JPWO2006062072A1

JPWO2006062072A1 - 転移癌治療剤および癌転移抑制剤

Info

Publication number: JPWO2006062072A1
Application number: JP2006546689A
Authority: JP
Inventors: 久雄浴本
Original assignee: TMRC Co Ltd
Current assignee: TMRC Co Ltd
Priority date: 2004-12-10
Filing date: 2005-12-06
Publication date: 2008-08-07
Also published as: EP1832293A4; EP1832293A1; WO2006062072A1; KR20070092972A; US20080069901A1

Abstract

転移癌の治療および癌転移の抑制、特に骨および肝への転移癌を効果的に治療および抑制し、かつ、安全性に優れた転移癌治療剤および癌転移抑制剤を提供する。
抗癌作用を有する白金錯体が有効成分である転移癌治療剤および癌転移抑制剤である。好ましくは白金錯体がシスプラチンであり、転移癌治療剤は、骨および／または肝の転移癌に好適に用いることができ、また、癌転移抑制剤は、骨および／または肝への転移を抑制する癌転移抑制剤として好適に用いることができる。ビスホスホネートを有効成分として好適に含有することができる。

Description

本発明は転移癌治療剤および癌転移抑制剤に関し、詳しくは、特に、骨および／または肝への癌の転移に関し、有効である転移癌治療剤および癌転移抑制剤に関する。

現在、癌の治療には、外科的手術、放射線療法、化学療法、免疫学的療法等、またはこれらの組合せ等、種々の治療法が行われている。現在までに、多くの抗癌剤および制癌剤が開発されている。また、近年、外科的手術の進歩もめざましく、その結果、原発癌の治癒率は著しく向上してきている。しかし、外科的な切除が不可能な場合の癌細胞により、または肉眼では根治したように見える場合であっても、ごく少量取り残した癌細胞により、他臓器への転移を防止することは困難であり、転移はかなりの高率で認められている。

これまで、癌患者における癌の進行に伴う骨および肝臓への癌の転移に対し、５−ＦＵ、シスプラチン、エピアドリアマイシン等の抗腫瘍剤による補助療法等に依存しているのが現状である。特に大腸、直腸の切除不能な肝転移ではフルオロウラシル（５−ＦＵ）単剤または他の抗癌剤を併用した全身化学療法、ＦＵＤＲ（floxuridine）の肝内投与、ＦＵＤＲと他剤の併用肝内投与等が行われてきた(非特許文献１参照)。

また、近年、悪性腫瘍骨転移に伴う骨病変治療薬としてビスホスホネート製剤が知られている。更に、非特許文献２には、ビスホスホネート製剤による乳癌、前立腺癌等の骨転移に対する予防的投与による転移の抑制効果が報告されている。しかし、非特許文献３においては、ビスホスホネート製剤は患者の延命には寄与していないこと、および骨に存在する癌細胞に対する増殖抑制作用は弱い、または、増殖抑制作用を示さないことが報告されている。
T.G.Allen-Mersh et al.:Quality of Life and Survival with Continuous Hepatic-Artery Floxuridine Infusion for Colorectal Liver Metastases.:「Lancet」:1994,344:p.1255-1260 G.N.Hortobagyi et al.:Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Complications in Patients with Breast Cancer and Lytic Bone Metastasis. 「New England Journal of Medicine」:1996,335:p.1785-1791 P.F.Conte et al.:Delay in Progression of Bone Metastases in Breast Cancer Patients Treated with Intravenous Pamidronate : Results from a Multinational Randomized Controlled Trial. 「Journal of Clinical Oncology」:1996,14:p.2552-2559」

癌を根治するためには原発部位の治癒はもちろんであるが、転移部位での制御が重要である。特に乳癌、前立腺癌、肺癌、消化器癌等については、骨および肝へ転移した癌ならびに原発性の癌のいずれも治癒しにくいため、骨および肝への転移癌の治療および転移の抑制が重要となり、薬剤による骨転移および肝転移癌の治療および抑制効果の向上が望まれている。

そこで本発明の目的は、転移癌の治療および癌転移の抑制、特に骨および肝への転移癌を効果的に治療および抑制し、かつ、安全性に優れた転移癌治療剤および癌転移抑制剤を提供することにある。

本発明者は上記課題を解決すべく、鋭意検討した結果、ＤＮＡと結合することにより、癌細胞の増殖を阻害する抗癌剤として知られている白金製剤が転移癌に対して治療作用を示し、癌転移の抑制作用をも有することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の転移癌治療剤および癌転移抑制剤は抗癌作用を有する白金錯体が有効成分であることを特徴とするものである。

白金錯体としてはシスプラチンを好適に使用することができ、また、転移癌治療剤における原発癌および癌転移抑制剤における転移抑制されるべき癌としては、大腸癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、神経芽細胞腫およびホジキンリンパ腫等である。なお、本発明において、婦人科癌とは乳癌、子宮体癌、卵巣癌、子宮頸癌を意味する。

本発明の転移癌治療剤は、骨および／または肝の転移癌に好適に用いることができる。また、本発明の癌転移抑制剤は、骨および／または肝への転移を抑制する癌転移抑制剤として好適に用いることができる。本発明の転移癌治療剤および癌転移抑制剤は、ビスホスホネートを有効成分として含有したものも好適に用いることができ、これにより、特に骨への転移を治療および抑制することができる。また、経口投与剤としても使用可能である。

有効成分として白金錯体を含有する本発明の転移癌治療剤および癌転移抑制剤により、癌転移、特に骨および肝への癌転移を治療および／または抑制することができる。特に、ビスホスホネートを含有することにより、更に効果的に転移を治療および／または抑制することができる。白金製剤は転移のみならず、癌の増殖をも抑制するため、転移を治療、抑制ならびに予防する効果を同時に得ることが可能な薬剤となり得る。更に、経口投与剤として用いることもでき、安全性に優れた癌転移治療剤および抑制剤として提供することができる。

本発明は白金錯体が有効成分である転移癌治療剤および癌転移抑制剤である。白金錯体はＤＮＡと結合することにより、癌細胞の増殖を阻害する抗癌剤として以前から知られている。本発明に使用する白金錯体は特に制限されるものではなく、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンが知られており、シスプラチンを好適に用いることができる。

また、本発明の転移癌治療剤における原発癌、および癌転移抑制剤における転移抑制されるべき癌としては、大腸癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、神経芽細胞腫およびホジキンリンパ腫等が挙げられ、特に、婦人科癌の一つである乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌は、骨および肝等へ転移をきたしやすい癌であり、また、いずれも治癒しにくいため有用である。

本発明の転移癌治療剤および癌転移抑制剤は、薬理学的に許容される製造助剤と有効成分を混合してなる医薬組成物として経口的または非経口的に投与することが可能である。剤形は特に制限されないが、経口投与の場合は、常法に従い、錠剤、散剤、カプセル剤等の固形製剤あるいはシロップ剤等の液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤の場合は、注射剤、吸入剤等、通常に用いられる剤型とすることができる。

本発明の医薬組成物は薬理学的、製剤学的に許容され得る添加剤を必要に応じて混合して調製することができる。添加剤としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、安定化剤、滑沢剤等の既知な添加剤を挙げることができる。注射剤とする場合には、適当な滅菌処理を行う必要がある。

また、本発明の転移癌治療剤および癌転移抑制剤を経口投与する場合には、白金錯体およびポリエチレングリコール類を必須成分とする組成物を内容物とするカプセル剤とすることが好ましい。白金錯体はそれ自体に発癌性を有し、副作用が強いが、前記カプセル剤にすることにより、吸収性に優れ、副作用の少ない製剤とすることが可能となる。なお、カプセル剤の内容物となる組成物の水分含量は必須成分に対して１０％Ｗ／Ｗ以下とする(特開平１０−２７９４７８号公報参照)。

本発明に係る白金錯体の投与量は、患者の癌腫、症状、年齢、性別、体重、白金錯体の種類、剤型、投与形態により異なるが、経口投与の場合、有効成分の量として、通常、成人１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１〜０．５ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．２ｍｇを、１回／日、連日３週間、１週間休薬を１コースとして、最低６コ−ス、最大１２コース投与するのが適当である。また、静脈注射、点滴の場合、通常成人１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１〜０．４ｍｇ、好ましくは０．０２〜０．１ｍｇを１回／日、連日投与するのが適当である。

また、本発明の転移癌治療剤および癌転移抑制剤は、ビスホスホネートを有効成分として併用することが好ましい。また、本発明に使用するビスホスホネートとしては、Ｐ−Ｃ−Ｐ構造を基本構造として破骨細胞性骨吸収抑制作用などの骨に対する作用を有する化合物である。例えば、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、インカドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネート、リセドロネート、イバンドロネートおよびこれらの混合物を挙げることができる。ビスホスホネートの投与量、投与方法および投与期間等は、患者の癌腫、症状、年齢、性別、体重、ビスホスホネートの種類等により、適宜、選択する。

これらのビスホスホネートの製造方法は夫々以下の文献に記載されている。エチドロネートは米国特許第３４６８９３５号、クロドロネートはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２．４１１１．１９６７、チルドロネートは欧州特許第１００７１８号、パミドロネートは米国特許第４３２７０３９号、アレンドロネートは米国特許第４７０５６５１号、インカドロネートは欧州特許第３２５４８２号、ゾレドロネートは米国特許第４９３９１３０号、リセドロネートは欧州特許第１８６４０５号、イバンドロネートは米国特許第４９２７８１４号である。

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実験例１
マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の肝臓への転移癌に対する治療および抑制効果
マウスの脾臓内に癌細胞を移植すると、選択的に肝臓に転移癌が形成される。従って、このモデルを用いることにより肝転移制御を目的とした種々の治療実験が可能となる(森川清志、ヒト癌の肝転移モデルとしてのヌードマウス脾臓移植法、「Oncologia」:1989,22(2):p.100-102、L.Kopper et al.:Experimental Model for Liver Metastasis Formation Using Lewis Lung Tumor.:「Journal of Cancer Research Clinical Oncology」:1982,103:p31-38参照)

即ち、６週齢ＣＤＦ１マウスを用いて、マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の肝臓への転移モデルを作成し、薬剤投与群(１０匹／群)の生存日数に対する薬剤非投与（コントロール）群(１０匹／群)の生存日数の割合（延命率；Ｔ／Ｃ％）を指標として、治療および抑制活性を評価した。白金錯体としてはシスプラチン（ＣＤＤＰ）を用い、生理食塩水にシスプラチンを溶解させ経口投与し、コントロール群には生理食塩水のみを経口投与した。癌細胞移植１日後より開始し、薬剤投与群にはシスプラチンを１ｍｇ／ｋｇ／日にて投与した。その結果を下記表１に示す。

なお、死亡したマウスを解剖したところ、いずれも肝臓が癌に侵されて、出血死亡したものであることが確認され、他の部位への転移はみられなかった。これらの結果より、シスプラチンは顕著な延命効果を示し、肝転移の治療効果および抑制効果を認めた。

実験例２
骨転移動物モデルにおける転移治療効果および抑制効果
骨転移動物モデルにおける転移治療効果および抑制効果の評価は以下の方法にて行った。まず、チアミラールにて動物を麻酔し、前胸部をヨードと７０％アルコールで消毒後、正中線に沿って１ｃｍ切開し、肋骨を露出させ、ツベルクリンシリンジ３０Ｇの針で左胸骨の第２肋間に２ｍｍ刺して鮮血がシリンジに上がってくるのを確認後、１分間以上かけて１０⁴個／０．１ｍＬの培養した腫瘍細胞を注射した。マウスが弱ったり、麻痺したりした時点でエーテル麻酔により、屠殺し評価を行った（F.Arguello et al.:A Murine Model of Experimental Metastasis to Bone and Bone Marrow.「Cancer Research」:1988,48:6876-6881参照）。

８週齢雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス(１２匹／群)に、上述の方法に従ってメラノーマＢ１６細胞１０⁴個/０．１ｍＬを左心室に移植した。１日後より、シスプラチン１ｍｇ／ｋｇ／日を連日経口投与し、マウスが弱る、あるいは、麻痺が現れる３週間後の時点でエーテル吸入下、屠殺し、標的臓器を１０％ホルマリンで固定し、腫瘍の転移評価を行った。転移が確認された個体数を下記表２に示す。

表２に示すように、シスプラチンは骨転移を有意に抑制し、骨での癌細胞の増殖を抑制した。

実験例３
骨転移動物モデルにおけるビスホスホネート併用による転移治療効果および抑制効果
骨転移動物モデルにおけるビスホスホネート併用による転移治療および抑制効果の評価は以下の方法にて行った。Ｕ２６６（ヒト多発性骨髄腫）細胞２×１０⁶個／０．２ｍｌをＮＯＤ／ＳＣＩＤ／γｃ^null（ＮＯＧ）マウスの尾静脈より移入した（１０匹／群）。腫瘍移植の１日後からシスプラチン１ｍｇ／ｋｇ／日を、連日２８日間経口投与した（シスプラチン群）。また、ビスホスホネートであるパミドロネートを有効成分とするアレディアを１ｍｇ／ｋｇ／日、移植の２１日目から、連日８日間、経口投与した（アレディア群）。また、シスプラチン１ｍｇ／ｋｇ／日とアレディア１ｍｇ／ｋｇ／日を単剤と同じスケジュールで併用した（シスプラチン＋アレディア群）。腫瘍移植の２９日後に血清中のヒトＩｇＥ（ｈＩｇＥ）量を測定し、骨転移に対する治療効果を検討した (Y.Miyakawa et al.: Establishment of a newmodel of human multiple myeloma using NOD/SCID/γｃ^null(NOG) mice.「Biochemical and Biophysical Research Communication」:2004,313:258-262参照)。得られた血清中のヒトＩｇＥ量に関する結果を下記表３に示す。

表３に示すように、シスプラチンおよびアレディアを併用したシスプラチンは骨転移によるｈＩｇＥ量の上昇を抑制し、骨での癌細胞の増殖を抑制した。

実験例４
ヒト肺癌／ヌードマウスにおけるシスプラチンの少量連日投与による効果および腎毒性
シスプラチンを少量連日静脈内投与した時の効果および腎毒性を、間歇静脈内投与した時の効果および腎毒性と比較した。ヒト大細胞肺癌ＬＣ−１を６週齢雌ＢＡＬＢ／ｃＡ−ｎｕ／ｎｕの背側部皮下に移植し、腫瘍体積が１００−２００ｍｍ³に達した時点より、シスプラチンを投与した。少量連日静脈内投与は、５日間連日投与を３クールにて行い、１回につき、１．３３ｍｇ／ｋｇ投与し、総投与量は２０ｍｇ／ｋｇとした（少量連日投与群）。また、間歇静脈内投与は、７日間隔で３回投与し、１回につき、６．６７ｍｇ／ｋｇ投与し、総投与量は２０ｍｇ／ｋｇとした（間歇投与群）。効果の指標として、腫瘍増殖遅延率（％）を用い、下記式（１）、
腫瘍増殖遅延率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ×１００（１）
により算出した。式中、Ａはシスプラチンを投与したそれぞれの群の腫瘍体積が８倍になるのに要した日数、Ｂはコントロール群の腫瘍体積が８倍になるのに要した日数である。また、腎毒性の指標として血中尿素窒素（BUN：blood urea nitrogen）を測定した。得られた結果を下記表４に示す。

表４に示すように、シスプラチンの少量連日投与は腎毒性を発現することなく、癌の増殖を抑制した。

Claims

抗癌作用を有する白金錯体が有効成分であることを特徴とする転移癌治療剤。
前記白金錯体がシスプラチンである請求項１記載の転移癌治療剤。
原発癌が大腸癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、神経芽細胞腫およびホジキンリンパ腫からなる群から選択される請求項１記載の転移癌治療剤。
骨および／または肝の転移癌を治療する請求項１記載の転移癌治療剤。
ビスホスホネートを有効成分として含有する請求項４記載の転移癌治療剤。
経口投与剤である請求項１記載の転移癌治療剤。
抗癌作用を有する白金錯体が有効成分であることを特徴とする癌転移抑制剤。
前記白金錯体がシスプラチンである請求項７記載の癌転移抑制剤。
転移抑制されるべき癌が大腸癌、前立腺癌、婦人科癌、胃癌、多発性骨髄腫、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、神経芽細胞腫およびホジキンリンパ腫からなる群から選択される請求項７記載の癌転移抑制剤。
骨および／または肝への転移を抑制する請求項７記載の癌転移抑制剤。
ビスホスホネートを有効成分として含有する請求項１０記載の癌転移抑制剤。
経口投与剤である請求項７記載の癌転移抑制剤。