JPH06116184A

JPH06116184A - （ｓ）−２，３−ジヒドロポリプレノール化合物、その製造法およびこれらを有効成分とする癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤

Info

Publication number: JPH06116184A
Application number: JP5069750A
Authority: JP
Inventors: Tamotsu Okamoto; 保岡本; Masahiro Tsuji; 政弘辻; Hiroyuki Yamazaki; 博之山崎
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1992-08-17
Filing date: 1993-03-29
Publication date: 1994-04-26
Anticipated expiration: 2016-05-14
Also published as: DK0583572T3; EP0583572B1; KR100249408B1; US5306714A; DE69304846T2; EP0583572A1; JP3166991B2; CA2098791A1; DE69304846D1; KR940003909A; CA2098791C

Abstract

(57)【要約】【目的】次の式〔Ｉ〕または〔II〕【化１】（式中、ｍは７または８を示す）【化２】（式中、ｍは７または８を示す）で示される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物およびその薬理
学的に許容し得る塩。【構成】式〔Ｉ〕の化合物は対応するポリプレノール
の２位の二重結合を不斉還元して、また式〔II〕の化合
物は式〔Ｉ〕の化合物をリン酸エステル化して得られ
る。式〔Ｉ〕および式〔II〕の（Ｓ）−２,３−ジヒド
ロポリプレノール化合物およびその薬理学的に許容し得
る塩は、癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤として
用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な（Ｓ）−２,３
−ジヒドロポリプレノール化合物およびその薬理学的に
許容し得る塩、その製造法および該化合物を有効成分と
して含有する癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤に
関する。

【０００２】

【従来技術】わが国において、各種疾患の中で癌が死因
の第１位となっており、さらに最近の統計によれば、癌
による死亡者数は年々増加している。その原因について
は種々の説があるものの、癌に対する新規な治療方法を
早急に確立することが求められている。

【０００３】これまで癌の治療には、外科療法、放射線
療法および化学療法などの諸療法が単独であるいは組み
合わせて試みられている。外科手術を内容とする外科療
法は、原発性癌の除去に大きな効果を発揮するが、手術
の不可能な臓器の癌や転移が始まった癌の場合には無力
である。放射線療法、化学療法などは、外科手術が不可
能な臓器における原発性癌または転移癌に対して適用さ
れる場合が多いが、正常細胞に対しても障害を及ぼしが
ちであって、その結果、しばしば免疫機能の低下、代謝
機能の低下、造血機能の低下などの好ましくない副作用
が現れるものであり、適用の範囲が限定されている。ま
た、仮にかかる治療法で身体の特定部位の癌の増殖阻止
に成功しても他の部位での転移癌の増殖によって死に至
る場合が多い。かかる状況から、現在、正常細胞に対す
る障害作用の小さい、従って副作用の小さい癌増殖抑制
あるいは癌転移抑制剤の開発が望まれている。

【０００４】ラセミ体である２,３−ジヒドロポリプレ
ノール化合物は、生体に対する副作用が小さく、癌増殖
抑制および癌転移抑制作用を併せ持つ化合物であること
が報告されている（特公平４−５２２５１、特開平２−
１１５１３、特開平２−２５４１５、Cancer Letters,
1991年, 57巻, 159〜163頁）が、その癌治療剤としての
有効性は未だ充分とは言いがたい。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記したように、生体
に対する副作用が小さく、癌治療の上で有効な薬剤が求
められているが、現在までに決定的に有効な薬剤は見出
されていない。

【０００６】かかる状況のもとで、副作用が小さい上
に、既知の化合物と比べてより明確な癌増殖抑制あるい
は癌転移抑制効果を有する化合物を得ることが課題とな
っている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
解決のために鋭意研究の結果つぎの発明を完成したので
ある。すなわち、本発明は第一に式〔Ｉ〕

【化９】（式中、ｍは７または８を示す）および式〔II〕

【化１０】（式中、ｍは７または８を示す）からなる群より選ばれ
る（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物およ
びその薬理学的に許容し得る塩に関するものである。

【０００８】本発明は第二に、式〔III〕

【化１１】（式中、ｍは７または８を示す）で表されるポリプレノ
ールの２位の二重結合を不斉還元反応に付すことによっ
て式〔Ｉ〕

【化１２】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールを製造する方法に関す
るものである。

【０００９】本発明は第三に一般式〔Ｉ〕で表される
（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノールをリン酸エス
テル化して、一般式〔II〕

【化１３】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェイトを製造
する方法に関する。

【００１０】さらに本発明は第四に、上記一般式〔Ｉ〕
または〔II〕で表される（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリ
プレノール化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を
有効成分として含有してなる癌増殖抑制および／または
癌転移抑制剤に関する。

【００１１】本発明の一般式〔Ｉ〕

【化１４】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールは、一般式〔III〕

【化１５】（式中、ｍは７または８を示す）で表されるポリプレノ
ールの２位の二重結合を不斉還元反応に付すことによっ
て得られる。

【００１２】ここで用いられる不斉還元反応はポリプレ
ノールの２位の二重結合を選択的に還元するいかなる反
応試剤を用いて行っても良い。かかる不斉還元反応に
は、例えば水素気流下に不斉なルテニウム−ホスフィン
錯体を触媒として用いて行なう反応がある。不斉なルテ
ニウム−ホスフィン錯体としては、Ru((R)-BINAP)(O₂Ct
-Bu)₂、 Ru((R)-BINAP)(O₂CPh)₂、 Ru((R)-BINAP)(O₂CC
H₃)、 Ru((R)-BINAP)(O₂CCF ₃）などが用いられるが、好
ましくはRu((R)-BINAP)(O₂CCH₃)またはRu((R)-BINAP)(O
₂CCF₃）が用いられる。用いる触媒量は基質に対して、
モル比１／１００から１／５０,０００の範囲で行なわ
れる。水素圧は２０気圧から１５０気圧の範囲で行なわ
れる。温度は室温から１００℃の範囲で、好ましくは室
温で行なわれる。溶媒としてはメタノール、エタノール
などのアルコール系溶媒、またはそれらアルコール系溶
媒と塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒
との混合溶媒が用いられる。

【００１３】本発明の一般式〔II〕

【化１６】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレニルホスフェイトは、上記の
ようにして得られた一般式〔Ｉ〕

【化１７】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールをリン酸エステル化す
ることで得られる。

【００１４】このリン酸エステル化は既知の方法、
（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノールとオキシ塩化
リンとを塩基性化合物、例えばピリジンの存在下に反応
させ、これらの反応で得られた生成物を部分加水分解す
るなどの方法で行なうことができる。

【００１５】この（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ールのリン酸エステル化をオキシ塩化リンを用いる方法
で行う工程について説明すると、このオキシ塩化リンと
反応させて中間体としてジクロルホスフェイトとする反
応において用いる塩基性化合物としては、トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジンなどを挙げることが
できる。溶媒としては、ジエチルエーテル、１,４−ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエ
タンなどのエーテル系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タンなどの炭化水素系溶媒を用いることができる。反応
温度は一般に、−１０℃から１０℃の温度範囲で行なわ
れる。

【００１６】続く加水分解反応は、上記で得られたジク
ロルホスフェイトを含む反応液に、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジンなどを含有する水を加える
ことによって容易に行なわれる。

【００１７】上記一般式〔Ｉ〕または〔II〕で表される
(Ｓ)−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物は、下記
実施例によっても明らかな通り、動物実験において、対
応する既知の（±）−２,３−ジヒドロポリプレノール
化合物が有効性を示さない低投与量において極めて優れ
た癌増殖抑制および癌転移抑制作用を発揮する。そし
て、下記実施例にも示されているように、（±）−２,
３−ジヒドロポリプレノール化合物を構成するもう一方
の光学異性体である（Ｒ）−２,３−ジヒドロポリプレ
ノール化合物、すなわち、次の一般式〔Ｉ′〕

【化１８】（式中、ｍは７または８を示す）および一般式〔II′〕

【化１９】（式中、ｍは７または８を示す）で示される化合物は、
意外にも癌増殖および癌転移を促進する作用を有するこ
とが明らかになった。すなわち、上記（Ｓ）−２,３−
ジヒドロポリプレノール化合物が対応する（±）−２,
３−ジヒドロポリプレノール化合物と比べて顕著に優れ
た癌増殖抑制および癌転移抑制作用を発揮する理由の一
つとして、相反する作用を有する（Ｒ）−２,３−ジヒ
ドロポリプレノール化合物の影響が除かれたことも考え
られる。

【００１８】毒性が極めて小さいことも上記（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物の特色であり、
例えばこの化合物のすべてについてのマウスにおける急
性毒性試験では腹腔内投与時のＬＤ₅₀値が２ｇ／kg以上
であることが示されている。

【００１９】上記（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ール化合物は、その一つまたは複数を動物細胞の培養系
に添加したとき、細胞表面糖鎖構造を変化させるもので
あって、このような細胞表面構造に対する影響を介して
癌増殖抑制および癌転移抑制作用が発現されるものと推
定される。勿論かかる癌増殖抑制および癌転移抑制作用
に関する（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合
物の作用機序は仮説であって、別途の作用機序によって
かかる作用が発揮されるものであってもよいことは当然
である。

【００２０】この（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ール化合物は種々の癌、例えば、胃癌、食道癌、小腸
癌、大腸癌、直腸癌、子宮癌、膀胱癌、皮膚癌、メラノ
ーマ、肝癌、膵臓癌、リンパ肉腫などの悪性腫瘍の増殖
および／または転移の抑制に効果的に使用しうる。

【００２１】本発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプ
レノール化合物は所望によって薬理学的に許容し得る塩
に変換することができ、これらの塩も本発明の範囲に包
含される。例えば（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレニ
ルモノホスフェイトのカリウム塩、ナトリウム塩、カル
シウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。

【００２２】投与方法としては、経口投与の他に皮下注
射、静脈注射のような非経口投与も可能である。そして
通常の臨床投与量として、成人一人当り経口の場合０.
１〜１００mg、非経口の場合０.０１〜１０mgの範囲ま
たはそれ以上で用いられる。しかして癌の種類、症状の
程度によっては上記の範囲に限られることなく更に異な
った範囲の投与量で投与することができる。

【００２３】これらの製剤の調製にあたっては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調整剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。

【００２４】この（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ール化合物は癌治療剤としてこのものを単独の有効成分
とする医薬として用いることが可能であるが、その他に
公知の制癌剤と併用して用いることもできる。また、外
科療法、放射線療法などと併用することもできる。そし
ていずれの場合においても癌治療の効果が増大し、延命
効果が発揮される。

【００２５】以下に本発明の化合物の合成例および癌増
殖抑制および／または癌転移抑制剤としての効果を実施
例によりより詳しく説明する。なお、参考例として本発
明化合物に対応する（Ｒ）体化合物の合成例を示した。
この参考例で合成した（Ｒ）体化合物および既知方法で
合成したラセミ体化合物と、本発明化合物との効果の比
較を実施例中で行った。

【００２６】実施例１（Ｓ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物１)（一
般式〔Ｉ〕でｍ＝７の化合物）ソラネソール（一般式〔III〕でｍ＝７の化合物）（１
５.０ｇ，２３.８mmol）を脱酸素した塩化メチレン（１
３.２ml）−メタノール（５２.８ml）に溶かした溶液を
アルゴン気流下に２００mlのオートクレーブに入れ、次
いでRu((R)-BINAP)(O₂CCH₃)₂ (20.0mg, 23.8μmol)を加
えた。次いで、水素圧力３０kg／cm²、室温で２２時間
撹拌した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（溶出液：１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し
て、１４.９ｇの表題化合物を得た。

【００２７】比旋光度〔α〕_D ²⁵ −1.43°(c 5.00，CHC
l₃) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340，2930，2860，
1670，1455，1390，1160，1110，1065cm^-1 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃)：δ 0.91(2H, d, J=6.8H
z), 1.20(1H, m), 1.31-1.48(4H, m), 1.60(24H, s),
1.63(3H, s), 1.95-2.10(31H, m), 3.68(2H, m), 5.12
(8H, m)

【００２８】光学純度の決定：得られた化合物１をジョ
ーンズ酸化にてカルボン酸に導き、（Ｓ）−（−）−１
−（１−ナフチル）エチルアミンとからアミドを合成
し、高速液体クロマトグラフィ〔カラム：Nucleosil ５
０−５、４.６×２５０mm；溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル（９：１）、１.５ml／min；検出２５４nm〕でジアス
テレオマーの分離分析を行なった。（Ｓ）−２,３−ジ
ヒドロソラネソールに由来するジアステレオマーのピー
クが約１６分に、（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソー
ルに由来するジアステレオマーのピークが約１２分に検
出され、化合物１の光学純度は９５.５％ e.e.であっ
た。

【００２９】実施例２（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物２）
（一般式〔Ｉ〕でｍ＝８の化合物）デカプレノール（一般式〔III〕でｍ＝８の化合物）を
用いて、実施例１と同様にして表題化合物を得た。

【００３０】融点 30℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁵ −1.40°(c 5.00, CHCl₃) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340, 2930, 2860,
1670, 1455, 1390, 1155, 1110, 1065cm-¹ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)：δ 0.91(2H, d, J=6.4
Hz), 1.20(1H, m), 1.32-1.48(4H, m), 1.60(27H, s),
1.68(3H, s), 1.95-2.17(35H, m), 3.67(2H, m), 5.12
(9H, m) 実施例１と同様にして光学純度を求めると、９６.６％
e.e.であった。

【００３１】実施例３（Ｓ）−２,３−ジヒドロソラネシルモノホスフェイト
（化合物３）（一般式〔II〕でｍ＝７の化合物）オキシ塩化リン（２.６ml，２７mmol）に氷冷撹拌下
に、（Ｓ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物
１：２.５０ｇ，３.９mmol）とトリエチルアミン（０.
８０ml，５.９mmol）のテトラヒドロフラン（２５ml）
溶液を２０分で滴下した。その後２時間同温で撹拌し
た。反応液を濃縮した残渣にジエチルエーテル（２５m
l）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。不溶物を除
去した後に濃縮した残渣をテトラヒドロフラン（２５m
l）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１０ml）を含
む氷水（１００ml）に加え１時間撹拌した。１０％塩酸
にて酸性とした後にイソプロピルエーテルで抽出した。
有機相は水洗後に硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、
濃縮した。残渣にメタノール（８０ml）、オクタデシル
シラン（５ｇ）を加えて室温で１０分間撹拌した。オク
タデシルシランを濾別後濃縮した残渣をメタノールから
結晶化して、２.１０ｇの表題化合物を得た。

【００３２】融点 30〜31℃ 比旋光度〔α〕_D ²¹ −1.73°(c 5.00, CHCl₃) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3440, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1065, 1020cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)：δ 0.90(3H, d, J=6.4
Hz), 1.15-1.75(5H, m), 1.60(24H, s), 1.68(3H, m),
1.95-2.11(30H, m), 3.10(2H, br), 4.12(2H,m), 5.11
(8H, m)

【００３３】実施例４（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイ
ト（化合物４）（一般式〔II〕でｍ＝８の化合物）（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物２）
を用いて、実施例３と同様にして表題化合物を得た。

【００３４】融点 36.5℃ 比旋光度〔α〕_D ²³ −1.61°(c 5.00, CHCl₃) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3460, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1070, 1035cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)：δ 0.90(3H, d, J=6.3
Hz), 1.13-1.75(5H, m), 1.60(27H, s), 1.68(3H, s),
1.95-2.10(34H, m), 4.07(2H, m), 4.15(2H, br), 5.12
(9H, m)

【００３５】参考例１（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物７)（一
般式〔Ｉ′〕でｍ＝７の化合物）ソラネソール（一般式〔III〕でｍ＝７の化合物）（１
５.０ｇ，２３.８mmol）を脱酸素した塩化メチレン（１
３.２ml）−メタノール（５２.８ml）に溶かした溶液を
アルゴン気流下に２００mlのオートクレーブに入れ、次
いでRu((S)-BINAP)(O₂CCH₃)₂ (20.0mg, 23.8μmol)を加
えた。次いで、水素圧力３０kg／cm²、室温で２２時間
撹拌した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（溶出液：１０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し
て、１４.９ｇの表題化合物を得た。

【００３６】比旋光度〔α〕_D ²⁵ ＋1.43°(c 5.00，CHC
l₃) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340，2930，2860，
1670，1455，1390，1160，1110，1065cm^-1 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃)：δ 0.91(2H, d, J=6.8H
z), 1.20(1H, m), 1.31-1.48(4H, m), 1.60(24H, s),
1.63(3H, s), 1.95-2.10(31H, m), 3.68(2H, m), 5.12
(8H, m)

【００３７】光学純度の決定：得られた化合物１をジョ
ーンズ酸化にてカルボン酸に導き、（Ｓ）−（−）−１
−（１−ナフチル）エチルアミンとからアミドを合成
し、高速液体クロマトグラフィ〔カラム：Nucleosil ５
０−５、４.６×２５０mm；溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル（９：１）、１.５ml／min；検出２５４nm〕でジアス
テレオマーの分離分析を行なった。（Ｓ）−２,３−ジ
ヒドロソラネソールに由来するジアステレオマーのピー
クが約１６分に、（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソー
ルに由来するジアステレオマーのピークが約１２分に検
出され、化合物７の光学純度は９３.８％ e.e.であっ
た。

【００３８】参考例２（Ｒ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物８）
（一般式〔Ｉ′〕でｍ＝８の化合物）デカプレノール（一般式〔III〕でｍ＝８の化合物）を
用いて、参考例１と同様にして表題化合物を得た。

【００３９】融点 30℃ 比旋光度〔α〕_D ²⁵ ＋1.42°(c 5.00, CHCl₃) 赤外線吸収スペクトル（液膜法）：3340, 2930, 2860,
1670, 1455, 1390, 1155, 1110, 1065cm-¹ 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)：δ 0.91(2H, d, J=6.4
Hz), 1.20(1H, m), 1.32-1.48(4H, m), 1.60(27H, s),
1.68(3H, s), 1.95-2.17(35H, m), 3.67(2H, m), 5.12
(9H, m) 参考例１と同様にして光学純度を求めると、９３.０％
e.e.であった。

【００４０】参考例３（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネシルモノホスフェイト
（化合物９）(一般式〔II′〕でｍ＝７の化合物）オキシ塩化リン（２.６ml，２７mmol）に氷冷撹拌下
に、（Ｒ）−２,３−ジヒドロソラネソール（化合物
７：２.５０ｇ，３.９mmol）とトリエチルアミン（０.
８０ml，５.９mmol）のテトラヒドロフラン（２５ml）
溶液を２０分で滴下した。その後２時間同温で撹拌し
た。反応液を濃縮した残渣にジエチルエーテル（２５m
l）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。不溶物を除
去した後に濃縮した残渣をテトラヒドロフラン（２５m
l）に溶解し、次いでトリエチルアミン（１０ml）を含
む氷水（１００ml）に加え１時間撹拌した。１０％塩酸
にて酸性とした後にイソプロピルエーテルで抽出した。
有機相は水洗後に硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、
濃縮した。残渣にメタノール（８０ml）、オクタデシル
シラン（５ｇ）を加えて室温で１０分間撹拌した。オク
タデシルシランを濾別後濃縮した残渣をメタノールから
結晶化して、２.２４ｇの表題化合物を得た。

【００４１】融点 30〜31℃ 比旋光度〔α〕_D ²¹ ＋1.65°(c 5.00, CHCl₃) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3440, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1065, 1020cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)：δ 0.90(3H, d, J=6.4
Hz), 1.15-1.75(5H, m), 1.60(24H, s), 1.68(3H, m),
1.95-2.11(30H, m), 3.10(2H, br), 4.12(2H,m), 5.11
(8H, m)

【００４２】参考例４（Ｒ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイ
ト（化合物１０）（一般式〔II′〕でｍ＝８の化合物）（Ｒ）−２,３−ジヒドロデカプレノール（化合物８）
を用いて、参考例３と同様にして表題化合物を得た。

【００４３】融点 36.5℃ 比旋光度〔α〕_D ²³ ＋1.62°(c 5.00, CHCl₃) 赤外線吸収スペクトル（KBr錠剤法）：3460, 2930, 286
0, 1670, 1455, 1390,1070, 1035cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃)：δ 0.90(3H, d, J=6.3
Hz), 1.13-1.75(5H, m), 1.60(27H, s), 1.68(3H, s),
1.95-2.10(34H, m), 4.07(2H, m), 4.15(2H, br), 5.12
(9H, m)

【００４４】実施例５化合物２、４、既知方法で得られた(±）−２,３−ジヒ
ドロデカプレノール（化合物５）および同(±)−２,３
−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイト（化合物６）
を用いて癌細胞をマウスの尾静脈内に移植した場合の肺
への転移に及ぼす影響を調べた。

【００４５】動物：Ｃ５７ＢＬ／６雄マウス（６週令）癌細胞：高転移性メラノーマ細胞、Ｂ１６−Ｆ１０実験方法：Ｂ１６−Ｆ１０細胞８×１０^４個をマウスの
尾静脈内に移植した。脂肪乳剤に含有させた化合物
（２、４、５、６の中の一種）を、移植の前日、移植日
および移植の翌日の３回にわたって尾静脈内投与した。
脂肪乳剤の組成は、１０％大豆油、１.２％大豆レシチ
ン、２.５％グリセリンおよび適当量の化合物（２、
４、５、６の中の一種）とした。対照マウスには、化合
物２、４、５、６のいずれをも含有しない脂肪乳剤を投
与した。移植後１４日目にマウスを解剖して、肺表面に
形成された転移結節数を測定した。なお、各実験群の動
物数は９〜１３匹とした。

【００４６】

【表１】

【００４７】表１に示した結果から明らかなように、本
発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物
４および２は、対応する既知方法で得られた（±）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物６および５が有
効性を発揮しない投与量において、静脈内移植した癌細
胞の肺への転移を優位に抑制した。

【００４８】実施例６化合物２、４、５、６および（Ｒ）−２,３−ジヒドロ
デカプレニルモノホスフェイト（化合物１０）を用い
て、癌細胞をマウスの足蹠に移植した場合の肺転移に及
ぼす影響を調べた。使用した動物および癌細胞は実施例
５と同じである。実験方法：Ｂ１６−Ｆ１０細胞４×１０⁵個をマウスの
左後肢足蹠に移植した。移植後１４日間マウスを放置す
ることにより、移植部位に腫瘍を形成させた。脂肪乳剤
に含有させた化合物（２、４、５、６、１０の中の一
種）を、移植後１５日目より２７日目まで隔日に７回、
右脇腹皮下に投与した。移植後２８日目に左後肢を切断
し、４２日目にマウスを解剖して、肺表面に形成された
転移結節数を測定した。なお、各実験群の動物数は１０
〜１４匹とした。

【００４９】

【表２】

【００５０】表２に示した結果から明らかなように、本
発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物
４および２は、対応する既知の（±）−２,３−ジヒド
ロポリプレノール化合物６および５が有効性を示さない
投与量において、足蹠に形成された腫瘍からの癌細胞の
肺への転移を顕著に抑制した。また（Ｒ）−２,３−ジ
ヒドロポリプレノール化合物１０は、対応する（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物４とは逆に癌細
胞の肺への転移を促進した。

【００５１】実施例７化合物４、６および７を用いて、マウス免疫系の抗腫瘍
活性に及ぼす影響を調べた。使用した動物および癌細胞
は実施例５と同じである。実験方法：脂肪乳剤に含有させた化合物（４、６、１０
の中の一種）を、隔日に７回、マウスの腹腔内に投与し
た。最終投与の翌日に、Ｂ１６−Ｆ１０細胞５×１０⁴
個をマウスの右脇腹皮下に移植した。移植後１１日目に
移植部に形成された腫瘍の平均径〔（最長径＋最短径）
×１／２〕を測定した。なお、各実験群の動物数は１０
〜１５匹とした。

【００５２】

【表３】

【００５３】表３に示した結果から明らかなように、本
発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物
４は、対応する（±）−２,３−ジヒドロポリプレノー
ル化合物６が有効性を示さない投与量において、マウス
免疫系の抗腫瘍活性を増強し、有意な腫瘍増殖抑制効果
を発揮した。また、（Ｒ）−２,３−ジヒドロポリプレ
ノール化合物１０は、対応する（Ｓ）−２,３−ジヒド
ロポリプレノール化合物４とは逆にマウス免疫系の抗腫
瘍活性を減退させ、腫瘍増殖を促進した。

【００５４】製剤例１経口用軟カプセル剤（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイ
ト４５０ｇおよびポリエチレングリコール（マクロゴ
ール−400）１３０ｇを混合して均一な溶液とする。別
にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−ソルビトー
ル１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.４ｇ、パラオ
キシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.４ｇ
の組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル
皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１９０mgを
含有するソフトカプセルを製造した。

【００５５】製剤例２注射剤大豆油５０ｇ、大豆レシチン６ｇ、グリセリン１２.５
ｇと（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフ
ェイト４２.５ｇを混合し、５０〜６０℃に加温して溶
解させた。これに２５０mlの蒸留水を加え、ミキサーで
均質化して粗乳化液を得た。この粗乳化液に蒸留水を加
えて全量を５００mlとした後、マントン・ゴーリン型高
圧乳化液の液槽に入れて循環させ、均質な脂肪乳剤を作
製した。本剤を無菌操作によりアンプル１ccに分注し融
閉する。

【手続補正書】

【提出日】平成５年６月７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】この（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノ
ール化合物は種々の癌、例えば、胃癌、肺癌、食道癌、
小腸癌、大腸癌、直腸癌、子宮癌、膀胱癌、皮膚癌、メ
ラノーマ、肝癌、膵臓癌、リンパ肉腫などの悪性腫瘍の
増殖および／または転移の抑制に効果的に使用しうる。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４７】表１に示した結果から明らかなように、本
発明の（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物
４および２は、対応する既知方法で得られた（±）−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物６および５が有
効性を発揮しない投与量において、静脈内移植した癌細
胞の肺への転移を有意に抑制した。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５１】実施例７化合物４、６および１０を用いて、マウス免疫系の抗腫
瘍活性に及ぼす影響を調べた。使用した動物および癌細
胞は実施例５と同じである。実験方法：脂肪乳剤に含有させた化合物（４、６、１０
の中の一種）を、隔日に７回、マウスの腹腔内に投与し
た。最終投与の翌日に、Ｂ１６−Ｆ１０細胞５×１０⁴
個をマウスの右脇腹皮下に移植した。移植後１１日目に
移植部に形成された腫瘍の平均径〔（最長径＋最短径）
×１／２〕を測定した。なお、各実験群の動物数は１０
〜１５匹とした。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５４】実施例８化合物４を用いて、ヒト肺癌細胞をヌードマウスの大腿
皮内に移植した場合のリンパ節転移に及ぼす影響を調べ
た。動物：雄ＫＳＮヌードマウス（５週令）癌細胞：ヒト肺癌細胞、ＡＯ１実験方法：ＡＯ１細胞２×１０⁵個をヌードマウスの右
大腿皮内に移植した。移植部位の平均腫瘍径が約９.５
ｍｍに達するまでマウスを放置し、以後、脂肪乳剤に含
有させた化合物４を、週３回の頻度で５週間に亘って皮
下投与した。投与終了後マウスを解剖し、右鼠蹊部リン
パ節における転移の有無を調べた。なお、各実験群の動
物数は１３匹とした。

【表４】化合物投与量(μg／kg) リンパ節転移陽性マウス対照 − 13／13 (100％) ４ 0.1 12／13 ( 92％) ４ 0.5 9／13 ( 69％) 表４に示した結果から明らかなように、本発明の(Ｓ)−
２,３−ジヒドロポリプレノール化合物４は、ヌードマ
ウスの大腿部に形成されたヒト肺癌由来腫瘍からの癌細
胞のリンパ節への転移を有意に抑制した。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５５】製剤例１経口用軟カプセル剤（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフェイ
ト４５０ｇおよびポリエチレングリコール（マクロゴ
ール−400）１３０ｇを混合して均一な溶液とする。別
にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−ソルビトー
ル１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.４ｇ、パラオ
キシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チタン０.４ｇ
の組成からなるゼラチン溶液を調製し、これをカプセル
皮膜剤として手動式平板打抜法により内容物１９０mgを
含有するソフトカプセルを製造した。製剤例２注射剤大豆油５０ｇ、大豆レシチン６ｇ、グリセリン１２.５
ｇと（Ｓ）−２,３−ジヒドロデカプレニルモノホスフ
ェイト４２.５ｇを混合し、５０〜６０℃に加温して溶
解させた。これに２５０mlの蒸留水を加え、ミキサーで
均質化して粗乳化液を得た。この粗乳化液に蒸留水を加
えて全量を５００mlとした後、マントン・ゴーリン型高
圧乳化液の液槽に入れて循環させ、均質な脂肪乳剤を作
製した。本剤を無菌操作によりアンプル１ccに分注し融
閉する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔Ｉ〕【化１】（式中、ｍは７または８を示す）および式〔II〕【化２】（式中、ｍは７または８を示す）からなる群より選ばれ
る（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物およ
びその薬理学的に許容し得る塩。
【請求項２】式〔III〕【化３】（式中、ｍは７または８を示す）で表される化合物の２
位の二重結合を不斉還元反応に付すことによって、式
〔Ｉ〕【化４】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールを製造する方法。
【請求項３】式〔Ｉ〕【化５】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレノールをリン酸エステル化し
て、式〔II〕【化６】（式中、ｍは７または８を示す）で表される（Ｓ）−
２,３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェイトを製造
する方法。
【請求項４】式〔Ｉ〕【化７】（式中、ｍは７または８を示す）および式〔II〕【化８】（式中、ｍは７または８を示す）からなる群より選ばれ
る（Ｓ）−２,３−ジヒドロポリプレノール化合物また
はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有す
る癌増殖抑制および／または癌転移抑制剤。