PL198141B1 - Prolek propofolu, zawierające go kompozycje farmaceutyczne, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania i związki pośrednie oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Prolek propofolu, zawierające go kompozycje farmaceutyczne, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania i związki pośrednie oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL198141B1
PL198141B1 PL347211A PL34721199A PL198141B1 PL 198141 B1 PL198141 B1 PL 198141B1 PL 347211 A PL347211 A PL 347211A PL 34721199 A PL34721199 A PL 34721199A PL 198141 B1 PL198141 B1 PL 198141B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
propofol
aastra
compound
formula
Prior art date
Application number
PL347211A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347211A1 (en
Inventor
Valentino J. Stella
Jan J. Zygmunt
Ingrid Gunda Georg
Muhammed S. Safadi
Original Assignee
Univ Kansas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Kansas filed Critical Univ Kansas
Publication of PL347211A1 publication Critical patent/PL347211A1/xx
Publication of PL198141B1 publication Critical patent/PL198141B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

1. Prolek propofolu, zwi azek o wzorze I: w którym: R-O- oznacza reszt e propofolu, R 1 oznacza jon wodoru lub metalu alkalicznego lub protonowan a amin e lub protonowany ami- nokwas, R 2 oznacza jon wodoru lub metalu alkalicznego lub protonowan a amin e lub protonowany aminokwas, m oznacza liczb e ca lkowit a co najmniej 1, n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 lub 2; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych, rozpuszczalnych w wodzie proleków alifatycznych zatłoczonego sterycznie leku zawierającego grupę hydroksylową. W szczególności wynalazek niniejszy dotyczy nowych, rozpuszczalnych w wodzie, eterów fosfonooksymetylowych leku propofolu, ich zastosowania, sposobu ich wytwarzania oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających nowe związki. Niniejszy wynalazek dotyczy także nowych związków pośrednich stosowanych do wytworzenia finalnych proleków jak również sposobu ich wytwarzania.
Pomyślne dostarczenie farmaceutyku pacjentowi ma wielką wagę w leczeniu chorób. Jednakże stosowanie kliniczne wielu leków o znanych właściwościach jest ograniczone przez ich bardzo niską rozpuszczalność w wodzie. Na skutek niskiej rozpuszczalności w wodzie leki te muszą być formułowane z użyciem ko-rozpuszczalników jako nośników farmaceutycznych, zawierających środki powierzchniowo czynne. Jak wykazano, te środki powierzchniowo czynne prowadzą u ludzi do poważnych skutków ubocznych, co ogranicza bezpieczeństwo kliniczne tych leków i przez to możliwości leczenia poważnych chorób.
Przykładem zatłoczonego sterycznie, słabo rozpuszczalnego w wodzie fenolu jest środek znieczulający, propofol.
propofol (2,6-diizopropylofenol)
Propofol jest formułowany do stosowania klinicznego dożylnie jako emulsja typu o/w. Propofol jest nie tylko słabo rozpuszczalny w wodzie, ale także powoduje ból w miejscu wstrzyknięcia. Ból ten trzeba uśmierzać przez stosowanie lidokainy. Ze względu na fakt, że jest formułowany jako emulsja, dodawanie innych leków jest trudne i wątpliwe, a zmiany fizyczne formy, takie jak zwiększenie wielkości kropelek oleju, może prowadzić do zatoru płucnego. Rozpuszczalny w wodzie i stabilny prolek propofolu miałby wiele zalet. Taka forma mogłaby być zwykłym roztworem wodnym, który można byłoby mieszać z innymi lekami. Jeśli prolek jako taki nie powodowałby bólu, prolek mógłby być bardziej przyjazny dla pacjenta i w rezultacie nie byłoby toksyczności spowodowanej nośnikiem.
Niniejszy wynalazek dostarcza rozpuszczalnej w wodzie formy leku propofolu. Związki według wynalazku są eterami fosfonooksymetylowe propofolu w formie wolnego kwasu i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Rozpuszczalność kwasu i soli w wodzie ułatwia sporządzanie form farmaceutycznych. Wszystkie proleki według wynalazku wykazują doskonałą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z ich odpowiednimi lekami macierzystymi.
Wynalazek dotyczy nowych rozpuszczalnych w wodzie pochodnych fosfonoksymetylowych propofolu, przedstawionych wzorem ogólnym I:
Powyższy wzór I przedstawia pochodną związku ROH, gdzie ROH oznacza lek propofol. W powyższym wzorze l m oznacza liczbę całkowitą równą co najmniej 1, n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2. R1 oznacza jon wodoru lub metalu alkalicznego, w tym sodu, potasu lub litu lub protonowaną aminę lub protonowany aminokwas lub dowolny inny dopuszczalny farmaceutycznie kation. Po podaniu doPL 198 141 B1 żylnym lub doustnym, pochodne o wzorze l ulegają konwersji z powrotem do leku macierzystego przez hydrolizę i/lub fosfatazę.
Zatem celem niniejszego wynalazku jest opracowanie pochodnych nierozpuszczalnego w wodzie leku, które wykazują dobrą aktywność i rozpuszczalność w wodzie.
Następnym celem wynalazku jest opracowanie kompozycji farmaceutycznych tych rozpuszczalnych w wodzie związków, zawierających ilość związku o wzorze I i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Następnym celem wynalazku jest opracowanie pochodnych propofolu, o działaniu jako potencjalne proleki, mających dobrą trwałość przy wartościach pH odpowiednich do sporządzania form farmaceutycznych, ale szybko rozpadających się in vivo w warunkach fizjologicznych.
Krótki opis figur rysunku
Figura 1 ilustruje enzymatyczną konwersję in vivo proleku propofolu do propofolu.
Figura 2 ilustruje zmiany stężenia propofolu we krwi w czasie po podaniu proleku propofolu lub Diprivanu® w badaniu na psach.
W niniejszym opisie, jeśli nie wskazano inaczej lub co innego nie wynika z kontekstu, mają zastosowanie następujące definicje.
„Fosfono oznacza grupę -P(O)(OH)2, a „fosfonooksymetoksy lub „eter fosfonooksymetylowy oznacza ogólnie grupę -OCH2OP(O)(OH)2. „Metylotiometyl odnosi się do grupy -CH2SCH3. Wynalazek niniejszy obejmuje także związki, w których n=2, tak że „eter fosfonodi(oksymetylowy) oznacza grupę -OCH2OCH2OP(O)(OH)2.
„Grupy zabezpieczające grupę fosfonową oznaczają ugrupowania, które mogą być stosowane do blokowania lub zabezpieczania fosfonowych grup funkcyjnych. Korzystnie, takimi grupami chroniącymi są grupy, które mogą być usunięte metodami nie wpływającymi w istotny sposób na resztę cząsteczki. Odpowiednie grupy chroniące grupę fosfonooksy obejmują na przykład benzyl (oznaczony przez „Bn), t-butyl i allil.
„Sól dopuszczalna farmaceutycznie oznacza sól metalu lub aminy kwasowej grupy fosfonowej, w której kation nie przyczynia się w znaczący sposób do toksyczności lub czynności biologicznej związku czynnego. Odpowiednie sole z metalami obejmują sole litu, potasu, sodu, wapnia, baru, magnezu, cynku i glinu. Korzystnymi solami są sole sodowe i potasowe. Odpowiednimi solami amin są na przykład sole amoniaku, trometaminy, trietanoloaminy, etylenodiaminy, glukaminy, N-metyloglukaminy, glicyny, lizyny, ornityny, argininy, etanoloaminy, wymieniając tylko kilka. Korzystne sole amin to sole lizyny, argininy, N-metyloglukaminy i trometaminy.
W opisie i w zastrzeżeniach określenie -OCH2OP(O)(OH)2 obejmuje zarówno wolny kwas jak i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, chyba że w danym kontekście wyraźnie wskazano, że chodzi o wolny kwas.
W pierwszym aspekcie wynalazku jego przedmiotem są proleki propofolu, przedstawione wzorem I:
w którym:
R-O- oznacza resztę propofolu,
R1 oznacza jon wodoru lub metalu alkalicznego lub protonowaną aminę lub protonowany aminokwas,
R2 oznacza jon wodoru lub metalu alkalicznego lub protonowaną aminę lub protonowany aminokwas, m oznacza liczbę całkowitą co najmniej 1, n oznacza liczbę całkowitą od 1 lub 2; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Jon metalu alkalicznego z R1 i r2 może być każdy niezależnie wybrany z grupy składającej się z sodu, potasu i litu.
PL 198 141 B1
Przykładem wykonania związku o wzorze I jest związek o wzorze
w którym Z jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, jonu metalu alkalicznego i aminy oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
Jednym z wykonań wynalazku jest związek o powyższym wzorze, w którym n oznacza 1 i każdy z Z jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z sodu, trometaminy, trietanoloaminy, trietyloaminy, argininy, lizyny, etanoloaminy i N-metyloglukaminy.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca skuteczną ilość związku o wzorze l zdefiniowanego powyżej, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, szczególnie tak określona kompozycja do stosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze l zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku, w szczególności leku przeznaczonego do stosowania doustnego albo leku przeznaczonego do stosowania pozajelitowego.
W korzystnym wykonaniu powyższe zastosowanie dotyczy leku wywierającego działanie znieczulające.
Pochodne o wzorze I można wytworzyć bezpośrednio z propofolu (przedstawionego jako ©—OH, zgodnie z sekwencją reakcji przedstawioną na Schemacie 1:
Schemat 1
OH -► --► (r)—O/XOP(OXOR)2
ΠΙ IV ο^ί^οζχοζ) ·*II na którym ROH oznacza, propofol. Jest zrozumiałe, że powyższa droga stanowi jedynie jedną z kilku alternatywnych możliwości. Te alternatywne drogi staną się oczywiste po przejrzeniu poniższego ujawnienia i przykładów.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze l zdefiniowanego powyżej, polegający na tym, że usuwa się grupę zabezpieczającą grupę fosfonową ze związku o wzorze IV:
PL 198 141 B1 w którym Y oznacza grupę zabezpieczającą, grupę fosfonową, a n jest liczbą całkowitą równą 1 lub 2, i wyodrębnia się produkt.
Przedmiotem wynalazku jest także związek pośredni o wzorze IV:
w którym Y oznacza grupę zabezpieczającą grupę fosfonową, a n jest liczbą całkowitą równą 1 lub 2.
Grupa zabezpieczająca grupę fosfonową może być wybrana z grupy składającej się z grupy benzylowej, t-butylowej, allilowej, i innych dopuszczalnych grup zabezpieczających grupy fosforanowe.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze l zdefiniowanego powyżej, polegający na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze III
z N-jodosukcynoimidem i zabezpieczonym kwasem fosforowym o wzorze HOP(O)(OY), w którym Y oznacza grupę zabezpieczającą, grupę fosfonową i wyodrębnia się produkt.
W korzystnym wykonaniu, grupa zabezpieczająca grupę fosfonową jest wybrana z grupy składającej się z grupy benzylowej, t-butylowej i allilowej.
Przedmiotem wynalazku jest także związek pośredni o wzorze III
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o powyższym wzorze III, polegający na tym, że poddaje się reakcji propofol z sulfidem chlorometylowo metylowym w obecności wodorku sodu, i wyodrębnia się produkt.
Sposób wytwarzania związku o wzorze l jest szczegółowo zilustrowany poniżej w przykładach.
W pierwszym etapie wolną grupę hydroksylową propofolu przekształca się w odpowiadający eter metylotiometylowy -OCH2SCH3. Konwersję tę można przeprowadzić przez reakcję z sulfidem chlorometylowo metylowym.
W drugim etapie sekwencji reakcji eter metylotiometylowy przekształca się w odpowiadający zabezpieczony eter fosfooksymetylowy.
W trzecim etapie sekwencji reakcji usuwa się zabezpieczenie grupy fosfonowej. Odblokowanie prowadzi się typowymi metodami dobrze znanymi w technice, takimi jak hydroliza katalizowana kwasami lub zasadami, wodoroliza, redukcja i podobne. Na przykład dla usunięcia benzylowej grupy zabezpieczającej z grupy fosfonowej można zastosować wodorolizę. Metodyka odbezpieczania jest
PL 198 141 B1 opisana w standardowych tekstach, takich jak T.W. Green i P.G.M. Wutz, Protective groups in organie synthesis, J. Wiley publishers, New York, 1991, strony 47-67.
Sole zasad związku o wzorze II można wytworzyć typowymi technikami, w tym przez kontaktowanie wolnego kwasu związku II z zasadą metalu lub aminą. Odpowiednie zasady metalu obejmują wodorotlenki, węglany i wodorowęglany sodu, potasu, litu, wapnia, baru, magnezu, cynku i glinu, a odpowiednie aminy obejmują trietyloaminę, amoniak, lizynę, argininę, N-metyloglukaminę, etanoloaminę, prokainę, benzatynę, dibenzyloaminę, trometaminę (TRIS), chloroprokainę, cholinę, dietanoloaminę, trietanoloaminę i podobne. Sole zasad mogą być dalej oczyszczane za pomocą chromatografii i następnie liofilizacji lub krystalizacji.
Związki według wynalazku stanowią etery fosfonooksymetylowe propofolu. Forma dopuszczalnej farmaceutycznie soli wykazuje ulepszoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do związków macierzystych, co umożliwia bardziej dogodne sporządzanie form leku. Bez wiązania się teorią, uważa się że etery fosfonooksymetylowe według wynalazku są prolekami związku macierzystego; ugrupowanie fosfonooksymetylowe w kontakcie z fosfatazą in vivo ulega rozszczepieniu z wytworzeniem związku macierzystego. Jak wskazano powyżej, związki według wynalazku są skutecznymi farmaceutykami lub środkami leczniczymi.
Anestezjolog specjalista w sztuce znieczulania będzie w stanie ocenić, bez nadmiernego eksperymentowania, odpowiedni protokół leczenia do podawania związku według wynalazku. Dawka, tryb i schemat podawania związków według wynalazku nie są w żaden szczególny ograniczone, i będą zależeć od konkretnego zastosowanego związku. Zatem związek o wzorze l może być podawany dowolną odpowiednią drogą podawania, korzystnie pozajelitowo; dawka może być na przykład w zakresie około 0,5 do 10 mg/kg wagi ciała, podawanych zgodnie z procedurami indukowania lub utrzymania znieczulenia ogólnego. Alternatywnie, związek o wzorze I może być podawany przez infuzje pozajelitowe, w dawce na przykład w za kresie 2 pg/kg/min do 800 pg/kg/mm, podawanych zgodnie z procedurami utrzymania znieczulenia ogólnego, inicjacji i utrzymania uspokojenia MAC lub inicjacji i utrzymania uspokojenia ICU.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne, zawierające skuteczną farmaceutycznie ilość związku o wzorze l w kombinacji z jednym lub więcej niż jednym dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, podłożem, rozcieńczalnikiem lub adiuwantem. Na przykład, związki według wynalazku mogą być formułowane w formie tabletek, pigułek, mieszanek proszkowych, kapsułek, iniekcji, roztworów, czopków, emulsji, dyspersji, przedmieszek spożywczych, oraz w innych odpowiednich formach. Mogą być także wytwarzane w formie jałowych kompozycji stałych, na przykład liofilizowanych, i w razie potrzeby łączone z innymi dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami. Takie kompozycje stałe mogą być rekonstytuowane w jałowej wodzie, solance fizjologicznej lub mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak glikol propylenowy, etanol, i podobne, lub innym jałowym medium do iniekcji bezpośrednio przed zastosowaniem preparatu pozajelitowego.
Typowe dopuszczalne farmaceutycznie nośniki to na przykład mannitol, mocznik, laktoza, cukry nieredukujące, skrobie ziemniaczana i kukurydziana, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, etyloceluloza, poli(winylopirolidon), węglan wapnia, oleinian etylu, mirystynian izopropylu, benzoesan benzylu, węglan wapnia, węglan sodu, żelatyna, węglan potasu, kwas krzemowy. Preparat farmaceutyczny może także zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak środki emulgujące, konserwujące, zwilżające, i podobne, takie jak na przykład monolaurynian sorbitanu, oleinian trietanoloaminy, monostearynian polioksyetylenu, tripalmitynian glicerylu, dioktylosulfobursztynian sodowy i podobne.
W poniższych procedurach eksperymentalnych wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza (C), chyba że wskazano inaczej. Charakterystyki jądrowego rezonansu magnetycznego podają wartości przesunięć chemicznych (δ) wyrażone w częściach na milion (ppm) względem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego. Względne pole powierzchni podawane dla różnych przesunięć w danych spektralnych NMR protonowego odpowiada liczbie atomów wodoru danego typu funkcjonalnego w cząsteczce. Rodzaj przesunięć w odniesieniu do krotności podawano jako szeroki singlet (bs), szeroki dublet (bd), szeroki triplet (bt), szeroki kwartet (bq), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), kwartet (q), triplet (t), dublet dubletów (dd), dublet trypletów (dt) i dublet kwartetów (dq). Jako rozpuszczalniki do wykonywania widm NMR stosowano aceton-d6 (deuterowany aceton), DMSO-d6 (perdeuterodimetylosulfotlenek), D2O (woda deuterowana), CDCL (deuterochloroform) i inne typowe rozpuszczalniki deuterowane.
Stosowane skróty są typowymi skrótami stosowanymi w sztuce. Niektóre z nich to: MS (spektrometria masowa); HRMS (spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości); Ac (acetyl); Ph (fenyl);
PL 198 141 B1
FAB (bombardowanie szybkimi atomami); min (minuta); h (godzin(y)); NIS (N-jodosukcynoimid); DMSO (dimetylosulfotlenek); THF (tetrahydrofuran).
Poniższe przykłady zamieszczono w celu zilustrowania syntezy reprezentatywnych związków według wynalazku i nie stanowią one ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. Specjalista w tej dziedzinie będzie w stanie przystosować te metody, bez nadmiernego eksperymentowania, do syntezy związków objętych zakresem wynalazku ale nie wymienionych konkretnie. Na przykład, w poniższych przykładach zastosowano konkretne sole, jednakże soli tych nie należy interpretować jako ograniczające. Przykładem takiej sytuacji jest powtarzane stosowanie soli srebrowej fosforanu dibenzylu. Zamiast soli srebrowej mogą być stosowane sole tetraalkiloamoniowe, takie jak sole tetrametyloamoniowe.
P r z y k ł a d y
I. Synteza O-fosfonooksymetylopropofolu
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (150 mg, 6,2 mmoli) w suchym HMPA (10 ml), utrzymywanej w atmosferze argonu, wkroplono w ciągu 15 minut propofol (1,1 ml, 97%, 5,7 mmoli). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 30 minut. Do tej mieszaniny wkroplono sulfid chlorometylowo metylowy (550 μΙ, 95%, 6,2 mmoli) i następnie mieszano w temperaturze pokojowej. Po 20 h mieszaninę reakcyjną rozdzielono mieszając między wodę (10 ml) i benzen (20 ml). Warstwę wodną oddzielono i ekstrahowano benzenem (10 ml). Frakcje benzenowe połączono, przemyto wodą (2x3 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (silikażel, heksan, następnie heksan/chloroform 4:1), otrzymując 1,15 g (wydajność 85%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
EIMS: [M+L m/z 238.
1H NMR (300 MHz, CDCh, δ): 1,24 (d, J =6,9 Hz, 12H), 2,37 (s, 3H), 3,37 (hept, J =6,9 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 7,12 (s, 3H). nC NMR (75 MHz, CDCh, δ): 15,40, 23,98, 26,68, 78,12, 124,04, 125,05, 141,74, 152,20.
Ib. Synteza O-chlorometylopropofolu
Do mieszanego roztworu O-metylotiometylopropofolu (3,00 g, 12,5 mmoli) w suchym chlorku metylenu (30 ml), utrzymywanego w atmosferze argonu, dodano 1M roztwór SO2Ch w suchym chlorku metylenu (12,2 ml, 12,2 mmoli) w temperaturze 5°C w ciągu pięciu minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w tej samej temperaturze i następnie trzy godziny w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a brązową oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash (silikażel, heksan/octan etylu 1:20), otrzymując 2,36 g (wydajność 83%) związku tytułowego jako żółtego oleju.
CIMS (NH3): [M]4; m/z: 226, [MH+NH3]+, m/z 244.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1,22 (d, J= 6,9 Hz, 12H), 3,35 (hept, J = 6,9 Hz, 2H), 5,76 (s, 2H), 7,15 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ) 23,93, 26,84, 83,34, 124,34, 125,95, 141,34,150,93.
Ic. Synteza estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (droga 1)
Mieszaninę O-chlorometylopropofolu (2,20 g, 9,7 mmoli), soli srebrowej fosforanu dibenzylu (3,85 g, 10,0 mmoli) i suchego toluenu (50 ml) ogrzewano we wrzeniu w atmosferze argonu przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu (heksan/octan etylu 9:1, następnie heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 4,43 g (wydajność 98%) związku tytułowego.
CIMS (NH3 ): m/z 469, ^H^H^ m/z 486.
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 12H), 3,33 (hept, J = 6,9 Hz, 2H), 5,00 (d, J =7,8 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,42 (d, J= 9,9 Hz, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,32 (m, 10H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ): 23,79, 26,57, 69,15, 69,23, 94,14, 94,20, 124,07, 125,62, 127,70, 128,44, 135,42, 135,51, 141,50, 151,07.
Ic. Synteza estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (alternatywna droga 1)
Do mieszanego roztworu O-metylotiometylopropofolu (1,45 g, 6,08 mmoli) w suchym chlorku metylenu (15 ml) w atmosferze argonu w temperaturze 0-5°C dodano 1M roztwór SO2O2 w suchym chlorku metylenu (6,5 ml, 6,5 mmoli) w ciągu pięciu minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze 5°C i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej rozpuszczono w toluenie (stopień czystości ACS, 20 ml), dodano sól srebrową fosforanu dibenzylu (3,50 g, 9,1 mmoli) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 45 minut. Brązową mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią, oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu (heksan/octan etylu 9:1, następnie heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 2,41 g (wydajność 85%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju. Produkt miał taki sam Rf (TLC) i widmo 1H NMR jak próbka autentyczna.
Ic. Synteza estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (alternatywna droga 2)
PL 198 141 B1
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (41 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym, 1,02 mmoli) w suchym dimetoksyetanie (1,5 ml) w atmosferze argonu wkroplono w ciągu 5 minut propofol (200 μ|, 97%, 1,04 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 15 minut. Uzyskany homogenny roztwór wkroplono w ciągu 15 minut do mieszanego roztworu chlorojodometanu (4,0 ml, 53 mmoli) w suchym dimetoksyetanie (4 ml). Tę mieszaninę reakcyjną mieszano przez dwie godziny, przesączono i następnie odparowano rozpuszczalnik i nadmiar chlorojodometanu. Pozostały olej rozpuszczono w toluenie (stopień czystości HPLC, 10 ml). Do tego roztworu dodano sól srebrową fosforanu dibenzylu (400 mg, 1,04 mmoli) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 10 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i przesączeniu odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu (heksan/octan etylu 9:1, następnie heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 205 mg (wydajność 42%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju. Produkt ten miał taki sam Rf (TLC) i widmo 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) jak próbka autentyczna.
W uzupełnieniu do powyższej reakcji Ic (alternatywna droga 2), zrozumiałe jest, że mogą być stosowane inne reagenty, zależnie od docelowego związku. Przykładowo, kiedy potrzebny jest związek o wzorze I, w którym n=2, chlorojodometan można zastąpić związkiem takim jak X-CH2-O-CH2-Cl, w którym X jest dobrą grupą odchodzącą.
Ic. Synteza estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (alternatywna droga 3)
Do mieszanego roztworu O-metylotiometylopropofolu (91 mg, 0,38 mmoli) w suchym chlorku metylenu (2 ml) w atmosferze argonu dodano sproszkowane, aktywowane sita molekularne 4A (100 mg) i następnie roztwór fosforanu dibenzylu (127 mg, 0,45 mmoli) i N-jodosukcynoimid (95%, 102 mg, 0,43 mmoli) w tetrahydrofuranie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę, przesączono i rozcieńczono chlorkiem metylenu (30 ml). Uzyskany roztwór przemyto roztworem tiosiarczanu sodu (2 ml 1M roztworu), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3 ml), solanką (5 ml), wysuszono nad mieszaniną siarczanu sodu i siarczanu magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu (heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 120 mg (wydajność 67%) związku tytułowego w postaci żółtego oteju. Produkt mtał tato sam Rf (TLC) i wtomo 1IH NMR (CDCl3, 300 MHz) jak próbka autentyczna.
Ic. Synteza estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (alternatywna droga 4)
Do roztworu propofolu (97%, 38 mg, 0,21 mmoli) w chlorku metylenu (1 ml) dodano bromek tetrabutyloamoniowy (10 mg, 0,03 mmoli) i roztwór wodorotlenku sodu (40 mg, 1 mmol) w wodzie (0,2 ml). Heterogenną mieszaninę mieszano przez 15 minut. Następnie dodano roztwór dibenzylofosforanu chlorometylu (104 mg, 0,32 mmoli) w chlorku metylenu (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie przez osiem godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przemyto wodą (2 ml), wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod próżnią. Oleistą pozo10
PL 198 141 B1 stałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu (heksan/octan etylu 20:1, następnie heksan/octan etylu 10:1), otrzymując 44 mg (wydajność 45%) związku tytułowego w postaci żółtego oteju. Produfó irnał teto sam Rf (TLC) i wtómo 1H NMR (CDC^ 3°° MHz) jak próbka autentyczna.
W stosunku do powyższej reakcji Ic (alternatywna droga 4) należy rozumieć że reagent
ο
może być ogólnie przedstawiony następującym wzorem:
w którym X oznacza grupę odchodzącą, każdy z R3 i R4 oznacza atom wodoru, grupę organiczną lub grupę nieorganiczną a Y oznacza grupę zabezpieczającą fosforan. Przykłady grup odchodzących obejmują chlor, brom, jod, tosylan lub wszelkie inne odpowiednie grupy odchodzące. Przykłady grup zabezpieczających fosforan obejmują grupy zabezpieczające które przejściowo blokują reaktywność grupy fosforanowej i pozwalają na selektywne postawienie w reakcji podstawienia nukleofilowego. Przykłady takich grup blokujących to benzyl, allil, tert-butyl i izopropyl, etyl i β-cyjanoetyl, ale bez ograniczenia do nich.
Ic. Synteza estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (alternatywna droga 5)
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (36 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym, 0,91 mmoli) w suchym dimetoksyetanie (2 ml) w atmosferze argonu wkroplono w ciągu 5 minut propofol (97%, 172 pl, 0,90 mmoli). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 20 minut. Do mieszaniny dodano następnie roztwór bis(dibenzylofosfono)acetalu formaldehydu (500 mg, 0,88 mmoli) w suchym dimetoksyetanie (3 ml). Tę mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie w 70°C przez 2,5 godziny. Następnie mieszaninę przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu (heksan/octan etylu 10:1, następnie heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 29 mg (wydajność 7%) związku tytułowego w postaci żółtego oleju. Produkt miał taki sam Rf (TLC) i widmo 1h nmr (cdc|3, 300 MHz) jak próbka autentyczna.
Id. Synteza O-fosfonooksymetylopropofolu
Do roztworu estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (115 mg, 0,245 mmoli) w metanolu (10 ml) dodano pallad na węglu (10%, 20 mg). Mieszaninę tę mieszano w atmosferze wodoru (1 atm) przez 1,5 h. Usunięto katalizator przez filtrację przez celit i odparowano przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 70,5 mg (wydajność 100%) związku tytułowego jako bezbarwnego oleju, nietrwałego podczas stania w temperaturze pokojowej.
FABMS- (GLY): [M-H]’ m/z 287.
1H NMR (300 MHz, aceton-de, δ): 1,19 (d, J =6,8 Hz, 12H), 3,46 (sekst, J=6,8 Hz, 2H), 5,45 (d, J= 9,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 3H). 13C NMR (75 MHz, aceton-de, δ): 24,2178, 27,1496, 94,63, 94,65, 124,08, 126,30, 142,46, 152,32.
le. Synteza soli disodowej O-fosfonooksymetylopropofolu
Do roztworu estru dibenzylowego O-fosfonooksymetylopropofolu (1,05 g, 2,24 mmoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano wodę (5 ml) i pallad na węglu (10%, 300 mg). Mieszaninę tę mieszano pod wodorem (1 atm) przez jedną godzinę. Usunięto katalizator przez przesączenie przez celit, a przesącz zadano roztworem hydratu węglanu sodu (263 mg w 3 ml wody, 2,12 mmoli). THF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały roztwór wodny ekstrahowano eterem (3x3 ml). Warstwę wodną odparowano do sucha (strumień argonu lub wyparka rotacyjna), a uzyskany osad wysuszono przez noc pod próżnią, przemyto eterem (4x4 ml), heksanem (2x4 ml) i ponownie wysuszono pod próżnią, uzyskując 655 mg (wydajność 93%) związku tytułowego jako białego proszku. FABMS-(GLY): [M-2Na+H]; m/z 287.
1H NMR (300 MHz, D2O, δ): 1,22 (d, J= 7,0 Hz, 12H), 3,46 (hept, J = 6,9 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H).
II. Synteza środków fosfonooksymetylujących
IIa. Synteza fosforanu chlorometylowodibenzylowego θ m τ Ο _ Η L-i-do-l ! i
Ag(- O-P(()Bn>2 -——► Cl-CĄ-O-POBBn)2
Do wrzącego roztworu chlorojodometanu (97%, 25 g, 0,14 moli) w toluenie (czystość H-LC, 30 ml) dodano w ciągu 20 minut w kilku porcjach sól srebrową fosforanu dibenzylu (7,0 g, 0,018 moli). Kontynuowano ogrzewanie do wrzenia przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na silikażelu (heksan/octan etylu 7:3), otrzymując 3,63 g (wydajność 62%) związku tytułowego jako żółtego oleju.
FABMS+ (NBA): [MH]+ m/z 327 1H NMR (300 MHz, CDCla, δ): 5,10 (d, J = 8,0 Hz, 4H), 5,63 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 7,36 (s, 10H).
13C NMR (75 MHz, CDCh, δ): 69,68, 69,75, 73,33, 73,42, 127,93, 128,51, 128,63, 135,07.
Ilb. Synteza (p-toluenosulfonometylo)fosforanu dibenzylowego
Do mieszanego roztworu p-toluenosulfonianu srebra (600 mg, 2,15 mmoli) w suchym acetonitrylu (3 ml) dodano dibenzylofosforan chlorometylowy (150 mg, 0,46 mmoli) w atmosferze argonu.
PL 198 141 B1
Mieszano mieszaninę reakcyjną przez 21 godzin w temperaturze pokojowej, następnie usunięto rozpuszczalnik a pozostałość ekstrahowano eterem etylowym (3x3 ml). Połączone ekstrakty przesączono, odparowano i wysuszono pod próżnią, otrzymując 210 mg (wydajność 99%) związku tytułowego jako białego osadu.
EIMS : [MH]+ m/z 463.
1H NMR (300 MHz, CDCh, δ): 2,37 (s, 3H), 4,91 (2 x d, J = 7,9 Hz, 4H), 5,61 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 7,29 (m, 12H), 7,78 (d, J =8,4 Hz, 2H).
W odniesieniu do powyższej reakcji Ilb, jak objaśniono także powyżej dla Ic, reagent o wzorze:
ff
Cl—CH2_O~P(OBn)2 może być ogólnie przedstawiony następującym wzorem:
R3 O ^P—O—Y X R4 O O-Y w którym wszystkie symbole mają znaczenia zdefiniowane powyżej.
lIc. Synteza bis(dibenzyloksyfosfono)acetalu formaldehydu o o . -z-s Ł™ s I-CHb-I || u Ag+ O^OBn^ - 9θ% ► BiO^P-O-CiłrPOBBnh
Do roztworu dijodometanu (4 ml, 50 mmoli) w suchym toluenie (15 ml) dodano sól srebrową fosforanu dibenzylu (3,0 g, 7,8 mmoli). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 15 minut w atmosferze argonu. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Oleistą pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową flash na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 1:1 i następnie octan etylu), otrzymując żółtawy olej, który następnie wykrystalizował, dając 1,97 g (wydajność 90%) związku tytułowego w postaci białego osadu, t.t. 39-42°C.
CIMS (NH3): [MH]+ m/z 569.
1H NMR (300 MHz, CDCh, δ): 5,03 (d, J =7,9 Hz, 8H), 5,49 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 7,30 (m, 20H).
13C NMR (75 MHz, CDCh, δ): 69,54, 69,61,86,48, 127,88, 128,48, 128,55, 135,10, 135,20.
Badania biologiczne
Związki według wynalazku są nowymi środkami farmaceutycznymi.
Reprezentatywne związki o wzorze I przebadano w badaniach konwersji in vitro i in vivo. We wszystkich tych badaniach proleki przekształcano w czynny farmaceutycznie lek macierzysty.
(1) Ocena rozpuszczalności proleku propofolu w wodzie
Rozpuszczalność proleku propofolu w wodzie na podstawie analizy HPLC nasyconego roztworu wodnego wynosi około 500 mg/ml.
(2) Konwersja proleku propofolu do propofolu in vitro
Badania konwersji proleku propofolu do propofolu in vitro przeprowadzono stosując fosfatazę alkaliczną w buforze glicynowym o pH 10,4. Sporządzono 25 ml roztworu proleku propofolu w buforze glicynowym o stężeniu propofolu 100 pg/ml. Jeden mililitr pozostawiono dla oceny czasu zero, a pozostałe 24 ml umieszczono w łaźni o temperaturze 37°C. Do 24 ml roztworu proleku propofolu dodano 960 pl roztworu fosfatazy alkalicznej w buforze glicynowym o stężeniu fosfatazy 0,1 mg/ml i ponownie wstawiono do łaźni wodnej. Pobierano próbki po 1,5 ml po czasie 5, 10, 20, 30, 40, 60, 90, 120, 180, 240, 300 i 360 minut. Do każdej próbki dodawano natychmiast 10 pl lodowatego kwasu octowego w celu zatrzymania reakcji enzymatycznej. Próbki analizowano metodą HPLC w celu ilościowego oznaczenia stężenia proleku propofolu i propofolu. Wyniki konwersji in vitro przedstawiono na Figurze 1. Wyniki te wskazują, że prolek propofolu jest substratem dla fosfatazy alkalicznej.
PL 198 141 B1 (3) Badanie toksyczności ogólnej na szczurach
Przygotowano formulację proleku propofolu do wstrzyknięcia i.v. w stężeniu 68 mg/ml w 0,9% chlorku sodu do wstrzyknięć, USP. Stężenie to odpowiadało stężeniu 36 mg/ml propofolu. Roztwór proleku propofolu przed podaniem przefiltrowano przez membranę nylonową 0,22 pm.
Badanie proleku propofolu na szczurach przeprowadzono na dwóch samcach szczepu Harlen Sprague-Dawley, ważących 820 g i 650 g. Szczur ważący 820 g otrzymał 200 pl formulacji i.v. proleku propofolu (co odpowiadało 9 mg/kg propofolu) przez żyłę ogonową. Próbkę krwi pobrano z żyły ogonowej (do heparynizowanej strzykawki) po około 12 minutach. Szczur ważący 650 g otrzymał dawkę łagodnego środka uspokajającego Metaphane® przed podaniem formulacji proleku propofolu. Szczurowi ważącemu 650 g podano 125 pl formulacji proleku propofolu przez żyłę ogonową i pobrano próbkę krwi z tej samej żyły (strzykawką heparynizowaną) po około 6 minutach. Próbki krwi obu szczurów badano na propofol przez HPLC.
Wyniki wstrzyknięcia proleku propofolu u obu szczurów były podobne. Oba szczury po wstrzyknięciu stały się niespokojne, ale nie utraciły odruchu wyprostnego. W oparciu o obserwację, szczury w pełni powróciły do stanu wyjściowego po wstrzyknięciu propofolu. We krwi pobranej od obu szczurów potwierdzono obecność propofolu przez analizę HPLC. Szczury nie wykazywały objawów dyskomfortu spowodowanego prolekiem propofolu.
(4) Badanie farmakokinetyczne na psach
Badanie farmakokinetyczne z użyciem Diprivan® albo proleku propofolu przeprowadzono na psie z odpowiednim okresem wypłukania pomiędzy badaniami. Stężenia we krwi określono przy użyciu HPLC z detekcją fluorescencyjną, zaś aktywność mózgu monitorowano przez elektroencefalografię (EEG) z dwoma odprowadzeniami. Przed podaniem psu zasłonięto oczy, umieszczono watę w uszach i skrępowano kończyny w celu minimalizacji ruchów i ograniczenia bodźców zewnętrznych, tak aby móc możliwie najskuteczniej śledzić wpływ propofolu na fale mózgowe psa.
Badanie stężenia propofolu we krwi w czasie przeprowadzono na psie rasy beagle ważącym około 13 kg. Przed wstrzyknięciem pobrano około 8 ml krwi, w celu sporządzenia krzywej wzorcowej i oznaczenia poziomu we krwi w czasie zero. Pies otrzymał objętość formulacji Diprovan® albo propofolu odpowiadającą 7 mg/kg propofolu przez wstrzyknięcie do żyły głowowej.
Próbki krwi po 2 ml pobierano z żyły głowowej (innej niż ta, przez którą podawano formulację), szyjnej albo piszczelowej (strzykawką heparynizowaną) po 1, 3, 5, 10, 15, 20 i 30 minutach po wstrzyknięciu. Próbki krwi pobierano również po 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360, 480 i 1440 minutach. Próbki krwi ekstrahowano w celu uzyskania propofolu bezpośrednio po pobraniu od psa. Pies był na czczo przez około 20 godzin przed otrzymaniem formulacji Diprivan® albo proleku propofolu. Po pobraniu próbki w 120 minucie, psu pozwolono napić się wody. Pożywienie podano po pobraniu próbki w 480 minucie. Pies otrzymywał do jedzenia Hill's Science Diet Maintenance. Cykl światła/ciemności obejmował 12 godzin światła w ciągu dnia.
Stężenie propofolu w próbkach krwi określano przez HPLC z detekcją fluorescencyjną. Wyniki pokazano na Fig. 2. Zastosowane metody ekstrakcji krwi i HPLC były jak opisane przez Plummer'a (1987) z niewielkimi modyfikacjami. Zastosowano następujące procedury przygotowania próbek i prowadzenia testu:
Do 1 ml próbki krwi dodano 10 pl tymolu jako wzorzec wewnętrzny (20 pg/ml) i 1 ml buforu fosforanowego (0,1 M, pH 7,3), wytrząsając po dodaniu każdego ze składników. Następnie dodano 5 ml cykloheksanu i mieszano próbki z szybkością 75 obrotów na minutę przez 20-30 minut. Warstwę organiczną oddzielono przez 1-minutowe wirowanie przy około 2000 obrotów na minutę. Około 4,5 ml warstwy organicznej przeniesiono do probówki zawierającej 50 pl rozcieńczonego roztworu wodorotlenku tetrametyloamonowego (TMAH) w stężeniu około 1,8% (wag./obj.). Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod strumieniem azotu i roztworzono w 200 pl fazy ruchomej A. Próbki odwirowano przy 15000 obrotów na minutę przez 30 sekund w celu oddzielenia cząstek stałych, zaś nadsącz wstrzyknięto do HPLC. Próbki do krzywej wzorcowej przygotowano przez dodanie do 1 ml porcji krwi propofolu w stężeniu 5, 1,0,5, 0,1 i 0,01 pg/ml. Wzorce te traktowano w sposób analogiczny jak próbki.
Układ HPLC obejmował następujące elementy składowe produkcji firmy Shimadzu: pompy LC-10AT, układ kontrolujący SCL-10A, detektor fluorescencji RF 353 i autosampler SIL-10A. Zastosowano następujące parametry HPLC: wzbudzenie przy 275 nm i emisja przy 320 nm; przepływ 1 ml/min.; objętość wstrzykiwana 3-30 gl, zależnie od stężenia propofolu. Zastosowano kolumnę HPLC Zorbax RX-C18, 15 cmx4,6 mm średn. wew., wielkość cząstek 5 gm. Fazą ruchomą A była mieszanina acetonitrylu i bufora 25 mM fosforanu, 15 mM TBAP o pH 7,1 w stosunku objętościowym 60:40. Fazą
PL 198 141 B1 ruchomą B była mieszanina acetonitrylu, wody i THF w stosunku objętościowym 80:10:10. Fazę ruchomą B zastosowano do wyczyszczenia kolumny po elucji tymolu i propofolu fazą ruchomą A (odpowiednio, 4,2 min. i 7,4 min.).
Po wstrzyknięciu obu formulacji na podstawie obserwacji i obrazu EEG stwierdzono, że pies wykazywał objawy znieczulenia. Pies wybudzał się ze znieczulenia obiema formulacjami po 20-30 minutach. Poziomy propofolu we krwi spowodowane wstrzyknięciem proleku propofolu były zbliżone do spowodowanych wstrzyknięciem Diprivan®.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Prolokk ropofolUlZwiązeko wzoreel:
    w którym:
    R-O- oznacza resztę propofolu,
    R1 oznacza jon wodoru lub metalu alkalicznego lub protonowaną aminę lub protonowany aminokwas,
    R2 oznacza jon wodoru lub metalu alkalicznego lub protonowaną aminę lub protonowany aminokwas, m oznacza liczbę całkowitą co najmniej 1, n oznacza liczbę całkowitą od 1 lub 2; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  2. 2. Związekwzkług zastrz. 1, w którym joo metalualkolicznekgz R1! R22 eet kkżżd niekalekżie wybrany z grupy składającej się z sodu, potasu i litu.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, o wzorze w którym Z jest wybrany z grupy składającej się z wodoru, jonu metalu alkalicznego i aminy; oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  4. 4. Związakwzkług gastrz. 3 ,w któryrn n opaasza ż i kkżżd z Z jeetn iekalekżiewzyrasy yg rupp składającej się z sodu, trometaminy, trietanoloaminy, trietyloaminy, argininy, lizyny, etanoloaminy i N-metyloglukaminy.
  5. 5. Związek pośredni o wzorze IV:
    w którym Y oznacza grupę zabezpieczającą grupę fosfonową, a n jest liczbą całkowitą równą 1 lub 2.
    PL 198 141 B1
  6. 6. Związekwedług zastrz.5. w któiym rzeczonagrupazabezpieczającagrupęfosfonowąj est wybrana a grupy składającej się a grupy ecaamlnącj, t-bptylswcj, allilswcj, i innych dnapsazaslamzh grpę aabeaaiezaajzzyzh grupy OssOsranswc.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna, skuteczną iiość związku zdefiniowanego w aastra. 1 i dnapsazaalny Oarmazcptyzanic nośnik.
  8. 8. Knmanayzja wcdłpg aastra. 7 ds stnsnwania jaks lck.
  9. 9. Wastssswanic awizakp skrcślsncgs w aastra. 1 ds wytwaraania lckp.
  10. 10. Wastssswanic wcdłpg aastra. 9, ds wytwaraania lckp aracanazasncgs ds stssswania dspstncgs.
  11. 11. Zwstonowesiewekług zostrz.9,dawetwerzosial ekkprzekeoszenokgddstonowesiapęnes jclitswcgs.
  12. 12. Wastssswanic wcdłpg aastra. 9, ds wytwaraania lckp wywicrajczcgs daiałanic aniczaplajczc.
  13. 13. Sassób wytwaraania awizakp adcOiniswancgs w aastra. 1, znamienny tym, żc pspwa się grpaę aaecaaiczaajzzz grpaę OssOsnswz ac awizakp s wasrac IV:
    w którym Y sanazaa grpaę aaecaaiczaajzzz grpaę OssOsnswą a n jcst lizabz załkswitz równą 1 lpb 2, i wysdręenia się arsdpkt.
  14. 14. Wwizack asśrcdni s wasrac III
  15. 15. Ssęnóówetwerzesiaswiązekgadkniowesokow zestfz. 1 4,z znmieenntym, żż p asddje c ię rcakzji arsasOsl a splOidcm zhlsrsmctylsws mctylswym w sbcznsśzi wsdsrkp ssdp, i wysdręenia się arsdpkt.
  16. 16. Ssęnóówetweszesiazwiązekzaeknioswsokow zos^z. 5,z znmieenntym, żż pasdajes ię rcakzji awizack s wasrac III a N-jsdsspkzynsimidcm i aabcaaiczasnym kwascm OssOsrswym s wasrac HOP(O)(OY), w którym Y sanazaa grpaę aabcaaiczaajzzz grpaę OssOsnswz i wysdręenia się arsdpkt.
  17. 17. Ssasóó wekług zos^z. 11, zznmieenn tym, żż grupa zobbkoiekzojąza grupa fonfonową jcst wybrana a grpay składajzzcj się a grpay bcnaylswcj, t-bptylswcj i allilswcj.
PL347211A 1998-08-07 1999-08-06 Prolek propofolu, zawierające go kompozycje farmaceutyczne, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania i związki pośrednie oraz sposób ich wytwarzania PL198141B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/131,385 US6204257B1 (en) 1998-08-07 1998-08-07 Water soluble prodrugs of hindered alcohols
PCT/US1999/017779 WO2000008033A1 (en) 1998-08-07 1999-08-06 Water soluble prodrugs of hindered alcohols or phenols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347211A1 PL347211A1 (en) 2002-03-25
PL198141B1 true PL198141B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=22449234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347211A PL198141B1 (pl) 1998-08-07 1999-08-06 Prolek propofolu, zawierające go kompozycje farmaceutyczne, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania i związki pośrednie oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (27)

Country Link
US (4) US6204257B1 (pl)
EP (2) EP1683803A1 (pl)
JP (1) JP4554081B2 (pl)
KR (1) KR100662799B1 (pl)
CN (2) CN1198834C (pl)
AT (1) ATE319723T1 (pl)
AU (1) AU769755B2 (pl)
BR (1) BR9912853A (pl)
CA (1) CA2339834C (pl)
CY (1) CY1105043T1 (pl)
CZ (1) CZ304020B6 (pl)
DE (1) DE69930269T2 (pl)
DK (1) DK1102776T3 (pl)
ES (1) ES2268876T3 (pl)
HK (1) HK1047939B (pl)
HU (1) HU229401B1 (pl)
IL (1) IL141316A (pl)
MX (1) MXPA01001431A (pl)
NO (1) NO330357B1 (pl)
NZ (1) NZ509795A (pl)
PL (1) PL198141B1 (pl)
PT (1) PT1102776E (pl)
RU (1) RU2235727C2 (pl)
TR (1) TR200100772T2 (pl)
UA (1) UA73479C2 (pl)
WO (1) WO2000008033A1 (pl)
ZA (1) ZA200101039B (pl)

Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
EP1105096B1 (en) 1998-08-19 2003-10-29 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6362234B1 (en) * 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
DE60208180T2 (de) * 2001-04-20 2006-08-17 Debiopharm S.A. Modifiziertes, als medikamentvorstufe anwendbares cyclosporin und dessen verwendung
CA2459125A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Theravance, Inc. Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
UA77033C2 (uk) * 2001-12-21 2006-10-16 Mgi Gp Inc Спосіб отримання водорозчинних фосфонооксиметильних похідних спирту та фенолу
DE60232271D1 (de) * 2001-12-28 2009-06-18 Eisai Corp North America Wässrige pharmazeutische formulierungen von wasserlöslichen prodrugs von propofol-verbindungen
WO2003086413A1 (en) * 2002-04-08 2003-10-23 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same
ITRM20020306A1 (it) 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Esteri in posizione 20 di camptotecine.
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
ZA200504940B (en) * 2003-01-28 2006-09-27 Xenoport Inc Amino acid derived prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
AU2004222306A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Albany Molecular Research, Inc. Novel cyclosporins
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US7230003B2 (en) * 2003-09-09 2007-06-12 Xenoport, Inc. Aromatic prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
AU2004286814A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Auspex Pharmaceuticals, Inc. pH sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
CA2548216A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Mgi Gp, Inc. Methods of administering water-soluble prodrugs of propofol for extended sedation
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US7232818B2 (en) * 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8129346B2 (en) 2004-04-15 2012-03-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2005111009A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
ES2510840T3 (es) * 2004-05-10 2014-10-21 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para la inhibición enzimática del proteosoma
ES2402552T3 (es) 2004-07-06 2013-05-06 Abbott Laboratories Profármacos de inhibidores de proteasa de VIH
WO2006017351A1 (en) * 2004-07-12 2006-02-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
US7550506B2 (en) * 2004-07-12 2009-06-23 Xenoport, Inc. Amino acid derived prodrugs of propofol, compositions and uses thereof
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
KR20070053214A (ko) * 2004-08-26 2007-05-23 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭
EP1791521A4 (en) * 2004-09-17 2009-10-21 Eisai Corp North America METHODS OF ADMINISTERING PROPOFOL PROMOTERS WITH WATER SOLUBLE
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
WO2006039163A2 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Cyclosporin alkyne analogues and their pharmaceutical uses
WO2006041631A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents
US7619110B2 (en) * 2004-12-23 2009-11-17 Xenoport, Inc. Amino acid derived prodrugs of propofol, compositions, uses and crystalline forms thereof
EP2548581A3 (en) 2005-06-17 2013-02-20 Vital Health Sciences Pty Ltd. A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
AU2006268326A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Eisai Inc. Methods of dosing propofol prodrugs for inducing mild to moderate levels of sedation
US20080234229A1 (en) * 2005-08-18 2008-09-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders
ATE449618T1 (de) 2005-08-18 2009-12-15 Zimmer Gmbh Ultrahochmolekulare polyethylen-artikel und verfahren zur herstellung von ultrahochmolekularen polyethylen-artikeln
WO2007028104A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
US20090114877A1 (en) * 2005-09-13 2009-05-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition Containing Stability-Improved Chloromethyl Phosphate Derivatve and Process for Producing Same
US8716322B2 (en) 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
NZ597545A (en) 2006-06-19 2013-07-26 Proteolix Inc Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
CN101583271B (zh) * 2006-10-05 2013-07-17 卫材公司 丙泊酚水溶性前药的水基药物制剂
US20080161400A1 (en) * 2006-10-26 2008-07-03 Xenoport, Inc. Use of forms of propofol for treating diseases associated with oxidative stress
EP2578248B1 (en) 2007-04-10 2021-05-19 Zimmer, Inc. An antioxidant stabilized crosslinked ultra-high molecular weight polyethylene for medical device applications
US8664290B2 (en) 2007-04-10 2014-03-04 Zimmer, Inc. Antioxidant stabilized crosslinked ultra-high molecular weight polyethylene for medical device applications
US8173849B2 (en) 2007-05-09 2012-05-08 Signature Therapeutics, Inc. Therapeutic compounds
ATE487685T1 (de) 2007-05-09 2010-11-15 Pharmacofore Inc (-)-stereoisomer von 2,6-di-sec-butylphenol und analoga davon
WO2008157627A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Xenoport, Inc. Use of propofol prodrugs for treating alcohol withdrawal, central pain, anxiety or pruritus
FI20070574A0 (fi) * 2007-07-30 2007-07-30 Kuopion Yliopisto Vesiliukoinen propofolin etylideenifosfaatti-aihiolääke
CN104505594B (zh) * 2007-09-13 2018-07-24 天文电子学爱罗莎特股份有限公司 有宽带天线的通信系统
US8427384B2 (en) 2007-09-13 2013-04-23 Aerosat Corporation Communication system with broadband antenna
US20090076141A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Xenoport, Inc. Use of Propofol Prodrugs for Treating Neuropathic Pain
US20090075947A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fospropofol
JP5734656B2 (ja) 2007-10-04 2015-06-17 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製
US20090098209A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-16 University Of Kansas Pharmaceutical compositions containing water-soluble derivatives of propofol and methods of administering same via pulmonary administration
WO2009120162A1 (ru) * 2008-03-25 2009-10-01 Zhukovskij Oleg Igorevich Субстанция "ua' orion"
KR101677126B1 (ko) 2008-05-20 2016-11-22 노이로제스엑스, 인코포레이티드 탄산염 프로드러그 및 그것의 사용 방법
CA2724877C (en) * 2008-05-20 2016-09-13 Neurogesx, Inc. Water-soluble acetaminophen analogs
WO2010047737A2 (en) 2008-09-02 2010-04-29 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial indoline compounds for treatment of bacterial infections
EA024364B1 (ru) 2008-10-21 2016-09-30 Оникс Терапьютикс, Инк. Способ лечения множественной миеломы
CN101798302B (zh) 2009-02-06 2014-11-05 上海盟科药业有限公司 抗生素类药物1-(邻-氟苯基)二氢吡啶酮的合成及生产的方法和工艺
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101845057B (zh) * 2009-03-27 2013-10-23 四川大学 取代苯酚的甲缩醛磷酸盐麻醉镇静药用化合物及制备方法
GB0905834D0 (en) 2009-04-03 2009-05-20 Seps Pharma Nv Phosphonyl-containing phenolic derivatives useful as medicaments
MY160392A (en) * 2009-05-07 2017-03-15 Univ Minnesota Triptolide prodrugs
US9150600B2 (en) 2009-05-07 2015-10-06 Regents Of The University Of Minnesota Triptolide prodrugs
CN101648973B (zh) * 2009-09-03 2012-05-30 漆又毛 水溶性紫杉烷及制备方法
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
AU2011213557B2 (en) 2010-02-05 2015-05-07 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
CN102153607B (zh) * 2010-02-11 2015-07-15 湖南方盛华美医药科技有限公司 水溶性喜树碱衍生物及包含其的药物组合物
CA2791651C (en) 2010-03-01 2019-08-20 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
MX2012011355A (es) 2010-03-30 2012-11-30 Phosphagenics Ltd Parche de suministro transdermico.
EP2555621A4 (en) 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR
RU2426541C1 (ru) * 2010-05-11 2011-08-20 Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ профилактики послеоперационной тошноты и рвоты у детей в отоларингологической хирургии
US8399535B2 (en) * 2010-06-10 2013-03-19 Zimmer, Inc. Polymer [[s]] compositions including an antioxidant
WO2012033952A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Micurx Pharmaceuticals, Inc. 3 - phenyl- 2 -oxo- 1, 3 -oxazolidines for treatment of bacterial infections
US8609637B2 (en) * 2010-12-02 2013-12-17 The University Of Kansas Prodrugs of 6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-(1H)-one and derivatives thereof
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
ITMI20110580A1 (it) * 2011-04-08 2012-10-09 Chemelectiva S R L Iintermedi utili per la preparazione di fospropofol e processo per la loro preparazione
UY34072A (es) 2011-05-17 2013-01-03 Novartis Ag Derivados sustituidos de indol
JP6029670B2 (ja) 2011-09-22 2016-11-24 アコーダ セラピューティクス、インク． アセトアミノフェンコンジュゲートおよびその組成物ならびにその使用方法
CN102516258B (zh) * 2011-11-11 2014-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 水溶性维生素e衍生物修饰的脂溶性抗癌药物化合物和制剂、该化合物的制备方法及应用
CN102382133B (zh) * 2011-12-02 2016-03-23 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠的制备及纯化方法
WO2014011695A2 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
US9580459B2 (en) * 2013-04-26 2017-02-28 Metselex, Inc. Water-soluble ursodeoxycholic acid prodrugs
EP3052562B1 (en) 2013-10-01 2017-11-08 Zimmer, Inc. Polymer compositions comprising one or more protected antioxidants
WO2015117024A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Novel therapeutics for the treatment of glaucoma
EP3107923B1 (en) 2014-02-21 2021-11-03 Shanghai MicuRx Pharmaceutical Co., Ltd. Water-soluble o-carbonyl phosphoramidate prodrugs for therapeutic administration
US10184031B2 (en) 2014-03-12 2019-01-22 Zimmer, Inc. Melt-stabilized ultra high molecular weight polyethylene and method of making the same
RU2021103000A (ru) 2014-10-21 2021-03-01 Эббви Инк. Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона
EP3227360B1 (en) 2014-12-03 2024-10-16 Zimmer, Inc. Antioxidant-infused ultra high molecular weight polyethylene
CN106674268A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠三水合物及晶型及其制备方法和用途
CN106674270A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠无水合物及晶型及其制备方法和用途
CN106674269A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 陕西合成药业股份有限公司 一种磷丙泊酚钠四水合物及晶型及其制备方法和用途
CN114712308A (zh) 2015-12-09 2022-07-08 磷肌酸有限公司 药物制剂
US10851123B2 (en) * 2016-02-23 2020-12-01 Concentric Analgesics, Inc. Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists
JP2019515908A (ja) * 2016-04-20 2019-06-13 アッヴィ・インコーポレイテッド カルビドパ及びｌ−ドパプロドラッグ並びに使用方法
US11331271B2 (en) * 2016-05-27 2022-05-17 The Johns Hopkins University Buccal, sublingual and intranasal delivery of fospropofol
WO2018017518A2 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Astronics Aerosat Corporation Multi-channel communications antenna
EP3558903B1 (en) 2016-12-21 2024-07-03 Avecho Biotechnology Limited Process for phosphorylating a complex alcohol
US10992052B2 (en) 2017-08-28 2021-04-27 Astronics Aerosat Corporation Dielectric lens for antenna system
US10174138B1 (en) * 2018-01-25 2019-01-08 University Of Massachusetts Method for forming highly reactive olefin functional polymers
EP3880210A1 (en) 2018-11-15 2021-09-22 Abbvie Inc. Pharmaceutical formulations for subcutaneous administration
CN109456360B (zh) * 2018-12-17 2021-05-14 河南中医药大学 一种磷丙泊酚钠的制备方法
CN113286796B (zh) * 2019-01-30 2024-07-05 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
US11439653B1 (en) 2021-03-30 2022-09-13 Epalex Corporation Fospropofol formulations
US11628178B2 (en) 2019-03-26 2023-04-18 Epalex Corporation Fospropofol methods and compositions
US11547714B2 (en) 2020-02-05 2023-01-10 Epalex Corporation Fospropofol salts, methods and compositions
US11478490B1 (en) 2021-03-30 2022-10-25 Epalex Corporation Fospropofol formulations
AU2020403144A1 (en) 2019-12-12 2022-07-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Controlled-delivery cromakalim prodrugs
WO2021228150A1 (zh) * 2020-05-13 2021-11-18 成都百裕制药股份有限公司 大麻素衍生物及其制备方法和在医药上的应用
CA3215049A1 (en) 2021-04-10 2022-10-13 Baiteng ZHAO Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
TW202320857A (zh) 2021-07-06 2023-06-01 美商普方生物製藥美國公司 連接子、藥物連接子及其結合物及其使用方法
AR133955A1 (es) 2023-09-26 2025-11-19 Profoundbio Us Co Agentes de unión a ptk7, conjugados de éstos y métodos de uso de los mismos
TW202547866A (zh) 2024-01-10 2025-12-16 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｓｌｉｔｒｋ６結合劑、其共軛物及使用彼之方法
US20250381289A1 (en) 2024-02-29 2025-12-18 Genmab A/S Egfr and c-met bispecific binding agents, conjugates thereof and methods of using the same

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2829151A (en) 1952-11-03 1958-04-01 Dow Chemical Co Chlorotoloxy-ethyl phosphates
US3271314A (en) 1958-12-04 1966-09-06 Ethyl Corp 2, 6-diisopropylphenol
GB1146173A (en) 1966-06-18 1969-03-19 Geigy Uk Ltd Production of triaryl phosphates
US3723578A (en) 1970-10-13 1973-03-27 Gaf Corp Phosphate esters of ethers of thiol substituted phenols
US4171272A (en) 1977-12-02 1979-10-16 Fmc Corporation Turbine lubricant
FR2601259B1 (fr) 1986-07-11 1990-06-22 Rhone Poulenc Chimie Nouvelles compositions tensio-actives a base d'esters phosphoriques leur procede de preparation et leur application a la formulation de matieres actives.
US4894456A (en) 1987-03-31 1990-01-16 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5244903A (en) 1987-03-31 1993-09-14 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5106742A (en) 1987-03-31 1992-04-21 Wall Monroe E Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US4981968A (en) 1987-03-31 1991-01-01 Research Triangle Institute Synthesis of camptothecin and analogs thereof
US5122526A (en) 1987-03-31 1992-06-16 Research Triangle Institute Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them
US5053512A (en) 1987-04-14 1991-10-01 Research Triangle Institute Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives
US5364858A (en) 1987-03-31 1994-11-15 Research Triangle Institute Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I
US5049668A (en) 1989-09-15 1991-09-17 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs
US5180722A (en) 1987-04-14 1993-01-19 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs
US5122606A (en) 1987-04-14 1992-06-16 Research Triangle Institute 10,11-methylenedioxy camptothecins
MY103951A (en) 1988-01-12 1993-10-30 Kao Corp Detergent composition
CA2014539C (en) 1989-04-17 2000-07-25 Shinichiro Umeda Water borne metallic coating composition
US5091211A (en) 1989-08-17 1992-02-25 Lord Corporation Coating method utilizing phosphoric acid esters
JPH03209414A (ja) 1990-01-12 1991-09-12 Nikon Corp 焦点調節装置
WO1992006596A1 (en) 1990-10-17 1992-04-30 Tomen Corporation Method and composition for enhancing uptake and transport of bioactive agents in plants
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
US5731355A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
US5786344A (en) * 1994-07-05 1998-07-28 Arch Development Corporation Camptothecin drug combinations and methods with reduced side effects
US5646159A (en) 1994-07-20 1997-07-08 Research Triangle Institute Water-soluble esters of camptothecin compounds
IT1270093B (it) 1994-09-28 1997-04-28 Zambon Spa Processo per la purificazione di 2,6-diisopropilfenolo
TW354293B (en) 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US5804682A (en) 1995-11-29 1998-09-08 Henkel Corporation Aqueous dispersions of polyamides
US5637625A (en) 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
US5746973A (en) 1996-07-10 1998-05-05 Naraghi; Ali Method for reducing odorant depletion
DK1056754T3 (da) * 1998-01-29 2004-02-16 Bristol Myers Squibb Co Phosphatderivater af diaryl-1,3,4-oxadiazolon
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01001431A (es) 2002-11-29
CA2339834A1 (en) 2000-02-17
AU5339499A (en) 2000-02-28
DK1102776T3 (da) 2006-07-10
EP1683803A1 (en) 2006-07-26
US6451776B2 (en) 2002-09-17
CA2339834C (en) 2011-01-25
KR20010079627A (ko) 2001-08-22
CZ304020B6 (cs) 2013-08-28
HK1047939A1 (en) 2003-03-14
EP1102776B1 (en) 2006-03-08
WO2000008033A1 (en) 2000-02-17
AU769755B2 (en) 2004-02-05
US20050090431A1 (en) 2005-04-28
IL141316A0 (en) 2002-03-10
NO20010659L (no) 2001-04-06
US6872838B2 (en) 2005-03-29
US20010025035A1 (en) 2001-09-27
RU2235727C2 (ru) 2004-09-10
US6204257B1 (en) 2001-03-20
PT1102776E (pt) 2007-02-28
CN1198834C (zh) 2005-04-27
IL141316A (en) 2004-06-20
BR9912853A (pt) 2001-10-30
PL347211A1 (en) 2002-03-25
DE69930269T2 (de) 2006-12-07
NO330357B1 (no) 2011-04-04
CY1105043T1 (el) 2010-03-03
JP2002522443A (ja) 2002-07-23
CZ2001479A3 (cs) 2001-09-12
KR100662799B1 (ko) 2007-01-02
US20030176324A1 (en) 2003-09-18
ZA200101039B (en) 2002-02-05
EP1102776A1 (en) 2001-05-30
TR200100772T2 (tr) 2001-12-21
NO20010659D0 (no) 2001-02-07
ATE319723T1 (de) 2006-03-15
UA73479C2 (uk) 2005-08-15
JP4554081B2 (ja) 2010-09-29
DE69930269D1 (de) 2006-05-04
ES2268876T3 (es) 2007-03-16
CN1357000A (zh) 2002-07-03
HU229401B1 (en) 2013-12-30
HUP0200317A3 (en) 2004-07-28
HK1047939B (zh) 2005-11-18
HUP0200317A2 (en) 2002-06-29
US7244718B2 (en) 2007-07-17
NZ509795A (en) 2003-10-31
CN1680402A (zh) 2005-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198141B1 (pl) Prolek propofolu, zawierające go kompozycje farmaceutyczne, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania i związki pośrednie oraz sposób ich wytwarzania
TWI630201B (zh) 化合物及其調節血紅素之用途
EP0192235B1 (en) Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
JP5313308B2 (ja) 癌治療に使用するベンゾキノン包含アンサマイシン類のアナログ
FI108034B (fi) Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi
CZ136995A3 (en) Hepatobiliary contrast substances for magnetic resonance, a pharmaceutical preparation containing such substances and method of diagnostic representation
EA019559B1 (ru) Антивирусное соединение, в частности ингибирующее вич, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования с его помощью
AU2008212060A1 (en) Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol
JP2009046486A (ja) ケルセチンのアナログまたは誘導体（プロドラッグ）
EP1644025A1 (en) Water-soluble shps as novel alkylating agents
AU697856B2 (en) Brefeldin A derivatives and their utility in the treatment of cancer
KR900006132B1 (ko) 젬-디할로-1,8-디아미노-4-아자-옥탄 및 이의 제조방법
RU2284331C2 (ru) Соли алифатических органических аминов, соли аминокислот и соли эфиров аминокислот фосфата комбретастатина а-4 для модулирования роста опухолей или метастазов и роста доброкачественных сосудистых пролиферативных расстройств