JP2001139476A - 癌を含めた悪性新生物に用いる抗悪性腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体適合性が高く、経口投与においても抗腫
瘍効果が認められるヒトを含む哺乳動物の癌を含む悪性
新生物に用いる抗悪性腫瘍剤を提供すること。 【解決手段】 Ｌ一乳酸を窒素ガス雰囲気中で段階的減
圧および昇温により脱水縮合して得た反応液から、エタ
ノールおよびメタノール可溶成分を減圧乾燥した後、逆
相ＯＤＳカラムクロマトグラフィーを行い、ｐＨ２．０
の２５〜５０％アセトニトリル水溶液で溶離した後、ｐ
Ｈ２．０の１００％アセトニトリルで溶離して得られる
縮合度９〜１９の環状型および直鎖型のオリゴマー物質
である混合ポリＬ一乳酸からなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳動
物の癌を含む悪性新生物に用いる抗悪性腫瘍剤に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、悪性新生物に対する治療法として
は、移植を含めた外科的治療法、化学療法、および放射
線療法が三大療法として行われてきたが、未だ充分な成
果を上げるに至っていない。殊に、化学療法に関して
は、総じてもともと作用が強いことに加え、長期間繁用
されることが多いことより極めて強い副作用が発現し、
近年では抗腫瘍剤による二次発癌も問題となっている。

【０００３】また、腫瘍の種類によっては末だに有効な
薬剤も開発されていないのが現状である。このため副作
用を抑え、抗腫瘍効果を高める目的で多剤併用療法の試
みが行われているが、これら問題を解決するに至ってい
ない。また、新しい免疫療法、遺伝子治療法の開発が進
められているが研究段階であり、これら療法の早期実現
が期待されている。

【０００４】一方、薬剤の投与経路については、多くの
薬剤は血管内投与の方法で行われており、有効性の高い
経口用の抗腫瘍剤はわずかである。すなわち化学療法を
行うにおいては、血管内投与という使用法の制限からも
通常入院管理下において行われており、患者の精神的間
題や長期入院がもたらす経済的負担、社会復帰等が大き
な問題になっており、経口剤のような外来管理の可能
な、かつ有効な抗腫瘍剤の開発が待ち望まれている。

【０００５】ところで、Ｌ一乳酸を常圧または減圧下で
窒素ガス等の不活性ガスの雰囲気中で加熱し、得られた
反応液をメタノールまたはエタノールに熱時溶解後、濾
過し、濾液を減圧乾燥後アセトニトリルに溶解するか、
または直接アセトニトリルに溶解した溶液を、予めｐＨ
２〜３の２５％アセトニトリル水溶液で平衡化しておい
た逆相性ＯＤＳまたはＤＳカラムでクロマトグラフィー
を行い、ｐＨ２〜３の３０〜５０％アセトニトリル水溶
液で溶離後、ｐＨ２〜３の７０％以上のアセトニトリル
濃度の水溶液で溶離した画分であり、縮合度が５〜２３
のＬ一乳酸直鎖状縮合物と縮合度が９〜１９のＬ一乳酸
環状縮合物との混合物よりなる人を含む動物の悪性腫瘍
細胞増殖抑制剤が特開平５−３１０５８１号公報に提案
されている。

【０００６】この抑制剤は、ヒト子宮頚部癌株細胞、ヒ
ト鼻咽頭癌株細胞、ヒト口腔底癌株細胞、マウス肺癌細
胞、ウサギ肝癌由来株細胞、吉田肉腫、ヒト胃癌、甲状
腺癌、肺癌および子宮癌に対するものであった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、縮合度９
〜１９のポリＬ一乳酸が、悪性腫瘍細胞において正常細
胞に比較して著しく亢進している解糖系活性を阻害する
ことを主たる作用機序として、大腸癌、食道癌、および
乳癌に対して強い抗腫瘍細胞増殖抑制作用を示し、さら
に悪性腫瘍に随伴する癌性疼痛の緩和を含む顕著な体質
改善作用を有することを発見した。

【０００８】本発明は、このような新たな特徴的効果の
見いだされた縮合度９〜１９のＬ一乳酸オリゴマーを、
ヒトを含む哺乳動物の抗悪性腫瘍剤として提供すること
を目的とするものである。これは、悪性腫瘍の治療や発
生予防等の場面で状況に応じて経口および非経口的投与
法の選択、また最大効果を上げるための既存の抗腫瘍療
法との併用療法が含まれ、従来の悪性腫瘍に対する治療
方法の拡大、治療効果の向上に資するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記の目的の達成のた
め、本発明の抗悪性腫瘍剤は、Ｌ一乳酸を窒素ガス雰囲
気中で段階的減圧および昇温により脱水縮合し、得られ
た反応液のエタノールおよびメタノール可溶成分を減圧
乾燥した後、逆相ＯＤＳカラムクロマトグラフィーを行
い、ｐＨ２．０の２５〜５０％アセトニトリル水溶液で
溶解後、ｐＨ２．０の１００％アセトニトリルで溶解し
た画分である縮合度９〜１９の環状および縮合度５〜２
３の直鎖状の混合Ｌ一乳酸オリゴマーを成分とし、癌を
含めた悪性新生物に対する抗腫瘍剤として利用するもの
である。

【００１０】

【発明の実施の形態】実際の使用に供するために、縮合
度９〜１９のＬ一乳酸オリゴマーを分離精製してアルカ
リ中和した後、減圧乾燥したものを原粉末とし、これを
所定の濃度となるように適切な溶媒に無菌的に溶解また
は懸濁して注射用製剤とする。経口剤として使用する場
合は、前記同様に処理した原粉末をそのままの状態でも
使用可能であるが、本物質の特性を考慮し、通常は安定
化剤、たとえば乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、マン
ニトール、ソルビトール等が添加される。また、他の薬
理作用物質との混合物として組成された状態でも投与可
能である。剤型も散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、懸濁剤、乳剤などの形態に製剤化できる。

【００１１】

【実施例】以下、本発明の具体例として、若干の実施例
を述べるが本発明はこれら実施例に限定されるものでな
い。 製造例 マントルヒーターに収めたセパラブルフラスコに、Ｌ一
乳酸５００ｍｌを入れ、窒素ガス５００ｍｌ／分の流入
および撹拌を行い、溜出水を環流冷却器付フラスコに導
きながら、１４５℃になるまで３時間加熱して遊離水を
溜去し、次いで、２０ｋＰａに減圧して３時間加熱した
後、０．７ｋＰａで３時間加熱して１７０℃まで昇温
し、最後に１９０℃になるまで１．５時間加熱し反応生
成物であるＬ一乳酸オリゴマーを得た。

【００１２】得られたＬ一乳酸オリゴマーは１００℃に
保ち、エタノール１００ｍｌに続いてメタノール４００
ｍｌをそれぞれ滴下した後放冷し、これをさらにメタノ
ール５００ｍｌ中に加え、よく撹拌して静置した後濾過
して精製し、その濾液を減圧乾燥してアセトニトリルに
溶解し、全量を２００ｍｌ（原液）とした。この原液
を、予め平衡化した逆相ＯＤＳカラム（ＴＳＫｇｅｌＯ
ＤＳ−８０ＴＭ）にかけ、０．０１ｍｏｌ塩酸を含む３
０％、５０％および１００％アセトニトリル（ＰＨ２．
０）でステツプワイズに溶離し、１００％溶出画分であ
るＬ一乳酸オリゴマー（縮合度９〜１９）を得た。

【００１３】Ｌ一乳酸オリゴマーの質量分析結果を図１
に示す。図１に示すように、合成されたＬ一乳酸オリゴ
マーは、環状型と鎖状型が約７：３の割合で含まれ、重
合度Ｚが２３までの縮重合物である。Ｌ一乳酸オリゴマ
ーの環状型、鎖状型の存在比を表１に示す。

【表１】 また、環状型および直鎖型縮合物の化学構造式を化１に
示す。

【化１】

【００１４】環状および鎖状の両者の間には、一種の可
逆平衡関係が成立しており、Ｌ一乳酸オリゴマーの生物
活性の多様性や縮合度の異なる各分画の複合によって抗
腫瘍効果が発現している等の事実に照らしてみても、環
状および鎖状の縮合体を相互分離して利用することの意
義は乏しい。

【００１５】このことから，本発明者は、本物質を環状
ポリ乳酸（Ｃｙｃｌｉｃ Ｐｏｌｙ−ｌａｃｔａｔｅ；
ＣＰＬ）と命名した。ＣＰＬ分子は、コンピューターモ
デルを用いた分子動力学のエネルギー計算に基づくと、
低重合度では中空のジグザグ閉鎖環状リング構造を示し
ているが（図２）、高重合度では閉鎖系長楕円形リング
がＣ字型のように曲がっているジグザグ構造を示し（図
３）、環状と鎖状の両特性を有している。鎖状型オリゴ
マー分子は、鎖状に連結して伸びたり固まったりする二
次元方向に連結する構造を示す。

【００１６】製剤例１ Ｌ一乳酸オリゴマー（ＣＰＬ）を１ｍｏｌ／ｍ^３水酸化
ナトリウムで中和処理し、減圧乾燥したものを１００ｍ
ｇ／ｍｌ濃度になるように７０〜８０℃の局方プロピレ
ングリコールに溶解し、０．４５μｍフィルターで濾過
滅菌した後、バイアル瓶に１５ｍｌずつ無菌的に分注、
充填し、注射用製剤を調製した。

【００１７】製剤例２ 上記と同様に、Ｌ一乳酸オリゴマー（ＣＰＬ）を１ｍｏ
ｌ／ｍ^３ナトリウムで中和処理し減圧乾燥したもの１８
００ｇに、ソルビトール５００ｇおよび炭酸カルシウム
２００ｇを加え、固化後粉砕して微粉末とし、無菌的に
充填し経口用散剤を調製した。

【００１８】毒性試験１ ＣＰＬの安全性の確認のため、雄性ＩＣＲ系マウスに１
５，３０および６０ｍｇ／Ｋｇを１４日間連日静脈内投
与を行った。いずれの投与群も投与期間中およびその後
の観察期間中における死亡例はなく、運動協調性、排
便、排尿を含む行動および身体状態の変化は認められ
ず、体重も順調に推移し、投与期間中の体重増加量は、
溶媒対照群の１４．６ｇに対して低、中および高用量群
では１４．４〜１４．９ｇの範囲であった。

【００１９】毒性試験２ ヒトでの臨床適応を想定して、犬２匹にＣＰＬの４９ｍ
ｇ／Ｋｇを１５日間連日点滴静注（６０滴／分）し、そ
の安全性を評価した。投与期間中およびその後の観察期
間中の異常症状および死亡はなく、体温、心拍数等の身
体状態も正常であった。血液学的検査値も正常範囲内
で、貧血、炎症、肝機能、腎機能障害を示唆する所見を
認めず、病理学的にも各臓器において、肉眼的また組織
学的にも異常は認められなかった。ＣＰＬ投与前後にお
ける主要項目の測定結果を表２に示す。

【表２】

【００２０】毒性試験３ 経口投与による安全性の確認のため、雌雄のＩＣＲ系マ
ウスにＣＰＬを２０００ｍｇ／Ｋｇ単回経口投与し、２
週間観察した。投与後の異常症状および死亡の発生はな
く、体重も溶媒対照群と同様の推移が認められた。また
病理学的にも、肉眼的および組織学的に異常所見は認め
られなかった。

【００２１】ｉｎ ｖｉｔｒｏでの悪性腫瘍細胞増殖に
対する影響１ ヒト胃癌細胞ＡＺ５２１および結腸癌細胞ＤＬＤ１にＣ
ＰＬを添加して培養し、２４時間、７２時間後の両者細
胞増殖に対する影響を、ＭＴＴ法を用いて測定した。そ
の結果、培養７２時間後には、１．９ｍｇ／ｍｌＣＰＬ
添加により、対照に比較してＡＺ２５１は４８％、ＤＬ
Ｄ１は４７％に、７．５ｍｇ／ｍｌＣＰＬ添加により、
ＡＺ２５１は７％、ＤＬＤ１は１２％と有意の増殖抑制
が観察された。

【００２２】ｉｎ ｖｉｔｒｏでの悪性腫瘍細胞増殖に
対する影響２ ヒト白血病細胞ＨＬ６０およびＴＦ−１にＣＰＬを添加
して培養し、培養１０日目までトリパンブルーを用いて
生細胞数を測定し、両者細胞増殖に対する影響を観察し
た。ＣＰＬ０．２ｍｇ／ｍｌ添加により両者細胞ともに
培養１日目より有意の増殖抑制が観察された。

【００２３】さらに抽出したＤＮＡは電気泳動法で断片
化が確認され、またモノクローナル抗体Ａｐｏ２．７
（２．７Ａ６Ａ３ｃｌｏｎｅ）を用いた検討で７Ａ６抗
原の発現が認められ、ＣＰＬの抗腫瘍細胞増殖抑制は、
アポトーシス誘導を介した機序が関与していることが示
唆された。図４にフローサイトメトリーで測定したＣＰ
Ｌ添加培養後のＴＦ−１細胞の７Ａ６抗原発現を示す。

【００２４】悪性腫瘍細胞のエネルギー代謝に及ぼす影
響 活発に増殖する腫瘍細胞では、大量のエネルギー供給を
維持するためにその多くを嫌気的解糖系に依存してい
る。そこで嫌気的解糖系の鍵酵素であるピルビン酸キナ
ーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）活性に対
するＣＰＬの影響を測定した。図５，６に示すようにＣ
ＰＬはマウス乳癌由来ＦＭ３Ａ腹水細胞のＰＫおよびＬ
ＤＨ活性を有意に抑制し、５０％活性阻害濃度は、ＰＫ
では４ｍｇ／ｍｌ、ＬＤＨは２．５ｍｇ／ｍｌであっ
た。一方、嫌気的解糖系の測定では、ＣＰＬ８ｍｇ／ｍ
ｌ添加により、乳酸生成量は対照の５０％に低下が観察
された。

【００２５】ｉｎ ｖｉｖｏでの悪性腫瘍細胞への影響
１ ＦＭ３Ａ細胞を腹腔内移植（２×１０^６細胞／匹）した
マウスに対し、移植の翌日よりＣＰＬ４ｍｇ／匹を腹腔
内投与し、経時的に腹水内の癌細胞数を測定した。対照
群では移植１２日後には癌細胞数は７８．１±１３．４
×１０^７個に増加が認められたが、ＣＰＬ投与群では２
０．２±３．８×１０^７個と約２５％に減少が観察され
た。細胞形態学的には、細胞質突起の消失、核クロマチ
ンの減少等の変化が観察された。

【００２６】ｉｎ ｖｉｖｏでの悪性腫瘍細胞への影響
２ ペントバルビタール麻酔下に開腹し、肝臓内に扁平上皮
癌細胞ＶＸ２を移植したＮｅｗＺｅａｌａｎｄ Ｗｈｉ
ｔｅ雄ウサギに対し、経静脈的にあるいは肝動脈に直接
ＣＰＬまたは抗癌剤アドリアマイシン（ＡＤＭ）を投与
し、腫瘍サイズを測定し比較検討した。ＶＸ２癌に対す
るＣＰＬの増殖抑制効果を表３に示す。

【表３】 表３に示すように経静脈的投与あるいは肝動脈内投与い
ずれにおいても対照群に比較して有意の、また、ＡＤＭ
投与群と同様の腫瘍増殖抑制効果が認められた。また、
病理組織学的には腫瘍の壊死性変化を認めている。

【００２７】担癌マウスの生存期間に及ぼすＣＰＬの効
果 ＦＭ３Ａ細胞を腹腔内移植（２×１０^６細胞／匹）した
マウスに対し、移植の翌日よりＣＰＬ４ｍｇ／匹を腹腔
内投与し、担癌マウス生存期間に及ぼすＣＰＬの効果を
観察した。その結果、無処置群の５０％生存期間は１６
日であり、癌細胞移植後１７日で全てのマウスが死亡し
た。溶媒を投与した対照群の生存期間は、無処置群と有
意の差は認めない。ＣＰＬ投与群の５０％生存期間は、
３１日と有意の生存期間の延長を認めた。

【００２８】発癌予防に対するＣＰＬの効果 遺伝子組み換え技術により癌抑制遺伝子ｐ５３を欠損し
た５週齢Ｃ５７ＢＬ系マウスにＣＰＬ５０ｍｇ／Ｋｇを
３回／週、２０週にわたり経口投与し、癌発生率および
死亡率を評価した。本マウスは、悪性リンパ腫、血管肉
腫、骨肉腫、精巣腫瘍など広範囲の悪性腫瘍が約１０週
齢から発生しはじめ、６か月齢で約７０％に悪性腫瘍が
発生することが報告されている。

【００２９】対照群では８週目より悪性腫瘍による死亡
が認められ、２０週後の生存は１０例中１例（１０％）
のみであった。ＣＰＬ投与群では２０週後の生存率は１
０例中５例（５０％）であった。病理学的には死亡した
すべてのマウスで悪性腫瘍発生を認めており、発生した
悪性腫瘍の種類、分布等については対照群、ＣＰＬ投与
群で有意の差は認めなかった。

【００３０】担癌マウスの免疫活性に対するＣＰＬの効
果 悪性黒色種細胞Ｂ１６を経静脈的に移植したＣ５７ＢＬ
系マウスに対し、移植後より７日間ＣＰＬを経口（５０
０ｍｇ／Ｋｇ）または経静脈（１０ｍｇ／Ｋｇ）投与
し、投与開始時と終了時にＮＫ活性（ナチュラルキラー
細胞の癌細胞傷害活性）を測定した。Ｂ１６悪性黒色種
坦癌マウスのＮＫ活性におよぼすＣＰＬの効果を表４に
示す。

【表４】 表４に示すように、対照群では７日後のＮＫ活性は約３
０％に低下したが、ＣＰＬ投与群ではＮＫ活性の低下は
認められなかった。また同時に行った病理学的検討で
も、肺に出現した腫瘍コロニー数も対照群に比較して減
少が認められた。

【００３１】ＣＰＬの鎮痛効果 ５週齢ｄｄＹ系マウスに用いて、酢酸により誘発される
疼痛（苦悶）反応に対するＣＰＬの効果について評価し
た。ＣＰＬは、酢酸投与前３時間および１時間前に２回
経口投与（５００ｍｇ／Ｋｇ）するか、１時間前に１回
皮下注射（５０ｍｇ／Ｋｇ）し、０．７％酢酸を腹腔内
注射後の疼痛（苦悶）反応数を測定した。ＣＰＬ前投与
により疼痛（苦悶）反応数の減少を認め、特に皮下注射
群では対照群の５２％まで減少を認めた。

【００３２】点滴による静脈内投与による臨床治療効果 手術不能の末期癌、術後の残遺癌や転移癌、再発癌と診
断された約５０名の重度の癌患者を対象に、患者および
家族の同意および要請にもとづいて、製剤例１で調整し
たＣＰＬの点滴による静脈内投与による抗癌治療を実施
した。標準療法は、ＣＰＬ２００ｍｇ／ヒト／日の２０
日間の点滴静注を１クールとした。点滴用製剤は、当該
注射剤２０ｍｌをブドウ糖液、生理食塩水などの輸液製
剤５００ｍｌに混合溶解し、３時間をかけて投与した。

【００３３】ＣＰＬ注射剤により治療した各種の原発癌
のうち、大腸癌、食道癌、および乳癌に対して最も顕著
な増殖抑制効果が認められ、また、これら癌の再発ある
いは転移病巣においても増殖抑制効果が認められた。特
に、外科的摘徐術あるいは放射線療法による治療直後の
癌患者（約１４名）に認めた残遺癌に対しては、著明な
抗癌効果が認められ、患者の約８０％で改善が確認さ
れ、このうち８名においては臨床的にほぼ治癒状態と判
断された。

【００３４】本注射剤投与により、抗腫瘍効果のみなら
ず、栄養状態の改善、倦怠感等の自覚症状の改善、さら
に放射線療法や抗癌剤治療の副作用である白血球減少、
貧血や肝機能障害の早期回復も認められ、これら結果
は、ＣＰＬを既存の抗癌治療法と併用することにより、
より高い抗癌効果が期待できることを示唆するものと考
えられる。

【００３５】標準的投与法において、副作用として初回
の点滴静注時に一過性の発熱が出現した症例も認められ
たが、発熱の程度は軽度であり、コハク酸デヒドロコー
チゾン１００ｍｇ〜２００ｍｇ／回の併用により速やか
な改善を認めている。また、標準投与量の２倍に相当す
る２０００ｍｇ×２回／日の点滴投与を行った場合で
も、連続３か月の連日投与を行った場合でも上記以外の
副作用は認めていない。

【００３６】症例１：大腸癌 膵臓への浸潤および癒着を伴う横行結腸癌があり、外科
的切除術およびバイパス手術を施行したものの、完全切
除ができず残遺癌の見られた６０歳の男性に、約２年間
にわたり標準療法による本注射剤の点滴静注を行った。
その結果、Ｘ線や超音波エコー検査にて癌の増殖抑制が
認められ、さらに転移および再発抑制効果が認められ
た。また、治療開始後約３〜１０日の時点で疼痛、倦怠
感、易疲労感、悪心等の自覚所見の改善、食欲回復およ
び体重増加と栄養状態の改善も認め、心理的不安、精神
荒廃状態からも開放され生活活動性の向上が認められて
いる。

【００３７】症例２：大腸癌の肺転移癌 大腸癌の外科的切除後、肺への多発性の癌転移が出現
し、無気肺所見を認め予後約３〜４か月と診断された６
０歳の男性に、標準療法による本剤の点滴静注を行っ
た。画像診断的には肺における癌病変は残存するもの
の、約３年間の治療期間を通じて肺機能は極めて良好
で、癌病巣の拡大、他臓器への転移も認めず、著しい延
命効果が認められた。本症例でも食欲、栄養状態の改
善、また疼痛等の自覚的所見は認めず、生活活動性は良
好状態であった。

【００３８】症例３：食遺癌 食道癌の診断で外科的切除術を受けた５０歳の男性で、
術後１７か月に食欲不振、嚥下困難と共に吐血を認め、
内視鏡検査により吻合部に再発性食道癌および狭窄所見
の認められた患者に、標準療法による点滴静注を行っ
た。治療開始１０日後には摂食可能となり、内視鏡検査
では癌の縮小と狭窄部の再疎通が確認された。その後の
経過観察においても良好な状態を維持している。

【００３９】症例４：乳癌 乳癌の術後３年目に寛骨および肋骨の疼痛が出現し、骨
シンチグラムで転移癌の診断を受けた４２歳の女性に標
準療法による点滴静注を行った、本患者は、転移癌の診
断後４か月にわたり化学療法を受けており、本剤投与開
始時点では、白血球数の減少（２９００／μｌ）、貧血
（赤血球３８４万／μｌ、ヘモグロビン値１０．７ｇ／
ｄｌ）および肝機能障害（ＡＬＴ値１０２ＩＵ／ｌ）が
認められた。

【００４０】投与開始４日目に白血球数は８１００／μ
ｌに、肝機能はＡＬＴ値２１ＩＵ／ｌに改善が認めら
れ、７日目には倦怠感、胸痛および骨痛等の自覚的所見
も消失した。１クールの点滴投与終了後、２年後の時点
でも自覚症状はなく、癌の進行も認められずに経過して
いる。

【００４１】婦人科系の癌に対しては、本注射剤は比較
的高い効果を示し、長期生存または著効例が多い。また
多くの乳癌患者において点滴静注時に癌局所の違和感を
訴えたことより、癌病変に対する直接的作用が窺われ、
選択的動脈内投与等の癌局所への投与法は本剤の有用な
適用法の一つであると考えられる。

【００４２】本剤投与症例において、糖および脂質代謝
異常に対する効果として、合併した糖尿病、高脂血症の
改善を認める症例が確認された。これら作用は、前述の
肝機能改善効果等と併せ、悪性腫瘍治療において有利に
作用していることが考えられる。また、点滴静注と製剤
例２で調製した経口用散剤との併用は、本注射剤による
効果の増強と維持に有用であることが確認された。

【００４３】経口投与による臨床治療効果 ＣＰＬの経口投与として、製剤例２で調製した散剤を、
６〜１０ｇ／日を３回に分けて服用を基本とし、症状に
応じて適宜用量、用法を変更し、処方した。上述の静脈
内投与と同様に抗腫瘍効果を認め、ことに在宅、通院条
件下で管理可能なことより、患者の精神的、経済的負担
の軽減に寄与する結果が得られた。また、副作用として
は、服用初期において腹満感が認められたが、経過と共
に症状は無処置で消失している。その他自覚的、他覚的
に異常は認められていない。

【００４４】症例１：肺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏ
ｍａ）のため左上葉切除術を受けた後、２年後に癌性胸
膜炎および心嚢炎で再発を認めた６６歳の男性に対し、
５ＦＵの全身投与および胸腔および心嚢穿刺によるドレ
ナージ時にシスプラチンの胸腔内、心嚢内投与が開始さ
れたが、液貯留は改善せず、これに伴う呼吸困難のた
め、ほぼ連日の排液を必要とした。

【００４５】処置開始２週間後よりＣＰＬを６ｇ／日で
経口投与を開始した。液貯留は、徐々に減少し、約６か
月後には胸腔内、心嚢内への液の貯留は全く認めなくな
り、その後も経過は良好である。この際再発時に認めら
れた食欲不振、全身倦怠感、悪心、嘔吐等の症状はＣＰ
Ｌ服用後より改善し、服用約２週間後にはほぼ改善を認
めている。

【００４６】症例２：黄疸、食欲不振、上腹部違和感の
自覚後、膵臓癌と診断され、ＵＦＴ投与および放射線療
法を施行中の６９歳の男性に対し、抗癌療法開始と平行
してＣＰＬの経口投与を開始した。服用約１週間後頃よ
り食欲が回復し、さらに２週頃には黄疸を含め自覚症状
の改善を認めている。上記症例のように、ＣＰＬの経口
投与においても静脈内投与と同様に抗腫瘍効果が認めら
れ、さらに食欲の改善等自覚所見の改善にも効果が認め
られている。

【００４７】

【発明の効果】本発明は、縮合度９〜１９のポリＬ一乳
酸（ＣＰＬ）が悪性腫瘍に対して優れた増殖抑制を示す
と共に、これら腫瘍の再発、転移を抑制し、注射用製
剤、経口用製剤ともにこれら悪性腫瘍に対する有効な治
療法になりうることを示している。この効果は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏにおいても、またｉｎ ｖｉｖｏにおいても
有効性が確認された。

【００４８】ＣＰＬは、生体成分に由来するＬ一乳酸の
低縮合体であることより生体適合性は極めて高く、最も
過酷な血管内投与でも副作用はほとんど認めないこと、
また経口投与においても抗腫瘍効果が認められることが
大きな特徴である。すなわち、病期を含めた症例の状態
に合わせて投与方法の選択が可能であり、また組み合わ
せによる効果の維持、増強が期待できるものである。

【００４９】さらに、既存の抗腫瘍療法との併用により
最大の治療効果が期待できると同時に、白血球減少や肝
機能障害等の既存の抗腫瘍療法による副作用の軽減を可
能とするものである。また、長期間の継続的摂取を安全
かつ容易ならしめるものであり、実験的に示唆された発
癌予防にも供し得ると考えられる。

【００５０】ＣＰＬの抗腫瘍効果は、増殖速度の大きい
腫瘍細胞は正常細胞と異なり代謝活性あるいはエネルギ
ー要求性が極めて高く、これを維持するために解糖能に
強く依存しているが、ＣＰＬがこのような腫瘍細胞の嫌
気的解糖系を抑制することによって腫瘍細胞増殖抑制効
果を発揮しうることが判明した。特に、嫌気的解糖系の
鍵酵素であるピルビン酸キナーゼおよび乳酸脱水素酵素
活性に対する抑制が強く認められ、ＣＰＬの作用本態の
一つである可能性が示唆された。

【００５１】この抑制作用の結果、ＣＰＬが腫瘍細胞の
アボトーシスを誘導していることが観察されている。さ
らに、ＣＰＬの作用として、ＮＫ細胞の活性化による免
疫賦活作用、糖脂質代謝を介した肝機能および消化機能
の改善作用が認められている。これら多様なＣＰＬの作
用ゆえに、強力な細胞傷害作用を示す既存の抗悪性腫瘍
剤とは異なり、ＣＰＬが重篤な副作用を伴わずに比較的
広い抗癌スペクトルを示す一因となっているものと推察
される。

【００５２】臨床経験では、抗腫瘍効果に加えて食欲不
振や体重減少を含む栄養不良や、貧血、疼痛、倦怠感等
の身体症状ならびに精神的、肉体的介助を必要とする生
活活動性の低下に対して優れた改善効果のあることが判
明した。ことに担癌患者における免疫能の低下、悪液質
を含めて栄養障害の改善に有用であったことは本剤の重
要な効果として挙げられ、悪性腫瘍患者に限らず、他疾
患患者の同様の症状に対してもその効果が期待できるも
のである。

【００５３】このように、ＣＰＬは単に抗腫瘍効果のみ
ならず、悪性腫瘍の随伴症状を改善する作用を併有し、
患者の生活の質（ＱＯＬ）の向上を図るための有効な手
段になることを示しており、総合的にみて従来の抗悪性
腫瘍剤に比較して、新たな可能性を持った薬剤と言え
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｌ一乳酸オリゴマーの質量分析結果を示す。

【図２】Ｌ一乳酸オリゴマーの低重合度での分子構造モ
デルを示す。

【図３】Ｌ一乳酸オリゴマーの高重合度での分子構造モ
デルを示す。

【図４】ＣＰＬ添加培養後２４時間におけるＴＦ−１細
胞の７Ａ６抗原の発現を示す。

【図５】ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）活性におよぼすＣ
ＰＬの効果を示す。ＦＭ３Ａ細胞由来のＰＫ活性
（○）、および正常ウサギ筋肉由来のＰＫ活性（□）に
対するＣＰＬの影響を、ＣＰＬ非添加時を１００とした
相対活性で示した。

【図６】乳酸脱水素酵秦（ＬＤＨ）活性におよぼすＣＰ
Ｌの効果を示す。ＦＭ３Ａ細胞由来のＬＤＨ活性（○）
および正常ウサギ筋肉由来のＬＤＨ活性（□）に対する
ＣＰＬの影響を、ＣＰＬ非添加時を１００とした相対活
性で示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ（十）一乳酸を窒素ガス雰囲気中で段
   階的減圧および昇温により脱水縮合し、得られた反応液
   のエタノールおよびメタノール可溶成分を減圧乾燥した
   後、逆相ＯＤＳカラムクロマトグラフィーを行い、ｐＨ
   ２．０の２５〜５０％アセトニトリル水溶液で溶離後、
   ｐＨ２．０の１００％アセトニトリルで溶離した画分で
   ある縮合度９〜１９の環状型および直鎖型のオリゴマー
   物質である混合ポリＬ一乳酸からなる癌を含めた悪性新
   生物に用いる抗悪性腫瘍剤。