CN114853706B - 二苯甲酮二聚体化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一类二苯甲酮二聚体化合物，或其药学上可接受的盐或光学异构体。同时，本发明还提供了该类化合物在制备降脂、美白等产品中的用途。

Description

二苯甲酮二聚体化合物及其用途

技术领域

本发明涉及一种二苯甲酮二聚体化合物及用途领域。

背景技术

肥胖症是一组常见的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。正常男性成人脂肪组织重量占体重的15％～18％，女性占20％～25％。随年龄增长，体脂所占比例相应增加。关于肥胖的评估方法，包括人体测量学、双能X线吸收法、超声、CT、红外线感应法等多种。如无明显病因者称单纯性肥胖症，有明确病因者称为继发性肥胖症。

肥胖的外因以饮食过多而活动过少为主。热量摄入多于热量消耗，使脂肪合成增加是肥胖的物质基础。内因为脂肪代谢紊乱而致肥胖。主要包括：

1.遗传因素

人类单纯性肥胖的发病有一定的遗传背景。有研究认为，双亲中一方为肥胖，其子女肥胖率约为50％；双亲中双方均为肥胖，其子女肥胖率上升至80％。人类肥胖一般认为属多基因遗传，遗传在其发病中起着一个易发的作用。肥胖的形成还与生活行为方式、摄食行为、嗜好、气候以及社会心理因素相互作用有关。

2.神经精神因素

已知人类和多种动物的下丘脑中存在着两对与摄食行为有关的神经核。一对为腹对侧核，又称饱中枢；另一对为腹外侧核，又称饥中枢。饱中枢兴奋时有饱感而拒食，破坏时则食欲大增；饥中枢兴奋时食欲旺盛，破坏时则厌食拒食。二者相互调节，相互制约，在生理条件下处于动态平衡状态，使食欲调节于正常范围而维持正常体重。当下丘脑发生病变时，不论是炎症的后遗症(如脑膜炎、脑炎后)，还是发生创伤、肿瘤及其他病理变化，如果腹内侧核破坏，则腹外侧核功能相对亢进而贪食无厌，引起肥胖。反之，当腹外侧核破坏，则腹内侧核功能相对亢进而厌食，引起消瘦。

3.内分泌因素

许多激素如甲状腺素、胰岛素、糖皮质激素等可调节摄食，因此推想这些激素可能参与了单纯性肥胖的发病机制。肥胖者对胰岛素抵抗而导致高胰岛素血症，而高胰岛素血症可使胰岛素受体降调节而增加胰岛素抵抗，从而形成恶性循环。胰岛素分泌增多，可刺激摄食增多，同时抑制脂肪分解，因此引起体内脂肪堆积。性激素在单纯性肥胖发病机制中可能起作用。

进食过多可通过对小肠的刺激产生过多的肠抑胃肽(GIP)，GIP刺激胰岛β细胞释放胰岛素。在垂体功能低下，特别是生长激素减少、促性腺及促甲状腺激素减少引起的性腺、甲状腺功能低下的情况下可发生特殊类型的肥胖症，可能与脂肪动员减少，合成相对增多有关。临床上肥胖以女性为多，特别是经产妇或经绝期妇女或口服女性避孕药者易发生，提示雌激素与脂肪合成代谢有关。肾上腺皮质功能亢进时，皮质醇分泌增多，促进糖原异生，血糖增高，刺激胰岛素分泌增多，于是脂肪合成增多，而皮质醇促进脂肪分解。

4.棕色脂肪组织异常

棕色脂肪组织是近几年来才被发现的一种脂肪组织，与主要分布于皮下及内脏周围的白色脂肪组织相对应。棕色脂肪组织分布范围有限，仅分布于肩胛间、颈背部、腋窝部、纵隔及肾周围，其组织外观呈浅褐色，细胞体积变化相对较小。白色脂肪组织是一种贮能形式，机体将过剩的能量以中性脂肪形式贮藏于间，机体需能时，脂肪细胞内中性脂肪水解动用。白色脂肪细胞体积随释能和贮能变化较大。棕色脂肪组织在功能上是一种产热器官，即当机体摄食或受寒冷刺激时，棕色脂肪细胞内脂肪燃烧，从而决定机体的能量代谢水平。以上两种情况分别称之为摄食诱导产热和寒冷诱导产热。当然，此特殊蛋白质的功能又受多种因素的影响。由此可见，棕色脂肪组织这一产热组织直接参与体内热量的总调节，将体内多余热量向体外散发，使机体能量代谢趋于平衡。

5.其他，如环境因素等。

发明内容

白木香(Aigilaria Sinensis)为瑞香科(Thymelaeaceae)沉香属(Aquilaria)乔木，主要分布于我国广东、广西、福建和台湾等地，在亚洲被广泛用作香水、香料和传统药物。白木香带树脂的心材是《中国药典》2020年版中名贵中药材沉香的唯一来源。沉香始记于《名医别录》，性味辛，微温，具有行气止痛、温中止呕以及纳气平喘等功效，目前临床常用于胸腹胀闷疼痛，胃寒呕吐呃逆，肾虚气逆喘急等症。在自然条件下，沉香的形成尤为困难，形成周期长以及商业炒作等原因使其成为“木中黄金”，造成大量的野生资源被毁灭性砍伐，因此白木香被列入世界濒危红色植物保护名录。

而白木香叶为可再生资源在白木香列入濒危植物之前未得到充分利用，目前已被批准作沉香茶和保健品原料使用，在药食两个方面均具有广泛的应用前景。一般来说，白木香叶主要通过热水冲泡的方式使用。但目前为止，缺乏对白木香叶大极性提取物的化学成分以及生物活性相关的研究。为了阐明白木香叶的物质基础，扩大药用植物利用率，本发明对白木香叶中的相关成分进行了研究，同时发现了其中部分成分在降脂减肥等方面的活性。

基于上述活性，本发明提供了如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐或光学异构体：

基于对式A的进一步研究，发现式A化合物存在如下两种异构体：

本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，在制备治疗肥胖症的产品中的用途。

本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，在制备减少脂肪沉积的产品中的用途。

本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，在制备减肥降脂产品中的用途。

另外，酪氨酸酶(EC 1.14.18.1，tyrosinase，TYR)又称多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶、陈干酪酵素等，是1种结构复杂的含多亚基的含铜氧化还原酶，广泛存在于微生物、动植物和人体中。酪氨酸酶是一种氧化酶，且是调控黑色素生成的限速酶。这种酶参与黑色素合成的两个反应：第一步将单酚羟基化为二酚，第二步将邻二酚氧化为邻二醌。邻二醌再经过几步反应后就变为黑色素。酪氨酸酶是一种含铜的酶，存在于植物与动物组织中，催化生成由酪氨酸氧化而来的黑色素以及其它色素，如使剥皮或切片的马铃薯暴露在空气中变黑。在皮肤黑素细胞的黑色素体中能发现酪氨酸酶。在人类基因组中，酪氨酸由TYR基因编码。酪氨酸酶对酪氨酸和其他酚类化合物的代谢和黑色素的合成起着重要的催化作用。酪氨酸酶是合成黑色素的关键酶，但其在体内的异常过度表达可导致许多色素沉着的皮肤疾病，如雀斑、黄褐斑、老年斑等。此外，在大脑中观察到这些色素与神经退行性疾病如帕金森症和相关的神经退行性疾病有关。

本发明在研究中还进一步发现，上述化合物有抑制酪氨酸酶的活性。

基于上述化合物对酪氨酸酶的抑制活性，本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸酶抑制剂中的用途。

基于酪氨酸酶对于黑色素的合成的抑制作用，本发明化合物还可以用作制备具备防晒或/和美白作用的产品。

基于上述化合物对酪氨酸酶的抑制活性，本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制黑色素合成的产品中的用途。

基于本发明所述化合物的上述活性，本发明还提供了一种美白产品，它包括所述的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明所述“盐”，是指化合物与路易斯酸或路易斯碱形成的盐。常见的路易斯碱包括但不限于：NH3、H2O、CO2、CH3OH、卤离子、氢氧根离子、烷氧基离子、烯烃、芳香化合物等等。常见的路易斯酸包括但不限于：有金属原子、金属离子、还有氢离子等。

本发明药物中还包括药学上可接受的辅料，“药学上可接受的辅料”是药物中除主药以外的一切附加材料的总称，辅料应当具备如下性质：(1)对人体无毒害作用，几无副作用；(2)化学性质稳定，不易受温度、pH、保存时间等的影响；(3)与主药无配伍禁忌，不影响主药的疗效和质量检查；(4)不与包装材料相互发生作用。

本发明中辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括凝胶剂、膜剂、软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物同样可以用于注射制剂。其中，所述注射剂选自液体注射剂(水针)、注射用无菌粉末(粉针)或注射用片剂(系指药物用无菌操作法制成的模印片或机压片，临用时用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。

其中，所述注射用粉剂的中除含有上述化合物外，还至少含有赋形剂。本发明中所述赋形剂，为有意加到药物中的成分，其在所用的量上不应具有药理学特性，但是，赋形剂可以有助于药物的加工、溶解或溶出、通过靶向给药途径递药或有助于稳定性。

本发明所述赋形剂可以选自碳水化合物、无机盐、聚合物中的一种或两种以上的组合。其中碳水化合物包括单糖、寡糖或多糖类等。

本发明有益效果：

1、本发明在白木香叶中发现了新的化合物，并且该类化合物还具有良好的降脂活性，以白木香叶为研究对象有利于对濒危植物的保护以及为合理开发利用白木香叶提供一定的理论依据。

2、当今社会，肥胖发生率较高，且随着国内居民生活水平提升，大部分人群对自身体型的要求也有显著提升。在这一背景下，降脂、减肥方面的产品具备较广阔的市场，本发明从白木香叶中发现的新化合物，具备良好的降低脂肪沉积活性，可用于减少脂肪沉积、治疗肥胖症等产品，具备良好的市场前景。

3、美白、防晒产品具备较广阔的市场，本发明从白木香叶中发现的新化合物，具备良好的酪氨酸酶抑制活性，其对黑色素的生成有良好的抑制或延缓作用，将其制备成酪氨酸酶抑制剂，用于美白、防晒等产品，具备良好的市场前景。

附图说明

图1化合物1和2可能结构与HMBC信号。注：Ⅰ：化合物1和2的HMBC信号；Ⅱ和Ⅲ为化合物1和2的两种聚合方式。

图2化合物1和2结构图。

图3化合物1和2的降脂活性结果。注：A、D为空白组油红O和苏丹黑B染色结果。B和C是线虫经化合物1和2处理的油红O染色结果。E和F是线虫经化合物1和2处理的苏丹黑B染色结果。

图4化合物1和2酪氨酸酶抑制活性。

具体实施方式

实施例1

采用纯水对白木香叶进行提取制备得到总浸膏，经大孔树脂除糖后，采用正、反相硅胶等色谱方法分离白木香叶水溶性化学成分，结合一维与二维核磁共振谱图(¹H-NMR、¹³C-NMR、HSQC、HMBC)、质谱(MS)、紫外吸收光谱(UV)等以及文献资料鉴定化合物的立体结构。具体如下。

提取分离：

将干燥的药材粉末(5kg)分别用85℃纯水浸提3次(每次0.5小时)。将提取的水混合后减压浓缩获得总浸膏。总浸膏过大孔树脂D-101柱以甲醇/水(0∶100，20∶80，40∶60，60∶40，80∶20，v/v)进行梯度洗脱，取甲醇/水(20：80)洗脱液，得到组分M1-2，M1-2先经Sephadex LH-20柱层析，用30％v/v甲醇洗脱，然后用半制备高效液相色谱(乙腈-水，10∶90，30mL/min)进行纯化，分离得到化合物1(96.2mg，t_R＝15.2min)和化合物2(36.5mg，t_R＝12.8min)。

新化合物结构鉴定：

化合物1为黄色无定形粉末。在紫外吸收光谱中，分别在370、315和260nm处有吸收峰，表明存在一个大的共轭体系。1的¹H NMR谱图非常简单，只有9个质子信号(表1)，可以容易地指定为在δ_H 13.81(1H,s)处形成分子内氢键的羟基，两个芳香质子δ_H 6.87(1H,s)，6.33(1H,s)，葡萄糖的一个端基质子信号δ_H 4.51(1H,d,J＝9.7Hz)，以及在δ_H 3.0和4.0之间的五个含氧次甲基信号。相反，化合物1的¹³C NMR核磁共振波谱显示19个碳的型号，这可以看出一个高度共轭的羰基(δ_C 180.7)，两个苯环(δ_C 163.7,162.3,156.0,153.3,152.8,140.8,123.2,114.4,107.5,101.9,101.3,93.6)和一个葡萄糖(δ_C 81.9,79.2,73.7,70.9,70.9,70.9,61.8)信号，表明化合物1是被高度取代的，结构上与芒果苷相似。因此，根据已有的研究报告，推测化合物1可能为xanthone或二苯甲酮单糖苷。然而，当用HRESIMS光谱仪测量1的分子量时，在m/z 400～500范围内没有出现准分子离子峰，而在m/z 845.17200[M+H]⁺处有一个准分子离子峰。用FAB质谱仪进一步测定了化合物1的相对分子质量，测得其相对分子质量为844，在m/z 400～500之间没有明显的离子碎片，表明化合物1为稳定的二聚体。根据上述证据，从m/z 845.17200[M+H]⁺处的离子峰确定1的分子式为C₃₈H₃₆O₂₂，以及具有21个不饱和度。在HSQC谱中，δ_H 6.34处的质子信号与δ_C 93处的碳信号直接相关。δ_H 6.87的氢信号与δ_C 101.3的碳直接相关。在HMBC谱中，H-5与C-1、C-3、C-4和C-6的相关性使我们能够构建A环的亚结构，类似地，H-5'与C-1'、C-3'、C-4'和C-6'相关有助于构建Ⅰ中B环的亚结构(图1)。此外，H-1”与C-2'、C-3'和C-4'相关，C-2'上形成分子内氢键的羟基质子与C-1'、C-3'、C-4'和C-2'相关，决定了葡萄糖在C-3'上的位置。H-5和H-5'都与C-7表现出弱的四键HMBC关联，支持C-7连接A环和B环。因此，形成了化合物1的部分结构如图I。考虑到分子量、分子式和不饱和度，化合物1一定是结构I的二聚化产物，即结构II和结构III(图1)。鉴于H-3与C-6”'没有HMBC相关性，因此确定结构I应该二聚为结构II。

化合物1是一个十元环二聚体，含有两个联苯和两个二苯甲酮基团，可能存在旋转抑制和轴向手性。因此，测定了1的CD光谱，以确定其立体化学结构。在CD光谱中，化合物1在235～255nm有正的cotton效应，在195～215nm有相反的cotton效应。一般来说，250nm处的ECD cotton效应揭示了联苯的显著吸收，对应于联苯的A吸收带，此时在ECD谱中，正的cotton效应对应于M扭转，负的cotton效应与P扭转相关。因此，化合物1在235～255nm和195～215nm区域的特征性的cotton效应表明，两个联苯的构型为M扭转。以类似的方式，260和320nm的负的cotton效应，通过与文献中的构型比较，两个二苯甲酮的构型为P扭转。最后，化合物1的结构如图2所示。

Aquidibenzophenonside B(2)为黄色无定形粉末。在高分辨质谱中，m/z845.17082[M+H]⁺的准分子离子峰表明化合物2的分子量与化合物1相同。化合物2的UV、¹H和¹³C核磁共振波谱数据与化合物1基本相同。因此，化合物2的分子式也被确定为C₃₈H₃₆O₂₂，具有21个不饱和度。为了确定化合物1和2之间的结构关系，比较了化合物1和2的HPLC、NMR、旋光性和圆二色谱特征。在HPLC分析中，以乙腈-水(10∶90，v/v)为流动相，化合物1和2的保留时间分别为8min和6min。化合物1和2以1∶1的质量比混合在一起以氘代甲醇为溶剂做核磁共振氢谱，结果表明大部分的核磁共振信号几乎重叠，仍然可以区分为不同的化合物。在HSQC和HMBC光谱中，化合物2具有完全相同的相关关系，因此表明化合物2和1具有相同的平面结构。化合物2的旋光度和CD的cotton效应与化合物1完全相反，表明化合物2是化合物1的异构体。根据CD谱，两个联苯的构型被指定为P扭转，两个二苯甲酮的构型被指定为M扭转。最后，确定了化合物2，如图2所示。

Aquidibenzophenonside A(1):黄色无定形粉末；

(c 0.043,MeOH)；UV(MeOH):λmax(logε)370(5.09),315(5.39),260(8.37)；CD(MeOH)λmax(Δε)220(+5.03),252(+8.60),264(-8.47),319(-10.51),362(+2.57)；HRESIMS m/z 845.17200[M+H]⁺(calcd for C₃₈H₃₆O₂₂,844.16982)。化合物1一半结构的¹H NMR和¹³C NMR数据见表1.

Aquidibenzophenonside B(2):黄色无定形粉末；

(c0.04,MeOH)；UV(MeOH):λmax(logε)370(5.11),315(5.38),260(8.40)；CD(MeOH)λmax(Δε)220(-7.87),251(-12.71),264(+15.79),319(+16.37),364(-4.83)；HRESIMS m/z 845.17082[M+H]⁺(calcd for C₃₈H₃₆O₂₂,844.16982).化合物2一半结构的¹H NMR和¹³C NMR数据见表1.

表1化合物1(DMSO-d₆)和2(CD₃OD)一半结构的氢谱与碳谱数

实施例2秀丽隐杆线虫降脂活性

首先以本发明化合物1、2处理秀丽隐杆线虫，采用油红O与苏丹黑B对线虫进行染色观察，通过体内脂肪堆积情况来评价单体化合物降脂活性强弱。

将100μL的样品溶液(终浓度为100μg/mL)和100μL的活化的OP50涂于NGM培养基上，置于30℃的培养箱中培养18h，将同期化培养至L1期线虫接种于含药或不含药的NGM培养基上恒温培养(20℃)72h，对线虫进行油红O和苏丹黑B染色。最后将染色的线虫用磷酸缓冲液冲洗后挑至载玻片上，置于显微镜下拍摄照片观察体内的脂肪颗粒。奥利司他与DMSO分别为阳性与空白对照。

肥胖是由外界环境因素或人体因素引起的常见病，可诱发代谢综合征、冠心病、高血压等多种慢性病。线虫的消化道由咽部和肠道组成，是脂肪沉积的主要部位。线虫身体透明，在显微镜下可以清楚地观察到从头到尾的整个肠道状况。因此，它是研究降脂作用及其分子机制的重要模型。

本研究采用油红O和苏丹黑B染色方法，观察化合物1和2对线虫脂肪积累的影响。油红O染色统计结果显示，阳性组和空白组脂肪百分比分别为21.57％和42.05％。化合物1和2处理的线虫含脂率分别为26.37％、26.80％(图3B、3C所示)，与空白组比较差异显著(P<0.05)。苏丹黑B染色阳性组和空白组脂肪百分比分别为14.46％和26.70％，化合物1和2的脂肪百分比分别为18.69％、18.97(图3E、3F)，与空白组比较差异有统计学意义(P<0.05)。上述结果表明，本发明2个二苯甲酮类新化合物具有显著的降脂活性。

实施例3酪氨酸酶抑制活性

以左旋多巴为底物，用酶标仪检测酪氨酸酶活性的抑制。化合物1、2首先溶解在DMSO中，然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS；pH＝6.8)稀释到一系列浓度。同时将左旋多巴和酪氨酸酶溶解在PBS中。左旋多巴和酪氨酸酶的浓度分别为0.5mM和0.06mg/mL。将化合物(50μL)、酪氨酸酶(50μL)和PBS(50μL)混合在96孔板中，在30℃下反应10min，然后将左旋多巴加入到混合物中，并在30℃下反应5min。然后，在475nm处检测各溶液的吸光度。总溶液体系为250μL，以DMSO为空白对照。酪氨酸酶抑制率计算如下：抑制率(％)＝1-[(A₂-A₁)/(B₂-B₁)]×100％

A₁是空白在0分钟的吸光度，A₂是100空白在10分钟的吸光度；B₁是样品在0分钟的吸光度，B₂是101空白在10分钟的吸光度。

结果：

本研究考察了化合物对酪氨酸酶的抑制活性，结果表明，化合物1和2对酪氨酸酶有抑制活性。化合物1的IC₅₀值为111.6±2.01μg/mL，化合物2的IC₅₀值为94.06±1.56μg/mL(参见图4)。

Claims (10)

1.如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐或光学异构体：

2.如式1或2所示化合物，或其药学上可接受的盐：

3.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肥胖症的产品中的用途。

4.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备减少脂肪沉积的产品中的用途。

5.一种减肥降脂产品，其特征在于：它包括式1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于：所述产品为口服产品。

7.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备酪氨酸酶抑制剂中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述抑制剂是具备防晒或/和美白作用的产品。

9.一种防晒产品，其特征在于：它包括权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。

10.一种美白产品，其特征在于：它包括权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。

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