JP4554081B2 - ヒンダードアルコールまたはフェノールの水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、脂肪族または芳香族ヒンダードヒドロキシ基を含む医薬の新規水溶性プロドラッグに関する。特に、本発明は、カンプトテシン（camptothecin）、プロポフォール（propofol）、エトポシド（etoposide）、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡのようなヒンダードアルコールおよびフェノール含有医薬の新規水溶性ホスホノオキシメチルエーテルに関する。本発明はまた、該最終プロドラッグを創製するために使用する中間体および該新規化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
２．従来の技術
患者への医薬の成功裏のデリバリーは疾患の治療において非常に重要である。しかしながら、公知の特性を有する多くの臨床薬剤の使用が、それらの非常に低い水溶性のために制限されている。水溶性が低い結果、これらの薬剤は、界面活性剤を含む共溶媒医薬ビヒクル中に処方しなければならない。これらの界面活性剤は、ヒトにおいて重篤な副作用を導くことが示されており、これらの薬剤の臨床的安全性を制限し、したがって、幾つかの疾患の治療を制限する。
例えば、カンプトテシンは、中国のカンプトセカの木（Camptotheca accuminata）の樹皮から単離された天然物である。肺、乳、卵巣、膵臓、結腸および胃癌ならびに悪性黒色腫を主要な腫瘍型として含む幾つかのin vivo動物モデルにおいて強い抗腫瘍作用を有することが示されている。カンプトテシンは。細胞酵素ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害し、アポトーシスおよびプログラム細胞死に導くカスケード事象の引き金をひく。トポイソメラーゼＩはＤＮＡのトポロジー的特徴の組織化および調節に関与し、細胞が遺伝情報を複製、転写および修理できるようにする必須の核酵素である。
【０００３】
【化９】
【０００４】
カンプトデシンの重大な欠点はその非常に制限された水溶性である。生物学的研究のため、該化合物を強い有機溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解するか、ヒトの治療には望ましくない薬剤処方であるツイーン８０：食塩水中の懸濁液として処方する必要がある。近年、中程度の水溶性を有する２つのカンプトテシン類似体が、進行性卵巣癌（Hycamtin）および結腸直腸癌（Camptosar）の治療のために米国で承認された。
カンプトテシンのような、同様な問題を有する他の薬剤は、サイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、プロポホール、エトポシドおよびビタミンＥ（α−トコフェロール）である。カンプトテシン同様、ＣｓＡはその構造内に立体的なヒンダードアルコール、この場合は、第二アルコールを有する。ＣｓＡはクレモホールＥＬ／エタノール混合物に処方される。
【０００５】
【化１０】
立体的ヒンダード、貧水溶性フェノールの例は麻酔薬、プロポフォールである。
【化１１】
【０００６】
プロポフォールは、臨床的静脈内（i.v.）投与用にｏ／ｗエマルジョンとして処方される。プロポフォールは貧水溶性だけでなく、また注射部位に痛みを起こさせる。この痛みはロドカインを使用して改善しなければならない。エマルジョンとして処方されるという事実から、処方に他の薬剤を加えることが困難で疑わしく、油滴の大きさの増加のような処方における物理的変化が肺塞栓等を導きうる。プロポフォールの水溶性かつ化学的に安定なプロドラッグは幾つかの利点を提供する。そのような処方は、他の薬剤と混合できる単純な水溶液とすることができうる。もし、プロドラッグ自体が痛みがなければ、そのようなプロドラッグは、より患者フレンドリーでありえ、ビヒクルによる毒性をなくすべきである。他の貧水溶性、立体的ヒンダードフェノールは抗癌剤、エトポシドおよびビタミンＥ（α−トコフェロール）である。
本発明は、カンプトテシンやプロポフォールのようなアルコールおよびフェノール含有薬剤の水溶性形を提供するものである。カンプトテシンに関し、本発明の化合物は遊離酸およびその医薬上許容される塩の形のカンプトテシンのホスホノオキシメチルエーテルである。本発明のプロドラッグのいずれもが、それら各々の親薬剤と比べて優れた水溶性を示す。本発明の化合物の開発法は、脂肪族または芳香族ヒンダードヒドロキシ基を有する多くの他の水不溶性薬剤を水溶性誘導体に変換するのに有用である。
【０００７】
発明の概要
本明細書に記載の発明は、新規なcomposition of matterを包含する。本発明は、一般式Ｉ：
【化１２】
で表されるアルコールおよびフェノール含有医薬の水溶性ホスホノオキシメチル誘導体に関する。
上記式ＩはＲＯＨの誘導体であり、式中、ＲＯＨは、カンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡのようなアルコール−またはフェノール−含有薬剤を表す。上記式Ｉ中、 ｎは１または２の整数を示す。ｎが２の場合、ＲＯＨは、好ましくは、プロポフォールのようなフェノール含有医薬である。また、固有の貧水溶性のため、注射剤形が可能でない幾つかの薬剤も包含する。これらには、ダナゾール（danazol）、メチルテストステロン、インドキノールおよびアトバクオン（atovaquone）が包含される。Ｒ１は水素または、水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許容されるカチオンである。Ｒ２は水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許容されるカチオンである。静脈内または経口投与後、式Ｉの誘導体は、加水分解および／またはホスファターゼによって親薬剤に戻される。
したがって、本発明の１つの目的は、水不溶性薬剤の、優れた作用および水溶性を示す誘導体を開発することである。
本発明の他の目的は、ある量の式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含んでなるこれらの水溶性化合物の医薬組成物を開発することである。
さらに本発明の他の目的は、医薬処方を作る際のｐＨレベルにおいて良好な安定性を有し、かつ、生理条件下でin vivoにおいて速やかに分解してプロドラッグとして作用しうる薬剤誘導体を開発することである。
【０００８】
発明の詳細な説明
本明細書において、特に断らない限り、以下の定義を適用する。
“ホスホノ”は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を意味し、“ホスホノオキシメトキシ”または“ホスホノオキシメチル エーテル”は、一般に、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基を意味する。“メチルチオメチル”は−ＣＨ２ＳＣＨ３基を意味する。本発明はまた、ｎ＝２の化合物も含み、“ホスホホジ（オキシメチル）エーテル”は、一般に、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を意味する。 “カンプトテシン部分”は、以下の絶対配置の構造式で示されるような、２つの窒素原子、４つの酸素原子を含む２０炭素カンプトテシン核フレームワークを含有する部分を意味する。
【化１３】
【０００９】
上記の番号付けシステムは通常のカンプトテシン誘導体に使用されているもので、本願を通じてこれに従う。例えば、Ｃ２０は“２０”で表示した炭素原子を指す。
“カンプトテシン類似体”は、基本のカンプトテシン核フレームワークを有する化合物を指す。カンプトテシン類似体には、限定するものではないが、以下の化合物が包含される。スミスクライン・ビーチャムから入手できるトポテカン（Topotecan）、ファルマシア・アップジョンから入手できるイリノテカン（Irionotecan、ＣＰＴ−１１）、９−アミノカプトテシン（９ＡＣ）、９−ニトロカプトテシン（９ＮＣ）、グラクソ・ウエルカムから入手できるＧＩ１４７２１１ＣおよびＤＸ−８９５１ｆ（上記６つのカンプトテシン類似体は現在、臨床研究中であり、Claire Mcdonaldによって創立されたPacific West Cancer Fund (December 1997）によって行なわれた評論に記載されている。
加えて、幾つかの非限定的な他のカンプトテシン類似体が、本明細書の記載に出展明示で組み入れるSawada et al., Current Pharmaceutical Design, Vol. 1, No. 1, pp 113-132および米国特許第５,６４６,１５９号、第５,５５９,２３５号、第５,４０１,７４７号、第５,３６４,８５８号、第５,３４２,９４７号、第５,２４４,９０３号、第５,１８０,７２２号、第５,１２２,６０６号、第５,１２２,５２６号、第５,１０６,７４２号、第５,０５３,５１２号、第５,０４９,６６８号、第４,９８１,９６８号および第４,８９４,４５６号に記載されている。
【００１０】
カンプトテシンの各誘導体に包含される幾つかの医薬化合物は、１つ以上のヒドロキシ基を含み、例えば、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカンおよび上記文献でリストされている幾つかの他のものである。本発明は、１つ以上のヒドロキシ基に対して適用できる。これは、誘導体化前に付加的なヒドロキシ基を保護することによって達成できる。
“ホスホノ保護基”は、ホスホノ官能基をブロックまたは保護するために使用できる部分を意味する。好ましくは、そのような保護基は分子の残りの部分に感知できる影響を与えない方法で脱離できる基である。適当なホスホノオキシ保護基には、例えば、ベンジル基（“Ｂｎ”で示される）、ｔ−ブチル基およびアリル基が包含される。
“医薬上許容される塩”は、カチオンが活性化合物の毒性または生物学的作用に有意に関与しない酸性ホスホノ基の金属またなアミン塩を意味する。適当な金属塩には、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウム塩が包含される。好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩である。適当なアミン塩は、例えば、アンモニア、トリメタミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、グリシン、リジン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン等である。好ましいアミン塩はリジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミンおよびトリメタミン塩である。
明細書および請求の範囲において、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２は、特に遊離酸と断らない限り、遊離の酸およびその医薬上許容される塩の両方を含む意図である。
【００１１】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１４】
で表されるアルコールおよびフェノール含有医薬の誘導体を提供するものである。
式Ｉの誘導体は、スキームＩで示す反応シーケンスで製造できる。
【００１２】
【化１５】
スキームＩ
〔式中、ＲＯＨは、カンプトテシン、プロホフォール、エトポシド、ビタミンＥ、サイクロスポリンＡのようなアルコール−またはフェノール−含有薬剤を示す〕。上記の経路は、幾つかの別経路のほんの１つのものであると理解すべきである。これらの別経路は、以下の記載および実施例から明らかになる。
上記スキーム１の例は、カンプトテシンを用いて説明できる。このスキームは、上記に挙げた本発明の式Ｉの範疇に入る他の化合物にも適用できるものと理解すべきである。したがって、本発明の他の態様は、式ＩＩ：
【化１６】
で表されるカンプトテシン誘導体を提供するものであり、Ｚが水素の遊離酸と、Ｚが金属またはアミンの、その医薬上許容される塩が含まれる。また、式ＩＩには、両方のＺが金属またはアミンの二酸も含まれる。
【００１３】
式ＩＩの化合物の好ましい医薬上許容される塩は、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩を含むアルカリ塩；およびトリエチルアミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、アルギニン、リジンおよびＮ−メチルグルカミン塩を含むアミン塩である。
式ＩＩのカンプトテシン誘導体の最も好ましい例には次の化合物が包含される。（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−ナトリウム塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−カリウム塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−アルギニン塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−リジン塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−Ｎ−メチルグルカミン塩および（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−トリエタノールアミン塩。
式ＩＩの化合物はスキーム２で示す反応シーケンスに従ってカンプトテシン（マルＣ−ＯＨで示す）から直接製造できる。
【化１７】
スキーム２
式ＩＩＩの化合物（メチルチオメチルエーテル、ＭＴＭエーテル）は、カンプトテシンをシメチルスルホキシド／無水酢酸／酢酸で処理することにより製造できる。
【００１４】
スキーム２の第２工程で、メチルチオメチルエーテルが対応する保護ホスホノオキシメチル エーテル（式ＩＶの化合物）に変換される。これは、ＭＴＭエーテルをＮ−ヨードスクシンアミドと、保護ホスフェートＨＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２で処理することにより行なえる。第３工程で、該ホスホノ保護基を脱離して、式ＩＩの化合物を得る。例えば、適当なホスホノ保護基はベンジル基であり、接触水素添加により脱離できる。
式Ｉの化合物製造用のスキーム２の一般的方法をより詳しくスキーム３に例示する。
【００１５】
【化１８】
スキーム３
【００１６】
第１工程において、カンプトテシンの遊離ヒドロキシ基を対応するメチルチオメチルエーテル（−ＯＣＨ２ＳＣＨ３）基に変換する。この変換を、無水酢酸および酢酸の存在下でのジメチルスルホキシドとの反応によって達成してもよい。この方法（一般にPummer反応として知られている）は、タキソールのメチルチオメチル化に、Bristol-Meyers Squibbによって首尾良く適用された（EP 0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1837, 1996；また、EP 0639577Aを参照のこと）。この反応を通常、室温で２４〜７２時間実施して、メチルチオメチルエーテルを生成させる。
【００１７】
一連の反応の第２工程において、メチルチオメチルエーテルを対応する保護ホスホノオキシメチルエーテルに変換する。この周知の変換は、タキソールのホスホノオキシメチル化に、Bristol-Meyers Squibbによって首尾良く適用された（EP 0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1837, 1996）。式ＩＩＩで表される化合物をＮ−ヨードスクシンイミドおよび保護したリン酸（例えば、ジベンジルホスフェート）で処理する。この反応を不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）およびハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）中で、モレキュラーシーブの存在下で実施する。反応を室温で実施する。Ｎ−ヨードスクシンイミドおよび保護したリン酸をメチルチオメチルエーテルに比較して過剰に（３〜５当量）使用する。
【００１８】
一連の反応の第３工程において、ホスホノ保護基を除去する。脱保護を、酸または塩基触媒加水分解、水素化分解、還元などのような当該分野において周知の常法によって達成する。例えば、触媒的水素化分解を使用してベンジルホスホノ保護基を除去することができる。脱保護法は、T.W. Green and P.G.M. Wutz, Protective groups in organic synthesis, J. Wiley publishers, New York, NY, 1991, pp. 47-67のような標準的なテキストに見出し得る。
【００１９】
式ＩＩで表される化合物の塩基塩を、式ＩＩで表される化合物の遊離酸を金属塩基またはアミンと接触させることを包含する従来の技術によって形成してもよい。適切な金属塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムのヒドロキシド、カーボネートおよびバイカーボネートが挙げられる；適切なアミンとしては、トリエチルアミン、アンモニア、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミン、プロカイン、ベンザチン、ジベンジルアミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。塩基塩をさらにクロマトグラフィー、続いて凍結乾燥または結晶化によって精製してもよい。
【００２０】
本発明の化合物は、カンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、トコフェロールなどのようなホスホノオキシメチルエーテル医薬品である。医薬上許容される塩形態は、親化合物に対して改良された水溶性を示し、それによってより便利な医薬処方物を可能にする。理論によって拘束はされないが、本発明のホスホノオキシメチルエーテルは親医薬品のプロドラッグであると考えられる；ホスホノ−オキシエチル部分がin vivoにおいてホスファターゼと接触した際に切断され、次いで親化合物を生成する。上記で示したように、本発明の化合物は、有効な医薬または治療剤である。
【００２１】
例えば、本発明の式ＩＩで表される化合物を、カンプトテシンと同様に使用してもよい。カンプトテシンプロドラッグの構造は上記で示した。それゆえ、癌処置の分野の腫瘍遺伝学の当業者は、過度の実験なしに、本発明の化合物の投与のために適切な処置プロトコルを確認することができる。本発明の化合物の投与量、投与様式および投与スケジュールは特に限定されず、用いる特定の化合物によって変動する。従って、式ＩＩで表される化合物を、いずれかの適切な投与経路で（好ましくは、非経口で）投与し得る；投与量は、例えば、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。式ＩＩで表される化合物を経口投与してもよい；経口投与量は約５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。使用する実際の用量は、処方された特定の組成物、投与経路、ならびに処置される特定の部位、宿主および腫瘍の型によって変動する。薬物の作用を改変する多くの因子（患者の年齢、性別、食事、身体状態を含む）が投与量の決定において考慮される。
【００２２】
別の例は、本発明の式Ｉで表されるプロポフォールプロドラッグである。プロポフォールプロドラッグの構造を以下に示す：
【化１９】
プロポフォールプロドラッグ
【００２３】
プロポフォールプロドラッグの上記式中、Ｚは式ＩＩについて上記で定義したものと同じである。それゆえ、麻酔の分野の麻酔学の当業者は、過度の実験なしに、本発明の化合物の投与に適切な処置プロトコルを確認することができる。本発明の化合物の投与量、投与様式および投与スケジュールは特に限定されず、用いる特定の化合物によって変動する。従って、式Ｉで表される化合物（例えば、プロポフォールプロドラッグ）を、いずれかの適切な投与経路で（好ましくは、非経口で）投与し得る；投与量は、例えば、全身麻酔の誘発または全身麻酔の維持のための手順に従って投与される０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。あるいは、式Ｉで表される化合物を非経口輸液によって投与してもよく、投与量は、例えば、全身麻酔の維持、ＭＡＣ鎮静の開始および維持、またはＩＣＵ鎮静の開始および維持のための手順に従って投与される２μｇ／ｋｇ／分〜８００μｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。
【００２４】
本発明はまた、医薬有効量の式Ｉで表される化合物を、１個以上の医薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントと組合せて含有する医薬組成物を提供する。例えば、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、注射剤、溶液、坐剤、乳剤、分散液、食物プレミックス、およびその他の適切な形態で処方してもよい。本発明の化合物を、滅菌固体組成物の（例えば、凍結乾燥され、所望であれば他の医薬上許容される賦形剤と組合せた）形態で製造してもよい。そのような固体組成物を、非経口投与の使用の直前に、滅菌水、生理食塩水、もしくは水と有機溶媒（例えば、プロピレングリコール、エタノール）との混合物など、またはなんらかの他の滅菌注射用媒質を用いて再構成することができる。
【００２５】
医薬上許容される担体の代表は、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、非還元糖、ジャガイモおよびトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤などのような非毒性補助物質（例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオリエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネートなど）を含有してもよい。
【００２６】
以下の実験手順において、特記しない場合は全ての温度は摂氏（Ｃ）であると理解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表した化学シフト（δ）をいう。プロトンＮＭＲスペクトルデータにおいて種々のシフトについて報告する相対面積は、分子中の特定の官能種の水素原子の数に対応する。多重度に関してのシフトの性質は、広域一重項（ｂｓ）、広域二重項（ｂｄ）、広域三重項（ｂｔ）、広域四重項（ｂｑ）、一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、四重項（ｑ）、三重項（ｔ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、および４重項の二重項（ｄｑ）として報告される。ＮＭＲスペクトルを取るために用いられる溶媒は、アセトン−ｄ６（ジューテロ化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペルジューテロジメチルスルホキシド）、Ｄ２Ｏ（ジューテロ化水）、ＣＤＣｌ３（ジューテロクロロホルム）およびその他の従来のジューテロ化溶媒である。
【００２７】
本明細書において使用する略号は当該分野において広く用いられている従来の略号である。そのいくつかは以下のとおりである：ＭＳ（質量分析）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；Ａｃ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル）；ＦＡＢ（高速原子衝突）；ｍｉｎ（分）；ｈまたはｈｒｓ（時間（単数または複数））；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【００２８】
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の合成を例示するために提供するものであって、本発明を限定するものではない。当業者は、これらの方法を、過度の実験なしに、具体的には開示していない本発明の範囲内の化合物の合成に適合させることができる。例えば、以下の実施例において、特定の塩が用いられているが、これらの塩は限定するものではない。これに関する例としては、ジベンジルホスフェートの銀塩の繰り返しの使用が挙げられる。テトラメチルアンモニウム塩またはその他のアルカリ金属塩のようなテトラアルキルアンモニウム塩を銀塩の代わりに使用してもよい。
【００２９】
実施例
Ｉ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールの合成
【化２０】
【００３０】
Ｉａ．Ｏ−メチルチオメチルプロポフォールの合成：
【化２１】
【００３１】
アルゴン雰囲気下に維持した乾燥ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、プロポフォール（９７％を１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。この混合物に、クロロメチルメチルスルフィド（９５％を５５０μｌ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で撹拌した。２０時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）とベンゼン（２０ｍＬ）との間で撹拌して分配した。水層を分離し、ベンゼン（１０ｍＬ）で抽出した。ベンゼン画分を合し、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた油状残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、次いで４：１ヘキサン／クロロホルム）に供して、１．１５ｇ（収率８５％）の表題化合物を無色油として得た。
EIMS: [M+], m/z 238.
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 2.37 (s, 3H), 3.37 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.12 (s, 3H).13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 15.40, 23.98, 26.68, 78.12, 124.04, 125.05, 141.74, 152.20.
【００３２】
Ｉｂ．Ｏ−クロロメチルプロポフォールの合成：
【化２２】
【００３３】
アルゴン雰囲気下に維持した乾燥塩化メチレン（３０ｍＬ）中のＯ−メチルチオメチルプロポフォール（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５℃の乾燥塩化メチレン中の１Ｍ ＳＯ２Ｃｌ２溶液（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色残存油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２．３６ｇ（収率８３％）の表題化合物を黄色油として得た。
CIMS (NH3): [M]+, m/z 226, [MH+ NH3]+, m/z 244.
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 3.35 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.15 (m, 3H).13C NMR (75 MHz, CDC13, δ)23.93, 26.84, 83.34, 124.34, 125.95, 141.34, 150.93.
【００３４】
Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（経路１）
【化２３】
【００３５】
Ｏ−クロロメチルプロポフォール（２．２０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ジベンジルホスフェート銀（３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下で４５分間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、４．４３ｇ（収率９８％）の表題化合物を黄色油として得た。
CIMS (NH3): [MH]+, m/z 469, [MH+ NH3]+, m/z 486.
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 3.33 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.32 (m, lOH). 13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 23.79, 26.57, 69.15, 69.23, 94.14, 94.20, 124.07, 125.62, 127.70, 128.44, 135.42, 135.51, 141.50, 151.07.
【００３６】
Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（別経路１）
【化２４】
【００３７】
アルゴン雰囲気下、０〜５℃の乾燥塩化メチレン（１５ｍＬ）中のＯ−メチルチオメチルプロポフォール（１．４５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、乾燥塩化メチレン中の１Ｍ ＳＯ２Ｃｌ２溶液（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を５℃で１０分間、室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存油をトルエン（ＡＣＳグレード、２０ｍＬ）に溶解した；ジベンジルホスフェート銀（３．５０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５分間還流した。褐色反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２．４１ｇ（収率８５％）の標題化合物を黄色油として得た。この生成物は基準試料と同じＲｆ（ＴＬＣ）および１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を有していた。
【００３８】
Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（別経路２）
【化２５】
【００３９】
アルゴン雰囲気下の乾燥ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液を４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、プロポフォール（９７％を２００μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。得られた均質な溶液を乾燥ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のクロロヨードメタン（４．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１５分間にわたって滴下した。この反応混合物を２時間撹拌し、濾過し、次いで溶媒および過剰のクロロヨードメタンを蒸発させた。残存油をトルエン（ＨＰＬＣグレード、１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にジベンジルホスフェート銀（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。油状残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２０５ｍｇ（収率４２％）の標題化合物を黄色油として得た。この生成物は基準試料と同じＲｆ（ＴＬＣ）および１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を有していた。
【００４０】
上記反応Ｉｃ（別経路２）に加えて、所望の化合物に依存して他の試薬を使用し得ることが理解される。例えば、式Ｉ［式中、ｎ＝２］で表される化合物が所望される場合、クロロヨードメタンをＸ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｌ［式中、Ｘは良好な脱離基である］のような化合物で置換してもよい。
【００４１】
Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別経路３)
【化２６】
Ｏ-メチルチオメチルプロポフォール(９１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)の乾燥塩化メチレン攪拌溶液(２ｍＬ)に、アルゴン雰囲気下、粉末の活性４Åモレキュラーシーブ(１００ｍｇ)を、次いでジベンジルホスフェート(１２７ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)およびＮ-ヨードスクシンイミド(９５％の１０２ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(２ｍＬ)を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、濾過して、塩化メチレン(３０ｍＬ)で希釈した。生じた溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液(１Ｍ溶液の２ｍＬ)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(３ｍＬ)、塩水(５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムの混合物にて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。油状残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１:１ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、１２０ｍｇ(６７％収率)の標題化合物を黄色オイルとして得た。この生成物は、標準サンプルと同じＲｆ(ＴＬＣ)および１ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)を有した。
【００４２】
Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別経路-４)
【化２７】
プロポフォール(９７％の３８ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(１ｍＬ)に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(１０ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)と水酸化ナトリウム(４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ)水溶液(０.２ｍＬ)を添加した。異種混合液を１５分間攪拌した。次いで、クロロメチルジベンジルホスフェート(１０４ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)の塩化メチレン溶液(１ｍＬ)を添加し、反応混合液を激しく８時間攪拌した。混合液を次いで塩化メチレン(１０ｍＬ)で希釈し、水(２ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。油状残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン、２０:１ヘキサン/酢酸エチルおよび１０:１ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、４４ｍｇ(４５％収率)の標題化合物を黄色オイルとして得た。この生成物は標準サンプルと同じＲｆ(ＴＬＣ)および１ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)を有した。
【００４３】
さらに、前記反応Ｉｃ(別経路-４)に関して、試薬:
【化２８】
は次の式:
【化２９】
(式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素原子、有機基または無機基であり、および、Ｙはホスフェート保護基である。脱離基の例には、塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはいずれかの適当な脱離基が含まれる。ホスフェート保護基の例には、リン酸基の反応性を一時的に遮断し、求核置換緩反応を用いる選択的置換を許容する保護基が含まれる。そのような遮断基の例には、制限されるものではないが、ベンジル、アリル、ｔ-ブチルおよびイソブチル、エチルおよびβ-シアノエチルが含まれる)により一般に表すことができることが理解されるべきである。
【００４４】
Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別経路-５)
【化３０】
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散の３６ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ)の乾燥ジメトキシエタン攪拌懸濁液(２ｍＬ)に、アルゴン雰囲気下でプロポフォール(９７％の１７２μｌ、０.９０ｍｍｏｌ)を５分間滴下した。生じた混合液を室温にてさらに２０分間攪拌した。混合液に次いでホルムアルデヒドビス-(ジベンジルホスホノ)アセタール(５００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ)の乾燥ジメトキシエタン溶液(３ｍＬ)を添加した。反応混合液を室温で２０時間、次いで７０℃で２.５時間攪拌した。混合液を次いで濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。油状残存物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン、１０:１ヘキサン/酢酸エチルおよび次いで１:１ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、２９ｍｇ(７％収率)の標題化合物を黄色オイルとして得た。この生成物は標準サンプルと同じＲｆ(ＴＬＣ)および１ＨＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)を有した。
【００４５】
Ｉｄ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールの合成
【化３１】
Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステル(１１５ｍｇ、０.２４５ｍｍｏｌ)のメタノール溶液(１０ｍＬ)に、炭素上のパラジウム(１０％、２０ｍｇ)を添加した。この混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)、１.５時間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、７０.５ｍｇ(１００％収率)の標題化合物を無色のオイルとして得、これは、室温に置いた時、不安定であった。
FABMS-(GLY): [M-H]-, m/z 287。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6, δ): 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 3.46 (sext, J = 6.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H).13C NMR (75 MHz, acetone-d6, δ): 24.2178, 27.1496, 94.63, 94.65, 124.08, 126.30, 142.46, 152.32.
【００４６】
Ｉｅ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォール 二ナトリウム塩の合成:
【化３２】
Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステル(１.０５ｇ、２,２４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１００ｍｌ)に、水(５ｍＬ)と炭素上のパラジウム(１０％、３００ｍｇ)を添加した。この混合液を水素下(１ａｔｍ)で１時間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を炭酸水素ナトリウム(３ｍＬの水中２６３ｍｇ、２.１２ｍｍｏｌ)溶液で処理した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残存水溶液をエーテル(３×３ｍＬ)で抽出した。水層を乾燥状態まで蒸発させ(アルゴン流またはロータリーエバポレーター)、生じた固体を一晩真空中で乾燥させ、エーテル(４×４ｍＬ)、ヘキサン(２×４ｍＬ)で洗浄し、再び真空中で乾燥させ、６５５ｍｇ(９３％収率)の標題化合物を白色粉末として得た。
FABMS-(GLY): [M-2Na+H]-, m/z 287.
1H NMR (300 MHz, D2O, δ): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 3.46 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 3H).
【００４７】
ＩＩ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールの合成
【化３３】
ＩＩａ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールジベンジルエステルの合成
【化３４】
クロロメチルジベンジルホスフェート(３２３ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ)、アルファトコフェロール(９７％の４０９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ)および、テトラブチルアンモニウムブロマイド(３０１ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ)のベンゼン溶液(５ｍＬ)に、水酸化ナトリウム(０.２ｍＬの水中１５０ｍｇ、３.７ｍｍｏｌ)水溶液を添加した。生じた反応混合液を激しく室温で２時間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。混合液を次いでベンゼン(１０ｍＬ)で希釈し、水(３×３ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥せ、濾過し、減圧下で蒸発させた。茶色の油状残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０:１ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、３３６ｍｇ(５１％収率)の標題化合物を黄色オイルとして得た。
FABMS+(NBA): [M]+, m/z 720.
1H NMR (500 MHz, CDC13, δ): 0.85 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.27 (m, 24H), 1.75 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.97 (m, 4H), 5.20 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (m, lOH).
【００４８】
ＩＩｂ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールの合成
【化３５】
Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールジベンジルエステル(８８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１０ｍＬ)に、炭素上のパラジウム(１０％、１５ｍｇ)を添加した。混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)で１０分間攪拌した(ＴＬＣにより判定されるように、反応は５分後に終了した)。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、次いで真空中で乾燥させた。標題化合物を７０ｍｇ(１００％収率)の量で褐色オイルとして得、これは室温で不安定であった。
ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ)：[Ｍ]+、ｍ/ｚ５４０、[Ｍ＋Ｎａ]＋、ｍ/ｚ５６３、(ＮＢＡ＋Ｌｉ)：[Ｍ＋Ｌｉ]＋、ｍ/ｚ５４７。
【００４９】
ＩＩｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロール 二ナトリウム塩の合成
【化３６】
Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールジベンジルエステル(１００ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１０ｍＬ)に、炭素上のパラジウム(１０％、１８ｍｇ)を添加した。混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)で５分間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去し、濾液を室温にて減圧下で蒸発させ、生じた残存物をエーテル(２ｍＬ)に溶解した。エーテル溶液を次いで水酸化ナトリウム(１００ｍＬの水中１１.２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)水溶液で処理し、生じた混合液を室温で１０分間攪拌した。エーテル相を除去し、水相をエーテル(３×３ｍＬ)で洗浄し、次いで真空中で２０時間乾燥させ、７３ｍｇ(８９％収率)の標題化合物をグレーの固体として得た。
ＦＡＢＭＳ+(ＴＧ/Ｇ)：[ＭＨ]+、ｍ/ｚ５８５、[Ｍ＋Ｎａ]＋、ｍ/ｚ６０７。
カンプトテシンの水溶性誘導体の合成も、さらに詳細に以下のように示す。
【００５０】
ＩＩＩ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成
【化３７】
ＩＩＩａ. ２０-Ｏ-メチルチオメチルカンプトテシンの合成
【化３８】
カンプトテシン(５.０ｇ、１４.３ｍｍｏｌ)のジメチルスルフォキシド懸濁液(２５０ｍＬ)に、無水酢酸(１２５ｍＬ)と酢酸(３５ｍＬ)を添加した。異種混合液を激しく室温で２４時間攪拌し、氷上に注ぎ(８００ｍＬ)、３０分間攪拌し、次いで塩化メチレン(４×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。塩化メチレンを減圧下で除去し、褐色固体を得た。固体を最小体積の塩化メチレンに溶解した。この溶液を濾過し、１０倍過剰量のヘキサンで希釈し、次いで冷蔵庫に一晩保存した。沈殿固体を濾過除去し、数回ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、５.３８ｇ(９２％収率)の標題化合物を明るい茶色の粉末として得た。αＤ ２０-１２３.６°(ｃ０.５５、ＣＨＣｌ３)。
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 409.
1H NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.11 (sext, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (sext, J = 7.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 7.76, 14.89, 33.90, 49.92, 66.68, 71.02, 76.57, 97.51, 122.63, 128.02, 128.09, 128.30, 129.71, 130.64, 131.11, 145.14, 146.10, 148.88, 152.27, 157.43, 169.34, 169.73.
ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ)：[ＭＨ]+、ｍ/ｚ４０９。
【００５１】
ＩＩＩｂ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステルの合成
【化３９】
よく攪拌した２０-Ｏ-メチルチオメチルカンプトテシン(１.００ｇ、２.４４ｍｍｏｌ)および粉末の活性４Åモレキュラーシーブ(５ｇ)のテトラヒドロフラン懸濁液(２０ｍＬ)に、Ｎ-ヨードスクシンイミド(９５％の２.００ｇ、８.４４ｍｍｏｌ)とジベンジルホスフェート(２.２０ｇ、７.８３ｍｍｏｌ)の塩化メチレン懸濁液(１２ｍＬ)を添加した。生じた混合液を激しく室温で３０分間攪拌し、濾過し、酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈した。溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(１０％、２×１５ｍＬ)、水(２×２０ｍＬ)、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。茶色の油状残存物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(９８:２酢酸エチル/メタノール)で精製し、一晩真空中で乾燥させて、１.１９ｇ(７６％収率)の標題化合物を黄色の泡として得た。αＤ ２０-４３.１°(ｃ０.５５、ＣＨＣｌ３)。
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 639.
1H NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.09 (sext, J= 7.4 Hz, 1H), 2.26 (sext, J= 7.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 4H), 5.28 (m, 3H), 5.35 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.48 (2xd, J= 10.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDC13, δ): 7.73, 29.53, 32.49, 49.86, 66.74, 69.37, 69.44, 78.48, 88.99, 89.04, 98.09, 121.55, 127.65, 127.70, 127.90, 128.01, 128.25, 128.35, 128.36, 129.62, 130.48, 130.97, 135.45, 135.55, 145.47, 145.82, 148.76, 152.15, 157.18, 168.67.
【００５２】
ＩＩＩｃ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成
【化４０】
２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル(５００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１００ｍＬ)および水(５ｍＬ)に、炭素上のパラジウム(１０％、５００ｍｇ)を添加した。この混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)で３５分間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去した。セライトを次いでテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。生じた緑色の固体をエーテル(２×２０ｍＬ)、ヘキサン(５０ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させ、次いで熱メタノール(６０ｍＬ)に溶解した。溶液を濾過し、減圧下で〜１０ｍＬ体積まで濃縮した。室温に１時間置いた後、溶液を一晩冷蔵庫に置いた。一晩で形成された結晶沈殿物を濾過除去し、真空中で乾燥させて、１５５ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。濾液を〜１ｍＬ体積まで濃縮し、冷蔵庫に１時間置き、さらなる２８ｍｇの生成物を得た。全収量:１８３ｍｇ(５１％)。
ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ):[ＭＨ]+、ｍ/ｚ４５９、[Ｍ＋Ｎａ]＋、ｍ/ｚ４８１。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.14 (2xd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 (2xd, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).
【００５３】
生成物の化学構造と純度も、酸と２モル等量の重炭酸ナトリウムのＤ２Ｏ溶液から生じたそのジナトリウム塩の１ＨＮＭＲスペクトロスコピーにより確認した。
【００５４】
ＩＩＩｃ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成(別操作)
【化４１】
２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル(５００ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン溶液(１００ｍＬ)と水(５ｍＬ)に、炭素上のパラジウム(１０％、５００ｍｇ)を添加した。混合液を水素の雰囲気下(１ａｔｍ)で３０分間攪拌した。触媒をセライトを通した濾過により除去した。セライトをテトラヒドロフラン(２×１００ｍＬ)で洗浄し、合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム(２ｍＬの水中９７ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)水溶液で処理した。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、異種水性残存物を水(１０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×３ｍＬ)で抽出した。生じた黄色同質溶液を塩酸(１０％)でｐＨ＝１まで酸性化した。生じた沈殿を濾過除去し、真空中で一晩乾燥させ、１４５ｍｇ(４１％収率)の標題化合物を黄色固体として得た。
【００５５】
IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 二ナトリウム塩の合成：
【化４２】
酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウムの酸化ジューテリウム溶液（５０μｌの０．４４Ｍ溶液＝２２μｍｏｌ）を添加した。不均質の混合物を、数分間超音波処理して、標題の生産物の黄色の均質な溶液を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O, after 10 min., 96% lactone, 4% carboxylate, δ): 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 (m, 2H), 4.57 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.3, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 7.6, J = 5.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
【００５６】
IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 二ナトリウム塩の合成（別操作１）：
【化４３】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル（７８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）に、炭素上のパラジウム（１０％、８０ｍｇ）を添加した。該混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３０分間撹拌した。セライトを通した濾過により触媒を除去し、濾液を重炭酸ナトリウムの水性溶液（０．５ｍＬの水中２０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理した。黄色沈殿を濾取し、塩化メチレンで洗浄し、減圧乾燥して、ラクトン型（８２％）とカルボン酸塩型（１８％）の混合物（１Ｈ ＮＭＲによる）として、３５ｍｇ（収率５７％）の標題化合物（淡褐色固体）を得た。
【００５７】
IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 二ナトリウム塩の合成（別操作２）：
【化４４】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステル（５００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、炭素上のパラジウム（１０％、５００ｍｇ）を添加した。該混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で３０分間撹拌した。セライトを通した濾過により触媒を除去した。セライトをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄し、一体とした濾液を炭酸ナトリウム水和物の水性溶液（２ｍＬの水中９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理した。減圧でテトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を水（１５ｍＬ）に溶解した。不均質な混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、その結果得られた水性の均質溶液をアルゴン蒸気下、室温で蒸発乾固した。残渣を一晩減圧乾燥して、ラクトン型（６０％）とカルボン酸塩型（４０％）および少量の副生産物（１Ｈ ＮＭＲによる）の混合物として、２９０ｍｇ（収率８０％）の標題化合物（橙色個体）を得た。
【００５８】
IIIe. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 一ナトリウム塩の合成：
【化４５】
連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）の懸濁液に、完全な均質化が達成されるまで重炭酸ナトリウムの酸化ジューテリウム溶液を滴下した（２１μｌの０．４４Ｍ溶液＝９．２μｍｏｌ）。標題の化合物の黄色の均質な溶液を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.23 (m, 2H), 4.40 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9.7, J = 5.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.0, J = 6.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
【００５９】
IIIf. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン リジン塩の合成：
【化４６】
連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）の懸濁液に、完全な均質化が達成されるまでＬ−リジンの酸化ジューテリウム溶液を滴下した（２５μｌの０．４３Ｍ溶液＝１０．７μｍｏｌ）。標題の化合物の黄色の均質な溶液を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O, 94% lactone, 6% carboxylate, δ): 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 9.7, J = 5.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 5.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H).
【００６０】
IIIg. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン アルギニン塩の合成：
【化４７】
連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）の懸濁液に、完全な均質化が達成されるまでＬ−アルギニンの酸化ジューテリウム溶液を滴下した（２７μｌの０．４０Ｍ溶液＝１０．８μｍｏｌ）。標題の化合物の黄色の均質な溶液を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.66 (m. 2), 1.89 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 9.7, J= 6.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 8.8, J= 6.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 16, 7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
【００６１】
IIIh. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン Ｎ−メチルグルカミン塩の合成：
【化４８】
連続的に超音波処理した酸化ジューテリウム（０．５ｍＬ）中の２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン（５ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）の懸濁液に、完全な均質化が達成されるまで（Ｄ）−Ｎ−メチルグルカミンの酸化ジューテリウム溶液を滴下した（２１μｌの０．５１Ｍ溶液＝１０．７μｍｏｌ）。標題の化合物の黄色の均質な溶液を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.44 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.8, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 5.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
【００６２】
IV. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドの合成：
【化４９】
【００６３】
IVa. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド ジベンジルエステルの合成：
【化５０】
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のクロロメチル ジベンジルホスフェート（６７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、エトポシド（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１６４．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に粉末化した炭酸カリウム（３５２．４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた反応混合物を室温で３５分間激しく撹拌した。ついで該混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：１ 塩化メチレン／メタノール）によって直接精製し、９５％以上のトランス立体化学が保持されている白色固体として標題の化合物を得た。
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 879.
1H NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1.41 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.79 (br s, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 3.30 (dd, J = 14.2, J = 5.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.45 (t, J = 8.5, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.74 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.20 (t, J = 8.5, J = 8.0 Hz, lH), 4.42 (dd, J = 10.3, J = 9.1 Hz, lH), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, lH),4.64(d, J = 7.6Hz, lH), 4.76 (q, J = 5.O Hz, lH), 4.92 (d, J = 3.4 Hz, lH), 5.03 (dd, J = 7.3, J = 4.3 Hz, 4H), 5.54 (dd, J = 11.7, J = 5.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 11.3, J = 5.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.33 (m, l0H).
13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 20.21, 37.49, 41.00, 43.78, 56.07, 66.32, 67.87, 67.97, 69.06, 69.14, 73.01, 73.29, 74.47, 79.70, 92.55, 92.62, 99.70, 101.57, 101.72, 107.89, 109.13, 110.55, 127.82, 127.97, 128.15, 128.35, 128.43, 132.40, 133.08, 135.68, 135.78, 136.49, 147.14, 148.73, 152.18, 174.90.
【００６４】
IVb. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドの合成：
【化５１】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド ジベンジルエステル（２０．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上のパラジウム（１０％、５ｍｇ）を添加した。該混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１０分間撹拌した。セライトを通じて濾過により触媒を除去し、テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させた。その結果得られた残渣を減圧乾燥し、白色固体として、１６ｍｇ（収率１００％）の標題化合物を得た。
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 699.
1H NMR (400 MHz, CDC13 / DMSOd6, δ): 1.29 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.29 (t, J = 8.6, J = 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, J = 5.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (s, 6H), 4.09 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.8, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.05 (br s, 7H), 5.40 (dd, J = 10.7, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 10.4, J = 7.5 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H).
【００６５】
IVc. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド 二ナトリウム塩の合成：
【化５２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド ジベンジル エステル（２００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に炭素上のパラジウム（１０％、４５ｍｇ）を添加した。該混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で２５分間撹拌した。セライトを通じて濾過により触媒を除去した。濾液を減圧で蒸発させ、残渣を減圧乾燥した。その結果得られた白色固体を重炭酸ナトリウムの水性溶液（２．９ｍＬの０．１３６Ｍ＝０．３９４ｍｍｏｌ）に溶解した。その結果得られた不均質な混合物を活性炭と混合し、数分間撹拌し、ついで４０μｍフィルターユニットを通して濾過した。均質な、無色濾液を凍結乾燥して、９５％以上のバンズ（bans）立体化学が保持されている白色固体として、１４０ｍｇ（収率９６％）の標題化合物を得た。
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 743, [M - Na + 2H]+, m/z 721, [M - 2Na + 3H]+, m/z 699.
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.37 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 8.9, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.75 (s, 6H), 4.29 (dd, J = 10.4, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.3, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.5, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.26 (2xd, J = 5.3, J = 3.3 Hz, 1H), 5.28 (2xd, J = 5.3, J = 3.3 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, D2O, δ): 22.13, 40.74, 43.56, 46.11, 59.12, 68.70, 70.41, 72.40, 75.46, 75.95, 76.95, 82.46, 94.87, 102.88, 103.66, 104.62, 111.14, 112.82, 113.23, 130.73, 135.45, 135.74, 140.22, 149.56, 151.43, 154.94, 166.36, 181.61.
31P NMR (200 MHz, D20, δ):s(2.19)
【００６６】
V. ホスホノオキシメチル化剤の合成
Va. クロロメチルジベンジルホスフェートの合成
【化５３】
【００６７】
トルエン（ＨＰＬＣグレード、３０ｍＬ）中のクロロヨードメタン（２５ｇの９７％、０．１４ｍｏｌ）の還流溶液にジベンジルホスフェート銀（７．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を数個の部分に分け２０分間にわたって添加した。還流を１時間続けた。反応混合物を冷却して室温にし、濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。油状の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、黄色の油として３．６３ｇ（収率６２％）の標題化合物を得た。
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 327
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.63 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 7.36 (s, l0H).
13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 69.68, 69.75, 73.33, 73.42, 127.93, 128.51, 128.63, 135.07.
【００６８】
Ｖｂ．ジベンジル(ｐ-トルエンスルホンメチル)ホスフェートの合成：
【化５４】
【００６９】
乾燥アセトニトリル(３ｍＬ)中におけるｐ-トルエンスルホン酸銀(６００ｍｇ、２.１５ミリモル)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、クロロメチルジベンジルホスフェート(１５０ｍｇ、０.４６ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で２１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をエーテル(３×３ｍＬ)で抽出した。合せた抽出物を濾過し、エバポレートし、真空中で乾燥させて、標題化合物２１０ｍｇ(収率９９％)を白色の固形物として得た。
EIMS:[MH]+,m/z 463。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.37(s,3H),4.91(2×d,J=7.9Hz,4H),5.61(d,J=14.2Hz,2H),7.29(m,12H),7.78(d,J=8.4Hz,2H)。
【００７０】
上記の反応Ｖｂに関して、上記のＩｃにも説明されているように、試薬：
【化５５】
は、下記の式：
【化５６】
［式中、すべての記号は上記と同意義］
により包括的に表すことができる。
【００７１】
Ｖｃ．ホルムアルデヒド・ビス(ジベンジルオキシホスホノ)アセタールの合成：
【化５７】
【００７２】
乾燥トルエン(１５ｍＬ)中におけるジヨードメタン(４ｍＬ、５０ミリモル)の溶液に、ジベンジルリン酸銀(３.０ｇ、７.８ミリモル)を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し、濾過した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。油状の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル)で精製して黄色がかった油状物を得た。次いで、これを結晶化させて、標題化合物１.９７ｇ(収率９０％)を白色の固形物として得た。融点３９〜４２℃。 CIMS(NH3):[MH]+,m/z 569.
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):5.03(d,J=7.9Hz,8H),5.49(t,J=14.3Hz,2H),7.30(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3,δ):69.54,69.61,86.48,127.88,128.48,128.55,135.10,135.20.
【００７３】
ＶＩ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡの合成：
【化５８】
【００７４】
ＶＩａ．Ｏ-メチルチオメチルシクロスポリンＡの合成：
【００７５】
【化５９】
【００７６】
ジメチルスルホキシド(２５０ｍＬ)中におけるシクロスポリンＡの懸濁液に、無水酢酸(１２５ｍＬ)および酢酸(３５ｍＬ)を加える。この不均質な混合物を室温で２４時間激しく攪拌し、氷(８００ｍＬ)に注ぎ込み、３０分間攪拌した後、塩化メチレン(４×１００ｍＬ)で抽出する。合せた塩化メチレン抽出物を水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。塩化メチレンを減圧下で除去して生成物を得る。この生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【００７７】
ＶＩｂ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡジベンジルエステルの合成：
【化６０】
【００７８】
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中におけるＯ-メチルチオメチルシクロスポリンＡおよび粉末状の活性化した４Å分子ふるい(５ｇ)のよく攪拌した懸濁液に、塩化メチレン(１２ｍＬ)中におけるＮ-ヨードスクシンイミド(９５％の２.００ｇ、８.４４ミリモル)およびリン酸ジベンジル(２.２０ｇ、７.８３ミリモル)の懸濁液を加える。得られた混合物を室温で３０分間激しく攪拌し、濾過し、酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈する。この溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(１０％、２×１５ｍＬ)、水(２×２０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００７９】
ＶＩｃ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡの合成：
【化６１】
【００８０】
テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)および水(５ｍＬ)中におけるＯ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡジベンジルエステルの溶液に、パラジウム/炭素(１０％、５００ｍｇ)を加える。この混合物を水素(１気圧)の雰囲気下で３５分間、攪拌する。触媒をセライト(Celite)に通して濾過することにより除去する。次いで、このセライトをテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)で洗浄し、合せた濾液を減圧下で蒸発させる。得られた固形物をエーテル(２×２０ｍＬ)、ヘキサン(５０ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させた後、熱メタノール(６０ｍＬ)に溶解する。この溶液を濾過し、減圧下で容量約１０ｍＬに濃縮する。室温で１時間放置した後、この溶液を一晩冷蔵庫に入れる。一晩で形成する結晶性沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、標題化合物を固形物として得る。濾液を容量約１ｍＬに濃縮し、冷蔵庫に１時間入れて、追加の生成物を得る。
【００８１】
生物学的な評価
本発明の化合物は新規な薬剤であり、式Ｉで示される代表的な化合物はin vitroおよびin vivo変換に関する研究で評価されている。これらの研究のすべてにおいて、プロドラッグはその医薬上活性な親化合物に変換された。
【００８２】
（１）プロポフォール (propofol) ・プロドラッグの水への溶解度の見積り
プロポフォール・プロドラッグの水への溶解度は、飽和水溶液のＨＰＬＣ分析に基いて、約５００ｍｇ/ｍＬである。
【００８３】
（２）プロポフォール・プロドラッグのプロポフォールへの in vitro 変換
プロポフォール・プロドラッグのプロポフォールへのin vitro変換は、グリシン緩衝液(ｐＨ１０.４)媒体中、アルカリホスファターゼを用いて行った。グリシン緩衝液中における１００μｇ/ｍＬプロポフォール・プロドラッグ溶液２５ｍＬを調製した。１ｍＬを時間のゼロ点用に取っておき、残りの２４ｍＬを３７℃の水浴中に入れた。グリシン緩衝液中における０.１ｍｇ/ｍＬアルカリホスファターゼ溶液９６０μＬをプロポフォール・プロドラッグ溶液２４ｍＬに加え、混合し、水浴に戻した。５、１０、２０、３０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分に１.５ｍＬの試料を取り出した。各試料に氷酢酸１０μＬを直ちに加えて、酵素反応を停止させた。これらの試料をＨＰＬＣで分析してプロポフォール・プロドラッグおよびプロポフォール濃度を定量した。in vitro変換の結果を図１に示す。これらの結果は、プロポフォール・プロドラッグがアルカリホスファターゼの基質であることを示している。
【００８４】
（３）ラットにおける総毒性評価
プロポフォール・プロドラッグは、静脈注射用として、０.９％塩化ナトリウム注射液(米国薬局方)中における６８ｍｇ/ｍＬの濃度で調製した。この濃度は、プロポフォール３６ｍｇ/ｍＬに相当する。プロポフォール・プロドラッグ溶液は、投与前に、０.２２μｍナイロンメンブレンに通して濾過した。
【００８５】
２匹の雄ハーレン・スプレーグ-ドーリー(Harlen Sprague-Dawley)ラット(体重８２０ｇおよび６５０ｇ)を用いて、ラットに対するプロポフォール・プロドラッグの評価を行った。８２０ｇのラットには、尻尾の静脈にプロポフォール・プロドラッグ静脈内投与製剤２００μＬ(９ｍｇ/ｋｇのプロポフォールに相当)を投与した。約１２分間後に、ヘパリン化した注射器を用いて、尻尾の静脈から血液試料を採取した。６５０ｇのラットには、プロポフォール・プロドラッグ製剤を投与する前に、１回量の穏やかな鎮痛剤メタファン(MetaphaneＲ)を投与した。６５０ｇのラットには、プロポフォール・プロドラッグ製剤１２５μＬを尻尾の静脈に注射し、約６分後に(ヘパリン化した注射器を用いて)尻尾の静脈から血液試料を採取した。両方のラットからの血液試料をＨＰＬＣでプロポフォールについて分析した。
【００８６】
両方のラットにおけるプロポフォール・プロドラッグ注射の結果は同様であった。両方のラットは、数分後に不安定になったが、回復する反射作用を決して失わなかった。視覚的な観察に基いて、これらのラットは、プロポフォール・プロドラッグ注射から完全に回復した。両方のラットから取り出した血液中にプロポフォールが存在することは、ＨＰＣＬ分析で確かめた。これらのラットは、プロポフォール・プロドラッグによる不快感の徴候を示さなかった。
【００８７】
（４）イヌにおける薬物動力学的な評価
ディプリヴァン(DiprivanＲ)またはプロポフォール・プロドラッグを伴う薬物動力学的な研究はイヌで行ったが、研究の間に十分な洗浄期間を設けた。血液濃度は、脳の活性度を２種類の誘導脳波記録法(ＥＥＧ)でモニターしながら、蛍光検出によるＨＰＬＣを用いて求めた。イヌに投与する前に、イヌの脳波活性度に対するプロポフォールの効果が最も効率的にモニターできるように、このイヌを目隠しし、イヌの耳にワタを詰め、運動および他の外部刺激を最少限にするためにイヌの足を縛った。
【００８８】
体重約１３ｋｇのビーグル犬を用いて、時間に対するプロポフォール血液濃度の評価を行った。血液約８ｍＬを注射前に採取して標準的な曲線の作成および時間ゼロでの血液レベル用に用いた。このイヌには、ある容量のディプリヴァンまたはプロポフォール７ｍｇ/ｋｇに相当するプロポフォール・プロドラッグ製剤を橈側皮静脈への注射により投与した。
【００８９】
注射の１、３、５、１０、１５、２０および３０分後に橈側皮静脈(製剤の注射部位と同じ静脈ではない)、頸静脈または伏在静脈のいずれかから(ヘパリン化した注射器を用いて)２ｍＬの血液試料を採取した。６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４８０および１４４０分後に再び血液試料を採取した。イヌから採取した直後に血液試料を抽出してプロポフォールを取り出した。イヌは、ディプリヴァンまたはプロポフォール・プロドラッグ製剤を投与する前に約２０時間絶食させた。１２０分後の試料を採取した後、イヌに水を飲ませた。４８０時間後の血液試料を得た後、イヌに餌を与えた。イヌの通常の餌は、ヒルズ・サイエンス・ダイエット・メンテナンス(Hills' Science Diet Maintenance)であった。イヌは、１日あたり１２時間が明るい明/暗の周期の下に置いた。
【００９０】
血液試料中のプロポフォールの濃度は、蛍光検出によるＨＰＬＣを用いて求めた。結果を図２に示す。血液抽出法およびＨＰＬＣ方法は、プラマー(Plummer)により報告された研究(1987年)に基いたが、わずかに変更した。用いた試料調製および分析手順は下記の通りであった。
【００９１】
血液の１ｍＬ試料に、チモール内部標準(２０μｇ/ｍＬ)１０μＬおよび１ｍＬリン酸緩衝液(０.１Ｍ、ｐＨ７.２)を加え、各添加後にボルテックスミキサーにかけて混合した。次いで、シクロヘキセン５ｍＬを加え、これらの試料を７５ｒｐｍで２０〜３０分間混合した。約２０００ｒｍｐで１分間遠心分離することにより有機層を分離した。約４.５ｍＬの有機層を、約１.８％(ｗ/ｖ)の水酸化テトラメチルアンモニウム(ＴＭＡＨ)希釈溶液５０μＬを含むチューブに移した。溶媒を窒素気流下で蒸発乾固し、移動相Ａ ２００μＬで再構築した。試料を１５,０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離して粒子を除去し、上澄みをＨＰＬＣに注入した。標準曲線用の試料は、１ｍＬずつに分別した初期血液に濃度５、１、０.５、０.１および０.０１μｇ/ｍＬのプロポフォールを加えることにより調製した。これらの標準物質は試料と同様に処理した。
【００９２】
ＨＰＬＣシステムは下記の島津製のコンポーネントから構成されていた：ＬＣ-１０ＡＴポンプ、ＳＣＬ-１０Ａシステムコントローラー、ＲＦ３５３蛍光検出器およびＳＩＬ-１０Ａオートサンプラー。ＨＰＬＣパラメータは下記の通りであった：励起波長２７５ｎｍおよび発光波長３２０ｎｍ；流量１ｍＬ/分；注入量はプロポフォール濃度に依存して３〜３０μＬであった。ＨＰＬＣカラムは、ゾルバックス(Zorbax)ＲＸ-Ｃ１８、１５ｃｍ×４.６ｍｍ(内径)、粒径５μｍであった。移動相Ａは、６０：４０(ｖ/ｖ)のアセトニトリル：２５ｍＭリン酸・１５ｍＭ ＴＢＡＰ緩衝液(ｐＨ７.１)であった。移動相Ｂは、８０：１０：１０(ｖ/ｖ/ｖ)のアセトニトリル：水：ＴＨＦであった。移動相Ｂは、移動相Ａを用いてチモールおよびプロポフォールを溶出した(それぞれ４.２分および７.４分)後、カラムを掃除するのに用いた。
【００９３】
イヌは、視覚的な観察およびＥＥＧパターンに基づいて、両方の製剤の注射により麻酔の徴候を示した。イヌは、２０〜３０分間で両方の製剤による麻酔から回復した。プロポフォール・プロドラッグの注射により生じるプロポフォールの血液レベルはディプリヴァンの注射によるものに近い。
【００９４】
（５）カンプトテシン・プロドラッグの水への溶解度の見積り
カンプトテシン・プロドラッグの水への溶解度は、視覚的およびＨＰＬＣ分析に基いて、５０ｍｇ/ｍＬより高い。
【００９５】
（６）カンプトテシン・プロドラッグ ( ｐ - ｃｐｔ ) 酵素の研究
１６μｇ/ｍＬ ｐ-ｃｐｔを酸性ホスファターゼ(０.０２単位/ｍＬのｐ-ｃｐｔ溶液)で切断した。媒体は０.０９Ｍクエン酸緩衝液(ｐＨ４.８)であり、温度は３７℃であった。ｐ-ｃｐｔのカンプトテシンへの変換はＨＰＬＣでモニターした。
ＨＰＬＣパラメータ：
ＭＰ：２４％リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ４)、７６％アセトニトリル
カラム：ゾルバックスＲＸ-Ｃ１８、１５ｃｍ×４.６ｍｍ(内径)、粒径５μｍ 検出：３７０ｎｍ ＵＶ
流量：１ｍＬ/分
ウシ前立腺由来の酸性ホスファターゼ(シグマ(sigma))。結果を図３に示す。これらの結果は、カンプトテシン・プロドラッグがホスファターゼの基質であることを示している。
【００９６】
（７）ラットを用いたカンプトテシン・プロドラッグの薬物動力学的研究
雄スプレーグ-ドーリーラットへのカンプトテシン・プロドラッグおよびカンプトテシンの製剤を投与することを伴う薬物動力学的な実験を行った。調べたカンプトテシン・プロドラッグの２つの製剤は、１５ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ４.０)に溶解したプロドラッグおよび有機共溶媒に溶解したカンプトテシンから構成されていた。下記は薬物動力学的な実験の概要である。
【００９７】
体重１ｋｇあたりカンプトテシン１ｍｇに相当する用量をラットに投与することができる濃度で、ある量のカプトセシン・プロドラッグ製剤またはカンプトテシン製剤を調製した。ラットに留置カニューレを用いて、この製剤をラットの左頸静脈に投与した。ラットの右頸静脈に配置した留置カニューレにより血液試料を採取した。両方のカニューレは、使用前にヘパリン化食塩水ですすぎ、研究の間はヘパリン化食塩水を入れておいた。
【００９８】
ラットは、頸静脈カニューレの挿入前にペントバルビタールナトリウムで麻酔し、研究の間はペントバルビタールナトリウムで麻酔し続けた。これらのラットは、研究の間は３７℃に加熱したパッドの上にのせ、気管切開した。投与前および製剤をラットに投与してから１、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０および９０分後に約１５０μＬの血液試料を採取した。
【００９９】
血液試料は、微小遠心管に入れ、約１５,０００ｒｐｍで２０秒間遠心分離した。各血液試料から血漿５０μＬずつを第２の遠心管に移した。血漿に冷アセトニトリルを１５０μＬずつ加え、この調製物を５秒間ボルテックスミキサーにかける。次いで、冷リン酸ナトリウム溶液(０.１Ｍ、ｐＨ７.２)を４５０μＬずつ加えた。微小遠心管中の内容物を５秒間ボルテックスミキサーにかけ、約１５,０００ｒｐｍで２０秒間遠心分離した。上澄みを４℃に設定したＨＰＬＣオートサンプラーに移し、分析した(注入量５０μＬ)。
【０１００】
ＨＰＬＣシステムは、下記の島津製のコンポーネントから構成されていた：ＬＣ-１０ＡＴポンプ、ＳＣＬ-１０Ａシステムコントローラー、ＲＦ５３５蛍光検出器、ＳＩＬ-１０Ａオートサンプラー(４℃に設定)およびＣＴＯ-１０Ａカラムオーブン(温度は３０℃に設定)。ＨＰＬＣパラメータは下記の通りであった：励起波長３７０ｎｍおよび発光波長４３５ｎｍ；流量２ｍＬ/分。ＨＰＬＣカラムは、ハイパージル(Hypersil)ＯＤＳ、１５ｃｍ×４.５ｍｍ(内径)、粒径５μｍ。移動相は、２５ｍＭリン酸二水素テトラブチルアンモニウムをイオン阻害試薬(ion-impairing reagent)として加えた７５％の２５ｎＭリン酸ナトリウム(ｐＨ６.５)/２５％のアセトニトリル(ｖ/ｖ)であった。
【０１０１】
グラフ(図４)から明らかなように、プロドラッグは、有機共溶媒中におけるカンプトテシンを直接注射することにより得られるものに相当するカンプトテシン血漿レベルを提供する。このグラフは、プロドラッグを投与された５匹のラットおよびカプトセシンを投与された６匹のラットについて、標準偏差を付した平均値を与える。
【図面の簡単な説明】
【図１】 プロポフォールプロドラッグのプロポフォールへのin vitroにおける酵素的変換を説明する図である。
【図２】 イヌでの研究におけるプロポフォールプロドラッグまたはDiprivanTMの投与からの時間についてのプロポフォールの血液濃度変化を示す図である。
【図３】 カンプトテシンプロドラッグのカンプトテシンへのin vitroにおける酵素的変換を示す図である。
【図４】 ラットでの研究におけるカンプトテシンプロドラッグからと、有機共溶媒中のカンプトテシンからの血漿カンプトテシン濃度の相関を示す図である。
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、脂肪族または芳香族ヒンダードヒドロキシ基を含む医薬の新規水溶性プロドラッグに関する。特に、本発明は、カンプトテシン（camptothecin）、プロポフォール（propofol）、エトポシド（etoposide）、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡのようなヒンダードアルコールおよびフェノール含有医薬の新規水溶性ホスホノオキシメチルエーテルに関する。本発明はまた、該最終プロドラッグを創製するために使用する中間体および該新規化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
２．従来の技術
患者への医薬の成功裏のデリバリーは疾患の治療において非常に重要である。しかしながら、公知の特性を有する多くの臨床薬剤の使用が、それらの非常に低い水溶性のために制限されている。水溶性が低い結果、これらの薬剤は、界面活性剤を含む共溶媒医薬ビヒクル中に処方しなければならない。これらの界面活性剤は、ヒトにおいて重篤な副作用を導くことが示されており、これらの薬剤の臨床的安全性を制限し、したがって、幾つかの疾患の治療を制限する。
例えば、カンプトテシンは、中国のカンプトセカの木（Camptotheca accuminata）の樹皮から単離された天然物である。肺、乳、卵巣、膵臓、結腸および胃癌ならびに悪性黒色腫を主要な腫瘍型として含む幾つかのin vivo動物モデルにおいて強い抗腫瘍作用を有することが示されている。カンプトテシンは。細胞酵素ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害し、アポトーシスおよびプログラム細胞死に導くカスケード事象の引き金をひく。トポイソメラーゼＩはＤＮＡのトポロジー的特徴の組織化および調節に関与し、細胞が遺伝情報を複製、転写および修理できるようにする必須の核酵素である。
【０００３】
【化９】
カンプトデシンの重大な欠点はその非常に制限された水溶性である。生物学的研究のため、該化合物を強い有機溶媒（ＤＭＳＯ）に溶解するか、ヒトの治療には望ましくない薬剤処方であるツイーン８０：食塩水中の懸濁液として処方する必要がある。近年、中程度の水溶性を有する２つのカンプトテシン類似体が、進行性卵巣癌（Hycamtin）および結腸直腸癌（Camptosar）の治療のために米国で承認された。
カンプトテシンのような、同様な問題を有する他の薬剤は、サイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、プロポホール、エトポシドおよびビタミンＥ（α−トコフェロール）である。カンプトテシン同様、ＣｓＡはその構造内に立体的なヒンダードアルコール、この場合は、第二アルコールを有する。ＣｓＡはクレモホールＥＬ／エタノール混合物に処方される。
【０００５】
【化１０】
【化１１】
プロポフォールは、臨床的静脈内（i.v.）投与用にｏ／ｗエマルジョンとして処方される。プロポフォールは貧水溶性だけでなく、また注射部位に痛みを起こさせる。この痛みはロドカインを使用して改善しなければならない。エマルジョンとして処方されるという事実から、処方に他の薬剤を加えることが困難で疑わしく、油滴の大きさの増加のような処方における物理的変化が肺塞栓等を導きうる。プロポフォールの水溶性かつ化学的に安定なプロドラッグは幾つかの利点を提供する。そのような処方は、他の薬剤と混合できる単純な水溶液とすることができうる。もし、プロドラッグ自体が痛みがなければ、そのようなプロドラッグは、より患者フレンドリーでありえ、ビヒクルによる毒性をなくすべきである。他の貧水溶性、立体的ヒンダードフェノールは抗癌剤、エトポシドおよびビタミンＥ（α−トコフェロール）である。
本発明は、カンプトテシンやプロポフォールのようなアルコールおよびフェノール含有薬剤の水溶性形を提供するものである。カンプトテシンに関し、本発明の化合物は遊離酸およびその医薬上許容される塩の形のカンプトテシンのホスホノオキシメチルエーテルである。本発明のプロドラッグのいずれもが、それら各々の親薬剤と比べて優れた水溶性を示す。本発明の化合物の開発法は、脂肪族または芳香族ヒンダードヒドロキシ基を有する多くの他の水不溶性薬剤を水溶性誘導体に変換するのに有用である。
【０００７】
発明の概要
本明細書に記載の発明は、新規なcomposition of matterを包含する。本発明は、一般式Ｉ：
【化１２】
上記式ＩはＲＯＨの誘導体であり、式中、ＲＯＨは、カンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、ビタミンＥおよびサイクロスポリンＡのようなアルコール−またはフェノール−含有薬剤を表す。上記式Ｉ中、 ｎは１または２の整数を示す。ｎが２の場合、ＲＯＨは、好ましくは、プロポフォールのようなフェノール含有医薬である。また、固有の貧水溶性のため、注射剤形が可能でない幾つかの薬剤も包含する。これらには、ダナゾール（danazol）、メチルテストステロン、インドキノールおよびアトバクオン（atovaquone）が包含される。Ｒ１は水素または、水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許容されるカチオンである。Ｒ２は水素、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを包含するアルカリ金属イオン、プロトン化アミン、プロトン化アミノ酸または他の医薬上許容されるカチオンである。静脈内または経口投与後、式Ｉの誘導体は、加水分解および／またはホスファターゼによって親薬剤に戻される。
したがって、本発明の１つの目的は、水不溶性薬剤の、優れた作用および水溶性を示す誘導体を開発することである。
本発明の他の目的は、ある量の式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含んでなるこれらの水溶性化合物の医薬組成物を開発することである。
さらに本発明の他の目的は、医薬処方を作る際のｐＨレベルにおいて良好な安定性を有し、かつ、生理条件下でin vivoにおいて速やかに分解してプロドラッグとして作用しうる薬剤誘導体を開発することである。
【０００８】
発明の詳細な説明
本明細書において、特に断らない限り、以下の定義を適用する。
“ホスホノ”は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を意味し、“ホスホノオキシメトキシ”または“ホスホノオキシメチル エーテル”は、一般に、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基を意味する。“メチルチオメチル”は−ＣＨ２ＳＣＨ３基を意味する。本発明はまた、ｎ＝２の化合物も含み、“ホスホホジ（オキシメチル）エーテル”は、一般に、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２基を意味する。 “カンプトテシン部分”は、以下の絶対配置の構造式で示されるような、２つの窒素原子、４つの酸素原子を含む２０炭素カンプトテシン核フレームワークを含有する部分を意味する。
【化１３】
上記の番号付けシステムは通常のカンプトテシン誘導体に使用されているもので、本願を通じてこれに従う。例えば、Ｃ２０は“２０”で表示した炭素原子を指す。
“カンプトテシン類似体”は、基本のカンプトテシン核フレームワークを有する化合物を指す。カンプトテシン類似体には、限定するものではないが、以下の化合物が包含される。スミスクライン・ビーチャムから入手できるトポテカン（Topotecan）、ファルマシア・アップジョンから入手できるイリノテカン（Irionotecan、ＣＰＴ−１１）、９−アミノカプトテシン（９ＡＣ）、９−ニトロカプトテシン（９ＮＣ）、グラクソ・ウエルカムから入手できるＧＩ１４７２１１ＣおよびＤＸ−８９５１ｆ（上記６つのカンプトテシン類似体は現在、臨床研究中であり、Claire Mcdonaldによって創立されたPacific West Cancer Fund (December 1997）によって行なわれた評論に記載されている。
加えて、幾つかの非限定的な他のカンプトテシン類似体が、本明細書の記載に出展明示で組み入れるSawada et al., Current Pharmaceutical Design, Vol. 1, No. 1, pp 113-132および米国特許第５,６４６,１５９号、第５,５５９,２３５号、第５,４０１,７４７号、第５,３６４,８５８号、第５,３４２,９４７号、第５,２４４,９０３号、第５,１８０,７２２号、第５,１２２,６０６号、第５,１２２,５２６号、第５,１０６,７４２号、第５,０５３,５１２号、第５,０４９,６６８号、第４,９８１,９６８号および第４,８９４,４５６号に記載されている。
【００１０】
カンプトテシンの各誘導体に包含される幾つかの医薬化合物は、１つ以上のヒドロキシ基を含み、例えば、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカンおよび上記文献でリストされている幾つかの他のものである。本発明は、１つ以上のヒドロキシ基に対して適用できる。これは、誘導体化前に付加的なヒドロキシ基を保護することによって達成できる。
“ホスホノ保護基”は、ホスホノ官能基をブロックまたは保護するために使用できる部分を意味する。好ましくは、そのような保護基は分子の残りの部分に感知できる影響を与えない方法で脱離できる基である。適当なホスホノオキシ保護基には、例えば、ベンジル基（“Ｂｎ”で示される）、ｔ−ブチル基およびアリル基が包含される。
“医薬上許容される塩”は、カチオンが活性化合物の毒性または生物学的作用に有意に関与しない酸性ホスホノ基の金属またなアミン塩を意味する。適当な金属塩には、リチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウム塩が包含される。好ましい塩はナトリウムおよびカリウム塩である。適当なアミン塩は、例えば、アンモニア、トリメタミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、グリシン、リジン、オルニチン、アルギニン、エタノールアミン等である。好ましいアミン塩はリジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミンおよびトリメタミン塩である。
明細書および請求の範囲において、−ＯＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２は、特に遊離酸と断らない限り、遊離の酸およびその医薬上許容される塩の両方を含む意図である。
【００１１】
本発明の１つの態様は、式Ｉ：
【化１４】
式Ｉの誘導体は、スキームＩで示す反応シーケンスで製造できる。
【００１２】
【化１５】
スキームＩ
上記スキーム１の例は、カンプトテシンを用いて説明できる。このスキームは、上記に挙げた本発明の式Ｉの範疇に入る他の化合物にも適用できるものと理解すべきである。したがって、本発明の他の態様は、式ＩＩ：
【化１６】
【００１３】
式ＩＩの化合物の好ましい医薬上許容される塩は、リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩を含むアルカリ塩；およびトリエチルアミン、トリエタノールアミン、エタノールアミン、アルギニン、リジンおよびＮ−メチルグルカミン塩を含むアミン塩である。
式ＩＩのカンプトテシン誘導体の最も好ましい例には次の化合物が包含される。（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−ナトリウム塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−カリウム塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−アルギニン塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−リジン塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−Ｎ−メチルグルカミン塩および（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−トリエタノールアミン塩。
式ＩＩの化合物はスキーム２で示す反応シーケンスに従ってカンプトテシン（マルＣ−ＯＨで示す）から直接製造できる。
【化１７】
スキーム２
【００１４】
スキーム２の第２工程で、メチルチオメチルエーテルが対応する保護ホスホノオキシメチル エーテル（式ＩＶの化合物）に変換される。これは、ＭＴＭエーテルをＮ−ヨードスクシンアミドと、保護ホスフェートＨＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２で処理することにより行なえる。第３工程で、該ホスホノ保護基を脱離して、式ＩＩの化合物を得る。例えば、適当なホスホノ保護基はベンジル基であり、接触水素添加により脱離できる。
式Ｉの化合物製造用のスキーム２の一般的方法をより詳しくスキーム３に例示する。
【００１５】
【化１８】
スキーム３
第１工程において、カンプトテシンの遊離ヒドロキシ基を対応するメチルチオメチルエーテル（−ＯＣＨ２ＳＣＨ３）基に変換する。この変換を、無水酢酸および酢酸の存在下でのジメチルスルホキシドとの反応によって達成してもよい。この方法（一般にPummer反応として知られている）は、タキソールのメチルチオメチル化に、Bristol-Meyers Squibbによって首尾良く適用された（EP 0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1837, 1996；また、EP 0639577Aを参照のこと）。この反応を通常、室温で２４〜７２時間実施して、メチルチオメチルエーテルを生成させる。
【００１７】
一連の反応の第２工程において、メチルチオメチルエーテルを対応する保護ホスホノオキシメチルエーテルに変換する。この周知の変換は、タキソールのホスホノオキシメチル化に、Bristol-Meyers Squibbによって首尾良く適用された（EP 0604910A1, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1837, 1996）。式ＩＩＩで表される化合物をＮ−ヨードスクシンイミドおよび保護したリン酸（例えば、ジベンジルホスフェート）で処理する。この反応を不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）およびハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）中で、モレキュラーシーブの存在下で実施する。反応を室温で実施する。Ｎ−ヨードスクシンイミドおよび保護したリン酸をメチルチオメチルエーテルに比較して過剰に（３〜５当量）使用する。
【００１８】
一連の反応の第３工程において、ホスホノ保護基を除去する。脱保護を、酸または塩基触媒加水分解、水素化分解、還元などのような当該分野において周知の常法によって達成する。例えば、触媒的水素化分解を使用してベンジルホスホノ保護基を除去することができる。脱保護法は、T.W. Green and P.G.M. Wutz, Protective groups in organic synthesis, J. Wiley publishers, New York, NY, 1991, pp. 47-67のような標準的なテキストに見出し得る。
【００１９】
式ＩＩで表される化合物の塩基塩を、式ＩＩで表される化合物の遊離酸を金属塩基またはアミンと接触させることを包含する従来の技術によって形成してもよい。適切な金属塩基としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、亜鉛およびアルミニウムのヒドロキシド、カーボネートおよびバイカーボネートが挙げられる；適切なアミンとしては、トリエチルアミン、アンモニア、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミン、プロカイン、ベンザチン、ジベンジルアミン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。塩基塩をさらにクロマトグラフィー、続いて凍結乾燥または結晶化によって精製してもよい。
【００２０】
本発明の化合物は、カンプトテシン、プロポフォール、エトポシド、トコフェロールなどのようなホスホノオキシメチルエーテル医薬品である。医薬上許容される塩形態は、親化合物に対して改良された水溶性を示し、それによってより便利な医薬処方物を可能にする。理論によって拘束はされないが、本発明のホスホノオキシメチルエーテルは親医薬品のプロドラッグであると考えられる；ホスホノ−オキシエチル部分がin vivoにおいてホスファターゼと接触した際に切断され、次いで親化合物を生成する。上記で示したように、本発明の化合物は、有効な医薬または治療剤である。
【００２１】
例えば、本発明の式ＩＩで表される化合物を、カンプトテシンと同様に使用してもよい。カンプトテシンプロドラッグの構造は上記で示した。それゆえ、癌処置の分野の腫瘍遺伝学の当業者は、過度の実験なしに、本発明の化合物の投与のために適切な処置プロトコルを確認することができる。本発明の化合物の投与量、投与様式および投与スケジュールは特に限定されず、用いる特定の化合物によって変動する。従って、式ＩＩで表される化合物を、いずれかの適切な投与経路で（好ましくは、非経口で）投与し得る；投与量は、例えば、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５〜５００ｍｇ／ｍ２の範囲であってもよい。式ＩＩで表される化合物を経口投与してもよい；経口投与量は約５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。使用する実際の用量は、処方された特定の組成物、投与経路、ならびに処置される特定の部位、宿主および腫瘍の型によって変動する。薬物の作用を改変する多くの因子（患者の年齢、性別、食事、身体状態を含む）が投与量の決定において考慮される。
【００２２】
別の例は、本発明の式Ｉで表されるプロポフォールプロドラッグである。プロポフォールプロドラッグの構造を以下に示す：
【化１９】
【００２３】
プロポフォールプロドラッグの上記式中、Ｚは式ＩＩについて上記で定義したものと同じである。それゆえ、麻酔の分野の麻酔学の当業者は、過度の実験なしに、本発明の化合物の投与に適切な処置プロトコルを確認することができる。本発明の化合物の投与量、投与様式および投与スケジュールは特に限定されず、用いる特定の化合物によって変動する。従って、式Ｉで表される化合物（例えば、プロポフォールプロドラッグ）を、いずれかの適切な投与経路で（好ましくは、非経口で）投与し得る；投与量は、例えば、全身麻酔の誘発または全身麻酔の維持のための手順に従って投与される０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。あるいは、式Ｉで表される化合物を非経口輸液によって投与してもよく、投与量は、例えば、全身麻酔の維持、ＭＡＣ鎮静の開始および維持、またはＩＣＵ鎮静の開始および維持のための手順に従って投与される２μｇ／ｋｇ／分〜８００μｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。
【００２４】
本発明はまた、医薬有効量の式Ｉで表される化合物を、１個以上の医薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤またはアジュバントと組合せて含有する医薬組成物を提供する。例えば、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル、注射剤、溶液、坐剤、乳剤、分散液、食物プレミックス、およびその他の適切な形態で処方してもよい。本発明の化合物を、滅菌固体組成物の（例えば、凍結乾燥され、所望であれば他の医薬上許容される賦形剤と組合せた）形態で製造してもよい。そのような固体組成物を、非経口投与の使用の直前に、滅菌水、生理食塩水、もしくは水と有機溶媒（例えば、プロピレングリコール、エタノール）との混合物など、またはなんらかの他の滅菌注射用媒質を用いて再構成することができる。
【００２５】
医薬上許容される担体の代表は、例えば、マンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、非還元糖、ジャガイモおよびトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール、エチルセルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸である。医薬調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤などのような非毒性補助物質（例えば、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオリエート、ポリオキシエチレンモノステアレート、グリセリルトリパルミテート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネートなど）を含有してもよい。
【００２６】
以下の実験手順において、特記しない場合は全ての温度は摂氏（Ｃ）であると理解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで表した化学シフト（δ）をいう。プロトンＮＭＲスペクトルデータにおいて種々のシフトについて報告する相対面積は、分子中の特定の官能種の水素原子の数に対応する。多重度に関してのシフトの性質は、広域一重項（ｂｓ）、広域二重項（ｂｄ）、広域三重項（ｂｔ）、広域四重項（ｂｑ）、一重項（ｓ）、多重項（ｍ）、二重項（ｄ）、四重項（ｑ）、三重項（ｔ）、二重項の二重項（ｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、および４重項の二重項（ｄｑ）として報告される。ＮＭＲスペクトルを取るために用いられる溶媒は、アセトン−ｄ６（ジューテロ化アセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ６（ペルジューテロジメチルスルホキシド）、Ｄ２Ｏ（ジューテロ化水）、ＣＤＣｌ３（ジューテロクロロホルム）およびその他の従来のジューテロ化溶媒である。
【００２７】
本明細書において使用する略号は当該分野において広く用いられている従来の略号である。そのいくつかは以下のとおりである：ＭＳ（質量分析）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；Ａｃ（アセチル）；Ｐｈ（フェニル）；ＦＡＢ（高速原子衝突）；ｍｉｎ（分）；ｈまたはｈｒｓ（時間（単数または複数））；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【００２８】
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の合成を例示するために提供するものであって、本発明を限定するものではない。当業者は、これらの方法を、過度の実験なしに、具体的には開示していない本発明の範囲内の化合物の合成に適合させることができる。例えば、以下の実施例において、特定の塩が用いられているが、これらの塩は限定するものではない。これに関する例としては、ジベンジルホスフェートの銀塩の繰り返しの使用が挙げられる。テトラメチルアンモニウム塩またはその他のアルカリ金属塩のようなテトラアルキルアンモニウム塩を銀塩の代わりに使用してもよい。
【００２９】
実施例
Ｉ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールの合成
【化２０】
Ｉａ．Ｏ−メチルチオメチルプロポフォールの合成：
【化２１】
アルゴン雰囲気下に維持した乾燥ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、プロポフォール（９７％を１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。この混合物に、クロロメチルメチルスルフィド（９５％を５５０μｌ、６．２ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで室温で撹拌した。２０時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）とベンゼン（２０ｍＬ）との間で撹拌して分配した。水層を分離し、ベンゼン（１０ｍＬ）で抽出した。ベンゼン画分を合し、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた油状残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、次いで４：１ヘキサン／クロロホルム）に供して、１．１５ｇ（収率８５％）の表題化合物を無色油として得た。
EIMS: [M+], m/z 238.
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 2.37 (s, 3H), 3.37 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.12 (s, 3H).13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 15.40, 23.98, 26.68, 78.12, 124.04, 125.05, 141.74, 152.20.
【００３２】
Ｉｂ．Ｏ−クロロメチルプロポフォールの合成：
【化２２】
アルゴン雰囲気下に維持した乾燥塩化メチレン（３０ｍＬ）中のＯ−メチルチオメチルプロポフォール（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５℃の乾燥塩化メチレン中の１Ｍ ＳＯ２Ｃｌ２溶液（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を同じ温度で１０分間、次いで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、褐色残存油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：２０ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２．３６ｇ（収率８３％）の表題化合物を黄色油として得た。
CIMS (NH3): [M]+, m/z 226, [MH+ NH3]+, m/z 244.
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 12H), 3.35 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.15 (m, 3H).13C NMR (75 MHz, CDC13, δ)23.93, 26.84, 83.34, 124.34, 125.95, 141.34, 150.93.
【００３４】
Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（経路１）
【化２３】
Ｏ−クロロメチルプロポフォール（２．２０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ジベンジルホスフェート銀（３．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下で４５分間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、４．４３ｇ（収率９８％）の表題化合物を黄色油として得た。
CIMS (NH3): [MH]+, m/z 469, [MH+ NH3]+, m/z 486.
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 3.33 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.32 (m, lOH). 13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 23.79, 26.57, 69.15, 69.23, 94.14, 94.20, 124.07, 125.62, 127.70, 128.44, 135.42, 135.51, 141.50, 151.07.
【００３６】
Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（別経路１）
【化２４】
アルゴン雰囲気下、０〜５℃の乾燥塩化メチレン（１５ｍＬ）中のＯ−メチルチオメチルプロポフォール（１．４５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、乾燥塩化メチレン中の１Ｍ ＳＯ２Ｃｌ２溶液（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を５℃で１０分間、室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残存油をトルエン（ＡＣＳグレード、２０ｍＬ）に溶解した；ジベンジルホスフェート銀（３．５０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４５分間還流した。褐色反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２．４１ｇ（収率８５％）の標題化合物を黄色油として得た。この生成物は基準試料と同じＲｆ（ＴＬＣ）および１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を有していた。
【００３８】
Ｉｃ．Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成（別経路２）
【化２５】
アルゴン雰囲気下の乾燥ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液を４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁物に、プロポフォール（９７％を２００μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。得られた均質な溶液を乾燥ジメトキシエタン（４ｍＬ）中のクロロヨードメタン（４．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に１５分間にわたって滴下した。この反応混合物を２時間撹拌し、濾過し、次いで溶媒および過剰のクロロヨードメタンを蒸発させた。残存油をトルエン（ＨＰＬＣグレード、１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にジベンジルホスフェート銀（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１０分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。油状残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２０５ｍｇ（収率４２％）の標題化合物を黄色油として得た。この生成物は基準試料と同じＲｆ（ＴＬＣ）および１Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）を有していた。
【００４０】
上記反応Ｉｃ（別経路２）に加えて、所望の化合物に依存して他の試薬を使用し得ることが理解される。例えば、式Ｉ［式中、ｎ＝２］で表される化合物が所望される場合、クロロヨードメタンをＸ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｃｌ［式中、Ｘは良好な脱離基である］のような化合物で置換してもよい。
【００４１】
Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別経路３)
【化２６】
【００４２】
Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別経路-４)
【化２７】
【００４３】
さらに、前記反応Ｉｃ(別経路-４)に関して、試薬:
【化２８】
【化２９】
【００４４】
Ｉｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステルの合成(別経路-５)
【化３０】
【００４５】
Ｉｄ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォールの合成
【化３１】
FABMS-(GLY): [M-H]-, m/z 287。
1H NMR (300 MHz, acetone-d6, δ): 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 12H), 3.46 (sext, J = 6.8 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.15 (m, 3H).13C NMR (75 MHz, acetone-d6, δ): 24.2178, 27.1496, 94.63, 94.65, 124.08, 126.30, 142.46, 152.32.
【００４６】
Ｉｅ. Ｏ-ホスホノオキシメチルプロポフォール 二ナトリウム塩の合成:
【化３２】
FABMS-(GLY): [M-2Na+H]-, m/z 287.
1H NMR (300 MHz, D2O, δ): 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 12H), 3.46 (hept, J = 6.9 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 3H).
【００４７】
ＩＩ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールの合成
【化３３】
【化３４】
FABMS+(NBA): [M]+, m/z 720.
1H NMR (500 MHz, CDC13, δ): 0.85 (m, 12H), 1.21 (s, 3H), 1.27 (m, 24H), 1.75 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.97 (m, 4H), 5.20 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.31 (m, lOH).
【００４８】
ＩＩｂ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロールの合成
【化３５】
ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ)：[Ｍ]+、ｍ/ｚ５４０、[Ｍ＋Ｎａ]＋、ｍ/ｚ５６３、(ＮＢＡ＋Ｌｉ)：[Ｍ＋Ｌｉ]＋、ｍ/ｚ５４７。
【００４９】
ＩＩｃ. Ｏ-ホスホノオキシメチル-アルファ-トコフェロール 二ナトリウム塩の合成
【化３６】
ＦＡＢＭＳ+(ＴＧ/Ｇ)：[ＭＨ]+、ｍ/ｚ５８５、[Ｍ＋Ｎａ]＋、ｍ/ｚ６０７。
カンプトテシンの水溶性誘導体の合成も、さらに詳細に以下のように示す。
【００５０】
ＩＩＩ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成
【化３７】
【化３８】
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 409.
1H NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.11 (sext, J = 7.6 Hz, 1H), 2.29 (sext, J = 7.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.69 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H).
13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 7.76, 14.89, 33.90, 49.92, 66.68, 71.02, 76.57, 97.51, 122.63, 128.02, 128.09, 128.30, 129.71, 130.64, 131.11, 145.14, 146.10, 148.88, 152.27, 157.43, 169.34, 169.73.
ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ)：[ＭＨ]+、ｍ/ｚ４０９。
【００５１】
ＩＩＩｂ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンジベンジルエステルの合成
【化３９】
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 639.
1H NMR (400 MHz, CDC13, δ): 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H), 2.09 (sext, J= 7.4 Hz, 1H), 2.26 (sext, J= 7.4 Hz, 1H), 5.06 (m, 4H), 5.28 (m, 3H), 5.35 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 5.48 (2xd, J= 10.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDC13, δ): 7.73, 29.53, 32.49, 49.86, 66.74, 69.37, 69.44, 78.48, 88.99, 89.04, 98.09, 121.55, 127.65, 127.70, 127.90, 128.01, 128.25, 128.35, 128.36, 129.62, 130.48, 130.97, 135.45, 135.55, 145.47, 145.82, 148.76, 152.15, 157.18, 168.67.
【００５２】
ＩＩＩｃ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成
【化４０】
ＦＡＢＭＳ+(ＮＢＡ):[ＭＨ]+、ｍ/ｚ４５９、[Ｍ＋Ｎａ]＋、ｍ/ｚ４８１。
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.14 (2xd, J = 9.3 Hz, 1H), 5.22 (2xd, J = 8.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H).
【００５３】
生成物の化学構造と純度も、酸と２モル等量の重炭酸ナトリウムのＤ２Ｏ溶液から生じたそのジナトリウム塩の１ＨＮＭＲスペクトロスコピーにより確認した。
【００５４】
ＩＩＩｃ. ２０-Ｏ-ホスホノオキシメチルカンプトテシンの合成(別操作)
【化４１】
【００５５】
IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 二ナトリウム塩の合成：
【化４２】
1H NMR (400 MHz, D2O, after 10 min., 96% lactone, 4% carboxylate, δ): 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.27 (m, 2H), 4.57 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 8.3, J = 5.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 7.6, J = 5.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H).
【００５６】
IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 二ナトリウム塩の合成（別操作１）：
【化４３】
【００５７】
IIId. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 二ナトリウム塩の合成（別操作２）：
【化４４】
【００５８】
IIIe. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 一ナトリウム塩の合成：
【化４５】
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.23 (m, 2H), 4.40 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 9.7, J = 5.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 9.0, J = 6.1 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
【００５９】
IIIf. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン リジン塩の合成：
【化４６】
1H NMR (400 MHz, D2O, 94% lactone, 6% carboxylate, δ): 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 9.7, J = 5.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 5.8 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H).
【００６０】
IIIg. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン アルギニン塩の合成：
【化４７】
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 1.66 (m. 2), 1.89 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 19.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 18.8 Hz, 1H), 5.12 (dd, J= 9.7, J= 6.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 8.8, J= 6.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 16, 7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H).
【００６１】
IIIh. ２０−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン Ｎ−メチルグルカミン塩の合成：
【化４８】
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.80 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.44 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 9.8, J = 5.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.2, J = 5.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
【００６２】
IV. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドの合成：
【化４９】
IVa. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド ジベンジルエステルの合成：
【化５０】
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 879.
1H NMR (400 MHz, CDC13, δ): 1.41 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.79 (br s, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 3.30 (dd, J = 14.2, J = 5.3 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.45 (t, J = 8.5, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.66 (s, 6H), 3.74 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.20 (t, J = 8.5, J = 8.0 Hz, lH), 4.42 (dd, J = 10.3, J = 9.1 Hz, lH), 4.60 (d, J = 5.2 Hz, lH),4.64(d, J = 7.6Hz, lH), 4.76 (q, J = 5.O Hz, lH), 4.92 (d, J = 3.4 Hz, lH), 5.03 (dd, J = 7.3, J = 4.3 Hz, 4H), 5.54 (dd, J = 11.7, J = 5.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 11.3, J = 5.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.33 (m, l0H).
13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 20.21, 37.49, 41.00, 43.78, 56.07, 66.32, 67.87, 67.97, 69.06, 69.14, 73.01, 73.29, 74.47, 79.70, 92.55, 92.62, 99.70, 101.57, 101.72, 107.89, 109.13, 110.55, 127.82, 127.97, 128.15, 128.35, 128.43, 132.40, 133.08, 135.68, 135.78, 136.49, 147.14, 148.73, 152.18, 174.90.
【００６４】
IVb. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドの合成：
【化５１】
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 699.
1H NMR (400 MHz, CDC13 / DMSOd6, δ): 1.29 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.78 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.29 (t, J = 8.6, J = 7.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, J = 5.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.62 (s, 6H), 4.09 (m, 1H), 4.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.8, J = 8.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.05 (br s, 7H), 5.40 (dd, J = 10.7, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 10.4, J = 7.5 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H).
【００６５】
IVc. ４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド 二ナトリウム塩の合成：
【化５２】
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 743, [M - Na + 2H]+, m/z 721, [M - 2Na + 3H]+, m/z 699.
1H NMR (400 MHz, D2O, δ): 1.37 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.10 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 8.9, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.75 (s, 6H), 4.29 (dd, J = 10.4, J = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 8.3, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.5, J = 8.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.26 (2xd, J = 5.3, J = 3.3 Hz, 1H), 5.28 (2xd, J = 5.3, J = 3.3 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.40 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, D2O, δ): 22.13, 40.74, 43.56, 46.11, 59.12, 68.70, 70.41, 72.40, 75.46, 75.95, 76.95, 82.46, 94.87, 102.88, 103.66, 104.62, 111.14, 112.82, 113.23, 130.73, 135.45, 135.74, 140.22, 149.56, 151.43, 154.94, 166.36, 181.61.
31P NMR (200 MHz, D20, δ):s(2.19)
【００６６】
V. ホスホノオキシメチル化剤の合成
Va. クロロメチルジベンジルホスフェートの合成
【化５３】
トルエン（ＨＰＬＣグレード、３０ｍＬ）中のクロロヨードメタン（２５ｇの９７％、０．１４ｍｏｌ）の還流溶液にジベンジルホスフェート銀（７．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を数個の部分に分け２０分間にわたって添加した。還流を１時間続けた。反応混合物を冷却して室温にし、濾過した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。油状の残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７：３ ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、黄色の油として３．６３ｇ（収率６２％）の標題化合物を得た。
FABMS+(NBA): [MH]+, m/z 327
1H NMR (300 MHz, CDC13, δ): 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 5.63 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 7.36 (s, l0H).
13C NMR (75 MHz, CDC13, δ): 69.68, 69.75, 73.33, 73.42, 127.93, 128.51, 128.63, 135.07.
【００６８】
Ｖｂ．ジベンジル(ｐ-トルエンスルホンメチル)ホスフェートの合成：
【化５４】
乾燥アセトニトリル(３ｍＬ)中におけるｐ-トルエンスルホン酸銀(６００ｍｇ、２.１５ミリモル)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、クロロメチルジベンジルホスフェート(１５０ｍｇ、０.４６ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で２１時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣をエーテル(３×３ｍＬ)で抽出した。合せた抽出物を濾過し、エバポレートし、真空中で乾燥させて、標題化合物２１０ｍｇ(収率９９％)を白色の固形物として得た。
EIMS:[MH]+,m/z 463。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.37(s,3H),4.91(2×d,J=7.9Hz,4H),5.61(d,J=14.2Hz,2H),7.29(m,12H),7.78(d,J=8.4Hz,2H)。
【００７０】
上記の反応Ｖｂに関して、上記のＩｃにも説明されているように、試薬：
【化５５】
【化５６】
により包括的に表すことができる。
【００７１】
Ｖｃ．ホルムアルデヒド・ビス(ジベンジルオキシホスホノ)アセタールの合成：
【化５７】
乾燥トルエン(１５ｍＬ)中におけるジヨードメタン(４ｍＬ、５０ミリモル)の溶液に、ジベンジルリン酸銀(３.０ｇ、７.８ミリモル)を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間還流した。次いで、この混合物を室温に冷却し、濾過した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。油状の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(１：１ヘキサン/酢酸エチル、次いで酢酸エチル)で精製して黄色がかった油状物を得た。次いで、これを結晶化させて、標題化合物１.９７ｇ(収率９０％)を白色の固形物として得た。融点３９〜４２℃。 CIMS(NH3):[MH]+,m/z 569.
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):5.03(d,J=7.9Hz,8H),5.49(t,J=14.3Hz,2H),7.30(m,20H).
13C NMR(75MHz,CDCl3,δ):69.54,69.61,86.48,127.88,128.48,128.55,135.10,135.20.
【００７３】
ＶＩ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡの合成：
【化５８】
ＶＩａ．Ｏ-メチルチオメチルシクロスポリンＡの合成：
【００７５】
【化５９】
ジメチルスルホキシド(２５０ｍＬ)中におけるシクロスポリンＡの懸濁液に、無水酢酸(１２５ｍＬ)および酢酸(３５ｍＬ)を加える。この不均質な混合物を室温で２４時間激しく攪拌し、氷(８００ｍＬ)に注ぎ込み、３０分間攪拌した後、塩化メチレン(４×１００ｍＬ)で抽出する。合せた塩化メチレン抽出物を水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。塩化メチレンを減圧下で除去して生成物を得る。この生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【００７７】
ＶＩｂ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡジベンジルエステルの合成：
【化６０】
テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)中におけるＯ-メチルチオメチルシクロスポリンＡおよび粉末状の活性化した４Å分子ふるい(５ｇ)のよく攪拌した懸濁液に、塩化メチレン(１２ｍＬ)中におけるＮ-ヨードスクシンイミド(９５％の２.００ｇ、８.４４ミリモル)およびリン酸ジベンジル(２.２０ｇ、７.８３ミリモル)の懸濁液を加える。得られた混合物を室温で３０分間激しく攪拌し、濾過し、酢酸エチル(３００ｍＬ)で希釈する。この溶液をチオ硫酸ナトリウム水溶液(１０％、２×１５ｍＬ)、水(２×２０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。この混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００７９】
ＶＩｃ．Ｏ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡの合成：
【化６１】
テトラヒドロフラン(１００ｍＬ)および水(５ｍＬ)中におけるＯ-ホスホノオキシメチルシクロスポリンＡジベンジルエステルの溶液に、パラジウム/炭素(１０％、５００ｍｇ)を加える。この混合物を水素(１気圧)の雰囲気下で３５分間、攪拌する。触媒をセライト(Celite)に通して濾過することにより除去する。次いで、このセライトをテトラヒドロフラン(３００ｍＬ)で洗浄し、合せた濾液を減圧下で蒸発させる。得られた固形物をエーテル(２×２０ｍＬ)、ヘキサン(５０ｍＬ)で洗浄し、真空中で乾燥させた後、熱メタノール(６０ｍＬ)に溶解する。この溶液を濾過し、減圧下で容量約１０ｍＬに濃縮する。室温で１時間放置した後、この溶液を一晩冷蔵庫に入れる。一晩で形成する結晶性沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させて、標題化合物を固形物として得る。濾液を容量約１ｍＬに濃縮し、冷蔵庫に１時間入れて、追加の生成物を得る。
【００８１】
生物学的な評価
本発明の化合物は新規な薬剤であり、式Ｉで示される代表的な化合物はin vitroおよびin vivo変換に関する研究で評価されている。これらの研究のすべてにおいて、プロドラッグはその医薬上活性な親化合物に変換された。
【００８２】
（１）プロポフォール (propofol) ・プロドラッグの水への溶解度の見積り
プロポフォール・プロドラッグの水への溶解度は、飽和水溶液のＨＰＬＣ分析に基いて、約５００ｍｇ/ｍＬである。
【００８３】
（２）プロポフォール・プロドラッグのプロポフォールへの in vitro 変換
プロポフォール・プロドラッグのプロポフォールへのin vitro変換は、グリシン緩衝液(ｐＨ１０.４)媒体中、アルカリホスファターゼを用いて行った。グリシン緩衝液中における１００μｇ/ｍＬプロポフォール・プロドラッグ溶液２５ｍＬを調製した。１ｍＬを時間のゼロ点用に取っておき、残りの２４ｍＬを３７℃の水浴中に入れた。グリシン緩衝液中における０.１ｍｇ/ｍＬアルカリホスファターゼ溶液９６０μＬをプロポフォール・プロドラッグ溶液２４ｍＬに加え、混合し、水浴に戻した。５、１０、２０、３０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００および３６０分に１.５ｍＬの試料を取り出した。各試料に氷酢酸１０μＬを直ちに加えて、酵素反応を停止させた。これらの試料をＨＰＬＣで分析してプロポフォール・プロドラッグおよびプロポフォール濃度を定量した。in vitro変換の結果を図１に示す。これらの結果は、プロポフォール・プロドラッグがアルカリホスファターゼの基質であることを示している。
【００８４】
（３）ラットにおける総毒性評価
プロポフォール・プロドラッグは、静脈注射用として、０.９％塩化ナトリウム注射液(米国薬局方)中における６８ｍｇ/ｍＬの濃度で調製した。この濃度は、プロポフォール３６ｍｇ/ｍＬに相当する。プロポフォール・プロドラッグ溶液は、投与前に、０.２２μｍナイロンメンブレンに通して濾過した。
【００８５】
２匹の雄ハーレン・スプレーグ-ドーリー(Harlen Sprague-Dawley)ラット(体重８２０ｇおよび６５０ｇ)を用いて、ラットに対するプロポフォール・プロドラッグの評価を行った。８２０ｇのラットには、尻尾の静脈にプロポフォール・プロドラッグ静脈内投与製剤２００μＬ(９ｍｇ/ｋｇのプロポフォールに相当)を投与した。約１２分間後に、ヘパリン化した注射器を用いて、尻尾の静脈から血液試料を採取した。６５０ｇのラットには、プロポフォール・プロドラッグ製剤を投与する前に、１回量の穏やかな鎮痛剤メタファン(MetaphaneＲ)を投与した。６５０ｇのラットには、プロポフォール・プロドラッグ製剤１２５μＬを尻尾の静脈に注射し、約６分後に(ヘパリン化した注射器を用いて)尻尾の静脈から血液試料を採取した。両方のラットからの血液試料をＨＰＬＣでプロポフォールについて分析した。
【００８６】
両方のラットにおけるプロポフォール・プロドラッグ注射の結果は同様であった。両方のラットは、数分後に不安定になったが、回復する反射作用を決して失わなかった。視覚的な観察に基いて、これらのラットは、プロポフォール・プロドラッグ注射から完全に回復した。両方のラットから取り出した血液中にプロポフォールが存在することは、ＨＰＣＬ分析で確かめた。これらのラットは、プロポフォール・プロドラッグによる不快感の徴候を示さなかった。
【００８７】
（４）イヌにおける薬物動力学的な評価
ディプリヴァン(DiprivanＲ)またはプロポフォール・プロドラッグを伴う薬物動力学的な研究はイヌで行ったが、研究の間に十分な洗浄期間を設けた。血液濃度は、脳の活性度を２種類の誘導脳波記録法(ＥＥＧ)でモニターしながら、蛍光検出によるＨＰＬＣを用いて求めた。イヌに投与する前に、イヌの脳波活性度に対するプロポフォールの効果が最も効率的にモニターできるように、このイヌを目隠しし、イヌの耳にワタを詰め、運動および他の外部刺激を最少限にするためにイヌの足を縛った。
【００８８】
体重約１３ｋｇのビーグル犬を用いて、時間に対するプロポフォール血液濃度の評価を行った。血液約８ｍＬを注射前に採取して標準的な曲線の作成および時間ゼロでの血液レベル用に用いた。このイヌには、ある容量のディプリヴァンまたはプロポフォール７ｍｇ/ｋｇに相当するプロポフォール・プロドラッグ製剤を橈側皮静脈への注射により投与した。
【００８９】
注射の１、３、５、１０、１５、２０および３０分後に橈側皮静脈(製剤の注射部位と同じ静脈ではない)、頸静脈または伏在静脈のいずれかから(ヘパリン化した注射器を用いて)２ｍＬの血液試料を採取した。６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０、４８０および１４４０分後に再び血液試料を採取した。イヌから採取した直後に血液試料を抽出してプロポフォールを取り出した。イヌは、ディプリヴァンまたはプロポフォール・プロドラッグ製剤を投与する前に約２０時間絶食させた。１２０分後の試料を採取した後、イヌに水を飲ませた。４８０時間後の血液試料を得た後、イヌに餌を与えた。イヌの通常の餌は、ヒルズ・サイエンス・ダイエット・メンテナンス(Hills' Science Diet Maintenance)であった。イヌは、１日あたり１２時間が明るい明/暗の周期の下に置いた。
【００９０】
血液試料中のプロポフォールの濃度は、蛍光検出によるＨＰＬＣを用いて求めた。結果を図２に示す。血液抽出法およびＨＰＬＣ方法は、プラマー(Plummer)により報告された研究(1987年)に基いたが、わずかに変更した。用いた試料調製および分析手順は下記の通りであった。
【００９１】
血液の１ｍＬ試料に、チモール内部標準(２０μｇ/ｍＬ)１０μＬおよび１ｍＬリン酸緩衝液(０.１Ｍ、ｐＨ７.２)を加え、各添加後にボルテックスミキサーにかけて混合した。次いで、シクロヘキセン５ｍＬを加え、これらの試料を７５ｒｐｍで２０〜３０分間混合した。約２０００ｒｍｐで１分間遠心分離することにより有機層を分離した。約４.５ｍＬの有機層を、約１.８％(ｗ/ｖ)の水酸化テトラメチルアンモニウム(ＴＭＡＨ)希釈溶液５０μＬを含むチューブに移した。溶媒を窒素気流下で蒸発乾固し、移動相Ａ ２００μＬで再構築した。試料を１５,０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離して粒子を除去し、上澄みをＨＰＬＣに注入した。標準曲線用の試料は、１ｍＬずつに分別した初期血液に濃度５、１、０.５、０.１および０.０１μｇ/ｍＬのプロポフォールを加えることにより調製した。これらの標準物質は試料と同様に処理した。
【００９２】
ＨＰＬＣシステムは下記の島津製のコンポーネントから構成されていた：ＬＣ-１０ＡＴポンプ、ＳＣＬ-１０Ａシステムコントローラー、ＲＦ３５３蛍光検出器およびＳＩＬ-１０Ａオートサンプラー。ＨＰＬＣパラメータは下記の通りであった：励起波長２７５ｎｍおよび発光波長３２０ｎｍ；流量１ｍＬ/分；注入量はプロポフォール濃度に依存して３〜３０μＬであった。ＨＰＬＣカラムは、ゾルバックス(Zorbax)ＲＸ-Ｃ１８、１５ｃｍ×４.６ｍｍ(内径)、粒径５μｍであった。移動相Ａは、６０：４０(ｖ/ｖ)のアセトニトリル：２５ｍＭリン酸・１５ｍＭ ＴＢＡＰ緩衝液(ｐＨ７.１)であった。移動相Ｂは、８０：１０：１０(ｖ/ｖ/ｖ)のアセトニトリル：水：ＴＨＦであった。移動相Ｂは、移動相Ａを用いてチモールおよびプロポフォールを溶出した(それぞれ４.２分および７.４分)後、カラムを掃除するのに用いた。
【００９３】
イヌは、視覚的な観察およびＥＥＧパターンに基づいて、両方の製剤の注射により麻酔の徴候を示した。イヌは、２０〜３０分間で両方の製剤による麻酔から回復した。プロポフォール・プロドラッグの注射により生じるプロポフォールの血液レベルはディプリヴァンの注射によるものに近い。
【００９４】
（５）カンプトテシン・プロドラッグの水への溶解度の見積り
カンプトテシン・プロドラッグの水への溶解度は、視覚的およびＨＰＬＣ分析に基いて、５０ｍｇ/ｍＬより高い。
【００９５】
（６）カンプトテシン・プロドラッグ ( ｐ - ｃｐｔ ) 酵素の研究
１６μｇ/ｍＬ ｐ-ｃｐｔを酸性ホスファターゼ(０.０２単位/ｍＬのｐ-ｃｐｔ溶液)で切断した。媒体は０.０９Ｍクエン酸緩衝液(ｐＨ４.８)であり、温度は３７℃であった。ｐ-ｃｐｔのカンプトテシンへの変換はＨＰＬＣでモニターした。
ＨＰＬＣパラメータ：
ＭＰ：２４％リン酸カリウム緩衝液(ｐＨ４)、７６％アセトニトリル
カラム：ゾルバックスＲＸ-Ｃ１８、１５ｃｍ×４.６ｍｍ(内径)、粒径５μｍ 検出：３７０ｎｍ ＵＶ
流量：１ｍＬ/分
ウシ前立腺由来の酸性ホスファターゼ(シグマ(sigma))。結果を図３に示す。これらの結果は、カンプトテシン・プロドラッグがホスファターゼの基質であることを示している。
【００９６】
（７）ラットを用いたカンプトテシン・プロドラッグの薬物動力学的研究
雄スプレーグ-ドーリーラットへのカンプトテシン・プロドラッグおよびカンプトテシンの製剤を投与することを伴う薬物動力学的な実験を行った。調べたカンプトテシン・プロドラッグの２つの製剤は、１５ｍＭリン酸緩衝液(ｐＨ４.０)に溶解したプロドラッグおよび有機共溶媒に溶解したカンプトテシンから構成されていた。下記は薬物動力学的な実験の概要である。
【００９７】
体重１ｋｇあたりカンプトテシン１ｍｇに相当する用量をラットに投与することができる濃度で、ある量のカプトセシン・プロドラッグ製剤またはカンプトテシン製剤を調製した。ラットに留置カニューレを用いて、この製剤をラットの左頸静脈に投与した。ラットの右頸静脈に配置した留置カニューレにより血液試料を採取した。両方のカニューレは、使用前にヘパリン化食塩水ですすぎ、研究の間はヘパリン化食塩水を入れておいた。
【００９８】
ラットは、頸静脈カニューレの挿入前にペントバルビタールナトリウムで麻酔し、研究の間はペントバルビタールナトリウムで麻酔し続けた。これらのラットは、研究の間は３７℃に加熱したパッドの上にのせ、気管切開した。投与前および製剤をラットに投与してから１、３、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０および９０分後に約１５０μＬの血液試料を採取した。
【００９９】
血液試料は、微小遠心管に入れ、約１５,０００ｒｐｍで２０秒間遠心分離した。各血液試料から血漿５０μＬずつを第２の遠心管に移した。血漿に冷アセトニトリルを１５０μＬずつ加え、この調製物を５秒間ボルテックスミキサーにかける。次いで、冷リン酸ナトリウム溶液(０.１Ｍ、ｐＨ７.２)を４５０μＬずつ加えた。微小遠心管中の内容物を５秒間ボルテックスミキサーにかけ、約１５,０００ｒｐｍで２０秒間遠心分離した。上澄みを４℃に設定したＨＰＬＣオートサンプラーに移し、分析した(注入量５０μＬ)。
【０１００】
ＨＰＬＣシステムは、下記の島津製のコンポーネントから構成されていた：ＬＣ-１０ＡＴポンプ、ＳＣＬ-１０Ａシステムコントローラー、ＲＦ５３５蛍光検出器、ＳＩＬ-１０Ａオートサンプラー(４℃に設定)およびＣＴＯ-１０Ａカラムオーブン(温度は３０℃に設定)。ＨＰＬＣパラメータは下記の通りであった：励起波長３７０ｎｍおよび発光波長４３５ｎｍ；流量２ｍＬ/分。ＨＰＬＣカラムは、ハイパージル(Hypersil)ＯＤＳ、１５ｃｍ×４.５ｍｍ(内径)、粒径５μｍ。移動相は、２５ｍＭリン酸二水素テトラブチルアンモニウムをイオン阻害試薬(ion-impairing reagent)として加えた７５％の２５ｎＭリン酸ナトリウム(ｐＨ６.５)/２５％のアセトニトリル(ｖ/ｖ)であった。
【０１０１】
グラフ(図４)から明らかなように、プロドラッグは、有機共溶媒中におけるカンプトテシンを直接注射することにより得られるものに相当するカンプトテシン血漿レベルを提供する。このグラフは、プロドラッグを投与された５匹のラットおよびカプトセシンを投与された６匹のラットについて、標準偏差を付した平均値を与える。
【図面の簡単な説明】
【図１】 プロポフォールプロドラッグのプロポフォールへのin vitroにおける酵素的変換を説明する図である。
【図２】 イヌでの研究におけるプロポフォールプロドラッグまたはDiprivanTMの投与からの時間についてのプロポフォールの血液濃度変化を示す図である。
【図３】 カンプトテシンプロドラッグのカンプトテシンへのin vitroにおける酵素的変換を示す図である。
【図４】 ラットでの研究におけるカンプトテシンプロドラッグからと、有機共溶媒中のカンプトテシンからの血漿カンプトテシン濃度の相関を示す図である。
Claims (38)
- 式Ｉ：
Ｒ１は水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミンまたはプロトン化アミノ酸；
Ｒ２は水素、アルカリ金属イオン、プロトン化アミンまたはプロトン化アミノ酸；
ｎは１または２の整数 を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。 - アルコール含有またはフェノール含有化合物がプロポフォール、エトポシドおよびビタミンＥから選択される、請求項１記載の化合物。
- アルコール含有またはフェノール含有化合物がプロポフォールである、請求項１記載の化合物。
- Ｒ１およびＲ２のアルカリ金属イオンが、各々、独立してナトリウム、カリウムおよびリチウムからなる群から選ばれる請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
- 式：
- 各Ｚが、独立して、ナトリウム、トロメタミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、アルギニン、リジン、エタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンからなる群から選ばれる基である請求項５記載の化合物。
- 式ＩＶ：
Ｙはホスホノ保護基；
ｎは１または２の整数を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。 -
- ホスホノ保護基が、ベンジル基、ｔ−ブチル基およびアリル基 からなる群から選ばれる請求項７または８記載の化合物。
- 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
-
- 各Ｚが、独立して、ナトリウム、トロメタミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、アルギニン、リジン、エタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンからなる群から選ばれる基である請求項１１記載の化合物。
- ｎが１であり、Ｚがアルカリ金属イオンである請求項１１記載の化合物。
- 該化合物が
- 式ＩＶ：
Ｙはホスホノ保護基；
ｎは１または２の整数を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 式：
- ホスホノ保護基が、ベンジル基、ｔ−ブチル基およびアリル基からなる群から選ばれる請求項１５記載の化合物。
- Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォールジベンジルエステル、Ｏ−ホスホノオキシメチル−アルファ−トコフェロールジベンジルエステル、および４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシドジベンジルエステルからなる群から選択される、請求項８記載の化合物。
- Ｏ−ホスホノオキシメチルプロポフォール 二ナトリウム塩、Ｏ−ホスホノオキシメチル−アルファ−トコフェロール 二ナトリウム塩、および４’−Ｏ−ホスホノオキシメチルエトポシド 二ナトリウム塩からなる群から選択される、請求項５記載の化合物。
- 麻酔有効量の請求項１１〜１７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 鎮静有効量の請求項１１〜１７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 抗腫瘍有効量の請求項１１〜１７のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
-
- 各Ｚが、独立して、ナトリウム、トロメタミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、アルギニン、リジン、エタノールアミンおよびＮ−メチルグルカミンからなる群から選ばれる基である請求項２３記載の化合物。
- （２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 一または二ナトリウム塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 一または二カリウム塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 一または二アルギニン塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン 一または二リジン塩、（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−Ｎ−メチルグルカミン塩、および（２０）−Ｏ−ホスホノオキシメチルカンプトテシン モノ−またはジ−トリエタノールアミンからなる群から選択される請求項２３記載の化合物。
- 請求項２３〜２５のいずれか１項記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 式ＩＩＩ：
- 式：
- 式：
- 式Ｒ−Ｏ−Ｈ
〔式中Ｒ−Ｏ−は、プロポフォール、エトポシド、ビタミンＥ、シクロスポリンＡおよびアルファ−トコフェロールからなる群から選ばれるアルコール含有またはフェノール含有医薬化合物残基を示す〕で表される化合物またはその医薬上許容される塩を、無水酢酸および酢酸の存在下にジメチルスルホキシドと反応させ、生成物を回収することを特徴とする請求項２７記載の化合物の製造法。 - 式ＩＩＩ：
- ホスホノ保護基が、ベンジル基、ｔ−ブチル基およびアリル基からなる群から選ばれる請求項３１記載の製造法。
- 請求項１〜９、１１〜１９および２３〜２５のいずれか１項記載の化合物の医薬の製造における使用。
- 該医薬が経口投与目的である請求項３３記載の使用。
- 該医薬が非経口投与目的である請求項３３記載の使用。
- 該化合物が式Ｉ：
- 該医薬が抗腫瘍作用を有する請求項３３記載の使用。
- 該医薬が全身麻酔、ＭＡＣ鎮静の開始および維持、またはＩＣＵ鎮静の開始および維持を生じる請求項３３記載の使用。
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