JP2000239171A - 経口ｑｏｌ改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】癌患者の活動性、身体状況、精神・心理状態、
社会性等のＱＯＬの維持改善効果が達成される薬物の提
供。 【解決手段】Ｌ−乳酸を不活性雰囲気下で脱水縮合し、
得られた反応液のエタノールおよびメタノール可溶分を
逆相カラムクロマトグラフィーに付し、ｐＨ２〜３の２
０〜５０重量％のアセトニトリル水溶液で溶離後、ｐＨ
２〜３の９０重量％以上のアセトニトリル水溶液で溶離
した画分である縮合度３〜１９の環状及び鎖状の混合ポ
リＬ−乳酸を含有する経口ＱＯＬ改善剤が上記課題を解
決した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は縮合度３〜１９の環
状及び鎖状の混合ポリＬ−乳酸を含有してなる癌患者の
ＱＯＬを改善する経口剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】悪性腫瘍細胞の増殖を抑制する薬剤、す
なわち抗癌剤は、これまでにも数多く提案され実用化も
されている。しかしこれまでの抗癌剤は、癌細胞のみな
らず正常細胞にも多大の損傷を与える結果、たとえば発
熱、脱毛、疼痛、食欲不振、気力の低下、活動の鈍化、
鬱症状などにより“ Quality ｏf Life”（ＱＯＬ）、
すなわち“生活の質”を著しく低下させてしまう場合が
多い。このような場合、たとえ延命効果があったにせ
よ、むしろそれは患者や家族の苦痛を長引かせることに
なる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、たとえ
ば根治不能と診断され、腫瘍マーカ値が高値あるいは上
昇しつつある患者においてもＱＯＬが高水準に維持され
れば、患者は勿論のことその家族や医療機関にとっても
大きな救いとなるとの考えから、そのような効果が達成
される薬物およびその投与方法につき鋭意研究を重ねて
きた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明において用いられ
るポリＬ−乳酸が、人を含む動物の悪性腫瘍細胞の増殖
を抑制することについては特開平５−３１０５８１号に
記載されている。しかしこの公報にはポリＬ−乳酸を含
む点滴液を癌患者に投与したところ、腫瘍の減少化や患
者の体力の回復がみられたと記載されているが、患者の
ＱＯＬの維持改善については全く記載されていない。本
発明者らは、特定の縮合度を有する環状及び鎖状の混合
ポリＬ−乳酸を含有する経口剤を、外科的治療不可能な
がら日常生活はほぼ自立しており化学療法を受けていな
い外来通院癌患者に投与し、その結果を栗原らの「がん
薬物療法におけるＱＯＬ評価表」（J.Jpn.Soc.Cancer T
her.28(8)1140〜1144(1993)）を用いて調査、分析した
ところ、腫瘍マーカが高値であるにも拘わらずＱＯＬが
良好に維持・改善されることを知見し、さらに検討を重
ねて本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）Ｌ−
乳酸を不活性雰囲気下で脱水縮合し、得られた反応液の
エタノールおよびメタノール可溶分を逆相カラムクロマ
トグラフィーに付し、ｐＨ２〜３の２５〜５０重量％の
アセトニトリル水溶液で溶離後、ｐＨ２〜３の９０重量
％以上のアセトニトリル水溶液で溶離した画分である縮
合度３〜１９の環状及び鎖状の混合ポリＬ−乳酸を含有
してなる癌患者の経口ＱＯＬ改善剤、（２）脱水縮合を
窒素ガス雰囲気下、段階的減圧及び昇温により行う前記
（１）記載の経口ＱＯＬ改善剤、および（３）逆相カラ
ムクロマトグラフィーを、ＯＤＳカラムクロマトグラフ
ィーにより行う前記（１）または（２）記載の経口ＱＯ
Ｌ改善剤、である。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明に用いられる縮合度３〜１
９の環状及び鎖状の混合ポリＬ−乳酸は、次に述べる方
法により得ることができる。まず、Ｌ−乳酸を不活性雰
囲気下に脱水縮合させる。不活性雰囲気としては、たと
えば窒素ガス、アルゴンガスなどが挙げられるが、好ま
しいものは窒素ガスである。脱水縮合反応は、常圧〜１
ｍｍＨｇ程度の減圧下、１１０〜２１０℃、好ましくは
１３０〜１９０℃の温度で行われるが、段階的減圧及び
昇温によって行うのが特に好ましい。この脱水縮合反応
により得られた反応混合物にエタノールおよびメタノー
ルを加え、濾過して濾液を乾燥しエタノールおよびメタ
ノール可溶分を得る。得られたエタノール・メタノール
可溶分を逆相カラムクロマトグラフィー、特にオクタデ
シルシラン（ＯＤＳ）カラムを用いたクロマトグラフィ
ーに付し、まずｐＨ２〜３の２５〜５０重量％のアセト
ニトリル水溶液で溶離する画分を除去し、ついでｐＨ２
〜３の９０重量％以上のアセトニトリル、好ましくは９
９重量％以上のアセトニトリルで溶離してくる画分を採
取すると、縮合度３〜１９の環状及び鎖状の混合ポリＬ
−乳酸が得られる。得られたポリＬ−乳酸混合物を水酸
化ナトリウムなどのアルカリ物質で中和し、減圧乾燥
後、たとえばソルビトール、炭酸カルシウム、乳糖、デ
ンプンなどの製剤学上常用される経口剤用の増量剤、賦
形剤、結合剤、滑沢剤等を加えて経口用散剤や錠剤とす
ることができる。勿論自体公知の製剤学的手法により液
剤、カプセル剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤などの剤形とし
てもよい。

【０００６】また必要に応じて、溶解補助剤、吸収促進
剤、安定化剤などの製剤用添加物を加えてもよい。さら
に効果の持続を図るために、懸濁剤のような固体分散製
剤あるいは有機高分子との混合又はコーティングなど自
体公知の製剤的手法により除放性製剤としてもよい。本
剤の投与対象は、癌患者であるが、癌の種類、病状の進
行程度、年齢、性別などは問わない。したがって、カポ
ジ肉腫などを発症したエイズ患者なども投与対象患者に
含まれる。本発明の混合Ｌ−ポリ乳酸の経口投与量は、
癌の種類、病状、年齢、性別などにより適宜増減すれば
よいが、体重６０ｋｇの成人の１日投与量は通常１〜３
０ｇ、好ましくは５〜１５ｇであり、１日１回または数
回に分けて投与することができる。

【０００７】

【実施例】以下に製造例、製剤例、毒性実験および臨床
例をあげて本発明を具体的に説明する。 製造例１（ポリＬ−乳酸の製造） マントルヒーターに収めたセパラブルフラスコにＬ−乳
酸５００ｍｌを入れた。窒素ガス３００ｍｌ／分の流入
及び撹拌を行い、溜出水は保温した下降型接続管を経て
還流冷却器付フラスコに導きながら、１４５℃で３時間
加熱した。更に１５０ｍｍＨｇに減圧して同温度で３時
間加熱した後、３ｍｍＨｇの減圧下１５５℃で３時間、
最後に３ｍｍＨｇの減圧下１８５℃で１．５時間加熱
し、反応生成物であるポリＬ−乳酸を得た。得られたポ
リＬ−乳酸は１００℃に保ち、エタノール１００ｍｌに
続いてメタノール４００ｍｌをそれぞれ加えた後放冷し
た。これをメタノール５００ｍｌ中に加え、よく撹拌し
て静置した後濾過して精製した。その濾液を減圧乾燥し
てアセトニトリルに溶解し、全量を２００ｍｌ（原液）
とした。この原液を、予め平衡化した逆相ＯＤＳカラム
（TSK ｇｅｌ ODS−８０TＭ）にかけ、０．０１Ｍ塩
酸を含む３０％、５０％及び１００％アセトニトリル
（ｐＨ２．０）でステップワイズに溶離し、アセトニト
リル１００％溶出画分であるポリＬ−乳酸（縮合度３〜
１９）を得た。得られて物質の質量スペクトルを〔図
１〕に示す。図中の規則的なフラグメントイオンピーク
から明らかなように、本発明のポリＬ−乳酸は環状縮合
体を主体とし、直鎖状縮合体が少量混在した状態になっ
ている。

【０００８】製剤例１（ポリＬ−乳酸経口剤） 上記製造例で得たポリＬ−乳酸を１Ｎ水酸化ナトリウム
で中和処理し、減圧乾燥したもの８０重量部、ソルビト
ール１０重量部および炭酸カルシウム１０重量部を混合
し、経口用散剤を調製した。 毒性実験１ ＩＣＲ系マウスの雄雌各１０匹からなるＡ群、Ｂ群およ
びＣ群に対して、製造例１で得られたポリＬ−乳酸を、
Ａ群には２，０００ｍｇ／ｋｇ、Ｂ群には３，０００ｍ
ｇ／ｋｇ、Ｃ群（コントロール群）には０ｍｇ／ｋｇを
１日の給餌量の中に混合して摂取させ４週間観察した。
飼料の摂取量から算出したポリＬ−乳酸の１日の摂取量
はＡ群の雌２，３３３、ｍｇ／ｋｇ、雄１，８４５ｍｇ
／ｋｇ、Ｂ群の雌３４３５ｍｇ／ｋｇ、雄２８９３ｍｇ
／ｋｇであった。各群とも４週間飼育の時点でいずれの
群においても死亡例はなく、尿検査、摂水量、血液学的
検査、血液生化学検査および肉眼的剖検所見のいずれに
おいても異常は認められなかった。脳、心臓、胸腺、脾
臓、肺、顎下腺、肝臓、腎臓、精巣、前立腺、卵巣、子
宮、下垂体、甲状腺および副腎の各器官の重量も、体重
比重量でコントロール群とは有意差がなかった。組織学
的な検査は、肝臓、膵臓、腎臓、精巣、胸腺の組織切片
を作成し、Ｈ−Ｅ染色を施して検鏡したが、異常所見は
認められなかった。Ａ群雄、雌およびＢ群雌の体重は、
Ｃ群との有意差は認められなかったが、Ｂ群雄には多少
の体重抑制が認められた。これらの結果から、本発明の
ポリＬ−乳酸無毒性量は雄では約１，８００ｍｇ／ｋｇ
／日、雌では約３，５００ｍｇ／ｋｇ／日であると判断
される。

【０００９】臨床例１ 発病後再発を繰り返しているＳ字結腸癌患者（４７歳、
男性）の抗癌剤の投与を中止し、実施例１の経口剤を１
回２ｇ、１日３回投与し始めた。ポリＬ−乳酸経口剤投
与開始後、腫瘍マーカの高値に拘わらず微熱、食欲不
振、全身倦怠感などの自覚症状が軽減し、活発な身体活
動を伴う仕事が可能となり、趣味を楽しむことができる
ようになった。１０カ月後死に至ったが、その直前まで
ポリＬ−乳酸経口剤の投与を続け、食事、排泄、コミュ
ニケーションが可能で苦痛の訴えはなかった。

【００１０】臨床例２ 直腸癌発病後３年を経過した５７歳の女性に対し、実施
例１のポリＬ−乳酸経口剤を１回２．５ｇ、１日３回投
与して２年が経過した。〔図２〕に示されるようにポリ
Ｌ−乳酸経口剤投与開始後も腫瘍マーカ値は漸増し続
け、ＣＴにおいても腫瘍の拡大が確認されたが、日常の
活動性、食欲などのＱＯＬは高い状態に維持された。睡
眠も充分にとれ、精神的にも安定した生活を送ってい
る。なお、〔図２〕におけるＱＯＬ総得点は、前記「が
ん薬物療法におけるＱＯＬ評価表」に基づき患者の活動
性、身体状況、精神心理状態および社会性を総合した全
体的なＱＯＬ得点である。また腫瘍マーカにおけるＴＰ
Ａは組織ポリペプチドを、ＣＥＡは癌胎児性抗原を意味
する。

【００１１】臨床例３ ６３歳の女性で肺癌再発後２０日間抗癌剤治療を受けた
が強い苦痛のため投薬を断念し、これに代えて実施例１
のポリＬ−乳酸経口剤を１回２．５ｇ、１日３回投与し
始めた。ポリＬ−乳酸経口剤投与開始後２年経過した
が、ＱＯＬの著しい改善がみられ、登山をするなど活動
性、身体状況、ＱＯＬ総合評価の向上がみられた。

【００１２】臨床例４ 膵臓癌により膵臓を５０％切除した６０歳の女性に実施
例１のポリＬ−乳酸経口剤の投与（１回２．５ｇ、１日
３回）を始めたところ、２週間経過時において、体重の
微増およびＱＯＬ総合評価の明らかな向上がみられた。

【００１３】臨床例５ 大腸癌の外科的治療を受けた７０歳の男性につき実施例
１のポリＬ−乳酸経口剤投与（１回２．５ｇ、１日３
回）を開始したところ、１７週目までは腫瘍マーカ値、
ＱＯＬともに改善がみられた。１８週以降、腫瘍マーカ
値が著しく上昇したにも拘わらず体重は減少せず、ＱＯ
Ｌに関しても一旦低下したもののその後は維持の傾向に
ある。

【００１４】

【発明の効果】本発明の経口ＱＯＬ改善剤を癌患者に経
口投与すると、腫瘍マーカ値が改善されない状況におい
ても、活動性、身体状況、精神・心理状態、社会性など
のＱＯＬの維持改善がみられる。また経口投与で効果を
奏するので注射などのような投与時の疼痛もなく、また
医師の手によらなくても投与しうるという便利さもあ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の製造例１で得られたポリＬ−乳酸の質
量スペクトル。

【図２】臨床例２における患者のＱＯＬ総得点と腫瘍マ
ーカの推移。

【符号の説明】

１：ＴＰＡ（組織ポリペプチド抗原）（Ｕ／ｌ） ２：ＣＥＡ（癌胎児性抗原）（ｎｇ／ｍｌ） ３：ＱＯＬ総得点

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田島 知郎 東京都目黒区上目黒３−23−７ (72)発明者 高田 繁生 神奈川県伊勢原市東富岡517−２ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 FA02 MA01 MA04 MA52 NA14 ZB26 ZC54

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｌ−乳酸を不活性雰囲気下で脱水縮合し、
   得られた反応液のエタノールおよびメタノール可溶分を
   逆相カラムクロマトグラフィーに付し、ｐＨ２〜３の２
   ５〜５０重量％のアセトニトリル水溶液で溶離後、ｐＨ
   ２〜３の９０重量％以上のアセトニトリル水溶液で溶離
   した画分である縮合度３〜１９の環状及び鎖状の混合ポ
   リＬ−乳酸を含有してなる癌患者の経口ＱＯＬ改善剤。
2. 【請求項２】脱水縮合を窒素ガス雰囲気下、段階的減圧
   及び昇温により行う請求項１記載の経口ＱＯＬ改善剤。
3. 【請求項３】逆相カラムクロマトグラフィーを、ＯＤＳ
   カラムクロマトグラフィーにより行う請求項１または２
   記載の経口ＱＯＬ改善剤。