JP3166991B2 - （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤 - Google Patents

（ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤

Info

Publication number
JP3166991B2
JP3166991B2 JP06975093A JP6975093A JP3166991B2 JP 3166991 B2 JP3166991 B2 JP 3166991B2 JP 06975093 A JP06975093 A JP 06975093A JP 6975093 A JP6975093 A JP 6975093A JP 3166991 B2 JP3166991 B2 JP 3166991B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
cancer
dihydropolyprenol
metastasis
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP06975093A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06116184A (ja
Inventor
保 岡本
政弘 辻
博之 山崎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nisshin Seifun Group Inc
Original Assignee
Nisshin Seifun Group Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP06975093A priority Critical patent/JP3166991B2/ja
Application filed by Nisshin Seifun Group Inc filed Critical Nisshin Seifun Group Inc
Priority to DK93109776.0T priority patent/DK0583572T3/da
Priority to CA002098791A priority patent/CA2098791C/en
Priority to DE69304846T priority patent/DE69304846T2/de
Priority to EP93109776A priority patent/EP0583572B1/en
Priority to US08/079,271 priority patent/US5306714A/en
Priority to KR1019930015874A priority patent/KR100249408B1/ko
Publication of JPH06116184A publication Critical patent/JPH06116184A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3166991B2 publication Critical patent/JP3166991B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02—Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/113—Esters of phosphoric acids with unsaturated acyclic alcohols

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な（Ｓ）−２,３
−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分として含有
する癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤に関する。
【０００２】
【従来技術】わが国において、各種疾患の中で癌が死因
の第１位となっており、さらに最近の統計によれば、癌
による死亡者数は年々増加している。その原因について
は種々の説があるものの、癌に対する新規な治療方法を
早急に確立することが求められている。
【０００３】これまで癌の治療には、外科療法、放射線
療法および化学療法などの諸療法が単独であるいは組み
合わせて試みられている。外科手術を内容とする外科療
法は、原発性癌の除去に大きな効果を発揮するが、手術
の不可能な臓器の癌や転移が始まった癌の場合には無力
である。放射線療法、化学療法などは、外科手術が不可
能な臓器における原発性癌または転移癌に対して適用さ
れる場合が多いが、正常細胞に対しても障害を及ぼしが
ちであって、その結果、しばしば免疫機能の低下、代謝
機能の低下、造血機能の低下などの好ましくない副作用
が現れるものであり、適用の範囲が限定されている。ま
た、仮にかかる治療法で身体の特定部位の癌の増殖阻止
に成功しても他の部位での転移癌の増殖によって死に至
る場合が多い。かかる状況から、現在、正常細胞に対す
る障害作用の小さい、従って副作用の小さい癌増殖抑制
あるいは癌転移抑制剤の開発が望まれている。
【０００４】ラセミ体である２,３−ジヒドロポリプレ
ノール化合物は、生体に対する副作用が小さく、癌増殖
抑制および癌転移抑制作用を併せ持つ化合物であること
が報告されている（特公平４−５２２５１、特開平２−
１１５１３、特開平２−２５４１５、Cancer Letters,
1991年, 57巻, 159〜163頁）が、その癌治療剤としての
有効性は未だ充分とは言いがたい。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記したように、生体
に対する副作用が小さく、癌治療の上で有効な薬剤が求
められているが、現在までに決定的に有効な薬剤は見出
されていない。
【０００６】かかる状況のもとで、副作用が小さい上
に、既知の化合物と比べてより明確な癌増殖抑制あるい
は癌転移抑制効果を有する化合物を得ることが課題とな
っている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
解決のために鋭意研究の結果つぎの発明を完成したので
ある。すなわち、本発明は第一に式〔Ｉ〕
【化９】 （式中、ｍは７または８を示す）および式〔II〕
【化１０】 （式中、ｍは７または８を示す）からなる群より選ばれ
る（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物およ
びその薬理学的に許容し得る塩に関するものである。
【０００８】本発明は第二に、式〔III〕
【化１１】 （式中、ｍは７または８を示す）で表されるポリプレノ
ールの２位の二重結合を不斉還元反応に付すことによっ
て式〔Ｉ〕
【化１２】 （式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールを製造する方法に関す
るものである。
【０００９】本発明は第三に一般式〔Ｉ〕で表される
（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノールをリン酸エス
テル化して、一般式〔II〕
【化１３】 （式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェイトを製造
する方法に関する。
【００１０】さらに本発明は第四に、上記一般式〔Ｉ〕
または〔II〕で表される（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリ
プレノール化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を
有効成分として含有してなる癌増殖抑制および／または
癌転移抑制剤に関する。
【００１１】本発明の一般式〔Ｉ〕
【化１４】 （式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールは、一般式〔III〕
【化１５】 （式中、ｍは７または８を示す）で表されるポリプレノ
ールの２位の二重結合を不斉還元反応に付すことによっ
て得られる。
【００１２】ここで用いられる不斉還元反応はポリプレ
ノールの２位の二重結合を選択的に還元するいかなる反
応試剤を用いて行っても良い。かかる不斉還元反応に
は、例えば水素気流下に不斉なルテニウム−ホスフィン
錯体を触媒として用いて行なう反応がある。不斉なルテ
ニウム−ホスフィン錯体としては、Ru((R)-BINAP)(O2Ct
-Bu)2、 Ru((R)-BINAP)(O2CPh)2、 Ru((R)-BINAP)(O2CC
H3)、 Ru((R)-BINAP)(O2CCF 3）などが用いられるが、好
ましくはRu((R)-BINAP)(O2CCH3)またはRu((R)-BINAP)(O
2CCF3）が用いられる。用いる触媒量は基質に対して、
モル比１／１００から１／５０,０００の範囲で行なわ
れる。水素圧は２０気圧から１５０気圧の範囲で行なわ
れる。温度は室温から１００℃の範囲で、好ましくは室
温で行なわれる。溶媒としてはメタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒、またはそれらアルコール系溶
媒と塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒
との混合溶媒が用いられる。
【００１３】本発明の一般式〔II〕
【化１６】 （式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレニルホスフェイトは、上記の
ようにして得られた一般式〔Ｉ〕
【化１７】 （式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールをリン酸エステル化す
ることで得られる。
【００１４】このリン酸エステル化は既知の方法、
（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノールとオキシ塩化
リンとを塩基性化合物、例えばピリジンの存在下に反応
させ、これらの反応で得られた生成物を部分加水分解す
るなどの方法で行なうことができる。
【００１５】この（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ールのリン酸エステル化をオキシ塩化リンを用いる方法
で行う工程について説明すると、このオキシ塩化リンと
反応させて中間体としてジクロルホスフェイトとする反
応において用いる塩基性化合物としては、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジンなどを挙げることが
できる。溶媒としては、ジエチルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タンなどの炭化水素系溶媒を用いることができる。反応
温度は一般に、−１０℃から１０℃の温度範囲で行なわ
れる。
【００１６】続く加水分解反応は、上記で得られたジク
ロルホスフェイトを含む反応液に、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンなどを含有する水を加える
ことによって容易に行なわれる。
【００１７】上記一般式〔Ｉ〕または〔II〕で表される
(Ｓ)−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物は、下記
実施例によっても明らかな通り、動物実験において、対
応する既知の（±）−２,３−ジヒドロポリプレノール
化合物が有効性を示さない低投与量において極めて優れ
た癌増殖抑制および癌転移抑制作用を発揮する。そし
て、下記実施例にも示されているように、（±）−２,
３−ジヒドロポリプレノール化合物を構成するもう一方
の光学異性体である（Ｒ）−２,３−ジヒドロポリプレ
ノール化合物、すなわち、次の一般式〔Ｉ′〕
【化１８】 （式中、ｍは７または８を示す）および一般式〔II′〕
【化１９】 （式中、ｍは７または８を示す）で示される化合物は、
意外にも癌増殖および癌転移を促進する作用を有するこ
とが明らかになった。すなわち、上記（Ｓ）−２,３−
ジヒドロポリプレノール化合物が対応する（±）−２,
３−ジヒドロポリプレノール化合物と比べて顕著に優れ
た癌増殖抑制および癌転移抑制作用を発揮する理由の一
つとして、相反する作用を有する（Ｒ）−２,３−ジヒ
ドロポリプレノール化合物の影響が除かれたことも考え
られる。
【００１８】毒性が極めて小さいことも上記（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物の特色であり、
例えばこの化合物のすべてについてのマウスにおける急
性毒性試験では腹腔内投与時のＬＤ50値が２ｇ／kg以上
であることが示されている。
【００１９】上記（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ール化合物は、その一つまたは複数を動物細胞の培養系
に添加したとき、細胞表面糖鎖構造を変化させるもので
あって、このような細胞表面構造に対する影響を介して
癌増殖抑制および癌転移抑制作用が発現されるものと推
定される。勿論かかる癌増殖抑制および癌転移抑制作用
に関する（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合
物の作用機序は仮説であって、別途の作用機序によって
かかる作用が発揮されるものであってもよいことは当然
である。
【００２０】この（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ール化合物は種々の癌、例えば、胃癌、肺癌、食道癌、
小腸癌、大腸癌、直腸癌、子宮癌、膀胱癌、皮膚癌、メ
ラノーマ、肝癌、膵臓癌、リンパ肉腫などの悪性腫瘍の
増殖および／または転移の抑制に効果的に使用しうる。
【００２１】本発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプ
レノール化合物は所望によって薬理学的に許容し得る塩
に変換することができ、これらの塩も本発明の範囲に包
含される。例えば（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレニ
ルモノホスフェイトのカリウム塩、ナトリウム塩、カル
シウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【００２２】投与方法としては、経口投与の他に皮下注
射、静脈注射のような非経口投与も可能である。そして
通常の臨床投与量として、成人一人当り経口の場合０.
１〜１００mg、非経口の場合０.０１〜１０mgの範囲ま
たはそれ以上で用いられる。しかして癌の種類、症状の
程度によっては上記の範囲に限られることなく更に異な
った範囲の投与量で投与することができる。
【００２３】これらの製剤の調製にあたっては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。
【００２４】この（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ール化合物は癌治療剤としてこのものを単独の有効成分
とする医薬として用いることが可能であるが、その他に
公知の制癌剤と併用して用いることもできる。また、外
科療法、放射線療法などと併用することもできる。そし
ていずれの場合においても癌治療の効果が増大し、延命
効果が発揮される。
【００２５】以下に本発明の化合物の合成例および癌増
殖抑制および／または癌転移抑制剤としての効果を実施
例によりより詳しく説明する。なお、参考例として本発
明化合物に対応する（Ｒ）体化合物の合成例を示した。
この参考例で合成した（Ｒ）体化合物および既知方法で
合成したラセミ体化合物と、本発明化合物との効果の比
較を実施例中で行った。
【００２６】実施例１ （Ｓ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物１)（一
般式〔Ｉ〕でｍ＝７の化合物） ソラネソール（一般式〔III〕でｍ＝７の化合物）（１
５.０ｇ，２３.８mmol）を脱酸素した塩化メチレン（１
３.２ml）−メタノール（５２.８ml）に溶かした溶液を
アルゴン気流下に２００mlのオートクレーブに入れ、次
いでRu((R)-BINAP)(O2CCH3)2 (20.0mg, 23.8μmol)を加
えた。次いで、水素圧力３０kg／cm2、室温で２２時間
撹拌した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（溶出液：１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し
て、１４.９ｇの表題化合物を得た。
【００２７】比旋光度〔α〕D 25 −1.43°(c 5.00，CHC
l3) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340，2930，2860，
1670，1455，1390，1160，1110，1065cm-1 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)：δ 0.91(2H, d, J=6.8H
z), 1.20(1H, m), 1.31-1.48(4H, m), 1.60(24H, s),
1.63(3H, s), 1.95-2.10(31H, m), 3.68(2H, m), 5.12
(8H, m)
【００２８】光学純度の決定：得られた化合物１をジョ
ーンズ酸化にてカルボン酸に導き、（Ｓ）−（−）−１
−（１−ナフチル）エチルアミンとからアミドを合成
し、高速液体クロマトグラフィ〔カラム：Nucleosil ５
０−５、 ４.６×２５０mm；溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル（９：１）、１.５ml／min；検出２５４nm〕でジアス
テレオマーの分離分析を行なった。（Ｓ）−２,３−ジ
ヒドロソラネソールに由来するジアステレオマーのピー
クが約１６分に、（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソー
ルに由来するジアステレオマーのピークが約１２分に検
出され、化合物１の光学純度は９５.５％ e.e.であっ
た。
【００２９】実施例２ （Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物２）
（一般式〔Ｉ〕でｍ＝８の化合物） デカプレノール（一般式〔III〕でｍ＝８の化合物）を
用いて、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
【００３０】融点 30℃ 比旋光度〔α〕D 25 −1.40°(c 5.00, CHCl3) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340, 2930, 2860,
1670, 1455, 1390, 1155, 1110, 1065cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)：δ 0.91(2H, d, J=6.4
Hz), 1.20(1H, m), 1.32-1.48(4H, m), 1.60(27H, s),
1.68(3H, s), 1.95-2.17(35H, m), 3.67(2H, m), 5.12
(9H, m) 実施例１と同様にして光学純度を求めると、９６.６％
e.e.であった。
【００３１】実施例３ （Ｓ）−２,３−ジヒドロソラネシルモノホスフェイト
（化合物３）（一般式〔II〕でｍ＝７の化合物） オキシ塩化リン（２.６ml，２７mmol）に氷冷撹拌下
に、（Ｓ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物
１：２.５０ｇ，３.９mmol）とトリエチルアミン（０.
８０ml，５.９mmol）のテトラヒドロフラン（２５ml）
溶液を２０分で滴下した。その後２時間同温で撹拌し
た。反応液を濃縮した残渣にジエチルエーテル（２５m
l）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。不溶物を除
去した後に濃縮した残渣をテトラヒドロフラン（２５m
l）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１０ml）を含
む氷水（１００ml）に加え１時間撹拌した。１０％塩酸
にて酸性とした後にイソプロピルエーテルで抽出した。
有機相は水洗後に硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、
濃縮した。残渣にメタノール（８０ml）、オクタデシル
シラン（５ｇ）を加えて室温で１０分間撹拌した。オク
タデシルシランを濾別後濃縮した残渣をメタノールから
結晶化して、２.１０ｇの表題化合物を得た。
【００３２】融点 30〜31℃ 比旋光度〔α〕D 21 −1.73°(c 5.00, CHCl3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3440, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1065, 1020cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)：δ 0.90(3H, d, J=6.4
Hz), 1.15-1.75(5H, m), 1.60(24H, s), 1.68(3H, m),
1.95-2.11(30H, m), 3.10(2H, br), 4.12(2H,m), 5.11
(8H, m)
【００３３】実施例４ （Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイ
ト（化合物４）（一般式〔II〕でｍ＝８の化合物） （Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物２）
を用いて、実施例３と同様にして表題化合物を得た。
【００３４】融点 36.5℃ 比旋光度〔α〕D 23 −1.61°(c 5.00, CHCl3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3460, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1070, 1035cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)：δ 0.90(3H, d, J=6.3
Hz), 1.13-1.75(5H, m), 1.60(27H, s), 1.68(3H, s),
1.95-2.10(34H, m), 4.07(2H, m), 4.15(2H, br), 5.12
(9H, m)
【００３５】参考例１ （Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物７)（一
般式〔Ｉ′〕でｍ＝７の化合物） ソラネソール（一般式〔III〕でｍ＝７の化合物）（１
５.０ｇ，２３.８mmol）を脱酸素した塩化メチレン（１
３.２ml）−メタノール（５２.８ml）に溶かした溶液を
アルゴン気流下に２００mlのオートクレーブに入れ、次
いでRu((S)-BINAP)(O2CCH3)2 (20.0mg, 23.8μmol)を加
えた。次いで、水素圧力３０kg／cm2、室温で２２時間
撹拌した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（溶出液：１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し
て、１４.９ｇの表題化合物を得た。
【００３６】比旋光度〔α〕D 25 ＋1.43°(c 5.00，CHC
l3) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340，2930，2860，
1670，1455，1390，1160，1110，1065cm-1 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)：δ 0.91(2H, d, J=6.8H
z), 1.20(1H, m), 1.31-1.48(4H, m), 1.60(24H, s),
1.63(3H, s), 1.95-2.10(31H, m), 3.68(2H, m), 5.12
(8H, m)
【００３７】光学純度の決定：得られた化合物１をジョ
ーンズ酸化にてカルボン酸に導き、（Ｓ）−（−）−１
−（１−ナフチル）エチルアミンとからアミドを合成
し、高速液体クロマトグラフィ〔カラム：Nucleosil ５
０−５、 ４.６×２５０mm；溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル（９：１）、１.５ml／min；検出２５４nm〕でジアス
テレオマーの分離分析を行なった。（Ｓ）−２,３−ジ
ヒドロソラネソールに由来するジアステレオマーのピー
クが約１６分に、（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソー
ルに由来するジアステレオマーのピークが約１２分に検
出され、化合物７の光学純度は９３.８％ e.e.であっ
た。
【００３８】参考例２ （Ｒ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物８）
（一般式〔Ｉ′〕でｍ＝８の化合物） デカプレノール（一般式〔III〕でｍ＝８の化合物）を
用いて、参考例１と同様にして表題化合物を得た。
【００３９】融点 30℃ 比旋光度〔α〕D 25 ＋1.42°(c 5.00, CHCl3) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340, 2930, 2860,
1670, 1455, 1390, 1155, 1110, 1065cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)：δ 0.91(2H, d, J=6.4
Hz), 1.20(1H, m), 1.32-1.48(4H, m), 1.60(27H, s),
1.68(3H, s), 1.95-2.17(35H, m), 3.67(2H, m), 5.12
(9H, m) 参考例１と同様にして光学純度を求めると、９３.０％
e.e.であった。
【００４０】参考例３ （Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネシルモノホスフェイト
（化合物９）(一般式〔II′〕でｍ＝７の化合物） オキシ塩化リン（２.６ml，２７mmol）に氷冷撹拌下
に、（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物
７：２.５０ｇ，３.９mmol）とトリエチルアミン（０.
８０ml，５.９mmol）のテトラヒドロフラン（２５ml）
溶液を２０分で滴下した。その後２時間同温で撹拌し
た。反応液を濃縮した残渣にジエチルエーテル（２５m
l）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。不溶物を除
去した後に濃縮した残渣をテトラヒドロフラン（２５m
l）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１０ml）を含
む氷水（１００ml）に加え１時間撹拌した。１０％塩酸
にて酸性とした後にイソプロピルエーテルで抽出した。
有機相は水洗後に硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、
濃縮した。残渣にメタノール（８０ml）、オクタデシル
シラン（５ｇ）を加えて室温で１０分間撹拌した。オク
タデシルシランを濾別後濃縮した残渣をメタノールから
結晶化して、２.２４ｇの表題化合物を得た。
【００４１】融点 30〜31℃ 比旋光度〔α〕D 21 ＋1.65°(c 5.00, CHCl3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3440, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1065, 1020cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)：δ 0.90(3H, d, J=6.4
Hz), 1.15-1.75(5H, m), 1.60(24H, s), 1.68(3H, m),
1.95-2.11(30H, m), 3.10(2H, br), 4.12(2H,m), 5.11
(8H, m)
【００４２】参考例４ （Ｒ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイ
ト（化合物１０）（一般式〔II′〕でｍ＝８の化合物） （Ｒ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物８）
を用いて、参考例３と同様にして表題化合物を得た。
【００４３】融点 36.5℃ 比旋光度〔α〕D 23 ＋1.62°(c 5.00, CHCl3) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3460, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1070, 1035cm-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl3)：δ 0.90(3H, d, J=6.3
Hz), 1.13-1.75(5H, m), 1.60(27H, s), 1.68(3H, s),
1.95-2.10(34H, m), 4.07(2H, m), 4.15(2H, br), 5.12
(9H, m)
【００４４】実施例５ 化合物２、４、既知方法で得られた(±）−２,３−ジヒ
ドロデカプレノール（化合物５）および同(±)−２,３
−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイト（化合物６）
を用いて癌細胞をマウスの尾静脈内に移植した場合の肺
への転移に及ぼす影響を調べた。
【００４５】動物：Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス（６週令） 癌細胞：高転移性メラノーマ細胞、Ｂ１６−Ｆ１０ 実験方法：Ｂ１６−Ｆ１０細胞８×１０４個をマウスの
尾静脈内に移植した。脂肪乳剤に含有させた化合物
（２、４、５、６の中の一種）を、移植の前日、移植日
および移植の翌日の３回にわたって尾静脈内投与した。
脂肪乳剤の組成は、１０％大豆油、１.２％大豆レシチ
ン、２.５％グリセリンおよび適当量の化合物（２、
４、５、６の中の一種）とした。対照マウスには、化合
物２、４、５、６のいずれをも含有しない脂肪乳剤を投
与した。移植後１４日目にマウスを解剖して、肺表面に
形成された転移結節数を測定した。なお、各実験群の動
物数は９〜１３匹とした。
【００４６】
【表１】
【００４７】表１に示した結果から明らかなように、本
発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物
４および２は、対応する既知方法で得られた（±）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物６および５が有
効性を発揮しない投与量において、静脈内移植した癌細
胞の肺への転移を有意に抑制した。
【００４８】実施例６ 化合物２、４、５、６および（Ｒ）−２,３−ジヒドロ
デカプレニルモノホスフェイト（化合物１０）を用い
て、癌細胞をマウスの足蹠に移植した場合の肺転移に及
ぼす影響を調べた。使用した動物および癌細胞は実施例
５と同じである。 実験方法：Ｂ１６−Ｆ１０細胞４×１０5個をマウスの
左後肢足蹠に移植した。移植後１４日間マウスを放置す
ることにより、移植部位に腫瘍を形成させた。脂肪乳剤
に含有させた化合物（２、４、５、６、１０の中の一
種）を、移植後１５日目より２７日目まで隔日に７回、
右脇腹皮下に投与した。移植後２８日目に左後肢を切断
し、４２日目にマウスを解剖して、肺表面に形成された
転移結節数を測定した。なお、各実験群の動物数は１０
〜１４匹とした。
【００４９】
【表２】
【００５０】表２に示した結果から明らかなように、本
発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物
４および２は、対応する既知の（±）−２,３−ジヒド
ロポリプレノール化合物６および５が有効性を示さない
投与量において、足蹠に形成された腫瘍からの癌細胞の
肺への転移を顕著に抑制した。また（Ｒ）−２,３−ジ
ヒドロポリプレノール化合物１０は、対応する（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物４とは逆に癌細
胞の肺への転移を促進した。
【００５１】実施例７ 化合物４、６および１０を用いて、マウス免疫系の抗腫
瘍活性に及ぼす影響を調べた。使用した動物および癌細
胞は実施例５と同じである。実験方法：脂肪乳剤に含有
させた化合物（４、６、１０の中の一種）を、隔日に７
回、マウスの腹腔内に投与した。最終投与の翌日に、Ｂ
１６−Ｆ１０細胞５×１０4個をマウスの右脇腹皮下に
移植した。移植後１１日目に移植部に形成された腫瘍の
平均径〔（最長径＋最短径）×１／２〕を測定した。な
お、各実験群の動物数は１０〜１５匹とした。
【００５２】
【表３】
【００５３】表３に示した結果から明らかなように、本
発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物
４は、対応する（±）−２,３−ジヒドロポリプレノー
ル化合物６が有効性を示さない投与量において、マウス
免疫系の抗腫瘍活性を増強し、有意な腫瘍増殖抑制効果
を発揮した。また、（Ｒ）−２,３−ジヒドロポリプレ
ノール化合物１０は、対応する（Ｓ）−２,３−ジヒド
ロポリプレノール化合物４とは逆にマウス免疫系の抗腫
瘍活性を減退させ、腫瘍増殖を促進した。
【００５４】実施例８ 化合物４を用いて、ヒト肺癌細胞をヌードマウスの大腿
皮内に移植した場合のリンパ節転移に及ぼす影響を調べ
た。 動物：雄ＫＳＮヌードマウス（５週令） 癌細胞：ヒト肺癌細胞、ＡＯ１ 実験方法：ＡＯ１細胞２×１０5個をヌードマウスの右
大腿皮内に移植した。移植部位の平均腫瘍径が約９.５
ｍｍに達するまでマウスを放置し、以後、脂肪乳剤に含
有させた化合物４を、週３回の頻度で５週間に亘って皮
下投与した。投与終了後マウスを解剖し、右鼠蹊部リン
パ節における転移の有無を調べた。なお、各実験群の動
物数は１３匹とした。
【表４】 化 合 物 投与量(μg／kg) リンパ節転移陽性マウス 対 照 − 13／13 (100％) ４ 0.1 12／13 ( 92％) ４ 0.5 9／13 ( 69％) 表４に示した結果から明らかなように、本発明の(Ｓ)−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物４は、ヌードマ
ウスの大腿部に形成されたヒト肺癌由来腫瘍からの癌細
胞のリンパ節への転移を有意に抑制した。
【００５５】製剤例１ 経口用軟カプセル剤 （Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイ
ト４ ５０ｇおよびポリエチレングリコール（マクロゴ
ール−400）１３０ｇを混合して均一な溶液とする。別
にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−ソルビトー
ル１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.４ｇ、パラオ
キシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.４ｇ
の組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル
皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１９０mgを
含有するソフトカプセルを製造した。 製剤例２ 注射剤 大豆油５０ｇ、大豆レシチン６ｇ、グリセリン１２.５
ｇと（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフ
ェイト４ ２.５ｇを混合し、５０〜６０℃に加温して溶
解させた。これに２５０mlの蒸留水を加え、ミキサーで
均質化して粗乳化液を得た。この粗乳化液に蒸留水を加
えて全量を５００mlとした後、マントン・ゴーリン型高
圧乳化液の液槽に入れて循環させ、均質な脂肪乳剤を作
製した。本剤を無菌操作によりアンプル１ccに分注し融
閉する。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−144317（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−206517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−130593（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−25415（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−65128（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 33/02 C07F 9/113

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、ｍは７または８を示す）および式〔II〕 【化２】 （式中、ｍは７または８を示す）からなる群より選ばれ
    る（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物また
    はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有す
    る癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤。
JP06975093A 1992-08-17 1993-03-29 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤 Expired - Fee Related JP3166991B2 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP06975093A JP3166991B2 (ja) 1992-08-17 1993-03-29 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤
CA002098791A CA2098791C (en) 1992-08-17 1993-06-18 (s)-2,3-dihydropolyprenol, (s)-2,3-dihydropolyprenyl monophosphate, processes of preparing the same and agents for inhibiting the growth or metastasis of cancers comprising the same
DE69304846T DE69304846T2 (de) 1992-08-17 1993-06-18 (S)-2,3-Dihydropolyprenolen und S-2,3-Dihydropolyprenyl-Phosphaten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung zur Hemmung der Krebszellen-Metastase
EP93109776A EP0583572B1 (en) 1992-08-17 1993-06-18 (S)-2,3-Dihydropolyprenols and, (S)-2,3-dihydropolyprenyl monophosphates, method of preparation and use in inhibiting the metastasis of cancers
DK93109776.0T DK0583572T3 (da) 1992-08-17 1993-06-18 (S)-2,3-dihydropolyprenoler, (S)-2,3-dihydropolyprenyl-monophosphat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og midler til inhibering af vækst eller metastase af cancer indeholdende disse
US08/079,271 US5306714A (en) 1992-08-17 1993-06-21 (S)-2,3-dihydropolyprenyl, monophosphate, and agents for inhibiting the metastasis of cancers
KR1019930015874A KR100249408B1 (ko) 1992-08-17 1993-08-17 (s)-2,3-디하이드로폴리프레놀,(s)-2,3-디하이드로폴리프레닐모노포스-페이트,이들의제조방법및이들을포함한암의성장또는전이억제용약제

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4-217882 1992-08-17
JP21788292 1992-08-17
JP06975093A JP3166991B2 (ja) 1992-08-17 1993-03-29 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06116184A JPH06116184A (ja) 1994-04-26
JP3166991B2 true JP3166991B2 (ja) 2001-05-14

Family

ID=26410911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06975093A Expired - Fee Related JP3166991B2 (ja) 1992-08-17 1993-03-29 （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5306714A (ja)
EP (1) EP0583572B1 (ja)
JP (1) JP3166991B2 (ja)
KR (1) KR100249408B1 (ja)
CA (1) CA2098791C (ja)
DE (1) DE69304846T2 (ja)
DK (1) DK0583572T3 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK74699A3 (en) * 1996-12-12 2000-02-14 Upjohn Co An oil composition of dihydropolyprenols
KR100683554B1 (ko) * 2005-11-22 2007-02-16 왕재학 스피커 일체형 연등
EP2671886B1 (en) 2011-02-04 2018-09-05 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostyu GamaVetFarm (OOO GamaVetFarm) Method for producing polyprenyl phosphates

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3318989C2 (de) * 1982-05-28 1996-11-21 Eisai Co Ltd ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
JP2648176B2 (ja) * 1988-06-30 1997-08-27 日清製粉株式会社 制癌剤
JP2714402B2 (ja) * 1988-07-13 1998-02-16 日清製粉株式会社 癌転移抑制剤
JPH0452251A (ja) * 1990-06-19 1992-02-20 Fujitsu Ltd 金属及び金属の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0583572B1 (en) 1996-09-18
KR100249408B1 (ko) 2000-03-15
DE69304846D1 (de) 1996-10-24
DE69304846T2 (de) 1997-02-20
CA2098791A1 (en) 1994-02-18
DK0583572T3 (da) 1996-10-07
EP0583572A1 (en) 1994-02-23
US5306714A (en) 1994-04-26
JPH06116184A (ja) 1994-04-26
KR940003909A (ko) 1994-03-14
CA2098791C (en) 1997-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2235727C2 (ru) Растворимые в воде фосфонооксиметиловые эфиры затрудненных спиртов или фенолов, фармацевтические композиции на их основе, способ анестезии и способ лечения опухолевых заболеваний
US4066678A (en) 3-trihydroxygermyl propionic acid and its salts and a process for the production thereof
Rephaeli et al. Derivatives of butyric acid as potential anti‐neoplastic agents
TWI250163B (en) Combretastatin A-4 phosphate prodrug mono-and di-organic amine salts, mono-and di-amino acid salts, and mono-and di-amino acid ester salts
JP5008258B2 (ja) 含硫黄ホスホリピド誘導体
JP4476244B2 (ja) ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤
JP3697210B2 (ja) 二重ジカルボン酸ジアミノプラチン錯体の抗腫瘍誘導体、その調製方法、それを含む薬剤組成物及びその誘導体の適用方法
EP2797886A2 (fr) Composes anti-douleur
US5866557A (en) Use of an ester of inositoltrisphosphate for the treatment of inflammatory conditions
US5552389A (en) Suppressory compositions against hepatic metastases of tumors
CN109879933A (zh) 一类含磷酰基化合物及其应用
JP3166991B2 (ja) （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤
JPS6323989B2 (ja)
JP3208437B2 (ja) 癌転移抑制剤
JP2919867B2 (ja) 抗腫瘍剤
JP2002504068A (ja) 改良された治療剤
CN102665726B (zh) 抗癌剂
JPH06508134A (ja) コレステロール低下トコフェロール類似体
Sood et al. Synthesis, cytotoxicity, hypolipidemic and anti‐inflammatory activities of amine—boranes and esters of boron analogues of choline and thiocholine
CN102665727B (zh) 抗癌剂
US8168657B2 (en) Solenopsin A, B and analogs and as novel angiogenesis inhibitors
JPH09505580A (ja) 鎮痛薬剤の調製のためのイノシトール三燐酸エステルの使用
JPH039907B2 (ja)
JPS5951926B2 (ja) 制がん剤
JPH09124593A (ja) プロスタグランジンｅ１エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees