KR20010079627A - 힌더드 알콜 또는 페놀의 수용성 프로드럭 - Google Patents

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사파디무함메드에스.
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토마스 안 빅토리아
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Abstract

본 발명은 조제약을 포함하는 지방족 또는 방향족 힌더드 히드록시기의 새로운 수용성 프로드럭에 관한 것이다.

Description

힌더드 알콜 또는 페놀의 수용성 프로드럭{WATER SOLUBLE PRODRUGS OF HINDERED ALCOHOLS OR PHENOLS}
조제약을 환자에 성공적으로 투여하는 것은 질병을 치료하는 데 매우 중요하다. 그러나, 공지된 특성을 갖는 많은 임상 약제는 수용성이 매우 낮아서 사용에 제한이 많다. 수용성이 낮음으로 인해, 상기 약제들은 계면 활성제를 포함하여, 공동 용제 약학적 매체(vehicles)에서 제제화되어야 한다. 상기 계면활성제는 인간에 중대한 부작용을 야기시켜 상기 약제의 임상 안정성과 그로 인해 여러 질병 치료를 제한한다.
예를 들면, 캄토세신은 중국 캄토세카 나무의,Camtotheca accuminata,껍질로부터 유리된 천연물이다. 그것은 폐, 흉부, 난소, 췌장, 결장 및 위암과 악성 흑종(malignant melanoma)과 같은 주요 종양 형태를 포함하는 몇몇 생체내 동물 모델에서 강한 항-종양성를 갖는 것으로 알려져 왔다. 캄토세신은 세포 효소 DNA 토포이소머라제(topoisomerase) Ⅰ을 억제하고, 고사(apoptosis) 및 계획된 세포 소멸을 야기하는 결과의 캐스캐이드(cascade)를 일으킨다. 토포이소머라제 Ⅰ은 세포가 유전 정보를 복제, 전사 및 보상하도록 DNA의 위상 특징의 조직 및 조절을 일으키는 필수적인 핵 효소이다.
캄토세신의 심각한 결점은 물에 대한 용해도가 매우 제한적이라는 것이다. 생물학적 연구에 의하면, 그것은 강한 유기 용제(DMSO)에서 화합물을 분해하거나, 인간 치료에 바람직하지 못한 약제 제제인 트윈(Tween) 80 : 식염수(saline)에 현탁액으로서 약제를 제제화하는데 필요하다. 최근에 적당한 수용성을 갖는 두개의 캄토세신 유사체가 미국에서 진행 난소암(Hycamtin) 및 콜로렉탈 암(colorectal cancer)(Camptosar)의 치료에 승인되었다.
유사한 문제점을 갖고 있는 캄토세신과 유사한 다른 약제로 사이클로스포린 A(cyclosporin A: CsA), 프로포폴, 에토포시드 및 비타민 E(알파-토코페롤)등이 있다. 캄토세신과 유사하게, CsA는 그 구조안에 입체적 힌더드 알콜, 이 경우에 이차알콜을 갖는다. CsA는 크레모퍼EL(CremophorEL)/에탄올 혼합물에서 제제화된다.
입체적 힌더드, 저 수용성 페놀의 예로는 프로포폴, 마취제를 들 수 있다.
프로포폴은 수중 유탁액으로서 정맥내 임상용으로 제제화된다. 프로포폴은 저 수용성이고, 주사부위에서 고통을 야기한다. 상기 고통은 리도카인(lidocaine)을 사용함으로써 호전되어야 한다. 유탁액으로서 제제화되는 사실로 인해, 다른 약제를 상기 제제화에 첨가하는 것이 어렵고, 기름 방울 크기의 증가가 폐 색전증 등을 야기시킬수 있는 것과 같이 제제화에 물리적 변화가 어렵고 불확실하다. 수용성 및 화학적 안정성을 갖는 프로포폴의 프로드럭은 여러가지 이점이 있다. 그런 제제는 다른 약제와 혼합될 수 있는 간단한 수용액일 수 있다. 상기 프로드럭 자체가 고통이 없다면, 그 프로드럭은 보다 잘 참아질 수 있고, 결국 부형제로 인해 독성이 없어야 한다. 다른 저 수용성, 입체적 힌더드 페놀로는 항암성 약제, 에토포시드 및 비타민 E(알파-토코페롤)가 있다.
본 발명은 캄토세신 및 프로포폴과 같은 약제를 함유하는 알콜 및 페놀의 수용성 형태를 제공한다. 캄토세신과 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 자유 산 및 그 약학적 수용가능한 염의 형태에서 캄토세신의 포스포노옥시메틸 에테르이다. 상기 산과 염의 용해성은 약학적 제제화를 용이하게 한다. 본 발명에 따른 모든 프로드럭은 그들 각각의 모 약제(parent drugs)와 비교하여 높은 수용성을 보인다. 본 발명의 화합물을 위해 개발된 방법은 지방족 또는 방향족 힌더드 히드록시기를 갖는 많은 다른 비 수용성 약제를 수용성 유도체로 전환하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 조제약을 함유하는 지방족 또는 방향족 힌더드 히드록시 기의 새로운 수용성 프로드럭에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 캄토세신(camptothecin), 프로포폴(propofol), 에토포시드(etoposide), 비타민 E 및 사이클로스포린(Cyclosporin) A와 같이, 조제약을 함유하는 힌더드 알콜 및 페놀의 새로운 수용성 포스포노옥시메틸 에테르(phosphonooxymethyl ethers)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 새로운 화합물을 함유하는 조제약 성분 뿐아니라 최종 프로드럭을 생산하기 위해 사용된 중간 생성물에 관한 것이다.
도 1은 생체내에서 프로포폴 프로드럭을 프로포폴로의 효소 전환을 나타낸 것이다.
도 2는 개를 대상으로 프로포폴 프로드럭 또는 디프리반(Diprivan, 등록상표명임)의 투여로부터 시간에 따른 프로포폴의 혈중 농도 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 생체내에서 캄토세신 프로드럭을 캄토세신으로의 효소 전환을 나타낸 것이다.
도 4는 쥐를 대상으로 유기 공동 용제에서 캄토세신과 캄토세신 프로드럭으로부터 캄토세신의 플라즈마 농도 사이의 상호관계를 나타낸 것이다.
본 명세서에 설명된 발명은 물질의 새로운 조성에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 Ⅰ:
으로 표현되는 조제약을 함유하는 알콜 및 페놀의 수용성 포스포노옥시메틸 유도체에 관한 것이다.
상기 화학식 Ⅰ은 ROH의 유도체이다. 여기서 ROH는 캄토세신, 프로포폴, 에토포시드, 비타민 E 및 사이클로스포린 A와 같은 알콜- 또는 페놀-함유 약제를 나타낸다. 상기 화학식 Ⅰ에서 n은 1 또는 2의 정수를 나타낸다. n이 2인 경우, ROH는 프로포폴과 같은 페놀-함유 조제약이 바람직하다. 또한 본질적인 저 용해성으로 인해 주사형태가 불가능한 몇몇 약제가 포함된다. 이들은 다나졸(danazol), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 아이오도퀴놀(iodoquinol) 및 아토바퀴온(atovaquone)을 포함한다. R1은 수소 또는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 또는 양성자 첨가된 아민 또는 양성자 첨가된 아미노산 또는 다른 약학적으로 수용가능한 양성자를 포함하는 알카리 금속 이온이다. R2는 수소 또는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 또는 양성자 첨가된 아민 또는 양성자 첨가된 아미노산 또는 다른 약학적으로 수용가능한 양성자를 포함하는 알카리 금속 이온이다. 정맥내 또는 경구 투여후, 화학식 Ⅰ에 따른 유도체는 가수분해 및/또는 탈인산가수분해효소(phosphatase)에 의해 모 약제(parent drugs)로 다시 전환된다.
따라서, 본 발명의 목적은 좋은 활성 및 수용성을 나타내는 비 수용성 약제의 유도체를 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상당양의 화학식 Ⅰ 화합물 및 약학적으로 수용가능한 캐리어(carrier)를 포함하는, 상기 수용성 화합물의 약학적 조성물을 개발하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 pH 단계에서 약학적 제제에 적당한 좋은 안정성을 갖으나, 생리적 조건하에 생체내에서 신속히 소멸하여 프로드럭으로서 잠재적으로 활동하는 약제 유도체를 개발하는 것이다.
본 명세서에서, 다른 명기 사항이 없는 한, 다음과 같이 정의한다.
"포스포노-(phosphono-)"는 -P(O)(OH)2기를 의미하고, "포스포노옥시메톡시(phosphonooxymethoxy)" 또는 "포스포노옥시메틸 에테르"는 일반적으로 -OCH2OP(O)(OH)2를 의미한다. "메틸티오메틸(methylthiomethyl)"은 -CH2SCH3기를 지칭한다. 본 발명은 또한 "포스포노-디(옥시메틸)에테르"가 일반적으로 -OCH2OCH2OP(O)(OH)2기를 의미하는 것과 같이 n이 2인 화합물을 포함한다.
"캄토세신 모이어티(Camtothecin moiety)"는 하기와 같은 명백한 형태의 구조식으로 나타내지는 2개의 질소원소와 4개의 산소원소를 포함하는 20개 탄소 캄토세신 중심 구조를 포함하는 모이어티를 나타낸다.
상기와 같은 번호매김은 종래 캄토세신 유도체에 사용된 것이고, 이후에도 적용된다. 예로, C20의 표기는 "20"으로 라벨된 탄소원자를 지칭한다.
"캄토세신 유사체"는 기본적인 캄토세신 중심 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 캄토세신 유사체는, 스미스클라인 비창에서 구할 수 있는 토포테칸(topotecan), 파마시아 & 업존(Pharmacia & Upjohn)에서 구할 수 있는 이리노테칸(Irinotecan)(CPT-11), 글락소 웰컴(Glaxo Wellcome)에서 구할 수 있는 9-아미노캄토세신(9AC), 9-니트로캄토세신(9NC), GI 147211C, 및 DX-8951f(이전의 6개의 캄토세신 유사체는 현재 임상조사중이고, 클레어 맥도날드에 의해 창시된 퍼시픽 웨스트 암 재단에 의해 수행된 검사(1997년 12월)에 설명되어 있다)와 같은 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서에서 인용예로 포함된 몇몇 다른 비-제한 캄토세신 유사체는 사와다 등(Sawada et al.), 현재 약학적 디자인(Current Pharmaceutical Design) vol.1, No.1, pp 113-132, 및 미국 특허 제 5,646,159호, 제 5,559,235호, 제 5,401,747호, 제 5,364,858호, 제 5,342,947호, 제 5,244,903호, 제 5,180,722호, 제 5,122,606호, 제 5,122,526호, 제 5,106,742호, 제 5,053,512호, 제 5,049,668호, 제 4,981,968호 및 제 4,894,456호에 의해 개시되어 있다.
캄토세신의 각각의 유도체를 포함하는 몇몇 약학적 화합물은 하나 이상의 히드록시기, 예로, 10-히드록시캄토세신, 토포테칸 및 상기 몇몇 인용예에 개시된 것을 포함한다. 본 명세서에 의하면 본 발명이 하나 이상의 히드록시기에 적용될 수 있음을 알 수 있다. 이것은 유도 작용전 부가적인 히드록시기를 보호함으로써 성취될 수 있다.
"포스포노 보호기(Phosphono protecting groups)"는 포스포노 작용기를 차단하거나 보호하기 위해 사용될 수 있는 모이어티(moieties)를 의미한다. 상기 보호기는 나머지 분자에 쉽게 작용하지 않는 방법으로 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 적당한 포스포노옥시 보호기는 예로 벤질("Bn"으로 지칭), t-부틸, 및 알릴(allyl)기를 포함한다.
"약학적으로 수용가능한 염"은 양이온이 활성 화합물의 생물학적 활성 또는 독성에 중대한 작용을 하지 않는 산성 포스포노 기(acidic phosphono group)의 금속 또는 아민염을 의미한다. 적당한 금속염은 리튬, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연, 및 알류미늄 염을 포함한다. 바람직한 염은 나트륨 및 칼륨염이다.적당한 아민염은 예로, 암모니아(ammonia), 트로메타민(tromethamine), 트리에탄올아민(triethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 글루카민(glucamine), N-메틸글루카민, 글리신(glycine), 리신(lysine), 오니틴(ornithine), 아기닌(arginine), 에타놀아민(ethanolamine)을 들 수 있다. 바람직한 아민염은 리신, 아기닌, N-메틸글루카민, 및 트로메타민 염이다.
명세서 및 청구범위에서, -OCH2OP(O)(OH)2용어는 유리산으로 구체적으로 지칭되지 않는한, 유리산 및 그 약학적으로 수용가능한 염 모두를 포함한다.
본 발명의 하나의 모습은 화학식 Ⅰ:
과 같이 조제약을 함유하는 알콜 및 페놀의 유도체를 제공한다.
화학식 Ⅰ에 따른 유도체는 표 1과 같은 연속 반응에 따라 제조될 수 있다.
여기서, ROH는 캄토세신, 프로포폴, 에토포시드, 비타민 E, 및 사이클로스포린 A와 같이 알콜- 또는 페놀- 함유 약제를 나타낸다. 상기 반응 경로는 몇몇 선택적인 반응 경로중 하나이다. 상기 선택적인 반응 경로는 다음의 개시 및 실시예에서 분명하게 될 것이다.
상기 표 1의 실시예는 화합물 캄토세신을 이용하여 설명될 수 있다. 상기 표는 상기 리스트와 같은, 본 발명의 화학식 Ⅰ로 이루어진 다른 화합물에 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 형태는 화학식 Ⅱ:
에 따른 캄토세신 유도체를 제공하는 것이다. 화학식 Ⅱ는 Z가 수소인 경우 유리산, 및 Z가 금속 또는 아민인 경우 그 약학적으로 수용가능한 염을 포함한다. 선택적으로 화학식 Ⅱ는 Z가 금속 또는 아민인 경우 이산성(diacid)을 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 바람직한 약학적으로 수용가능한 염은 리튬, 나트륨, 및 칼륨 염을 포함하는 알칼리 염; 및 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에탄올아민, 아기닌, 리신 및 N-메틸글루카민 염을 포함하는 아민염이다. 화학식 Ⅱ의 캄토세신 유도체의 가장 바람직한 구체예는 다음의 화합물: (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 나트륨 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노 또는 디-칼륨 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 아기닌 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 리신 염, (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디-N-메틸글루카민 염 및 (20)-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노- 또는 디- 트리에탄올아민 염을 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 표 2:
와 같은 연속 반응에 따른 캄토세신(ⓒ-OH로 나타남)으로 부터 직접 제조될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물(메틸티오메틸 에테르, MTM ether)은 캄토세신을 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)/아세트산 무수물(acetic anhydride) /아세트산으로 처리하여 제조될 수 있다.
표 2의 두번째 단계에서, 메틸티오메틸 에테르는 대응하는 보호된 포스포노옥시메틸 에테르(화학식 Ⅳ의 화합물)로 전환된다. 이것은 MTM에테르를 N-아이오도숙신아미드(iodosuccinamide) 및 보호된 포스페이트(phosphate) HOP(O)(OR)2로 처리함으로써 이루어진다. 세번째 단계에서, 상기 포스포노 보호기는 제거되어 화학식 Ⅱ 화합물을 제공한다. 예를 들면, 적당한 포스포노 보호기는 카탈리틱 하이드로전놀리시스(catalytic hydrogenolysis)에 의해 제거될 수 있는 벤질이다.
화학식 Ⅰ 화합물의 제조를 위한 표 2의 일반 공정은 표 3:
에서 보다 구체적으로 예를 들고 있다.
첫번째 단계에서, 캄토세신의 자유 히드록시기는 대응하는 메틸티오메틸 에테르(-OCH2SCH3)기로 전환된다. 상기 전환은 아세트산 무수물 및 아세트산의 존재하에 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)와 반응에 의해 수행될 수 있다.
이와 같은 방법은 펌머 반응(Pumber reaction)에서 일반적으로 공지된 바와같이, 택솔의 메틸티올메틸화 반응에 대한 블리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)에 의해 성공적으로 적용되었다. (유럽특허번호 제0604910A1, Bioorg. Med. Chem., Lett., 6,1837, 1996). 상기 반응은 상기 메틸티올메틸 에테르를 생산할 수 있도록 일반적으로 실온에서 24-72 시간동안 수행된다.
반응 시퀀스의 제2단계에서, 상기 메틸티올메틸 에테르는 이에 상응하는 보호된 포스포노옥시메틸 에테르로 전환된다. 이러한 공지된 전환은 택솔의 메틸티올메틸화 반응에 대한 블리스톨-마이어스 스큅에 의해 성공적으로 적용되었다(유럽특허번호 0604910A1, Bioorg. Med. Chem,. Lett., 6,1837, 1996). 따라서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 N-아이오도숙신이미드과 디벤질 포스페이트와 같은 보호된 인산과 함께 처리된다. 상기 반응은 분자체(molcular sieves)가 없는 상태에서 테트라히드로퓨란과 같은 불활성 유기용제와 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화된 탄화수소내에서 수행된다. 상기 반응은 실온에서 수행된다. N-아이오도숙신이미드와 보호된 인산은 메틸티올메틸에 대해 사용되는 것보다 초과(3-5 당량)하여 사용된다.
반응 시퀀스의 3단계에서, 상기 포스포노 보호기가 제거된다. 산- 또는 염기-촉매 가수분해, 가수소분해, 환원 및 이와 유사한 물질에서와 같은 당해 기술에서의 공지된 일반적인 방법에 의해서 차단이 이루어지지 않는다. 예를들면, 촉매 가수소분해는 벤질 포스포노-보호기를 제거할 수 있도록 사용될 수 있다. 보호 제거 방법론(deprotecting methodologies)이 뉴욕소재 J. Willey 출판사의 T.W. Green 및 P.G.M. Wutz저 "유기 화합물내서의 보호기"란 1991년 판 표준 교과서의 47-67쪽에서 찾을수 있다.
화학식 Ⅱ의 화합물의 염기성 염은 화학식 Ⅱ의 유리산(free acid) 화합물을 금속 염기 또는 아민과 접촉시키는 것과 관련된 일반적인 기술에 의해서 형성될 수도 있다. 적당한 금속 염기는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연 및 알루미늄의 히드로시이드, 카르보네이트 및 비카르보네이트를 포함하며; 적당한 아민은 트리에틸아민, 암모니아, 리신, 아르기닌, N-메틸클루카민, 에탄올아민, 프로카인, 벤자틴(benzathine), 디벤질아민, 트로메타민(TRIS), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 트리에탄올아민과 그 유사물을 포함한다. 염기성 염은 동결건조 작용 또는 결정화 작용에 후행되는 크로마토크래피에 의해 보다 정제될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 캄토세신, 프로포폴, 토코페롤등과 같은 포스포노옥시메틸 에테르 약품이다. 의학적으로 적용 가능한 염의 형태는 모체 화합물에 대해 개선된 용해성을 나타내고 이에 따라 보다 용이한 의약 제제 만들수가 있다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명의 포스포노옥시메틸 에테르는 모체 의약품의 프로드럭(prodrug)인 것으로 믿어진다; 포스포노-옥시에틸의 일부분 생체내에서 포스페타제(phosphatase)와 접촉하면서 엉켜 붙어서 모체 화합물을 생산한다. 상기 도시한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 효과적인 의약품 또는 치료용 약제이다.
예를 들면, 본 발명의 화학식Ⅱ의 화합물은 캄토세신의 화학식의 화합물과 동일한 방법으로 사용될 수가 있다. 캄토세신 프로드럭의 구조는 위에 도시되어 있다. 따라서, 암치료의 기술에서의 숙련된 종양학자는 과도한 시험을 하지않고도 본 발명의 화합물 투여를 위한 적절한 치료 프로토콜을 확신할 수가 있게 된다.이와 같은 본 발명의 투약의 투여량, 형태, 스케줄은 특별히 제한적인 것은 아니며 채용된 특정한 화합물에 따라 다양화될 수가 있다. 따라서, 화학식Ⅱ의 화합물은 투약의 적절한 루트를 통해 투약될 수도 있는바, 바람직하게는 주사약의 형태로 투여될 수 있다; 투약량은 예를 들면 환자의 단위 체중당 약 0.1-100mg/kg의 범위가 될 수도 있고, 또는 환자의 단위 면적당 약 5-500mg/m2의 범위가 될 수도 있다. 화학식Ⅱ의 화합물은 또한 경구적으로 투여될 수도 있다; 경구 복용량은 단위 체중의 약 5-500mg/kg의 범위가 될 수도 있다. 실제적인 복용량은 화합된 특정한 화합물과, 투여 루트 및 치료중인 종양의 특정한 장소, 숙주 및 형태에 따라 다양하게 사용될 수가 있다. 약품의 작용을 수정하는 다른 요소인 환자의 나이, 성, 음식, 육체적 조건을 포함하는 부여량을 결정하는데 있어서 고려 대상이 되게 될 것이다.
다른 실시예는 본발명의 화학식Ⅰ을 따르는 프로포폴 프로드럭이 되게 된다. 프로포폴 프로드럭의 구조는 아래에 도시되어 있다.
프로포폴 프로드럭에 대한 상기 화학 구조식에 있어서, Z은 화학식 Ⅱ에 대해 상기 적용된 바와 동일하다. 따라서, 마취 기술에서의 숙련된 마취전문가는 과도한 시험을 하지않고도 본 발명의 화합물 투여를 위한 적절한 치료 프로토콜을 확신할 수가 있게 된다. 이와 같은 본 발명의 투약의 복용량, 형태, 스케줄은 특별히 제한적인 것은 아니며 채용된 특정한 화합물에 따라 다양화될 수가 있다. 따라서, 프로포폴 프로드럭과 같은 화학식Ⅰ의 화합물은 투약의 적절한 루트를 통해 투약될 수도 있는바, 바람직하게는 주사약의 형태로 투여될 수 있다; 복용량은 예를들면 일반적인 마취 유도 절차나 일반적인 마취 유지 절차를 따라 환자의 단위 체중당 약 0.5-10mg/kg의 범위가 될 수도 있다. 이와는 다른 방법으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 주사 주입으로 투여될 수가 있고, 투여량은 예를 들면 일반적의 마취의 유지, MAC 진정 작용 시작 및 유지, ICU 진정작용의 시작 및 유지절차에 따라 2μg/kg/분-800μg/kg/분의 범위에서 투여될 수가 있다.
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 의학적으로 적용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 보조약과 결합하는 의약적으로 효과적인 화학식Ⅰ의 화합물의 량을 함유하는 의학적 화합물을 제공하는데에 그 목적이 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 정제, 알약, 가루 혼합물, 캡슐, 주사제, 용액, 좌약, 유제, 분산제, 음식 가미형태 및 그 외의 적절한 다른 형태로 형성될 수도 있다. 이들은 무균의 고체 화합물의 형태로 또한 제조될 수도 있는데, 예를 들면, 냉동건조될 수도 있으며 필요한 경우에 다른 의약적으로 적용가능한 부형제와 함께 혼합될 수도 있다. 이러한 고체 화합물은 증류수와 생리학적 식염수(saline), 또는 프로필렌, 그리콜, 에탄올 및 이와 유사한 화합물과 같은 유기용제 및 물의 혼합물, 또는 주사제 투여의 사용 바로전에 증류 주사가 가능한 매체와 함께 재구성 될 수 있다.
의약적으로 적용 가능한 전형적인 담체의 전형적인 형태는, 예를 들면 매니톨(manitole), 요소(urea), 덱스트란, 락토스, 비환원당(non-reducing sugar) 감자 및 옥수수 전분, 마그네슘 스테아르산염, 활석, 채소 기름, 폴리알킨렌 글리콜, 에틸 셀루로스, 폴리(비닐-피로리돈), 칼슘 카르보네이트, 에틸올레이트, 아이소프로필 마이리스테이트(myristate), 벤질 벤조내이트, 소디움 카르보네이트, 젤라틴, 포타슘 카르보네이트, 규소산이다. 의학제 조합제는 에멀션, 보존 및 습윤 작용제 및 그 유사물 예를 들면, 솔비탄(sorbitan), 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레이트, 폴리옥시에틸렌, 모노스테레이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 다이옥틸 소디움 설포숙신네이트 및 그 유사물과 같은 비독성 보조 물질을 또한 포함할 수도 있다.
하기의 실험에서, 모든 온도는 특정되지 않는 이상 섭씨(C)로 이해되어져야만 한다. 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 특성은 표준적인 기준으로서 테라메티실레인 대 백만분율(ppm)로 표현되는 화학 변화(δ)와 관계된다. 양성자 NMR 스펙트럼 데이터에서의 다양한 변화로 기록되는 상대적인 면적은 분자의 특정한 기능적 형태의 수소 원자의 수와 일치한다. 다양한 변화의 속성은 넓은 싱글렛(bs), 넓은 더블렛(bd), 넓은 트리플렛(bt), 넓은 쿼텟(bq), 싱글렛(s), 멀티플렛(m), 더블렛(d), 쿼텟(q), 트리플렛(t), 겹더블렛(dd), 겹트리플렛(dt), 겹쿼텟(dq)으로 기록된다. NMR 스펙트럼을 취하기 위해 채택된 용제는 아세톤-d6(중수소 치환 아세톤) DMSO-d6(과중수소치환디메틸설폭시드), D2O(중수소 치환 물), CDC13(중수소 클로로포름) 및 다른 종래의 중수소로 치환된 용제이다.
본 명세서에 사용된 약어는 본 기술분야에서 광범위하게 채용된 약어이다. 이중들 몇몇은: MS(질량 분광); HRMS(고해상 분광); Ac(아세틸); Ph(페닐); FAB(고속원자충격); min(분); h 또는 hr(시간); NIS(아이오도숙신이미드); DMSO(디메틸설폭시드); THF(테트라히드로퓨란)이다.
하기의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 합성물을 예시하고 있으며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어져서는 않된다. 본 발명의 숙련된 기술자는 과도한 실험을 하지 않고도 이러한 방법을 본 발명의 범위내에서 특별히 개시되지 않은 화합물의 목합물에 적용할 수 있을 것이다. 예를 들면, 하기의 실시예에서, 특정한 염이 채택되었지만 이러한 염은 제한적인 것이 아니다. 이러한 상황의 예로서, 디벤질 포스페이트의 은염이 반복적으로 사용된다. 테트라메틸 암모늄염과 같은 테트라킬 암모늄염과 다른 알카리 금속염이 은염 대신에 사용될 수가 있다.
Ⅰ. 포스포노옥시메틸프로포폴의 화합물
Ⅰa. O-메틸티올메틸프로포폴의 화합물
아르곤 분위기에 보존된 건조 HMPA(10mL)내의 수산화나트륨의 혼합 현탁액은 15분 이상 적하 방식으로 프로포폴(97% 1.1mL, 5.7mmol)에 첨가되었다. 반응혼합물은 이후 실온에서 부가적으로 30분간 혼합되었다. 이 혼합물에는 방울방울 떨어 뜨리는 방식으로 클로로메틸 메틸 설파이드(95% 550μl, 6.2mmol)가 추가되었고, 이후 실온에서 교반되었다. 이후 20시간후에, 상기 반응 혼합물은 교반에 의해 물(10mL)과 벤젠(20mL)으로 분리되었다. 수분층이 벤젠(10mL)과 분리되어 추출되었다. 벤젠 부분은 물(2×3mL)과 결합되어 세척되었고, 소디움 설페이트로 건조되었으며, 감압에 의해 증발되었다. 최종적인 오일 성분을 갖는 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산, 및 4:1 헥산/클로로폼) 기법에 의해 분류되어 무색의오일인 주제 화합물 1.15g(85% 수율)을 추출하였다.
Ⅰb. O-클로로메틸프로포폴의 화합물:
아르곤 분위기 보존된 건조 메틸렌 클로라이드(30mL)내에서 O-클로로메틸프로포폴의 혼합 용액(3.00g, 12.5mol)에 메틸렌 클로라이드(12.2mL, 12.2mmol)내의 SO2Cl21M 용액이 5℃에서 5분이상 첨가되었다. 반응 혼합물은 동일 온도에서 10분동안 교반되었으며, 이후 3시간동안 실온에서 교반되었다. 용제는 감압에 의해 증발하였고, 갈색의 잔류 오일은 플래쉬 칼럼 크래마토크래피(실리카 겔, 1:20 헥산/아세테이트) 기법에 의해 분류되어 노란색의 오일인 주제 화합물 1.36g(83% 수율)을 추출하였다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(루트-1)의 화합물
O-클로로메틸프로포폴(2.20g, 9.7mmol), 은 디벤질포스페이트(3.85g, 10.0mmol) 및 건조 톨루엔(50ml)의 혼합물이 아르곤 분위기에서 45분동안 환류되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 걸러졌다. 용제가 진공에서 증발된 후에, 오일성분의 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 분류되어 노란색 오일인 주제 화합물을 4.43g(98% 수율)을 추출하였다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-1)의 화합물
0-5℃ 아르곤 분위기하에서 건조 메틸렌 클로라이드(15mL)내의 O-클로로메틸프로포폴(1.45g, 6.98mmol)의 혼합 용액이 메틸렌 클로라이드(6.5mL, 6.5mmol)내에서 SO2Cl21M 용액에 5분이상 첨가되었다. 반응 혼합물은 5℃에서 10분동안 혼합되었으며, 이후 3시간동안 실온에서 혼합되었다. 이후, 용제는 감압에 의해 증발하였다. 잔류 오일은 톨루엔(ACS-등급, 20ml)내에서 용해되었고, 은 디벤질포스페이트(3.50g, 9.1mmol)가 추가되었으며, 최종 혼합물은 45동안 환류되었다. 갈색의 잔류 오일은 실온으로 냉각되었고, 걸러졌다. 용제가 진공에서 증발된 후에, 오일 성분의 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 정제되어 노란색 오일인 주제 화합물 2.41g(85% 수율)을 추출하였다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-2)의 화합물
아르곤 분위기하에서, 건조 디메톡시에탄(1.5mL)내의 수산화 나트륨(미네랄 오일내의 60% 분산액의 41mg, 1.20mmol)의 혼합 현탁액에 방울방울 떨어 뜨리는 방식으로 프로포폴(97%의 200μl, 1.04mmol)이 5분 이상 추가되었고, 최종 화합물은 부가적으로 15분동안 혼합되었다. 최종적인 균일한 용액이 적하 방식으로 15분이상 건조 디메톡시에탄(4mL)내의 클로로아이오도메탄의 혼합 용액에 첨가되었다. 이와 같은 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되어져, 걸러졌고, 이후 상기 용제와 초과적인 클로로아이오도메탄은 증발되었다. 잔류 오일은 톨루엔(HPLC-등급, 10ml)내에서 용해되었다. 이 용액에 은 디벤질포스페이트(400mg, 1.04mmol)이 추가되었으며, 최종적인 혼합물은 10분동안 환류되었다. 이후 반응 혼합물이 실온으로 냉각되고 걸러진 후에, 용제는 진공에서 증발되었다. 오일 성분의 잔류물은 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피(9:1 헥산/에틸 아세테이트 및 1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 정제되어 노란색 오일인 주제 화합물 205g(42% 수율)을 추출하였다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
상기 반응Ⅰc(다른 루트-2)에 부가하여, 다른 시약은 요구되는 화합물에 따라 사용될 수도 있다고 이해되어져야 한다. 예를 들면, n=2인 화학식Ⅰ의 화합물이 요구되는 경우에, 클로로아이오도메탄이 X가 양호한 이탈기(leaving group)인 X-CH2-O-CH2-Cl과 같은 화합물로서 대체될 수도 있다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-3)의 화합물
아르곤 분위기하에서의 건조 메틸렌 클로라이드(2mL)내의 O-메틸티오메틸프로포폴(91mg, 0.38mmol)의 혼합 용액에 분말 형태의 활성화된 4Å 분자체(100mg)가 추가되었고, 이후 테트라히드로퓨란(2mL)내의 디벤질포스페이트(127mg, 0.45mmol)와 N-아이오도숙신이미드(95%의 102mg, 0.43 mmol) 용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 한시간 동안 교반되었고, 걸러졌으며, 메틸렌 클로라이드(30mL)로 희석되었다. 최종적인 용액은 소디움 티오설페이트(1M 용액의 2mL) 용액과, 소디움 비카르보네이트(3mL)와 간수(5mL)의 포 화용액으로 정제되었으며 소디움 황산염과 마그네슘 황산염 위에서 건조 및 걸러졌고, 진공에서 농축되었다. 오일 성분의 잔류물은 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토크래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 정제되어 노란색 오일인 주제 화합물 120g(67% 수율)을 추출하였다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
Ⅰc. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(다른 루트-4)의 화합물
메틸렌 클로라이드(1mL)내의 프로포폴(97%의 38mg, 0.21mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(10mg, 0.03 mmol)가 추가되었고, 물에서(0.2mL) 수산화나트륨(40mg, 1mmol)의 용액이 첨가되었다. 이질적인 혼합물은 15분동안 교반되었다. 이후 메틸렌 클로라이드(1mL)내의 클로로메틸 디벤질포스페이트(104mg, 0.32mmol) 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 8시간동안 힘껏 교반되어졌다. 상기 혼합물은 이후 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석되었으며, 물(2mL)로 세정되었으며, 소디움설페이트위에서 건조되고 걸러졌으며, 진공에서 증발되었다. 상기 오일 성분의 잔류물은 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토크래피(20:1 헥산/에틸 아세테이트 및 10:1 헥산/에틸 아세테이트)기법에 의해 정제되어 노란색 오일인 주제 화합물 44g(45% 수율)을 추출하였다. 이 제품은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC)와1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDC13)을 갖는다.
상기 반응Ⅰc 반응에 부가하여, 시약은 다음과 같이 이해되어져야만 한다:
다음의 일반식으로 표현될 수 있다.
상기 X는 유리기, R3 및 R4는 각각 수소 원자, 유기성 기 또는 무기성 기이며, Y는 인산염 보호기이다. 유리기의 예로 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트(tosylate) 또는 다른 적합한 유리기가 포함된다. 인산염 보호기의 예로, 일시적으로 인산기의 반응성을 방해하고 친핵성 치환 반응으로 선택적 치환을 허용하는 보호기들을 포함한다. 이러한 방해 기들의 예로 벤질, 알릴, 삼차 부틸 및 이소프로필, 에틸 및 β-시아노에틸기가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
Ic. O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(O-phosphonooxymethylpropofol dibenzyl ester)의 합성(대체 방법-5):
아르곤 분위기하 건조 디메톡시에탄(2mL)에서의 소디움 하이드라이드의 교반된 현탁액에(미네랄 오일 내 60% 분산의 36mg, 0.91mmol), 프로포폴(97%의 172㎕, 0.90mmol)을 5분간 방울방울 떨어뜨려 첨가하였다. 결과적으로 나온 혼합물을 실온에서 추가로 20분간 교반시켰다. 상기 혼합물에, 이후 건조 디메톡시에탄(3mL)에서의 포름알데히드 비스-(디벤질포스포노)아세탈(500mg, 0.88mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 이후 70℃에서 2.5시간동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 이후 여과시키고, 용제는 진공하에 증발시켰다. 유(oily)성 잔기는 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산, 10 : 1 헥산/에틸 아세테이트, 및 이후 1 : 1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 노란색 오일로서의 주제 화합물 29mg(7% 수율)를 얻었다. 상기 산물은 검증된 샘플과 동일한 Rf(TLC) 및1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3)을 가지고 있었다.
Id. O-포스포노옥시메틸 프로포폴(O-phosphonooxymethyl propofol)의 합성:
메탄올(10mL)에서의 O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디벤질 에스테르(115mg, 0.245mmol)의 용액에 탄소 상 팔라디움(palladium on carbon)(10%, 20mg)이 첨가되었다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 촉매는 셀리트(Celite)를 통한 여과에 의해 제거되어졌으며, 상기 여과액을 감압하에 증발시켜 실온 유지시 불안정한 무색 오일로서의 주제 화합물 70. 5mg(100% 수율)을 얻었다.
Ie. O-포스포노옥시메틸 프로포폴 디소디움 염(O-phosphonooxymethyl propofol disodium salt)의 합성:
테트라히드로퓨란(100mL)에서의 O-포스포노옥시메틸프로포폴 디벤질 에스테르(1.05g, 2.24mmol) 용액에 물(5mL) 및 탄소상 팔라디움(10%, 300mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 한시간 동안 수소하에(1 atm) 교반시켰다. 촉매는 셀리트를 통한 여과에 의해 제거되어졌고, 여과액을 소디움 카르보네이트 수화물(3mL 물에서의 263mg, 2.12mmol)로 처리하였다. THF를 감압하에 증발시키고 잔여 수용액은 에테르(3 X 3mL)로 처리하였다. 수성 층이 건조될 때까지 증발시키고(아르곤 스트림 또는 로터리 증발기) 결과적으로 나온 고체를 진공에서 밤새 건조시키고, 에테르(4 X 4mL), 헥산(2 X 4mL)으로 세척시키고, 다시 진공에서 건조시켜 흰색 파우더로서의 주제 화합물 655mg(93% 수율)을 얻었다.
II. O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤의 합성
IIa. O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디벤질 에스테르의 합성:
벤젠(5mL)에서의 클로로메틸 디벤질포스페이트(323mg, 0.98mmol), 알파토코페롤(97%의 409mg, 0.92mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(301mg, 0.92mmol)의 용액에, 소디움 히드록시드(0.2mL 물에서의 150mg, 3.7mmol)의 수용액을 첨가하였다. 결과적으로 나온 반응 혼합물을 격렬히 실온의 아르곤 분위기하에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 이후 벤젠(10mL)으로 희석시켰고, 물(3 X 3mL)로 세척시켰고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 갈색 유성 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(10:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제시켜, 노란색 오일로서의 주제 화합물 336mg(51% 수율)을 얻었다.
FABMS+(NBA): [M]+, m/z 720.
IIb. O-포스포노옥시메틸-알파 토코페롤의 합성 :
테트로히드로퓨란(10mL)에서의 O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디벤질 에스테르(88mg, 0.12mmol)의 용액에 탄소 상 팔라디움(10%, 15mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분간 수소 분위기(1 atm)하에서 교반시켰다(반응은 TLC에 의해 측정되어진 대로 5분후 완결되어졌다). 촉매를 셀리트를 통해 여과로 제거하였고, 상기 여과액을 감압하에 증발시킨 이후 진공에서 건조시켰다. 주제 화합물은 실온에서 불안정한 갈색을 띤 오일로서 70mg(100% 수율)의 양을 얻었다.
IIc. O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디소디움 염의 합성:
테트라히드로퓨란(10mL)에서의 O-포스포노옥시메틸-알파-토코페롤 디벤질 에스테르(100mg, 0.14mmol)의 용액에, 탄소 상 팔라디움(10%, 18mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소분위기(1 atm)하에서 5분간 교반시켰다. 촉매는 셀리트를 통해 여과로 제거시켰고, 상기 여과액은 실온에서 감압하에 증발시켰으며, 결과적으로 나온 잔류물을 10분간 실온에서 교반시켰다. 에테르 상(phase)은 제거되어졌고, 수성 상은 에테르(3 X 3mL)로 세척되어졌으며, 이후 진공에서 20시간 건조시켜, 회색 고체로서의 주제 화합물 73mg(89% 수율)을 얻었다.
또한, 캄토세신(camptothecin)의 수용성 유도체의 합성이 아래에서 상세히 설명되어진다.
III. 20-O-포스포로옥시메틸 캄토세신의 합성
IIIa. 20-O-메틸티오메틸 캄토세신의 합성:
디메틸설폭사이드(250mL)에서의 캄토세신(5.0g, 14.3mmol)의 현탁액에, 무수아세트산(125mL) 및 아세트산(35mL)을 첨가하였다. 상기 불균질 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬히 교반하고, 얼음(80mL)에 부은 후 30분간 교반한 다음 메틸렌 클로라이드(4 X 100mL)로 추출하였다. 혼합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 물(2 X 100mL)로 세척하였고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드를 감압하에 제거하여 갈색을 띤 고체를 얻었다. 상기 고체를 메틸렌 클로라이드의 최소 부피로 용해시켰다. 상기 용액을 여과시키고 10배 초과 헥산(hexane)으로 희석시킨 다음, 냉동장치에서 밤새 보관하였다. 침전된 고체를 여과시킨 후 헥산으로 여러번 세척한 다음 건조시켜 밝은 갈색 파우더로서의 주제 화합물 5.38g(92% 수율)을 얻었다. αD 20-123.6。(c 0.55, CHCl3)
IIIb. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르의 합성:
테트라히드로퓨란(20mL)에서의 20-O-메틸티오메틸캄토세신(1.00g, 2.44mmol), 및 가루화되고 활성화된 4Å 분자 체(5g)의 잘 교반된 현탁액에, 메틸렌 클로라이드(12mL)에서의 N-아이오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)(95%의 2.00g, 8.44mmol) 및 디벤질포스페이트(2.20g, 7.83mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 결과적으로 나온 혼합물을 실온에서 30분간 격렬히 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(300mL)로 희석시켰다. 상기 용액을 수성 소디움 티오설페이트(10%, 2 X15mL), 물(2 X 20mL), 브린(brine)(50mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 용제는 감압하에 증발시켰다. 갈색 유성 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(98 : 2 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하고, 진공에서 밤새 건조시켜, 노란색 거품으로서의 주제 화합물 1.19g(76% 수율)을 얻었다. αD 20-43.1。(c 0.55, CHCl3)
IIIc. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신의 합성:
테트라히드로퓨란(100mL) 및 물(5mL)에서의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르(500mg, 0.78mmol) 용액에, 탄소 상 팔라디움(10%, 500mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에서(1 atm) 35분간 교반하였다. 촉매는 셀리트를 통해 여과하여 제거되었다. 셀리트는 이후 테트라히드로퓨란(300mL)으로 세척하고, 결합된 여과액을 감압하에 증발시켰다. 결과적으로 나온 녹색 고체를 에테르(2 X 20mL), 헥산(50mL)으로 세척하고, 진공에서 건조시킨 다음 뜨거운 메탄올(60mL)에서 용해시켰다. 상기 용액을 여과시키고, 감압하에 ~10mL 부피까지 응축시켰다. 한시간 동안 실온에서 유지시킨 후, 상기 용액을 냉동장치에서 밤새 방치시켰다. 밤새 형성된 결정성 침전물을 여과시키고 진공에서 건조시켜, 노란색 고체로서의 주제 화합물 155mg을 얻었다. 상기 여과액을 ~1mL 부피까지 응축시키고 한시간 동안 냉동장치에 보관하여 추가로 산물 28mg을 얻었다. 전체 수율 : 183mg(51%).
상기 산물의 화학 구조 및 순도는 또한, D2O에서 산 및 소디움 비카르보네이트의 2몰당량으로부터 형성된 그의 디소디움 염의1H NMR 스펙트로스코피에 의해 확인되었다.
IIIc. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신의 합성(대체 실행):
테트라히드로퓨란(100mL) 및 물(5mL)에서의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르(500mg, 0.78mmol) 용액에, 탄소 상 팔라디움(10%, 500mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에서(1 atm) 30분간 교반하였다. 촉매는 셀리트를 통해 여과하여 제거되었다. 셀리트는 이후 테트라히드로퓨란(2 X 100mL)으로 세척하고, 결합된 여과액을 소디움 카르보네이트 수화물(2mL 물에서 97mg, 0.78mmol)로 처리하였다. THF를 감압하에 증발시켰고, 불균질(heterogeneous) 수성 잔류물을 물(10mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(2 X 3mL)로 추출하였다. 결과적으로 나온 노란색 균질(homogeneous) 용액을 히드로염소산(10%)으로 pH=1까지 산성화시켰다. 결과적으로 나온 침전물을 여과시키고 진공에서 밤새 건조시켜, 노란색 고체로서의 주제 화합물 145mg(41% 수율)을 얻었다.
IIId. 20-O-포스포노옥시메틸 캄토세신 디소디움 염의 합성 :
산화듀테륨(0.5mL)에서의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(5mg, 10.9μmol)의현탁액에, 소디움 비카르보네이트(0.44 M 용액의 50㎕ = 22μmol)의 산화듀테륨 용액을 첨가하였다. 상기 불균질 혼합물을 수분간 초음파 처리한 결과, 주제 화합물의 노란색 균질 용액을 얻었다.
IIId. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디소디움 염의 합성(대체 실행 1):
테트라히드로퓨란(10mL) 및 물(3mL)에서의 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르 용액(78mg, 0.122mmol)에, 탄소 상 팔라디움(10%, 80mg)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기(1 atm)하에서 30분간 교반하였다. 촉매는 셀리트를 통한 여과로 제거시켰고, 여과액을 소디움 비카르보네이트의 수용액(물 0.5mL에서의 20mg, 0.238mmol)으로 처리하였다.
노란색 침전은 여과되어 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)로 세척되고, 진공에서 건조되어 그것의 락톤 형(82%) 및 그것의 카르복실레이트 형(carboxylate form)(18%)(H1NMR에 의해 확인)의 혼합물인 주제 화합물(밝은 갈색고체) 35㎎(57% 수율)을 생성하였다.
Ⅲd. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디소디움 염(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin disodium salt)의 합성(번갈아 2를 수행함):
테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)(100㎖) 및 물(5㎖) 안에 들어있는 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 디벤질 에스테르(20-O-phosphonooxymethylcampto-
thecin dibenzyl ester)(500㎎, 0.78mmol)에 탄소 상 팔라디움(10%, 500㎎)을 가했다. 상기 혼합물은 30분 동안 수소 분위기(1 기압)하에서 교반되었다. 상기 촉매는 셀리트(celite)를 통해 여과되어 제거되었다. 셀리트는 테트라히드로퓨란(50㎖)으로 세척되었고, 그러한 후에 상기 결합된 여과액은 소디움 카르보네이트 히드레이트(sodium carbonate hydrate) 수용액(2㎖ 물에 90㎎, 0.72mmol)으로 처리되었다. 테트라히드로퓨란은 감압에서 증발시켰고, 그러한 후에 잔류물은 물(15㎖)에 용해시켰다. 상기 불균질한 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(2 ×15㎖) 및 에테르(20㎖)로 추출되었고 결과로서의 균질한 수용액은 실온에서 아르곤 스트림하에서 증발 건조되었다. 상기 잔류물은 하룻밤 동안 진공에서 건조되어 그것의 락톤 형(60%), 그것의 카르복실레이트 형(40%), 및 소량의 부산물들(H1NMR에 의해 확인)의 혼합물인 주제 화합물(오렌지색 고체) 290㎎을 생성하였다.
Ⅲe. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 모노소디움 염(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin monosodium salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖) 안에 들어있는 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 소디움 비카르보네이트의 산화듀테륨 용액(0.44M 용액 21μl=9.2μmol)을 방울 방울 떨어뜨렸다. 노란색인 상기 주제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅲf. 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 리신 염(20-O-phosphonooxymethyl-camptothecin lysine salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖) 안에 들어있는 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 L-리신(L-lysine)의 산화듀테륨 용액(0.43M 용액 25μmol=10.7μmol)을 방울 방울 떨어뜨렸다. 노란색인 상기 주제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅲg . 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 아르기닌 염(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin arginine salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖) 안에 들어있는 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 L-아르기닌(L-arginine)의 산화듀테륨 용액(0.40M의 27μmol, 10.8μmol)을 방울 방울 떨어뜨렸다. 노란색인 상기 주제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅲh . 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신 N-메틸글루카민 염(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin N-methylglucamine salt)의 합성:
산화듀테륨(deuterium oxide)(0.5㎖) 안에 들어있는 연속적으로 초음파 처리된 20-O-포스포노옥시메틸캄토세신(20-O-phosphonooxymethylcamptothecin)(5㎎, 10.9μmol) 현탁액이 완전히 균질화될 때까지 (D)-N-메틸글루카민((D)-N-methylglucamine)의 산화듀테륨 용액(0.51M 용액 21㎕=10.7μmol)을 방울 방울 떨어뜨렸다. 노란색인 상기 주제 화합물의 균질한 용액이 얻어졌다.
Ⅳ. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드(4'-O-phosphonooxymethyletoposide)의합성:
Ⅳa. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디벤질 에스테르(4'-O-phosphonooxy-methyletoposide dibenzyl ester)의 합성:
테트라히드로퓨란(0.5㎖) 안에 있는 클로로메틸 디벤질포스페이트(chloromethyl dibenzylphosphate)(670㎎, 2.05mmol), 에토포시드(300㎎, 0.51mmol), 및 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)(0.5㎖) 안에있는 테트라부틸암모늄 브로마이드(tetrabutylammonium bromide)(164.4㎎, 0.51mmol) 용액에 분말로된 포타슘 카르보네이트(352.4㎎, 2.55mmol)를 가했다. 결과로서의 반응 혼합물을 실온에서 35분 동안 강하게 교반하였다. 그런 다음 상기 혼합물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)(30:1 메틸렌클로라이드/메탄올)에 의해 직접 정제되었고 입체화학적으로 트랜스가 95% 이상 유지된 흰색 고체인 상기 주제 화합물 272㎎(61% 수율)이 얻어졌다.
Ⅳb. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드(4'-O-phosphonooxymethyletoposide)의 합성:
테트라히드로퓨란(2㎖) 안에 있는 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디벤질 에스테르(20.5㎎, 0.023mmol) 용액에 탄소 상 팔라디움(10%, 5㎎)을 가했다. 상기 혼합물은 수소 분위기(1 기압)하에서 10분 동안 교반되었다. 상기 촉매는 셀리트를 통한 여과에 의해 제거되었고, 테트라히드로퓨란은 감압에서 증발되었다. 결과로서의 잔류물은 진공에서 건조되었고 희색 고체인 상기 주제 화합물 16㎎(100% 수율)을 얻었다.
Ⅳc. 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디소디움 염(4'-O-phosphonooxy-methyletoposide disodium salt)의 합성:
테트라히드로퓨란(10㎖) 안에 있는 4'-O-포스포노옥시메틸에토포시드 디벤질 에스테르(200㎎, 0.227mmol) 용액에 탄소 상 팔라디움(10%, 45㎎)을 가했다. 상기 혼합물은 수소 분위기(1 기압)하에서 25분 동안 교반되었다. 상기 촉매는 셀리트를 통한 여과에 의해 제거되었다. 여과액은 감압에서 증발되었고, 잔류물은 진공에서 건조되었다. 결과로서의 흰색 고체는 소디움 비카르보네이트(0.136M 2.9㎖=0.394mmol) 수용액에 용해되었다. 결과로서의 불균질 혼합물은 활성탄과 혼합되었고, 수분 동안 교반 시킨 다음 40㎛ 필터 유닛을 통해 여과되었다. 상기 균질한 무색의 여과액은 동결 건조되었고 입체화학적으로 트랜스가 95% 이상 유지된 흰색 고체인 상기 주제 화합물 140㎎(96% 수율)이 얻어졌다.
Ⅴ. 포스포노옥시메틸화 약제(Phosphonooxymethylating Agents)의 합성:
Ⅴa. 클로로메틸디벤질 포스페이트(chloromethyldibenzyl phospate)의 합성:
톨루엔(HPLC-등급, 30㎖) 안에 있는 환류된 클로로아이오도메탄(refluxed chloroiodomethane)(97% 25g. 0.14㏖)에 20분에 걸쳐서 몇 부분으로 나누어 실버 디벤질포스페이트(silver dibenzylphosphate)(7.0g, 0.018㏖)를 가했다. 환류는 1시간 동안 계속되었다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음 여과하였고,상기 용제는 감압하에서 증발시켰다. 상기 유성의 잔류물은 실리카겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(7:3 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제되었고 노란색 유성물인 상기 주제 화합물 3.63g(62% 수율)이 얻어졌다.
Ⅴb. 디벤질 (p-톨루엔설폰메틸)-포스페이트(dibenzyl (p-toluenesulfone-methyl phospate)의 합성:
건조된 아세토니트릴(dry acetonitrile)(3㎖) 안에 있는 교반된 실버 p-톨루엔설포네이트(silver p-toluenesulfonate)(600㎎, 2.15mmol) 용액에 클로로메틸 디벤질포스페이트(150㎎, 0.46mmol)를 아르곤 분위기하에서 가했다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 21시간 동안 교반되었고, 그런 후에 상기 용제는 제거되었고, 상기 잔류물은 에테르로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 여과, 증발, 및 진공에서 건조되었고 흰색 고체인 상기 주제 화합물 210㎎(99% 수율)이 얻어졌다.
상기 반응 Ⅴb를 고려하면, 상기 Ⅰc가 또한 설명되는데, 상기 시약은:
하기의 화학식에 의해 일반적으로 나타낼 수 있다.
여기에서 모든 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다.
Ⅴc. 포름알데히드 비스(디벤질옥시포스포노)-아세탈(formaldehyde bis(dibenzyloxyphosphono)-acetal)의 합성:
건조된 톨루엔(15㎖)에 다이오도메탄(4㎖, 50mmol) 용액에 은(silver) 디벤질포스페이트(dibenzylphosphate)(3.0g, 7.8mmol)을 첨가하였다. 그 결과 생기는 혼합물을 아르곤 분위기하에 15분동안 재환류하였다. 그후, 그 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과하였다. 그 다음 용제를 진공상태에서 증발하였다. 유성의 잔류물(oily residue)을 실리카겔 플라쉬 컬럼 크로마토그래피(silica gel flash column chromatography)(1:1 핵산/에틸 아세테이트 및 그후 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 그후 결정화하여 노르스름한 기름을 산출하고, mp 39-42℃, 흰색 고체로서 대표 화합물 1.97g(90% 수율)을 생성하였다.
Ⅵ. O-포스포노옥시메틸시크로스포린 A의 합성물:
Ⅵa. O-메틸티오메틸시크로스포린 A의 합성물:
디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)(250㎖)에 사이클로스포린 에이 (Cyclosporin A) 현탁액에 아세트산 무수물(125㎖) 및 아세트산(35㎖)을 첨가하였다. 상기 불균질 혼합물은 24시간동안 실온에서 강하게 교반하고, 얼음(800㎖)에 부어 30분동안 교반하고, 그후 메틸렌 클로라이드(4 x 100㎖)로 증류했다. 상기 결합된 메틸렌 클로라이드 추출물을 물(2x100㎖)로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 염화 메틸렌은 감압하에 제거되어 생성물을 낸다. 그 생성물은 실리카겔 크로매토그래피에 의해 더욱더 정제했다.
Ⅵb. O-포스포노옥시메틸시크로스포린 A 디벤질 에스테르의 합성물
테트라히드로퓨란 (tetrahydrofuran)(20㎖)에 O-메틸티오메틸사이클로스포린 (0-methylthiomethlcyclosporin) A 와 분말화되고 활성화된 4 A 몰 시브(molecular sieves) (5 g)의 잘 교반된 현탁액에, 염화 메틸렌(12㎖)에 N-아이오도숙신이미드(N-iodosuccinimide)(2.00 g of 95%, 8.44㏖) 및 디벤질포스페이트(dibenzylphosphate) (2.00 g, 7.83㏖)을 첨가했다. 그 결과 생기는 혼합물을 30분동안 실온에서 강하게 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석했다. 그 용액을 수성 나트륨 티오황산염(aqueous sodium thiosulfate)(10%, 2 x 15 ㎖), 물 (2 x 20 ㎖), 간수(brine) (50 ㎖)로 세척하고, 마그네슘 황산염으로 건조시켰다. 그 혼합물을 여과하고, 용제를 감압하에서 증발했다. 잔류물은 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로매토그래피에 의해 정제했다.
Ⅵc. O-포스포노옥시메틸시크로스포린 A의 합성물
테트라히드로퓨란 (100㎖) 및 물 (5 ㎖)에 O-포스포노옥시메틸사이클로TM포린 A 디 벤질 에스테르 (O-phosphonooxymethylcyclosporin A dibenzyl ester)의 용액에 카본(10%, 500㎎)위의 팔라디움(palladium)을 첨가한다. 이 혼합물을 35분간 수소분위기(1 atm)에서 교반했다. 촉매를 셀리트(Celite)를 통한 여과에 의해 제거했다. 그후 셀리트를 테트라히드로퓨란(300㎖)으로 세척하고, 결합된 여과액은 감압하에 증발했다. 그 결과 생기는 고체를 에테르(2 x 20㎖), 핵산(50㎖)으로 세척하고, 진공에서 건조하고, 그후 뜨거운 메탄올(60㎖)에 용해시켰다. 그 용액을 여과하고, 10㎖ 양까지 감압하에서 농축하였다. 실온에서 한시간 동안 방치한 후, 그 용액을 하룻밤 동안 냉장고에 보관했다. 하룻밤 동안 형성된 결정체로 된 침전물을 여과하고 진공에서 건조하여 고체로서 대표화합물을 생성하였다. 여과액을 1㎖ 부피가 될 때까지 농축하고, 한시간 동안 냉장고에 방치하여 추가적인 생성물을 생성하였다.
생물학적 평가
본발명의 혼합물은 새로운 종류의 약학적인 약제로서, 화학식 1의 대표적인화합물은 시험관내 및 생체내에서 전환 연구를 통해 평가되었다. 이들 연구에서 그 프로드럭은 약학적으로 활성이 있는 모 화합물로 전환되었다.
(1) 물에 프로포폴 프로드럭(Propofol Prodrug)의 용해도 측정
프로포폴 프로드럭의 물 용해도는 포화수용액의 HPLC 분석을 기초로 대체로 500㎎/㎖ 이다
(2)시험관내에서 프로포폴 프로드럭의 프로포폴로의 전환
프로포폴 프로드럭의 프로포폴로의 시험관내 전환은 글리신 버퍼(glycine buffer) ph 10.4 매질에서 알카리성 포스파타제(alkaline phosphatase)를 사용하여 수행했다. 글리시린 버퍼안에서 100 ug/㎖ 프로포폴 프로드럭 용액 25㎖를 제조했다. 1 밀리미터는 제로시점에서 모아지고, 남은 24㎖는 37℃ 수욕에 놓아졌다. 글리시린 버퍼 용매안에서 알카리성 포스포타제 0.1mg/㎖ 의 960uL에 프로프롤 프로드러그 용액 24㎖를 첨가했고, 혼합했으며, 수욕에 다시 갖다놓았다. 1.5㎖ 의 샘플들은 5, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180, 240, 300 그리고 360분에서 제거되었다. 각 샘플들에, 빙초산 10uL을 첨가하여 즉시 효소반응을 억제하였다. 샘플들을 프로포폴 프로드럭과 프로포폴 농축을 적량하기위해 HPLC로 분석하였다. 생체내전환 결과는 도 1에서 보여진다. 이 결과들은 프로포폴 프로드럭이 알카리성 포스포타제 기질임을 나타낸다.
(3) 래트의 전체 독성 평가
프로포폴 프로드럭을 0.9% 염화나트륨 주입, USP에 68mg/㎖의 농도로 정맥내 주입을 위해 제조하였다. 이 농도는 프로포폴 36mg/㎖의 당량이다. 상기 프로포폴 프로드럭 용액을 투여전 0.22um 나일론 멤부레인을 통해 여과하였다.
래트의 프로포폴 프로드럭 평가는 각 820g과 650g무게의 하렌 스프래규-아우레이라는 두 마리 숫컷쥐에 실시되었다. 820g의 쥐에는 꼬리정맥에 프로포폴 프로드럭 정맥내 제제(프로포폴 9mg/㎖ 당량) 200uL을 주었다. 혈액 샘플을 대략 12분후에 꼬리정맥(헤파리니즈드 주사기로)에서 추출하였다. 650g의 쥐에게는 프로포폴 프로드러그 제제을 받기전 순하게 진정시키는 메타팬(Metphane)을 1회 주었다. 650g의 쥐에 꼬리정맥에 프로포폴 프로드럭 포뮬레이션 125uL을 주입하였고, 혈액샘플을 꼬리정맥에서 대략 6분후에 꼬리정맥(헤파리니즈드 주사기로)에서 추출하였다. 두 마리 쥐의 혈액샘플을 프로포폴에 대해 HPLC에의해 분석하였다.
두 마리 쥐에서 프로포폴 프로드럭 주입의 결과는 유사했다. 두 마리 쥐들은 몇분후에 불안정해 졌으나 정상적인 반사행동을 전혀 잃지는 않았다. 시각적으로 관찰할 때, 쥐들은 프로포폴 프로드럭 주입으로부터 완전히 회복되었다. 두 마리 쥐로부터 제거한 혈액은 HPLC 분석을 통해 프로포폴의 존재를 확인했다. 쥐들은 프로포폴 프로드럭으로 인한 불안한 징후를 보이지 않았다.
(4) 개의 약물 생체 반응평가
디프라이반(Diprivan)또는 프로포폴 프러드덕을 포함한 약물생체반응연구를 두 연구기간에 충분히 세척한 개에게 실시했다. 혈액농축을 HPLC를 이용하여 형광 검출(fluorescence detection)로 결정한 반면에, 뇌 활동은 두 개의 납 일렉트로엔세페러그라프(electroencephalography) (EEG)로 관찰하였다. 개에게 투약하기전에, 개는 눈가리개를 하고, 귀에 솜을 막았으며, 다리는 움직임을 최소화하고 다른외부자극에 최소화하기 위해 묶어서, 개의 뇌파활동에 프로포폴의 효과를 최대한 효과적으로 관찰할 수 있게 하였다.
시간에 대한 프로포폴 혈액 농축 평가를 13kg 무게의 비글(beagle)에 실행했다. 대략 혈액 8㎖는 제로 타임 플러드 레벨과 표준 커브 표본으로 사용되도록 주입되기 전에 추출했다. 개는 머리 정맥의 주입을 통해 프로포폴 7mg/kg과 당량의 그로포폴 프로드럭 제제 또는 디프라반(등록상표임)을 투여받았다.
2㎖ 혈액 샘플들은, 주입후 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30분후 머리의 정맥(상기제제주입부위로서 같은 정맥이 아닌), 경정맥, 사피너스(shhpenous) 정맥에서(헤파리니즈드 주사기로) 추출됐다. 혈액 샘플들은 또한 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 그리고 1440분후에 추출됐다. 혈액샘플은 개에게서 추출된 후 프로포폴을 즉시 제거하기위해 추출됐다. 개는 디프라반(등록상표임)또는 프로포폴 프로드럭 제제를 투여받기전에 거의 20시간동안 움직임이 없었다.
120분 후에 샘플이 수집된 후, 상기 개가 물을 마시도록 하였다. 480분 후에 혈액 샘플이 얻어진 다음에 개에게 음식을 주었다. 상기 개의 규칙적인 식이는 힐스 사이언스 다이어트 메인터넌스(Hills' Science Diet Maintenance)에 의해서 하였다. 상기 개는 날마다 12시간 빛이 있는 밝음/어두움 주기로 있었다.
상기 혈액 샘플 안에 있는 프로포폴의 농도는 형광 검출 HPLC를 사용하여 결정하였다. 상기 결과들은 도 2에 보인다. 상기 혈액 추출물 및 사용된 HPLC 방법들은 근소하게 수정된 플루머(Plummer)(1987)에 의해 보고된 연구를 근거로 하였다. 상기 샘플 제조 및 분석 과정은 하기한 바를 사용하였다:
혈액 샘플 1㎖에 내부 표준물질(internal standard)(20μg/㎖)인 티몰(thymol) 10μl 및 포스페이트 완충용액(phosphate buffer)(0.1M, pH 7.2) 1㎖를 가했고, 각각을 가한 후에 보어텍싱(vortexing)하여 혼합하였다. 그런 후에 사이클로헥산 5㎖를 가하였고 상기 샘플은 20-30분 동안 75rpm에서 혼합되었다. 약 2000rpm에서 1분간 원심분리하여 유기층이 분리되었다. 상기 유기층의 약 4.5㎖를 약 1.8%(w/v)으로 희석된 테트라메틸암모늄 히드록시드(tetramethylammonium hydroxide, TMAH) 용액 50μl가 포함되어 있는 튜브에 옮겼다. 상기 용제는 질소 스트림하에서 건조될 때까지 증발시켰고 이동상 A 200μl로 다시 만들어졌다. 상기 샘플들은 다른 입자들을 제거하기 위해서 30초 동안 15,000rpm에서 원심분리 되었고, 상등액은 상기 HPLC에 주입되었다. 샘플들의 표준 곡선은 5, 1, 0.5, 0.1 및 0.01㎍/㎖ 농도의 프로포폴에 상기 최초 혈액 1㎖를 스파이킹(spiking)하여 제조하였다. 상기 표준물들은 상기 샘플들과 동일하게 처리되었다.
상기 HPLC 시스템은 하기의 시마쥬의 구성부분으로 이루어졌다: LC-10AT 펌프, SCL-10A 시스템 제어기, RF 353 형광 검출기, 및 SIL-10A 오토 샘플러(auto sampler). 상기 HPLC의 파라미터들은 하기한 바이다: 275㎚에서 여기 및 320㎚에서 방출; 주입 부피는 프로포폴 농도에 따라 3-30μl이다. 상기 HPLC 칼럼은 조박스(Zorbax) RX-C18이고, 내경이 15㎝ ×4.6㎜이고, 입자 크기는 5㎛이다. 이동상 A는 60:40(v/v) 아세토니트릴: 25mM 포스페이트, pH 7.1인 15mM TBAP 완충용액이다. 이동상 B는 80:10:10(v/v/v) 아세토니트릴: 물: THF 이다. 이동상 B는 이동상 A를 사용해 상기 티몰 및 프로포폴이 용출된 후(각각 4.2 및 7.4분)에 상기 컬럼을 깨끗하게 하기 위해 사용되었다.
상기 개는 시각적 관찰 및 EEG 패턴에 근거한 양쪽 제제를 주입하였을 때 마취의 징후를 보였다. 상기 개는 20-30분 후에 양쪽 제제로부터의 마취에서 회복되었다. 프로포폴 혈액은 이러한 디프리반(Diprivan)(등록상표)의 주입으로부터와 흡사한 상기 프로포폴 프로드럭 주입 결과로 비슷한 레벨이 된다.
(5) 물에서 캄토세신 프로드럭의 용해도 예측
상기 캄토세신 프로드럭의 용해도는 시각적 및 HPLC 분석에 근거해서 50㎎/㎖ 이상이다.
(6) 캄토세신 프로드럭(p-cpt)의 효소적 연구
p-cpt 16μg/㎖는 에시드 포스파타제(acid phosphatase)(0.02 units/㎖)로 절단되었다. 상기 매질은 pH 4.8인 0.09M 시트레이트 완충용액(citrate buffer)이고 상기 온도는 37℃ 였다. p-cpt로부터 캄토세신으로의 전환은 HPLC로 모니터되었다.
HPLC 파라미터들:
이동상(MP): 24% pH 4인 포타슘 포스페이트 완충용액, 76% 아세토니트릴
칼럼(column): 조박스 RX-C18, 내경 15㎝ ×4.6㎜, 입자 크기 5㎛
입자 크기
검출(detection): 자외선(UV) 370㎚
흐름속도(flowrate): 1㎖/min
소 전립선으로부터의 에시드 포스파타제(시그마). 상기 결과들은 도 3에 보인다.상기 결과들은 상기 캄토세신 프로드럭이 포스파타제를 위한 기질이라는 것을 명시한다.
(7)래트(rats)를 이용한 캄토세신 프로드럭의 약물반응 연구
수컷 스프래그-돌리 레트들(male Sprague-Dawley rats)에게 캄토세신 프로드럭 및 캄토세신의 제제(formulations)를 투약하는 것에 관한 약물반응 실험을 행하였다. 검사된 캄토세신 프로드럭의 두 개의 제제는 15mM 포스페이트, pH 4.0에 용해된 프로드럭 및 유기 공동 용제(co-solvents)에 용해된 캄토세신으로 이루어졌다. 다음은 약물반응 실험의 요약이다:
많은 양의 캄토세신 프로드럭 제제 또는 캄토세신 제제는 kg 중량 당 1mg 캄토세신에 상당하는 양을 래트에 제공할 수 있을 정도의 농도로 제조되었다. 상기 제제는 레트의 왼쪽 경정맥(jugular vein)에 내재하는 캐뉼라(cannula)를 사용하여 래트에 제공되었다. 혈액 샘플은 래트의 오른쪽 경정맥에 위치된 내재 캐뉼라를 통해 채취되었다. 양쪽 캐뉼라는 사용되기 전에 해파린처리된 식염수(heparinized saline)로 헹궈지고 연구하는 동안 해파린처리된 식염수를 포함하였다.
상기 레트들은 경정맥 캐뉼라의 삽입 전에 소디움 펜토바르비탈(sodium pentobarbital)로 마취되었고 연구하는 동안에도 계속해서 소디움 펜토바르비탈로 마취되어 있었다. 상기 래트들은 연구하는 동안 37℃ 가열 패드상에 놓여 절개되었다. 대략 150 μL의 혈액 샘플들은 투여되기 전에 그리고 상기 제제를 래트에 제공한 후 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 및 90분 후에 채취되었다.
혈액 샘플들을 미세원심분리기 관에 넣고 20분 동안 대략 15000 rpm에서 원심분리하였다. 각 혈액 샘플에서의 50 μL의 플라즈마를 또 다른 미세원심분리기 관으로 옮겼다. 150 μL의 냉각된 아세토니트릴을 플라즈마에 첨가하였고 제품(preparation)을 5초 동안 볼텍싱한다. 이어서 450 μL의 냉각된 소디움 포스페이트(0.1M, pH 7.2)를 첨가하였다. 미세원심분리기 관의 내용물을 5초 동안 볼텍싱하고 20초 동안 대략 15000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 4℃로 설정된 HPLC 오토샘플러에 옮기고 분석하였다(50 μL 주입).
HPLC 시스템은 다음의 시마쥬 구성 요소로 이루어졌다: LC-10AT 펌프, SCL-10A 시스템 제어기, RF 535 형광 검출기, SIL-10A 오토샘플러(4℃로 설정) 및 CTO-10A 칼럼 오븐(온도는 30℃로 설정). HPLC 파라미터는 다음과 같다: 370nm에서 여기 및 435nm에서 방출; 2mL/분의 유속. HPLC 칼럼은 히페르실(Hypersil) ODS, 15cm x 4.5mm i.d., 5㎛ 입자 크기이었다. 이동상은 25mM 테트라부틸암모늄 디하이드로젠 포스페이트가 이온손상시약(an ion-impairing reagent)으로 첨가된 75% 25nM 소디움 포스페이트, pH 6.5/25% 아세토니트릴(v/v)이었다.
그래프(도 4)에서 볼 수 있듯이, 프로드럭은 유기 공동 용제에서 캄토세신의 직접 주입으로 달성된 것에 상당하는 캄토세신 플라즈마 레벨을 제공한다. 상기 그래프는 프로드럭이 투입된 다섯 마리 래트와 캄토세신이 투입된 여섯 마리 래트에 대한 표준 편차에 따른 평균값을 제공한다.
본 명세서에 포함되어 있음.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 Ⅰ에 따른 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, R-O-는 택솔(taxol)을 제외한, 알코올 함유 또는 페놀 함유 제약학적 화합물의 잔기이고,
    R1은 수소 또는 알칼리 금속 이온 또는 양성자첨가된(protonated) 아민 또는 양성자첨가된 아미노산이고,
    R2는 수소 또는 알칼리 금속 이온 또는 양성자첨가된 아민 또는 양성자첨가된 아미노산이고,
    n은 1 또는 2의 정수임.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 알코올 함유 또는 페놀 함유 화합물은 캄토세신(camptothecin), 캄토세신 유사체, 프로포폴(propofol), 에토포시드(etoposide), 비타민 E 및 사이클로스포린 A (cyclosporin A)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1및 R2의 알칼리 금속 이온은 각각 독립적으로 나트륨, 칼륨 및 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 물질들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염:
    상기 Z는 수소, 알칼리 금속 이온 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임.
  5. 제 4항에 있어서,
    각각의 Z는 독립적으로 나트륨, 트로메타민(tromethamine), 트리에탄올아민,트리에틸아민, 아르기닌, 리신, 에탄올아민 및 N-메틸글루카민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기 화학식 Ⅲ에 따른 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, R-O-는 택솔을 제외한, 알코올 함유 또는 페놀 함유 제약학적 화합물의 잔기임.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물:
  8. 하기 화학식 Ⅳ에 따른 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염:
    상기 식에서, R-O-는 택솔을 제외한, 알코올 함유 또는 페놀 함유 제약학적 화합물의 잔기이고,
    Y는 포스포노 보호기(a phosphono protecting group)이고,
    n은 1 또는 2의 정수임.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로하는 화합물:
    상기 Y는 포스포노 보호기임.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 포스포노 보호기는 벤질기, t-부틸기, 알릴기 및 다른 허용가능한 포스페이트 보호기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 유효량의 제 1항에 따른 화합물; 및
    제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  12. 하기 화학식 중 어느 하나에 따른 화합물에서 포스포노 보호기를 제거하는단계; 그리고
    산물을 회수하는 단계를 포함하는 제 4항의 화합물의 제조 방법:
    상기 Y는 포스포노 보호기임.
  13. 아세트산 무수물 및 아세트산의 존재하에서 화학식 R-O-H의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide)와 반응시키는 단계; 그리고
    산물을 회수하는 단계를 포함하는 제 6항의 화합물의 제조 방법:
    상기 식에서, R-O-는 택솔을 제외한, 알코올 함유 또는 페놀 함유 제약학적 화합물의 잔기임.
  14. 하기 화학식 Ⅲ에 따른 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 N-아이오도숙신아미드(iodosuccinamide) 및 화학식 HOP(O)(OY)의 보호된 인산과 반응시키는 단계; 그리고
    산물을 회수하는 단계를 포함하는 제 7항의 화합물의 제조 방법:
    상기 화학식 Ⅲ에서, R-O-는 택솔을 제외한, 알코올 함유 또는 페놀 함유 제약학적 화합물의 잔기이고,
    상기 화학식 HOP(O)(OY)에서, Y는 포스포노 보호기임.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 포스포노 보호기는 벤질기, t-부틸기 및 알릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 제조 방법.
  16. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제 11항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 화합물은 경구적으로 투여되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 화합물은 비경구적으로 투여되는 것임을 특징으로 하는 치료 방법.
  19. 화학식 Ⅰ, Ⅲ 및 Ⅳ에 따른 화합물의 약물로서의 용도.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 약물은 마취효과를 야기하는 것임을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 19항에 있어서,
    상기 약물은 항종양 활성을 갖는 것임을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
WO2000010531A1 (en) * 1998-08-19 2000-03-02 Rtp Pharma Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6362234B1 (en) * 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
EP1379547B1 (fr) * 2001-04-20 2005-12-21 Debiopharm S.A. Cyclosporine modifiee utilisable en tant que pro-drogue et son utilisation
EP1430017A2 (en) 2001-09-26 2004-06-23 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
UA77033C2 (uk) * 2001-12-21 2006-10-16 Mgi Gp Inc Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних спирту та фенолу
DE60232271D1 (de) * 2001-12-28 2009-06-18 Eisai Corp North America Wässrige pharmazeutische formulierungen von wasserlöslichen prodrugs von propofol-verbindungen
RU2297216C2 (ru) * 2002-04-08 2007-04-20 Эм-Джи-Ай Джи-Пи,Инк. Фармацевтические композиции, содержащие растворимые в воде пролекарства пропофола, и способы их применения
ITRM20020306A1 (it) 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri in posizione 20 di camptotecine.
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
ZA200504940B (en) * 2003-01-28 2006-09-27 Xenoport Inc Amino acid derived prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
WO2005023204A2 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Xenoport, Inc. Aromatic prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
US7250412B2 (en) * 2003-10-24 2007-07-31 Auspex Pharmaceuticals, Inc. PH sensitive prodrugs of 2,6-Diisopropylphenol
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
US20070202158A1 (en) * 2003-12-17 2007-08-30 Mgi Gp, Inc. Methods Of Administering Water-Soluble Prodrugs Of Propofol For Extended Sedation
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CN103554222A (zh) * 2004-04-15 2014-02-05 欧尼斯治疗公司 用于抑制蛋白酶体酶的化合物
US7232818B2 (en) * 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
SI2030981T1 (sl) 2004-05-10 2014-11-28 Onyx Therapeutics, Inc. Spojine za inhibiranje proteasomskega encima
AU2005243140A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
NZ590128A (en) 2004-07-06 2012-08-31 Abbott Lab Prodrugs of HIV protease inhibitors
US7241807B2 (en) * 2004-07-12 2007-07-10 Xenoport, Inc. Prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
ATE410408T1 (de) * 2004-07-12 2008-10-15 Xenoport Inc Von aminosäuren abgeleitete prodrugs von propofolzusammensetzungen und anwendungen davon
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
EP1789091B1 (en) * 2004-08-26 2010-08-25 Piramal Life Sciences Limited Prodrugs containing novel bio-cleavable linkers
EP1791521A4 (en) * 2004-09-17 2009-10-21 Eisai Corp North America METHODS OF ADMINISTERING PROPOFOL PROMOTERS WITH WATER SOLUBLE
US7619110B2 (en) * 2004-12-23 2009-11-17 Xenoport, Inc. Amino acid derived prodrugs of propofol, compositions, uses and crystalline forms thereof
EP2548581A3 (en) 2005-06-17 2013-02-20 Vital Health Sciences Pty Ltd. A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
AU2006268326A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Eisai Inc. Methods of dosing propofol prodrugs for inducing mild to moderate levels of sedation
ES2441608T3 (es) 2005-08-18 2014-02-05 Zimmer Gmbh Artículos de polietileno de peso molecular ultra-alto y métodos para formar artículos de polietileno de peso molecular ulra-alto
WO2007022437A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
US20090114877A1 (en) * 2005-09-13 2009-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition Containing Stability-Improved Chloromethyl Phosphate Derivatve and Process for Producing Same
US8716322B2 (en) 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
AU2007261345B2 (en) 2006-06-19 2012-02-23 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
EP2068630A4 (en) * 2006-10-05 2010-12-29 Eisai Inc AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF WATER SOLUBLE PRODRUGS OF PROPOFOL
US20080161400A1 (en) * 2006-10-26 2008-07-03 Xenoport, Inc. Use of forms of propofol for treating diseases associated with oxidative stress
US8664290B2 (en) 2007-04-10 2014-03-04 Zimmer, Inc. Antioxidant stabilized crosslinked ultra-high molecular weight polyethylene for medical device applications
ES2378721T3 (es) 2007-04-10 2012-04-17 Zimmer, Inc. Polietileno reticulado de peso molecular ultra alto estabilizado por antioxidantes para aplicaciones en dispositivos médicos
DK2152651T3 (da) 2007-05-09 2012-04-10 Pharmacofore Inc Terapeutiske forbindelser
EP2810927A1 (en) 2007-05-09 2014-12-10 Sowood Healthcare LLC Therapeutic compounds
WO2008157627A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of propofol prodrugs for treating alcohol withdrawal, central pain, anxiety or pruritus
FI20070574A0 (fi) * 2007-07-30 2007-07-30 Kuopion Yliopisto Vesiliukoinen propofolin etylideenifosfaatti-aihiolääke
CN101842938B (zh) * 2007-09-13 2014-11-05 天文电子学爱罗莎特股份有限公司 有宽带天线的通信系统
US8427384B2 (en) 2007-09-13 2013-04-23 Aerosat Corporation Communication system with broadband antenna
US20090076141A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Xenoport, Inc. Use of Propofol Prodrugs for Treating Neuropathic Pain
US20090075947A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fospropofol
ME02462B (me) * 2007-10-04 2017-02-20 Onyx Therapeutics Inc Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto- epoksida
US20090098209A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 University Of Kansas Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration
WO2009120162A1 (ru) * 2008-03-25 2009-10-01 Zhukovskij Oleg Igorevich Субстанция "ua' orion"
JP5519645B2 (ja) * 2008-05-20 2014-06-11 ニューロジェシックス， インコーポレイテッド カーボネートプロドラッグおよびそれを使用する方法
RU2010151952A (ru) 2008-05-20 2012-06-27 Ньюроджесэкс, Инк. (Us) Водорастворимые аналоги ацетаминофена
WO2010047737A2 (en) 2008-09-02 2010-04-29 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections
JP5675629B2 (ja) 2008-10-21 2015-02-25 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンを用いた併用療法
CN101798302B (zh) 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101845057B (zh) * 2009-03-27 2013-10-23 四川大学 取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法
GB0905834D0 (en) 2009-04-03 2009-05-20 Seps Pharma Nv Phosphonyl-containing phenolic derivatives useful as medicaments
US9150600B2 (en) 2009-05-07 2015-10-06 Regents Of The University Of Minnesota Triptolide prodrugs
DK2427467T3 (en) * 2009-05-07 2015-11-09 Univ Minnesota Triptolid prodrugs
CN101648973B (zh) * 2009-09-03 2012-05-30 漆又毛 水溶性紫杉烷及制备方法
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
AU2011213557B2 (en) 2010-02-05 2015-05-07 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
CN102153607B (zh) * 2010-02-11 2015-07-15 湖南方盛华美医药科技有限公司 水溶性喜树碱衍生物及包含其的药物组合物
KR20130075723A (ko) 2010-03-01 2013-07-05 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 면역프로테아좀 저해를 위한 화합물
US8652511B2 (en) 2010-03-30 2014-02-18 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
KR20130094185A (ko) 2010-04-07 2013-08-23 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제
US8399535B2 (en) * 2010-06-10 2013-03-19 Zimmer, Inc. Polymer [[s]] compositions including an antioxidant
WO2012033952A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Micurx Pharmaceuticals, Inc. 3 - phenyl- 2 -oxo- 1, 3 -oxazolidines for treatment of bacterial infections
ES2573116T3 (es) * 2010-12-02 2016-06-06 The University Of Kansas Profármacos de 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metilpiridin-2(1H)-ona y sus derivados
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
ITMI20110580A1 (it) * 2011-04-08 2012-10-09 Chemelectiva S R L Iintermedi utili per la preparazione di fospropofol e processo per la loro preparazione
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
JP6029670B2 (ja) 2011-09-22 2016-11-24 アコーダ セラピューティクス、インク． アセトアミノフェンコンジュゲートおよびその組成物ならびにその使用方法
CN102516258B (zh) * 2011-11-11 2014-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 水溶性维生素e衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用
CN102382133B (zh) * 2011-12-02 2016-03-23 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠的制备及纯化方法
WO2014011695A2 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
US9580459B2 (en) * 2013-04-26 2017-02-28 Metselex, Inc. Water-soluble ursodeoxycholic acid prodrugs
US9708467B2 (en) 2013-10-01 2017-07-18 Zimmer, Inc. Polymer compositions comprising one or more protected antioxidants
WO2015117024A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Novel therapeutics for the treatment of glaucoma
JP6671303B2 (ja) 2014-02-21 2020-03-25 ミクウルク ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 治療的投与のための水溶性ｏ−カルボニルホスホルアミダートプロドラッグ
US10184031B2 (en) 2014-03-12 2019-01-22 Zimmer, Inc. Melt-stabilized ultra high molecular weight polyethylene and method of making the same
SI3209302T1 (sl) 2014-10-21 2019-06-28 Abb Vie Inc. Predzdravila karbidope in L-dope in njihova uporaba za zdravljenje parkinsonove bolezni
CA2969751C (en) 2014-12-03 2020-09-22 Zimmer, Inc. Antioxidant-infused ultra high molecular weight polyethylene
CN106674269A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠四水合物及晶型及其制备方法和用途
CN106674270A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠无水合物及晶型及其制备方法和用途
CN106674268A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠三水合物及晶型及其制备方法和用途
JP6882321B2 (ja) 2015-12-09 2021-06-02 フォスファージニクス リミテッド 医薬製剤
WO2017147146A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic trpv1 agonists
US20190224220A1 (en) * 2016-04-20 2019-07-25 Abbvie Inc. Carbidopa and L-Dopa Prodrugs and Methods of Use
WO2017205632A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 The Johns Hopkins University Buccal, sublingual and intranasal delivery of fospropofol
WO2018017518A2 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Astronics Aerosat Corporation Multi-channel communications antenna
BR112019012946A2 (pt) 2016-12-21 2019-11-26 Avecho Biotechnology Ltd processo
US10992052B2 (en) 2017-08-28 2021-04-27 Astronics Aerosat Corporation Dielectric lens for antenna system
US10174138B1 (en) * 2018-01-25 2019-01-08 University Of Massachusetts Method for forming highly reactive olefin functional polymers
CN109456360B (zh) * 2018-12-17 2021-05-14 河南中医药大学 一种磷丙泊酚钠的制备方法
WO2020156189A1 (zh) * 2019-01-30 2020-08-06 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US11547714B2 (en) 2020-02-05 2023-01-10 Epalex Corporation Fospropofol salts, methods and compositions
US11628178B2 (en) 2019-03-26 2023-04-18 Epalex Corporation Fospropofol methods and compositions
US11439653B1 (en) 2021-03-30 2022-09-13 Epalex Corporation Fospropofol formulations
US11478490B1 (en) 2021-03-30 2022-10-25 Epalex Corporation Fospropofol formulations
WO2021228150A1 (zh) * 2020-05-13 2021-11-18 成都百裕制药股份有限公司 大麻素衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CA3215049A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Baiteng ZHAO Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
CN117203238A (zh) 2021-04-23 2023-12-08 普方生物制药美国公司 Cd70结合剂、其偶联物及其使用方法
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2829151A (en) 1952-11-03 1958-04-01 Dow Chemical Co Chlorotoloxy-ethyl phosphates
US3271314A (en) 1958-12-04 1966-09-06 Ethyl Corp 2, 6-diisopropylphenol
GB1146173A (en) 1966-06-18 1969-03-19 Geigy Uk Ltd Production of triaryl phosphates
US3723578A (en) 1970-10-13 1973-03-27 Gaf Corp Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols
US4171272A (en) 1977-12-02 1979-10-16 Fmc Corporation Turbine lubricant
FR2601259B1 (fr) 1986-07-11 1990-06-22 Rhone Poulenc Chimie Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives.
US5364858A (en) 1987-03-31 1994-11-15 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5053512A (en) 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
US4894456A (en) 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5122526A (en) 1987-03-31 1992-06-16 Research Triangle Institute Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5244903A (en) 1987-03-31 1993-09-14 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5106742A (en) 1987-03-31 1992-04-21 Wall Monroe E Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5180722A (en) 1987-04-14 1993-01-19 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs
US5122606A (en) 1987-04-14 1992-06-16 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy camptothecins
US5049668A (en) 1989-09-15 1991-09-17 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs
MY103951A (en) 1988-01-12 1993-10-30 Kao Corp Detergent composition
CA2014539C (en) 1989-04-17 2000-07-25 Shinichiro Umeda Water borne metallic coating composition
US5091211A (en) 1989-08-17 1992-02-25 Lord Corporation Coating method utilizing phosphoric acid esters
JPH03209414A (ja) 1990-01-12 1991-09-12 Nikon Corp 焦点調節装置
WO1992006596A1 (en) 1990-10-17 1992-04-30 Tomen Corporation Method and composition for enhancing uptake and transport of bioactive agents in plants
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
US5731356A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US5786344A (en) * 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5646159A (en) 1994-07-20 1997-07-08 Research Triangle Institute Water-soluble esters of camptothecin compounds
IT1270093B (it) 1994-09-28 1997-04-28 Zambon Spa Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5804682A (en) 1995-11-29 1998-09-08 Henkel Corporation Aqueous dispersions of polyamides
US5637625A (en) 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
US5746973A (en) 1996-07-10 1998-05-05 Naraghi; Ali Method for reducing odorant depletion
PT1056754E (pt) * 1998-01-29 2004-03-31 Bristol Myers Squibb Co Derivados fosfatados de 1,3,4-oxadiazolona de diarilo
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
IL141316A0 (en) 2002-03-10
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US20050090431A1 (en) 2005-04-28
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PL198141B1 (pl) 2008-05-30
CZ304020B6 (cs) 2013-08-28
WO2000008033A1 (en) 2000-02-17
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US20030176324A1 (en) 2003-09-18
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UA73479C2 (uk) 2005-08-15
US6204257B1 (en) 2001-03-20
EP1102776A1 (en) 2001-05-30
ZA200101039B (en) 2002-02-05
TR200100772T2 (tr) 2001-12-21
HU229401B1 (en) 2013-12-30
CA2339834C (en) 2011-01-25
KR100662799B1 (ko) 2007-01-02
US6451776B2 (en) 2002-09-17
DE69930269D1 (de) 2006-05-04
MXPA01001431A (es) 2002-11-29

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JPH0455169B2 (ko)
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