JP3418199B2 - 動物の悪性腫瘍抑制剤の製造方法 - Google Patents
動物の悪性腫瘍抑制剤の製造方法Info
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Description
瘍抑制剤の製造方法に関するものである。
は、特開昭59−33223号,特開昭60−2893
0号として提案されている。
れた悪性腫瘍細胞増殖抑制活性物質は分離同定を経て、
その主成分がL−乳酸オリゴマー及びL−乳酸の環状低
縮合物または若干修飾された低分子量L−乳酸縮合体で
あることが判ってきた。
オリゴマーの製法には種々あるが、低分子量オリゴマー
は、粘着性が強く、相互溶解及びマスキング効果がある
ために、活性部単離が困難であった。
乳酸オリゴマーまたは若干修飾された低分子量L−乳酸
縮合体及びL−乳酸の環状低縮合物を主成分とする人を
含む動物の悪性腫瘍抑制剤を製造する方法を提供するこ
とにある。
抑制剤の製造方法は、常圧又は減圧下でL−乳酸を窒素
ガス等の不活性ガスを導入しながら加熱し、先ずモノマ
ー共存水、続いて縮合反応で生成した水分を反応系外に
溜去し、得られたL−乳酸低縮合物をメタノールに溶解
懸濁させ、一定温度の雰囲気中で平衡化後瀘別し、該メ
タノール溶液を減圧乾燥した後、アセトニトリルに溶
し、予めPH2〜3の10〜25%アセトニトリル水で
平衡化しておいた逆相系ODSカラムにかけ、アセトニ
トリル濃度を順次上げてステップワイズ溶出を行い、P
H2〜3の40〜50%アセトニトリル水溶出後、80
%以上のアセトニトリル濃度で溶出した分画を採取す
る。
ス等の不活性ガスの雰囲気下で加熱し、先ずモノマー共
存水、続いて縮合反応で生成した水分を反応系外に溜去
し、得られたL−乳酸低縮合物をメタノールに溶解懸濁
させ、一定温度の雰囲気中で平衡化後瀘別し、該メタノ
ール溶液に水を1/3〜1/4量加え、中和し、減圧乾
燥した後、アセトニトリルに溶かし、予めアセトニトリ
ルで洗い、水で平衡化しておいたODSカラムにかけ、
水でモノマーを溶離後、20〜25%アセトニトリル水
でナトリウム塩を溶出し、次いでアセトニトリルで残り
を溶出する。活性部分は25%アセトニトリル溶出部で
ある。
を下げて行われる未反応L−乳酸モノマー及び低沸点生
成物の溜去は、常圧下、低温で加熱し、モノマーの共存
水及び縮合反応で生成した水分を溜去後、減圧と昇温と
を2〜3段階で行い20mmHg以下,150〜170
℃まで進め、最後に10mmHg以下180〜200℃
で1〜2時間加熱して行なう。
は室温では液体で、通常2分子が水素結合で結合した状
態で存在し、その濃厚溶液中にはlactic anh
ydride(2分子縮合したもの)が10〜15%含
まれる。L−乳酸は、加熱により容易に脱水縮合し、重
合体に変化し固化する。縮合度は共存する水分量及び反
応温度により調節できるが、水の溜去時に蒸発熱が奪わ
れて反応液温度が低下するので、水分溜去には加熱温度
に見合った蒸発速度が必要になる。
分子量1300以下でプロピレングリコールに溶解する
か、少なくとも分散液となるものでなければならない。
例えば185℃で常圧下で攪拌し、窒素ガスを導入しな
がら3時間加熱しただけでも得られるし、160℃で温
度一定にし、反応系内の圧力を500,300,10
0,50mmHgと1〜2時間間隔で減圧してしていっ
てもよいが、常圧低温(例えば油浴温度145℃)で共
存水をゆっくり3時間前後かけてL−乳酸モノマー拾数
%になるまで溜去後、0.5〜1時間かけて150mm
Hgまで減圧して2.5〜3時間保ち、次いで10mm
Hg以下、150〜160℃で3時間保ち、最後に18
0〜200℃で1〜2時間反応させることにより、モノ
マーの殆どない3,4,5…14,15と連続した縮合
度のオリゴマーが得られる。また、最後に180〜20
0℃に加熱させることによって低沸点物質の溜去も行わ
れる(図1)。
が困難になるので、まだ流動性のあるうち一定量のメタ
ノールに溶解分散させるか、仕込量の1/5量のエタノ
ールを加え均一溶液とした後、メタノールを加え、溶解
分散させるか、または固化したものを冷却装置付きの破
砕器で破砕し、一定量のメタノール中において50〜6
0℃で攪拌して溶解分散させ、一定温度(25℃)雰囲
気中で平衡化させたのち瀘別し、減圧乾燥してアセトニ
トリル溶液とし、逆相系ODSカラムにかけて分画す
る。即ち予めアセトニトリル−pH2〜3HCL水溶液
(25:75)(以下25%アセトニトリル(酸性)と
いう)で平衡化しておいたODSカラムに、アセトニト
リルに溶した反応物のメタノール溶解分をのせ、先ず1
5〜25%アセトニトリル(酸性)、続いて40〜50
%アセトニトリル(酸性)で溶離後、80〜100%ア
セトニトリル(酸性)で溶離し、抑制効果を有する画分
を得る(図5)。
(ラクチド)との混合物より成り、縮合度nは17くら
いまであり、これらの完全な相互分離は現在のところ不
可能で、単一物質として特定出来ないが抑制効果に程度
の違いはあってもそれぞれ作用しあっているものと思わ
れる。又、縮合度n≧4の環状縮合物(ラクチド)と直
鎖状縮合物とは大まかには分けられるが、n=2,3の
ラクチドは直鎖状縮合物と挙動を共にし分離することが
できない。このことは、親和力が強いためばかりでな
く、閉じ込められた系内で一種の可逆平衡が成立してい
るのではないかと思われる。ここで対照とする分子量約
1300以下の縮合物に関しては、直鎖状物はメタノー
ルに、環状物はアセトニトリルに、それぞれよく溶ける
が、ODSカラムで40%アセトニトリル(酸性)で溶
離する粘着性の強い画分はメタノールにもアセトニトリ
ルにも溶解しにくい性質を有する。
リル水溶液でODSカラムより溶離すると、活性部分が
溶出してくるが環状縮合物(ラクチド)はアセトニトリ
ル成分の多い溶離液でないと溶離してこない(ラクチド
の分離)。
ン酸)低分子オリゴマーは、吸着性が強いためにHCL
以外の触媒を用いる製法は精製が困難なため、安全性の
面からもHCL触媒及び無触媒系反応を用いる。
窒素ガス導入管を備えたセパラブルフラスコに入れ、マ
ントルヒーターで145℃で3時間、続いて145℃,
150mmHgで2時間加熱した。溜出水は保温した下
降形接続管を経て還流冷却器付フラスコに入り冷却され
フラスコに貯る。次に、30分かけて数mmHgまで減
圧し、155℃で3時間保った後、185℃で1.5時
間加熱して目的のオリゴマーを得た(図1)。そして、
まだ流動性のあるうちに2倍量のメタノール中に注入攪
拌し、25℃の室で放冷平衡化した。
5℃で常圧、3時間加熱後、160℃、40mmHgで
3時間、最後に185〜190℃、数mmHgで1.5
時間加熱し同様なオリゴマーを得た。
5℃、常圧下で3時間加熱したところ、低沸点物質が共
存した(図2)。
て、真空度を500→300→100→50mmHgと
変え、各1時間保った(図3)。
加熱後、減圧し、3.5mmHg、185℃で1.5時
間加熱した(図4)。
し、メタノール可溶分を取った後減圧乾燥し、アセトニ
トリル溶液とし、アセトニトリル−水(PH2.0 H
CL)=(25:75)で平衡化しておいた逆相ODS
(ケムコLC−sorb SP−C−ODS)カラムに
かけ、アセトニトリル−水(PH2.0 HCL)=
(25:75),(50:50),(10:0)の順に
ステップワイズ溶出し、アセトニトリル溶出分を得た。
そして、中和後、数回エタノール置換を行い、減圧乾燥
後、プロピレングリコールに溶解し抑制剤とした。
後、中和乾燥し、アセトニトリル溶液とし、水で平衡化
しておいたODSカラムにかけ、水−20〜25%アセ
トニトリル−アセトニトリルの順にステップワイズ溶出
する時、20〜25%アセトニトリル水で溶出してくる
画分が活性部であった。
一日一回連続3回投与した。その後10日経過を見た結
果、死亡率は0であった。 投与量:50mg/0.5mlH2 O(約2.5g/k
g相当)
令)の尾部の血管に抑制剤を一日一回連続10回投与
(IV)した。その後10日経過を見た結果、外観的変
化はなく死亡率は0であった。 投与量:50mg/ml溶液0.2ml(400mg/
kg)
7kgに抑制剤を一日一回連続静脈注射(IV)し、1
0日間観察した結果、外貌に特別の異常反応は認められ
なかった(臨床的変化なし)。 投与量:0.7g(100m g/kg)
に、人の悪性腫瘍細胞(株細胞)としてHela Ce
ll (人子宮頸部癌株細胞)及びKB(人鼻咽頭癌株
細胞)を移植し、移植後3日目より、実験群には抑制剤
を一日一回計11回連続投与し、対照群には生理的食塩
水を同様に投与した。その後投与を停止し、移植後7週
目に腫瘍を取りだし秤量した。ただし、抑制率は次式で
与えられる。
g)×100% 以下に、その結果を表として示す。
に示す。
に示す。
C(マウス肺癌細胞)1.0×106 ヶを移植(SC)
し、Aと同一方法で移植翌日より11回投与した。 結果 :対照群と実験群ともに5例の腫瘍重量を以下
に示す。
に溶かした溶液(以下抑制剤液という)を作成し、体重
1kg当たり抑制剤30mg(抑制剤液0.3ml)換
算量をビタミン剤、ブドウ糖等の点滴液に加えて混合
し、点滴静注した。投与は1日1回5回連続投与後3日
間中止し、9日目より又連日5回投与し、以後患者の状
態を時間経過と共に観察した。
抑制剤液15mlをブドウ糖点滴液500mlに混合
し、前記方法で投与したところ、5日目で薬効が現れ、
出血が停止し、食欲が出て体調が回復してきた。更に、
レントゲン検査で薬効を追跡し、腫瘍の縮小化が認めら
れた。これは、胃カメラによっても確認された。
移した患者(50歳男)に抑制剤液15mlをブドウ糖
点滴液500mlに混合し、同様に点滴静注した。投与
後6日目より血液等の浸潤が止まり、日時の経過と共に
肥大化した腫瘍及びリンパ節が縮小してきた。同時に体
力も回復し薬効に対する充分な有意さを示した。
剤液15mlをブドウ糖点滴液500mlに混合し、同
様な方法で投与した。投与後5日目には効果が現れ、喀
痰中の血液は消失し、癌細胞は著しく減少し、全身状態
の改善が見られるようになった。2ヶ月後のX線検査で
は腫瘤は縮小し、同時に体力の著しい回復が見られた。
点滴液500mlに混合し、同様な方法で投与した。投
与後4〜5日で出血が止まり、症状の改善が見られ、1
ヶ月経っても出血していない。2ヶ月後CTスキャンに
より腫瘤の縮小化を確認した。 抑制効果に対する評価 反応液を中和してからODSカラムで分画した活性部分
(ODS−2)は縮合度nが4以下の環状物(ラクチ
ド)と縮合度nが8以下の直鎖状縮合物のナトリウム塩
より成り、人子宮頸部癌株細胞Hela s−3を移植
したヌードマウスに1日1回皮下投与すると2〜3回投
与で効果が現れ、数回の投与で著しい抑制効果を示すよ
うになり、腫瘍の縮小へと移行するが、これを維持する
には連続投与する必要がある。
ムで分画した活性部分(ODS−80)は環状縮合体を
含み、直鎖状縮合体と共に縮合度nが大きい所まで連続
(実用上n≦17)しており、投与後数日して抑制効果
が現れ初め、10回投与後投与を止めても腫瘍の増殖は
認められないほど長期間有効性を示す。従ってODS−
80の場合、初めの5日間、1日1回投与後は4〜5日
間隔の投与で充分と思われるが、マウスでは代謝サイク
ルの違いから確認出来ない。
は生体内で容易に分解され体外に排出されてしまうこと
は、多くの研究者によって確認されているし、また筋肉
組織には常に疲労によって生じた乳酸が存在している。
また、乳酸アジドーシスを起こすほど、分解速度が早い
わけでもなく、薬理的に毒性なく有効量を連続して投与
でき、また副作用を考慮する必要もない。さらに腫瘍の
種特異性は認められない。
によって得られた悪性腫瘍抑制剤は、実施例で述べたご
とく、生体系に用いる毒性実験では生体に特別の異常は
なく、マウスに移植した悪性腫瘍細胞の増殖抑制試験に
おいては、投与開始数日で増殖が停止し、その後投与を
停止したにもかかわらず腫瘍は有意に縮小化し、さらに
臨床例からも患者の体力が回復し、腫瘍の縮小化が確認
された。また、皮下投与によって安定的に有効性を示す
ことから、生態において安定な持続制をもつ物質であ
り、有効かつ安心して使用可能な抗癌剤として適したも
のである。
は、生態系を利用することなく、化学的方法によるもの
で、従来の製造方法に比べ極度の簡略化と時間の短縮、
材料費の節減が可能である。
のFAB−MSスペクトル
熱した場合の反応液のFAB−MSスペクトル
おいて500→300→100→50mmHgと減圧し
た場合の反応液のFAB−MSスペクトル
熱後185℃,3.5mmHg下1.5時間反応した場
合の反応液のFAB−MSスペクトル
無触媒系反応液の活性部のFAB−MSスペクトル
−2のFAB−MSスペクトル
Claims (8)
- 【請求項1】 常圧又は減圧下でL−乳酸を窒素ガス等
の不活性ガスの雰囲気下で加熱し、先ずモノマー共存
水、続いて縮合反応で生成した水分を反応系外に溜去
し、得られたL−乳酸低縮合物をメタノールに溶解縣濁
させ、一定温度の雰囲気中で平衡化後濾別し、該メタノ
ール溶液を減圧乾燥した後、アセトニトリルに溶し、予
めPH2〜3の10〜25%アセトニトリル水で平衡化
しておいた逆相系ODSカラムにかけ、アセトニトリル
濃度を順次上げてステップワイズ溶出を行い、PH2〜
3の40〜50%アセトニトリル水溶出後、80%以上
のアセトニトリル濃度で溶出した分画を採取することを
特徴とする動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤の製造方法。 - 【請求項2】 常圧下加熱が温度150℃以上で行なわ
れることを特徴とする請求項1に記載の動物の悪性腫瘍
細胞増殖抑制剤の製造方法。 - 【請求項3】 減圧下加熱が温度120℃以上で段階的
に圧力を下げて行われることを特徴とする請求項1に記
載の動物の悪性腫瘍細胞増殖抑制剤の製造方法。 - 【請求項4】 常圧下、低温で加熱し、モノマー共存水
及び縮合反応で生成した水分を溜去後、減圧と昇温とを
2〜3段階で行い20mmHg以下、150〜170℃
まで進め、最後に10mmHg以下、180〜200℃
で1〜2時間加熱して残存モノマー及び低沸点物質を溜
去することを特徴とする請求項1に記載の動物の悪性腫
瘍細胞増殖抑制剤の製造方法。 - 【請求項5】 常圧又は減圧下でL−乳酸を窒素ガス等
の不活性ガスの雰囲気下で加熱し、先ずモノマー共存
水、続いて初期縮合反応で生成した水分を反応系外に溜
去し、得られたL−乳酸低縮合物をメタノールに溶解縣
濁させ、一定温度の雰囲気中で平衡化後濾別し、該メタ
ノール溶液に1/4〜1/3量の水を加え、中和後減圧
乾燥し、含水アセトニトリルに溶かし、予めアセトニト
リル、次いで水で洗浄しておいたODSカラムにかけ、
水−20〜25%アセトニトリル水−アセトニトリルと
イソクラチックに溶出する時、20〜25%アセトニト
リルで溶出した分画を採取することを特徴とする動物の
悪性腫瘍抑制剤の製造方法。 - 【請求項6】 常圧下加熱が温度150℃以上で行なわ
れることを特徴とする請求項5に記載の動物の悪性腫瘍
抑制剤の製造方法。 - 【請求項7】 減圧下加熱が温度120℃以上で段階的
に圧力を下げて行われることを特徴とする請求項5に記
載の動物の悪性腫瘍抑制剤の製造方法。 - 【請求項8】 常圧下、低温で加熱し、モノマー共存水
及び縮合反応で生成した水分を溜去後、減圧と昇温とを
2〜3段階で行い20mmHg以下、150〜170℃
まで進め、最後に10mmHg以下、180〜200℃
で1〜2時間加熱して残存モノマー及び低沸点物質を溜
去することを特徴とする請求項5に記載の動物の悪性腫
瘍抑制剤の製造方法。
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