FI108034B - Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108034B FI108034B FI935360A FI935360A FI108034B FI 108034 B FI108034 B FI 108034B FI 935360 A FI935360 A FI 935360A FI 935360 A FI935360 A FI 935360A FI 108034 B FI108034 B FI 108034B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- atom
- alkyl
- compound
- zero
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- -1 (aminoiminomethyl) amino Chemical group 0.000 claims description 67
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 10
- GLBYWZQBFIWDCZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(diethoxyphosphoryl)ethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)P(=O)(OCC)OCC GLBYWZQBFIWDCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)P(O)(O)=O MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- MHRRTVVGLQIJHH-UHFFFAOYSA-N C(=C)P(=O)(O)OP(=O)O Chemical compound C(=C)P(=O)(O)OP(=O)O MHRRTVVGLQIJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVRFAJXYMLLTE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N(C=NN)CC(P(=O)(OCC)OCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N(C=NN)CC(P(=O)(OCC)OCC)P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UOVRFAJXYMLLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- QUDIHMKRNFWABQ-UHFFFAOYSA-N n-(n'-methylcarbamimidoyl)-1h-indole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(C(=O)NC(N)=NC)=CC2=C1 QUDIHMKRNFWABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
- C07F9/5535—Seven-(or more) membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
x 108034 .
Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Luuston sairauksien hoidon merkitys on kasvamassa.
Siten esimerkiksi osteoporoosi on yleisesti esiintyvä luusairaus. Osteoporoosin eri muodoissa esiintyy runsasta luukudoshukkaa, niin että lopulta luun mekaaninen stabiilisuus katoaa. Terveessä ihmisessä nopeus, jolla osteok-10 lastit ja osteoplastit muodostuvat, on sellainen, että luun muodostuminen ja luun resorptio ovat tasapainossa. Osteoporoosissa tasapaino on häiriintynyt, niin että seurauksena on luun rappeutuminen.
On jo tunnettua, että guanidiinialkyyli-1,1-bis-15 fosfonihappojohdannaiset sopivat osteoporoosin ehkäisemi seen ja/tai hoitamiseen. (EP 0 546 548).
Yrityksissä aikaansaada muita tehokkaita yhdisteitä osteoporoosin hoitamiseksi ja ehkäisemiseksi vähäisemmillä sivuvaikutuksilla on nyt todettu, että keksinnön mukaiset 20 guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihapon vähentävät luun re- sorptiota.
« · I
; Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti tai pro- :v. fylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bis- : /·, f osfonihappo johdannaisten valmistamiseksi, joilla on tau- 25 tomeerinen kaava Ia, Ib tai Ie • · • · • · « * · · ii/0R7
• O
P
*: 30 N H / \ 8 ;:· I, / OR8 •:'·· R-C-N-C-N-CH,-CH , (la)
Il I I \ .0R5 o h h v Ä^OR6 : : 35 0 2 108034 ii/0R7 Γ* /PNor8 5 R— C-N-C~N-CH2-CH . ( 1 b )
Il I 2 \ .OR5
O H V
oX°r6 10 N/or7 Γ* /Pnor‘ 15 R—C-N-C-N-CH,-CH . ( 1 c) II I \ .OR5 0 H Npx r°R6 20 ja/tai kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologi-···. sesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi,- tällöin symbolilla R on jokin seuraavista merkityksistä:
I) ryhmä, jolla on kaava V
r:·25 R,,-0- ; (v) R12 ;··· jossa symbolilla R11 tai R12 on jompikumpi seuraavista mer- 30 kityksistä: ./ a) Rl3-S (O) n- ja b) • » · • · V R 1 .···. 35 .N-0jS-, R’5 3 108034 jolloin R13 on 1) Cj_6-alkyyli, 2) C5_7-sykloalkyyli, 3) syklopentyylimetyyli, 5 4) sykloheksyylimetyyli, 5) fenyyli, 6) fenyyli, joka on substituoitu yhdellä -kolmella radikaalilla ryhmästä 6.1 fluoriatomi, 10 6.2 klooriatomi, 6.3 metyyli ja 6.4 metoksi, jolloin n on kokonaisluku nolla, 1 tai 2, jolloin R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja niillä 15 on toisistaan riippumatta jokin seuraavista merki tyksistä: 1) vetyatomi, 2) Ci.g-alkyyli, 3) fenyyli, 20 4) fenyyli, joka on substituoitu yhdellä ·.·, tai kahdella radikaalilla ryhmästä "! 4.1 fluoriatomi, 4.2 klooriatomi, « 1 « * 4.3 metyyli ja : 25 4.4 metoksi, ( i « : 1.· 5) -(CH2)B-fenyyli, jossa m on kokonais- • · · I luku 1 - 4, ja 6) -(CH2)B-fenyyli, jossa m on kokonais-·:··« luku 1 - 4 ja fenyyliryhmä on substituoi- 30 tu yhdellä tai kahdella radikaalilla koh- ··· dassa 4.1 - 4.4 mainitusta ryhmästä, • · ; 7) R14 ja R15 muodostavat yhdessä haarau- «·· :...· tumattoman tai haarautuneen ketjun, jossa » on 4 - 7 hiiliatomia, ketjussa voi lisäk- .··1. 35 si olla • · • « · 4 108034 7.1 O, 7.2 S tai 7.3 NR10, jossa R10 on 5 1) vetyatomi tai 2) metyyli, ja 8) R14 ja R15 muodostavat yhdessä typpi- atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 10 8.1 dihydroindoli-, 8.2 tetrahydrokinoliini- tai 8.3 tetrahydroisokinoliinirenkaan, ja kulloinkin toinen substituentti Ru tai R12 on a) vetyatomi, 15 b) halogeeniatomi kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, c) C^-alkyyli, d) C1.4-alkoksi, e) fenoksi, 20 f) f enoksi, joka on substituoitu yhdellä - kol- ... mella radikaalilla ryhmästä **’ 1) fluori- tai klooriatomi, I ♦ t [)·;' 2) metyyli ja ·’ 3) metoksi, • « : 25 g) ryhmä R13-S(0)n, jossa n on kokonaisluku nolla, ; V l tai 2 ja R13 on edellä määritelty, tai :T: h) 1 2 3 pl4 *··· · £\ .···. 30 N-, R15 2 • · • • · · jossa R14 ja R15 ovat edellä määritellyt, ja
II) ryhmä, jolla on kaava VI
• » 3 35 • ♦ M · 5 108034 R21 r22-£>- : (vi) R23 jossa symboleilla R21, R22 ja R23 on jokin seuraavista merkityksistä: 10 a) vety, b) halogeeniatomi kuten fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomi, ja c) Cj_12-alkyyli, jolloin yksi substituenteista R21, R22 ja R23 voi myös 15 olla 1) n3, 2) CN, 3) OH, 4) Cj.jo-alkoksi, 20 5) R24-CnH2n-0B, ... jossa ··; m on luku nolla tai 1, n on luku nolla, 1, 2 tai 3, TV R24 on i.ij 25 1) CpF2pU, : *.· jossa : p on luku 1, 2 tai 3, mi käli n on luku nolla tai 1, .***. 30 2) C3.12-sykloalkyyli, “·* 3) fenyyli, J 4) pyridyyli, ·«· 5) kinolyyli tai ·*·*.. 6) isokinolyyli, • · · • · • « • » · 108034 6 jolloin ryhmien 3) - 6) rengas-systeemi on substituoimaton tai substituoitu radikaalilla ryhmästä 5 3.1 fluoriatomi, 3.2 klooriatomi, 3.3 CF3, 3.4 metyyli, 3.5 metoksi j a 10 3.6 NR25R26, jolloin R25 ja R26 ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät toisistaan riippumatta 15 3.6.1 vetyatomia tai 3.6.2 C^-alkyy-liä, ja
III) ryhmä, jolla on kaava VII
20 § "Äv......
2= RJ3 T, 1 ····; R R3* • · • · · • · · < « · jossa symboleilla R31, R32, R33 ja R34 on jokin seuraavista merkityksistä: • · 30 a) vety, *!* b) halogeeniatomi kuten fluori-, kloori-, bromi- • ♦ ♦ *♦* tai jodiatomi, O G) -CN, :·!·. d) -no2, ♦ « 35 e) -Na, • « • · · 7 108034 f) -C^-alkyyli, joka on haarautumaton tai haarautunut, ja g) R35-CnH2n-Z-, jossa n on luku nolla, 1, 2, 3, 4, 5 tai 6, ja al-5 kyleeniketju -CnH2n- on haarautumaton tai haarau tunut, ja C-atomi voi olla korvautunut O-, S- tai N-atomilla, R35 on 1) vetyatomi, 2) C3.6-alkenyyli, 10 3) C5_8-sykloalkyyli, 4) C5_8-sykloalkyyli, hydroksiryhmällä substituoitu, tai metyleeniryhmä on korvautunut O-, S- tai N-atomilla, tai 5) fenyyli, joka on substituoimaton tai 15 substituoitu 1-3 radikaalilla ryhmästä 5.1 halogeeniatomi kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, 5.2 CF3, 5.3 CH3-S(0)x, 20 jossa x on luku nolla, 1 tai 2, ·, 5.4 R36-Wy, 4 i , jossa R36 on vetyatomi, metyyli tai .!'! etyyli, W on O-atomi, NH tai NCH3 ja ; ; y on nolla tai 1,
: 25 5 5 C F
... 3,3 umr 2m+l r 8 108034 5) -O-, 6) -NH-, 7) -N-, 5 CH3 8) -S(0)x-, jossa x on nolla, 1 tai 2, 9) -S02-NH- tai 10) -S02-N-, 10 ! (Ci.J -alkyyli symbolilla X on jompikumpi seuraavista merkityksistä a) N ja 15 b) C-R37, jossa R37 on vetyatomi, C^-alkyyli tai C2_4-alkenyy- li, symbolilla Y on jokin seuraavista merkityksistä a) NH, 20 b) -N-Ci.g-alkyyli, c) -N-C2.4-alkenyyli ja d) R35-Cn-H2n-Z-, « t i jossa R35, n ja Z ovat kohdassa g) määritellyt, | R5, R6, R7 ja R8 ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät
« f I
·;· · 25 toisistaan riippumatta • ·* a) vetyatomia, • * · ·.· * b) C1.5-alkyyliä, joka haarautumaton tai haarautu nut, tai *:**: c) fenyyliä.
·***; 3 0 Jos substituent it R11, R12, R21, R22, R23, R24, R25, R26, ·· * R31, R32, R33, R34 ja R35 sisältävät yhden tai useampia asym- • · metriakeskuksia, niin sekä S- että myös R-konfiguraation 9 * '···* omaavat yhdisteet sisältyvät myös keksintöön. Yhdisteet I*·*: voivat olla optisina isomeereinä, diastereoisomeereinä, ·*'*· 35 rasemaatteina tai näiden seoksina.
• « > · · 9 108034
Mainitut alkyyliryhmät voivat olla sekä haarautu-mattomia että haarautuneita.
Edullinen on kaavan Ia, Ib tai Ie mukainen yhdiste tai kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologisesti 5 hyväksyttävä suola, jossa kaavassa symbolilla R on jokin seuraavista merkityksistä: I) kaavan V mukainen ryhmä, jossa symbolilla R11 on jokin seuraavista merkityksistä: a) fluoriatomi, 10 b) klooriatomi, e) R14-^^ 2^.n-,
15 R1S
jossa R14 ja R15 ovat edellä määritellyt, d) R13-S (O) n, jossa n on nolla, 1 tai 2, ja e) fenoksi, 20 ja tällöin symbolilla R12 on jompikumpi seuraavista '··, merkityksistä:
• I
a) R13-S(0)n, jossa n on nolla, 1 tai 2 ja b) « « · « « « m • « :: : 25 r14-^ «i · : V _>n-o2s-, ««I | .
:m:: R« ^ ·:··1 jossa R14 ja R15 ovat edellä määritellyt, ja .2. 30 II) kaavan VI mukainen ryhmä, jossa symboleilla R21, R22 ja ‘ R23 on jokin seuraavista merkityksistä: • · : 3 a) vety, • « • · • · · « • · · • 1 · « 1 • « · 2 • 1« 3 • » 10 108034 b) halogeeniatomi kuten fluori-, kloori- tai bro-miatomi, ja c) C^-alkyyli, jolloin yksi substituenteista R21, R22 ja R23 voi myös 5 olla 1) OH, 2) C^-alkoksi, 3) R24-CnH2n-Oe, jossa 10 m on luku nolla tai 1, n on luku nolla, 1, 2 tai 3, R24 on 1) CpF2p+1, jossa 15 p on luku 1, mikäli n on luku nolla tai 1, 2) C5_7-sykloalkyyli, 3) fenyyli, 4) pyridyyli, 20 5) kinolyyli tai ’...' 6) isokinolyyli, jolloin ryhmien 3) -6) rengas- * systeemi on substituoimaton tai i substituoitu radikaalilla ryh- 25 mästä 3.1 fluoriatomi, • · · ' 3.2 klooriatomi, 3*3 0F3, I..* 3.4 CH3 ja
• I
”** 30 3.5 metoksi, ja • *.. III) kaavan VII mukainen ryhmä, jossa symboleilla R31, R32, :*": R33 ja R34 on jokin seuraavista merkityksistä: ·· · * a) vety, • · · • · b) halogeeniatomi kuten fluori-, kloori-, bromi- ♦ · ”·* 35 tai jodiatomi, 108034 11 c) -Cj.g-alkyyli, joka on haarautumaton tai haarautunut, ja d) R35-CnH2n-Z-, jossa n on luku nolla, 1 tai 2, ja alkyleeniketju 5 ~cnH2n“ on haarautumaton tai haarautunut, ja C- atomi voi olla korvautunut O-, S- tai N-atomilla, R35 on 1) vetyatomi, 2) C5_8-sykloalkyyli, 10 3) C5_8-sykloalkyyli, hydroksiryhmällä substituoitu, tai metyleeniryhmä on korvautunut O-, S- tai N-atomilla, tai 4) fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla ryhmästä 15 4.1 halogeeniatorni kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, 4.2 CF3, 4.3 CH3-S(0)x, jossa x on luku nolla, 1 tai 2, ,,,20 4.4 R36-Wy, jossa R36 on vetyatomi, metyyli tai etyyli, W on 0-atomi, NH tai NCH3 ja i '.· y on nolla tai 1, 4.5 CeF2o+1, 25 jossa m on luku 1, 2 tai 3, :T: 4.6 pyridyyli, 4.7 kinolyyli ja 4.8 isokinolyyli, • · ... Z on • * *:*' 30 l) -co-, • Γ**· 2) -CH2-, O 3) ~ [CH( OH) ] q-, :v. jossa q on luku 1, 2 tai 3, 4) -[C(CH3)(OH) ] q-, • · 35 jossa q on luku 1, 2 tai 3, 12 108034 5) -O- tai 6) -S (0).-, jossa x on nolla, 1 tai 2, symbolilla X on jompikumpi seuraavista merkityksistä 5 a) N ja b) CH, symbolilla Y on jokin seuraavista merkityksistä a) -N-Ci.g-alkyyli, b) -N-C2_4-alkenyyli ja 10 c) R35-Cn-H2n-Z-, jossa R35, n ja Z ovat kohdassa d) määritellyt, R5, R6, R7 ja R8 ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät toisistaan riippumatta a) vetyatomia tai 15 b) Cj.g-alkyyliä, joka on haarautumaton tai haa rautunut, ja kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Erityisen edullinen on kaavan Ia, Ib tai Ie mukai-20 nen yhdiste, jossa symbolilla R11 on jompikumpi seuraa-"·< vista merkityksistä: a) « : R14 25 ^^N-, r15 ^ • · · jossa R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja niillä • · ... on toisistaan riippumatta jompikumpi seuraavista 30 merkityksistä • · • *·* 1) vetyatomi ja :***: 2) C, ,-alkyyli, tai R14 ja R15 muodostavat yhdessä C4_7-al- \.I kyyliketjun, ja 13 1 08034 b) R13-S-, jossa R13 on a) fenyyli tai b) fenyyli, jonka para-asema on substitu- 5 oitu kloorilla, ja tällöin symbolilla R12 on jokin seuraavista merkityksistä: a) CH3-S02-, b) H2N-S02-, 10 c) fenoksi ja d) fenoksi, jonka para-asema on substituoitu kloorilla, R5, R6, R7 ja R8 ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät toisistaan riippumatta 15 a) vetyatomia tai b) C^-alkyyliä, ja kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Erittäin edullisia ovat: ... 20 2-[(l-metyyli-2-indolyylikarbonyyli) (aminoiminometyyli )- '1··1 amino) ]etaani-l, 1-bisfosfonihappotetraetyyliesteri, 2- [ (l-metyyli-2-indolyylikarbonyyli)(aminoiminometyyli)ami- no)]etaani-l,1-bisfosfonihappo, 2-[(3-metyylisulfonyyli- I 4-piperidyylibentsoyyli)(aminoiminometyyli)amino)]etaani- :ν: 25 1,1-bisfosfonihappo, 2-[(3-metyylisulfonyyli-4-piperidyy- ;1·1; libentsoyyli) (aminoiminometyyli) amino) ] etaani-1,1-bisfos- fonihappotetraetyyliesteri, 2-[(3,5-diklooribentsoyyli)- ...,j (aminoiminometyyli )amino)] etaani-1,1-bisfosfonihappotet- • · raetyyliesteri ja 2-[(3,5-diklooribentsoyyli)(aminoimino- *!1 30 metyyli) amino)] etaani-1,1-bisfosfonihappo.
« « • 1·· Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa : : esimerkiksi seuraavasti: • · · • · · · 1 • · · « · • 1 · 108034
Yhdiste, jolla on kaava IV
0 n— r7 II/0 K
5 P— 0 — R8 H,C = C (IV) \ P— 0 — R5 10 o °-R6 jossa R5, R6, R7 ja Re ovat kaavan Ia yhteydessä määri tellyt, 15 A) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on
kaava III
I /=\ N H 2 ... » R”'= (,,,)
R ' 0 H
• · a • · : inertin liuottimen läsnäollessa kaavan Ia, Ib tai Ie mu- 1'·'. 25 kaiseksi yhdisteeksi, jossa R11 ja R12 ovat kaavan Ia, Ib tai Ie yhteydessä määritellyt, ja mahdollisesti » B) kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen bisfos-. fonihappoesteri muutetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi, ... tai • ψ ·"1 30 yhdiste, jolla on kaava IV, jossa Rs, R6, R7 ja R8 ovat kaa- • · • ’·. van Ia yhteydessä määritellyt, « · « · * 1 1 » • · · · · • φ * 1 15 1 08034
C) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
B R2' NH2
>=\ I
R —\\ /)—c — N —C =NH (Vili)
Γ II H
R23 0 10 inertin liuottimen läsnäollessa kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R21, R22 ja R23 ovat kaavan Ia, Ib tai Ie yhteydessä määritellyt, ja mahdollisesti D) kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen bisfos-15 fonihappoesteri muutetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi, tai yhdiste, jolla on kaava IV, jossa R5, R6, R7 ja R8 ovat kaavan Ia yhteydessä määritellyt,
E) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 20 kaava IX
S „> iv y nh2 c«) ··· n 3 3 Λ R ^34 0 • « ... inertin liuottimen läsnäollessa kaavan Ia, Ib tai Ie mu- *!* 30 kaiseksi yhdisteeksi, jossa R31, R32, R33 ja R34 ovat kaavan • · • *·· Ia, Ib tai Ie yhteydessä määritellyt, ja mahdollisesti • · · F) kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen bisfos- :v. fonihappoesteri muutetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi.
Menetelmävaihtoehdon A) kyseessä ollessa menetel-*·· 35 lään parhaiten siten, että kaavan III mukainen yhdiste 16 108034 saatetaan reagoimaan ekvimolaarisena määränä tai 1-3-kertaisena ylimääränä mahdollisesti inertissä liuottimes-sa kuten dimetyylisulfoksidissa (DMSO), dimetyyliformami-dissa (DMF), tolueenissa, C^-alkanolissa, tetrahydrofu-5 raanissa (THF), dioksaanissa tai dietyylieetterissä kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa siten, että lisätään emästä kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, ka-liumhydroksidia, trietyyliamiinia, dietyyliamiinia tai haluttaessa myös ilman emäksen lisäystä kaavan Ia, Ib tai 10 Ie mukaiseksi yhdisteeksi. Reaktiolämpötilat ovat noin 25 °C — 100 °C, edullisesti liuotinta käytettäessä 25 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, erityisesti 70 °C. Reaktioajat ovat 6-48 tuntia, edullisesti 12 - 24 tuntia. Reaktion päättyminen voidaan todeta esimerkiksi 15 ohutkerroskromatografian avulla.
Kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisten reaktiotuotteiden erottamiseksi ja puhdistamiseksi reaktioseos voidaan puhdistaa silikageelipylväällä etyyliasetaatin ja alkoholin muodostamalla eluenttiseoksella, jolloin tilavuussuhde on 20 esimerkiksi 6:1. Saadut kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiset yh- ' ·' disteet voidaan muuttaa vastaaviksi bisfosfonihapoiksi I « < hydrolyysillä (menetelmävaihtoehto B) esim. kuumentamalla palautusjäähdyttäen väkevässä suolahapossa tai käsittele- < | mällä vahvoilla hapoilla tai trimetyylisilyylihalogeni- 25 dilla vedettömässä liuottimessa ja sen jälkeen hydroly- :*;*j soimalla. Vedetöntä vetybromidihappoa etikkahapossa voi- daan käyttää suoraan tai sopivan laimennuksen jälkeen, tai ...t: käytetään trimetyylisilyylijodidia liuotettuna liuottimeen .·.♦. kuten hiilitetrakloridiin, dimetyyliformamidiin, klorofor- « *!* 30 miin tai tolueeniin. Hydrolyysi voidaan suorittaa jäähdyt- • *·· tämällä tai kuumentamalla, esim. esteri voidaan saattaa • · · ί#>ίϊ reagoimaan trimetyylisilyylihalogenidin kanssa jäähdyttä- mällä -10 °C:seen tai sitä alhaisempaan lämpötilaan ja • · tällöin saadaan osittain saippuoitunut tuote.
• ♦ «»» 17 1 08 034
Menetelmävaihtoehdon A) lähtöaineina käytettävät yhdisteet yhdisteiden III ja IV osalta ovat valmistettavissa yksinkertaisella tavalla kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaisesti (EP 0 298 553; EP 0 416 499).
5 Menetelmävaihtoehdon C) kyseessä ollessa menetel lään parhaiten siten, että kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan ekvimolaarisena määränä tai 1 - 3-kertaisena ylimääränä mahdollisesti inertissä liuottimes-sa kuten dimetyylisulfoksidissa (DMSO), dimetyyliformami-10 dissa (DMF), tolueenissa, C^-alkanolissa, tetrahydrofu-raanissa (THF), dioksaanissa tai dietyylieetterissä kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa siten, että lisätään emästä kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, ka-liumhydroksidia, trietyyliamiinia, dietyyliamiinia tai 15 haluttaessa myös ilman emäksen lisäystä kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiseksi yhdisteeksi. Reaktiolämpötilat ovat noin 25 eC - 100 eC, edullisesti liuotinta käytettäessä 25 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen, erityisesti 70 °C. Reaktioajat ovat 6-48 tuntia, edullisesti 12 - 24 20 tuntia. Reaktion päättyminen voidaan todeta esimerkiksi ohutkerroskromatografian avulla.
\.v Kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisten reaktiotuotteiden ; V erottamiseksi ja puhdistamiseksi reaktioseos voidaan puh- •J j distaa silikageelipylväällä etyyliasetaatin ja alkoholin 25 muodostamalla eluenttiseoksella, jolloin tilavuussuhde on * « :*·*: esimerkiksi 6:1. Saadut kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiset yh- disteet voidaan muuttaa vastaaviksi bisfosfonihapoiksi hydrolyysillä (menetelmävaihtoehto D) esim. kuumentamalla • « e...^ palautusjäähdyttäen väkevässä suolahapossa tai käsittele- *** 30 mällä vahvoilla hapoilla tai trimetyylisilyylihalogeni- ·· ; ’*♦ dilla vedettömässä liuottimessa ja sen jälkeen hydrolyse i soimalla. Vedetöntä vetybromidihappoa etikkahapossa voi- . daan käyttää suoraan tai sopivan laimennuksen jälkeen, tai • · käytetään trimetyylisilyylijodidia liuotettuna liuottimeen • · *** 35 kuten hiilitetrakloridiin, dimetyyliformamidiin, klorofor- is 1 08034 miin tai tolueeniin. Hydrolyysi voidaan suorittaa jäähdyttämällä tai kuumentamalla, esim. esteri voidaan saattaa reagoimaan trimetyylisilyylihalogenidin kanssa jäähdyttämällä -10 °C:seen tai sitä alhaisempaan lämpötilaan ja 5 tällöin saadaan osittain saippuoitunut tuote.
Menetelmävaihtoehdon C) lähtöaineina käytettävät yhdisteet kaavan IV mukaisen yhdisteen osalta ovat valmistettavissa yksinkertaisella tavalla kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaisesti (EP 0 298 553; 10 EP 0 416 499).
Kaavan VIII mukaisen yhdisteet voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jolla on kaava II
,8 2 R' 15 R l A- R o 20 * * * « jossa R1 - R3 ovat määritellyt ja L on helposti nukleo- • 4 « fiilisesti korvautuva poistuva ryhmä, saatetaan reagoi- ( I · maan guanidiinin kanssa.
• (j : Kaavan II mukaiset aktivoidut happo johdannaiset, 25 joissa L on alkoksi-, edullisesti metoksiryhmä, f enoksi- • · :*·*· ryhmä, fenyylitio-, metyylitio-, 2-pyridyylitioryhmä, typpiheterosykli, edullisesti 1-imidatsolyyli, saadaan edullisesti sinänsä tunnetulla tavalla lähtöaineina ole- • · .···. vista karboksyylihappoklorideista (kaava II, L = Cl), *** 30 jotka taas puolestaan voidaan valmistaa sinänsä tunnetul- • ♦ : **· la tavalla lähtöaineina olevista karboksyylihapoista • · · (kaava II, L = OH) esimerkiksi tionyylikloridin kanssa. :\\ Kaavan II mukaisten karboksyylihappokloridien (L = Cl) ,···. ohella voidaan valmistaa myös muita kaavan II mukaisia 35 aktivoituja happojohdannaisia sinänsä tunnetulla tavalla ig 1 08034 suoraan lähtöaineina olevista bentsoehappojohdannaisista (kaava II, L = OH), kuten esimerkiksi kaavan II mukainen metyyliesteri, jossa L = OCH3, käsittelemällä kaasumuo-dossa olevalla HCl:lla metanolissa, kaavan II mukainen 5 imidatsolidi käsittelemällä karbonyylidi-imidatsolilla (L = 1-imidatsolyyli, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)), seka-anhydridi II Cl-COOC2H5:11a tai tosyylikloridilla trietyyliamiinin läsnäollessa inertissä liuottimessa, sekä myös aktivoimalla bentsoehapot disyk-10 loheksyylikarbodi-imidillä (DCC:llä) tai O-[(syaani(eto- ksikarbonyyli)metyleeni)amino]-1,1,3,3-tetrametyyliuroni-umtetrafluoriboraatilla ("TOTU") (Weiss und Krommer, Che-miker Zeitung 98, 817 (1974)). Useita sopivia menetelmiä kaavan III mukaisten aktivoitujen karboksyylihappojohdan-15 naisten valmistamiseksi on esitetty lähteessä J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. painos (John Wiley & Sons, 1985), s. 350.
Kaavan II mukaisten aktivoitujen karboksyylihappo-johdannaisten reaktio guanidiinin kanssa tapahtuu sinänsä 20 tunnetulla tavalla proottisessa tai aproottisessa polaa- « *” risessa mutta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Siten « t · -··' bentsoehappometyyliesterin (II, L = OMe) reaktiossa gua- ·' ·* nidiinin kanssa metanoli tai THF on osoittautunut hyväksi : lämpötilavälillä 20 °C:sta liuottimen kiehumispisteeseen.
I I I
• V 25 Useimmissa yhdisteiden II reaktioissa suolattoman guani- diinin kanssa olisi edullista käyttää aproottisia inert-tejä liuottimia kuten THF:a, dimetoksietaania, dioksaa-....: nia. Kuitenkin voidaan käyttää myös vettä käytettäessä
.··*. emästä kuten esimerkiksi NaOH:a liuottimena yhdisteen II
*·* 30 reaktiossa.
• · i ** Jos L = Cl, työskennellään edullisesti siten, että • * · lisätään hapon sitovia aineita, joihin voi kuulua esim.
m ylimääräinen guanidiini, vetyhalogenidihapon sitomiseksi.
• · .···. Osa kaavan II mukaisista lähtöaineina olevista « · 35 bentsoehappojohdannaisista on tunnettuja ja kirjallisuu- 20 1 08034 dessa kuvattuja. Tuntemattomat kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kirjallisuudessa tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Kaavan II mukaiset karboksyylihapot tai niiden es-5 terit (esim. L = -OH tai -0-metyyli), joissa R2 on halogeeni tai R3 on nitro, voivat toimia monipuolisina lähtöaineina käytettävinä yhdisteinä muita kaavan II mukaisia karboksyylihappoja varten, jolloin asemassa Rz oleva halogeeni voidaan sopivasti vaihtaa tunnetulla tavalla lu-10 kuisiin nukleofiilisiin reagensseihin kuten fenoleihin tai alkoholeihin R4-CnH2n-OH tai vastaavasti niiden alkalisuo-loihin muodostettaessa vastaavia bentsoehappojohdannaisia. Samoin nitroryhmät voidaan muuttaa sen jälkeen, kun ne on pelkistetty vastaaviksi aminobentsoehapoiksi, Sandmeier-15 tai Ullmann-reaktioilla halutuiksi erityisesti halogeeni-substituoiduiksi bentsoehappojohdannaisiksi. Kloori, bromi tai jodi voidaan liittää monissa tapauksissa myös suoralla halogenoinnilla Friedel-Crafts-katalyyttien avulla sinänsä tunnetulla tavalla kulloinkin kyseessä olevaan ,,, 20 bentsoehappoon.
*··)' Menetelmävaihtoehdossa E) menetellään parhaiten si- <;·* ten, että kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan : V ekvimolaarisena määränä tai 1 - 3-kertaisena ylimääränä : mahdollisesti inertissä liuottimessa kuten dimetyylisul- ; 25 foksidissa (DMSO), dimetyyliformamidissa (DMF), toluee- :‘j‘: nissa, C^-alkanolissa, tetrahydrofuraanissa (THF), diok- saanissa tai dietyylieetterissä kaavan IV mukaisen yhdis-..t4: teen kanssa siten, että lisätään emästä kuten kalium- .···, karbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumhydroksidia, tri- t *·" 30 etyyliamiinia, dietyyliamiinia tai haluttaessa myös ilman ·· : **· emäksen lisäystä kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiseksi yhdis- ··· teeksi. Reaktiolämpötilat ovat 25 °C - 100 °C, edullisesti liuotinta käytettäessä reaktiolämpötilat ovat 25 °C:sta « · #·.·φ liuottimen kiehumispisteeseen, erityisesti 70 °C. Reaktio- • « 35 ajat ovat 6-48 tuntia, edullisesti 12 - 24 tuntia. Re- 2i 1 08034.
aktion päättyminen voidaan todeta esimerkiksi ohutkerros-kromatografiän avulla.
Kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisten reaktiotuotteiden erottamiseksi ja puhdistamiseksi reaktioseos voidaan puh-5 distaa silikageelipylväällä etyyliasetaatin ja alkoholin muodostamalla eluenttiseoksella, jolloin tilavuussuhde on esimerkiksi 6:1. Saadut kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi bisfosfonihapoiksi hydrolyysillä (menetelmävaihtoehto F) esim. kuumentamalla 10 palautusjäähdyttäen väkevässä suolahapossa tai käsittelemällä vahvoilla hapoilla tai trimetyylisilyylihalogeni-dilla vedettömässä liuottimessa ja sen jälkeen hydrolysoimalla. Vedetöntä vetybromidihappoa etikkahapossa voidaan käyttää suoraan tai sopivan laimennuksen jälkeen, tai 15 käytetään trimetyylisilyylijodidia liuotettuna liuottimeen kuten hiilitetrakloridiin, dimetyyliformamidiin, kloroformiin tai tolueeniin. Hydrolyysi voidaan suorittaa jäähdyttämällä tai kuumentamalla, esim. esteri voidaan saattaa reagoimaan trimetyylisilyylihalogenidin kanssa jäähdyttä-20 mällä -10 °C:seen tai sitä alhaisempaan lämpötilaan ja tällöin saadaan osittain saippuoitunut tuote.
. .\ Menetelmävaihtoehdon A) lähtöaineina käytettävät • « · yhdisteet kaavan IV mukaisen yhdisteen osalta ovat valmis-j ! tettavissa yksinkertaisella tavalla kirjallisuudessa tun- « < 4 li',' 25 nettujen menetelmien mukaisesti (EP 0 298 553; ; EP 0 416 499) .
·«» • · ♦
Kaavan IX mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla (DE 43 26 005.5).
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia * : 30 lääkkeissä, jotka sisältävät vähintään tehokkaan määrän .♦* vähintään yhtä kaavan Ia, Ib tai Ie mukaista yhdistettä • · · *... ja/tai vähintään yhtä kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdis- • · *·· teen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa farmaseuttisesti *» · • sopivien ja fysiologisesti hyväksyttävien apu- ja kantaja- • · · • · ♦ · • · · 22 1 08034 aineiden, laimentimien ja/tai muiden vaikuttavien aineosien lisäksi.
Kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiset yhdisteet ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoi-5 siä luuston degeneratiivisten sairauksien ehkäisemiseen ja hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi.
Kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiset yhdisteet ja/tai niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia sellaisten sairauksien hoitoon tarkoitetun lääkkeen 10 valmistamiseksi, joihin liittyy luun resorptiota, erityisesti metastaattisen luusyövän, Paget-taudin, hyperkalke-mian tai osteoporoosin hoitoon tarkoitetun lääkkeen valmistamiseksi .
Lääkkeet voidaan antaa paikallisesti, ihon kautta, 15 nenään, laskimonsisäisesti, intramuskulaarisesti, intrape-ritoneaalisesti, ihonalaisesti, intra-artikulaarisesti, periartikulaarisesti, rektaalisesti tai oraalisesti.
Osteoporoosin ehkäisemiseen ja hoitoon tarkoitettujen keksinnön mukaisten lääkkeiden valmistus tapahtuu 20 siten, että ainakin yksi kaavan Ia, Ib tai Ie mukainen yhdiste ja/tai yksi sen fysiologisesti hyväksyttävistä . suoloista saatetaan sopivaan antomuotoon mahdollisesti apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa. Apu- ja kantaja-aineet • * ; valitaan ryhmästä, jonka muodostavat kantajaaineet, säi- « « · !!*.* 25 löntäaineet ja muut tavalliset apuaineet.
*..* Kaavan Ia, Ib tai Ie mukaista yhdistettä voidaan • · m siten käyttää sellaisenaan tai yhdessä lääkeaineapuainei- den kanssa nimittäin sekä eläin- että ihmislääketieteessä.
’·**· Alan ammattimiehen ammattitaitoihin sisältyy tieto • ·· ' 3 0 siitä, mitkä apuaineet sopivat haluttuun lääkeaineformu- ;·. laatioon. Liuottimien, geelinmuodostusaineiden, peräpuik- *... kopohja-aineiden, tablettiapuaineiden ja muiden vaikutta- • · van aineosan kantaja-aineiden lisäksi voidaan käyttää • esimerkiksi antioksidantteja, dispergointiaineita, emul- • · • « · 23 1 0 8 0 3 4 gointiaineita, vaahdonestoaineita, makua parantavia aineita, säilöntäaineita, liukenemista edistäviä aineita tai väriaineita.
Oraalista käyttömuotoa varten aktiiviset yhdisteet 5 sekoitetaan niiden kanssa sopivien lisäaineiden kuten kantaja-aineiden, stabilointiaineiden tai inerttien lai-mentimien kanssa ja saatetaan tavallisilla menetelmillä sopiviin antomuotoihin kuten tableteiksi, rakeiksi, pis-tokapseleiksi, vesipitoisiksi, alkoholipitoisiksi tai öl-10 jypitoisiksi liuoksiksi. Inerttinä kantajana voidaan käyttää esim. arabikumia, magnesiumoksidia, magnesiumkarbonaattia, kaliumfosfaattia, maitosokeria, glukoosia tai tärkkelystä, erityisesti maissitärkkelystä. Siten voidaan toteuttaa sekä kuiva- että märkägranulaatin valmistus. Öl-15 jypitoisina kantaja-aineina tai liuottimina tulevat kyseeseen esimerkiksi kasvi- tai eläinöljyt kuten auringon-kukkaöljy tai kalanmaksaöljy.
Ihonalaista tai laskimonsisäistä käyttöä varten aktiiviset yhdisteet saatetaan haluttaessa niitä varten 20 tarkoitettujen tavallisten aineosien kuten liukenemista edistävien aineiden, emulgointiaineiden tai muiden apuaineiden kanssa liuokseksi, suspensioksi tai emulsioksi. Liuottimina tulevat kyseeseen esim. vesi, fysiologinen keittosuolaliuos tai alkoholit, esim. etanoli, propanoli, 25 glyseroli, ja niiden lisäksi myös sokeriliuokset kuten glukoosi- tai mannitoliliuokset, mutta myös erilaisten • · · mainittujen liuottimien seos.
Farmaseuttisena formulaationa aerosolien tai su-** '* mutteiden muodossa antamista varten ovat sopivia esim.
30 kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisten vaikuttavien aineiden li-uokset, suspensiot tai emulsiot farmaseuttisesti hyväk- • «· ]·«·. syttävässä liuottimessa kuten erityisesti etanolissa tai • · '1' vedessä tai tällaisten liuottimien seoksessa. Formulaatio ♦ ♦ « voi tarpeen mukaan sisältää myös muita farmaseuttisia 35 apuaineita kuten tensidejä, emulgointiaineita ja stabi- 24 1 080ί4.
lointiaineita sekä ponnekaasua. Tällainen valmiste sisältää vaikuttavaa aineosaa tavallisesti 0,1 - 10, erityisesti 0,3 - 3 paino-%:n pitoisuutena.
Kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen annettavan vaikutta-5 van aineen annostus ja antamisen taajuus riippuvat käytettävän yhdisteen tehokkuudesta ja vaikutusajasta; lisäksi myös hoidettavan sairauden laadusta ja voimakkuudesta sekä hoidettavan nisäkkään tai ihmisen sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä vasteesta.
10 Lääkkeen käytettävä annostus riippuu erilaisista tekijöistä kuten lääkkeen antomuodosta ja potilaan tilasta, painosta ja sairauden vakavuudesta. Lääkkeen n. 5000 mg:n vuorokausiannosta ei kuitenkaan pitäisi ylittää kuin vain lyhytaikaisesti. Edullinen vuorokausiannos ihmi-15 selle, jonka kehon paino on 70 kg, on 10 - 2500 mg. Lääkkeen vuorokausiannoksen antaminen voi tapahtua yksittäisen antamisen muodossa tai useina pieninä annoksina. Edullista on antaminen 3-8 annoksena vuorokaudessa.
Seuraavaksi keksintöä valaistaan paremmin esimerk-20 kien avulla. Prosenttiluvut tarkoittavat tilavuusprosent- • teja, ellei toisin ole ilmoitettu.
: Esimerkki 1: •V. 2-[(3-metyylisulfonyyli-4-piperidyylibentsoyyli)- : .·. (aminoiminometyyli) amino] efcaani-1,1-bisfosfonihap- 25 potetraetyyliesterin valmistus 3,24 g (10 mmol) (3-metyylisulfonyyli-4-piperidyy- • · · * libentsoyyli) (aminoiminometyyli) amiinia ja 3,0 g (10 mmol) vinyylidifosfonihappotetraetyyliesteriä liuotetaan * ’ 40 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Siihen lisä- * · · *...· 30 tään 0,5 g (3,6 mmol) kuivaa kaliumkarbonaattia ja pide-tään kuumentaen kiehumispisteessä 3,5 tuntia ja käytetään ♦ .···. suojakaasua. Sen jälkeen lisätään taas 0,33 g (2,4 mmol) • · *” kaliumkarbonaattia ja pidetään kuumentaen kiehumispistees- • · · : .* sä vielä 2 tuntia. Sitten reaktioseosta sekoitetaan vielä • « • · · 25 1 08034 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuotin suodatetaan ja erotetaan, minkä jälkeen saadaan 4,5 g raakatuotetta. Aine kromatografoidaan silikageelipylväällä. Eluenttina toimii etyyliasetaatti, jossa on 10 % etanolia.
5 Saanto: 3,2 g (52 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 148 - 152 eC
31P-NMR-spektroskopia: (CDC13) 6P = 21,77 ppm Esimerkki 2: 2-[ (3-metyylisulfonyyli-4-piperidyylibentsoyyli)-10 (amino iminome tyyli) amino] etaani-1,1-bisf osf onihapon valmistus 1,5 g (2,4 mmol) esimerkistä 1 saatua 2-[(3-metyy-lisulfonyyli-4-piperidyylibentsoyyli)(aminoiminometyyli)-amino)]etaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyliesteriä liuo-15 tetaan 60 ml:aan absoluuttista dioksaania 60 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioliuoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja lisätään 1,64 g (10,8 mmol) bromitrimetyylisilaa-nia. Sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja lämmitetään sen jälkeen vielä 4 tuntia 60 eC:ssa. Sitten liuo-20 tin ja helposti haihtuvat aineosat erotetaan 13 Pa:ssa (0,1 torrissa) 40 eC:ssa. Sen jälkeen jäännökseen lisä- • · · . .·. tään 15 ml vettä ja seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen- i · · lämpötilassa. Muodostunut jäännös suodatetaan ja pestään « · j ^ useita kertoja etanolilla. Sitten näin saatu jäännös kie- 25 hautetaan 20 ml:ssa metanolia ja 10 ml:ssa vettä.
• i *..* Saanto: 460 mg (38 % teoreettisesta) • · ·
*·* * Sulamispiste: 209 °C
31P-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) 19,13 ppm.
*·”· Esimerkki 3: « * * 30 2-[(3,5-diklooribentsoyyli)(aminoiminometyyli)ami- no)]etaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyliesterin • · · *... valmistus • · • · 650 mg (2,4 mmol) (3,5-diklooribentsoyyli)(amino- • · · ; V iminometyyli)amiinia ja 730 mg (2,4 mmol) vinyylidifosfo- 35 nihappotetraetyyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan tolueenia 26 1 08034 ja 6 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF:a). Siihen lisätään 0,17 g (2,4 mmol) kuivaa kaliumkarbonaattia ja pidetään kuumentaen kiehumispisteessä 21 tuntia. Sen jälkeen reak-tioliuos suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimel-5 la. Saadaan 1,8 g raakatuotetta. Aine puhdistetaan sili-kageelipylväällä. Eluenttina toimii asetoni.
Saanto: 450 mg (35 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 146 - 149 °C 31P-NMR-spektroskopia: (CDC13) 21,73 ppm 10 Esimerkki 4: 2-[(3,5-diklooribentsoyyli)(aminoiminometyyli)amino) ]etaani-l,1-bisfosfonihapon valmistus 350 mg (0,62 mmol) 2-[(3,5-diklooribentsoyyli)-( aminoiminometyyli )amino ) ] etaani-1,1-bisfosfonihappotet-15 raetyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan asetonitriiliä. Siihen lisätään käyttäen argonia suojakaasuna 0,3 g natrium-jodidia ja 0,41 ml (3,10 mmol) bromitrimetyylisilaania. Sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten 1 tunti 40 °C:ssa. Sen jälkeen suodatetaan muodostunut nat-20 riumbromidi ja emäliuos erotetaan liuottimesta ja helpos-ti haihtuvista aineosista 13 Pa:ssa (0,1 torrissa) ; 40 °C:ssa. Jäännökseen lisätään 20 ml metyleenikloridia ja muodostunut kiintoaine erotetaan imusuodatuksella uudel-: leen. Metyleenikloridi erotetaan 13 Pa:ssa (0,1 torrissa) !iV 25 40 °C:ssa. Sen jälkeen lisätään 15 ml vettä ja sekoite- taan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Vesi poistetaan • · · *·* * 1,6 kPa:ssa (12 torrissa) 60 °C:ssa. Saatuun jäännökseen lisätään sitten 10 ml isopropanolia ja n. 1 - 2 ml vettä. Seosta kuumennetaan 5 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen « « · *...* 30 väritön kiteinen aine erotetaan imusuodatuksella ja kuiva- taan tyhjössä 1,6 kPa:ssa (12 torrissa).
• ·· #···# Saanto: 170 mg (60 %) • ·
Sulamispiste: 267 °C
• · · : V 31P-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) δ31Ρ = 19,09 ppm « · • · 4 · · 2? 1 08034 ^-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20 ) 6 = 1,90 (tt, 2JPH = 14 Hz, 3Jhh = 6 Hz, 1H), 3,48 (td, 3JPH = 14 Hz, 3J„„ = 6 Hz, 2H), 7,45 (S, 1H), 7,54 (s, 2H).
13C-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) 6 = 43,8 (C-l), 44,1 (C-5 2), 129,9 (C-3'), 133,0 (C-4), 136,7 (C-5, C-5’), 142,0 (06), 162,5 (OGua), 174,9 (C=0).
MS-spektroskopia: m/e = 419 Esimerkki 5: 2-[(1-metyyli-2-indolyylikarbonyyli)(aminoiminome-10 tyyli) amino) ]etaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyyli- esterin valmistus 1,0 g (3,9 mmol) (l-metyyli-2-indolyylikarbonyyli-guanidiinivetykloridia) ja 1,2 g (4 mmol) vinyylidifosfo-nihappotetraetyyliesteriä liuotetaan 40 ml:aan tetrahyd-15 rofuraania (THF:a) ja 15 ml:aan dimetyyliformamidia (DMF:a). Siihen lisätän 0,55 g (4 mmol) kuivaa kaliumkarbonaattia ja pidetään kuumentaen kiehumispisteessä 21 tuntia. Sen jälkeen reaktioliuos suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimella. Saadaan 2,0 g raakatuotetta. 20 Aine puhdistetaan silikageelipylväällä. Eluenttina toimii etanoli.
« « · : Saanto: 1,4 g (70 % teoreettisesta) 4 · · 31P-NMR-spektroskopia: (CDC13) δ = 21,98 ppm • « : .·. Esimerkki 6: • · · 25 2-[(l-metyyli-2-indolyylikarbonyyli)(aminoiminome- « « *..* tyyli)amino) ] etaani-1,1-bisfosfonihapon valmistus • · · *** * 1 g (1,8 mmol) esimerkistä 5 saatua 2-[(1-metyyli- 2-indolyylikarbonyyli)(aminoiminometyyli)amino)]etaani-‘ 1 1,1-bisfosfonihappoa liuotetaan 40 ml:aan asetonitriiliä.
• •I
*...* 30 Siihen lisätään käyttäen argonia suojakaasuna 0,6 g nat- riumjodidia ja 1,2 ml (90 mmol) bromitrimetyylisilaania.
.···. Sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen • · ‘I* 1 tunti 40 °C:ssa. Sitten muodostunut natriumbromidi suo- • · · : ." datetaan ja liuottimen ja helposti haihtuvien aineosien * ·· 35 muodostama emäliuos erotetaan 13 Pa:ssa (0,1 torrissa) 28 1 08034 .
40 °C:ssa. Jäännökseen lisätään 20 ml metyleenikloridia ja muodostunut kiintoaine erotetaan uudelleen imusuoda-tuksella. Metyleenikloridi erotetaan 13 Pa:ssa (0,1 tor-rissa) 40 eC:ssa. Sen jälkeen lisätään 15 ml vettä ja se-5 koitetaan 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Vesi poistetaan 1,6 kParssa (12 torrissa) 60 °C:ssa. Saatuun jäännökseen lisätään sitten 10 ml isopropanolia ja n. 1 - 2 ml vettä. Seosta kuumennetaan 5 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen väritön kiteinen aine erotetaan imusuodatuksella 10 ja kuivataan 1,6 kParssa (12 torrissa).
Saanto: 300 mg (38 %) 31P-NMR-spektroskopia: (Na0D(D20) δ31Ρ = 18,07 ppm 1H-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) δ = 1,98 (tt, 2JPH = 14 Hz, 3Jhh = 6 Hz, 1H), 3,65 (td, 3JPK = 14 Hz, 3JHH = 6 Hz, 2H), 15 7,08-8,56 (aromaattinen H, 5).
13C-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) δ = 32,5 (C-l), 41,8 (C- 2), 41,9 (C-3), 103,2 (C-4), 105,2 (C-5), 120,2 (C-6), 122,0 (C-7), 124,1 (C-8), 126,2 (C-9), 137,8 (C-10), 139,2 (C-ll), 139,7 (C-12), 160,8 (C-Gua), 172,2 (C=0) 20 MS-spektroskopia: m/e = 419
Esimerkki 7: 2-[(3-metyylisulfonyyli-4-fenoksibentsoyyli)(amin- oiminometyy1i)amino]etaani-1,1-bi s fos fonihappotet-raetyyliesterin valmistus ' *.* 25 1,8 g (4,86 mmol) (3-metyylisulfonyyli-4-fenoksi- bentsoyyli) (aminoiminometyyli )amiinia ja 1,46 g • · « ** (4,86 mmol) vinyylidifosfonihappotetraetyyliesteriä saa tetaan reagoimaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu.
Aine kromatografoidaan silikageelipylväällä. Elu- i « « 30 enttina toimii etyyliasetaatti:asetoni = 1:1.
Saanto: 800 mg (26 %)
,···, Sulamispiste: 145 °C
• · 31P-NMR-spektroskopia: (CDCl,) δ31Ρ = 22,10 ppm : XH-NMR-spektroskopia: (CDC13) δ = 1,35 (t, 12H), 3,31 (s, 35 3H), 4,0 (mc, 2H), 4,20 (mc, 9H), 6,88 (d, 1H), 7,13 (mc.
29 1 08034 2H), 7,24 (mc, 1H), 7,42 (mc, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,89 (s, 1H) ppm.
13C-NMR-spektroskopia: (CDC13) 6 = 16,43, 29,30, 37,89, 43,36, 53,87, 63,14, 117,25, 120,36, 125,33, 129,72, 5 130,25, 155,06, 157,82, 175,0 ppm.
Esimerkki 8 2-[(3-metyylisulfonyyli-4-N,N-dietyyliaminobentso-yyli)(aminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfo-nihappotetraetyyliesterin valmistus 10 1,0 g (2,9 mmol) (3-metyylisulfonyyli-4-N,N-di- etyyliaminobentsoyyli)(aminoiminometyyli)amiinia Ja 0,9 g (2,9 mmol) vinyylidifosfonihappotetraetyyliesteriä saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 1 on kuvattu.
Aine kromatografoidaan silikageelipylväällä. Elu-15 enttina toimii etyyliasetaatti:asetoni = 1:1.
Saanto: 1,2 g (66,6 %)
Sulamispiste: 121 °C
31P-NMR-spektroskopia: (CDC13) δ31Ρ = 22,12 ppm ^-NMR-spektroskopia: (CDC13) 6 = 1,07 (t, 6H), 1,35 (t, 20 12H), 3,18 (q, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,98 (mc, 2H), 4,20 (mc, /**: 9H), 7,32 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,92 (s, 1H) ppm.
: 13C-NMR-spektroskopia: (CDC13) 6 = 12,09, 16,38, 38,20, 42,59, 48,37, 63,34, 124,46, 137,21, 136,99, 153,34, 175,64 ppm.
• · t l.V 25 Esimerkki 9 * · · • · *..I 2- [ (3-metyylisulfonyyli-4-fenoksibentsoyyli) (amino- « · ♦ * * iminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfosfonihapon val mistus e * 350 mg (0,55 mmol) esimerkistä 7 saatua 2-[(3-me- * · · *...· 30 tyylisulfonyyli-4-fenoksibentsoyyli) (aminoiminometyyli) - i*. amino]etaani-1,l-bisfosfonihappotetraetyyliesteriä saate- .···. taan reagoimaan kuten esimerkissä 2 on kuvattu.
’·’ Suoritetaan hydrolyysi 40 ml: 11a vettä, minkä jäl- : .** keen tuote erotetaan imusuodatuksella ja pestään 30 ml:11a • « · 35 asetonia.
30 1 08 034
Saanto: 150 mg (52,4 %)
Sulamispiste: 242 °C
31P-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) δ31Ρ = 17,65 ppm ^-NMR-spektroskopia: (Na0D/Dd20) 6 = 2,04 (tt, 1H), 3,50 5 (s, 1H), 3,65 (td, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,38 (mc, 1H), 7,54 (mc, 2H), 8,20 (mc, 1H), 8,55 (m, 1H) ppm. Esimerkki 10 2- [ (3-metyylisulfonyyli-4-N, N-dimetyyliaminobent-soyyli)(aminoiminometyyli)amino]etaani-1,1-bisfOSIO fonihapon valmistus 600 mg (0,92 mmol) esimerkistä 8 saatua 2-[(3-me-tyylisulfonyyli-4-N, N-dietyyliaminobentsoyyli) (aminoimi-nometyyli)amino)]etaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyylies-teriä saatetaan reagoimaan kuten esimerkissä 2 on kuvat-15 tu.
Suoritetaan hydrolyysi 30 ml:11a vettä, minkä jälkeen tuote erotetaan imusuodatuksella ja sen jälkeen lisätään asetonia.
Saanto: 483 mg (100 %)
20 Sulamispiste: 181 CC
. : 31P-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) δ31Ρ = 17,70 ppm (2JPH = > 20,9 Hz, 3Jph = 14,2 Hz) I I f ^-NMR-spektroskopia: (Na0D/D20) 6 = 1,03 (t, 6H), 2,11 : (tt, 1H), 3,12 (q, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,65 (td, 2H), 7,58 « t « 25 (d, 1H), 8,26 (mc, 1H), 8,58 (m, 1H) ppm.
Esimerkki 11: « · · • · · * Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkuus todetaan in vitro seuraavalla kokeella.
* 1 Luun resorptio määritetään 20 vuorokautta vanhojen * « · *...· 30 rotan sikiöiden päälaesta vapautuneen 45Ca:n analysoinnin avulla. Luu merkitään injektoimalla kantaviin rottiin .··% 200 pCi/kg 45CaCl2:a 2 vuorokautta ennen kuin sikiöiden pää- • m *·1 laet leikataan.
« « • · · • « · 3i 1 08034 1. Luuviljely
Sikiöiden päälaki jaetaan kahtia. Toinen päälaki-puolikas toimii vertailuna, toista puolikasta inkuboidaan keksinnön mukaisten yhdisteiden kanssa. Kumpaakin pääla-5 kipuolikasta viljellään steriilissä muovikulhossa. Vilje-lykasvualusta (BGJb-Medium, Gibco) sisältää ml:aa kohti 10 % naudansikiöseerumia, penisilliini-streptomysiiniä (100 000 yksikköä/1, Gibco) ja askorbiinihappoa (50 mg/1). Päälakipuolikkaita inkuboidaan 37 °C:ssa kaasuatmosfääris-10 sä, jossa on 5 % C02:a ja 95 % 02:a. 48 tunnin kuluttua viljelykasvualusta korvataan uudella, lisätään keksinnön mukaisia yhdisteitä ja paratyroidihormonia (10'7 M) ja inkuboidaan edelleen 48 tuntia. Vertailunäytteisiin lisätään paratyroidihormonia (10"7 M, Sigma). Kokeen lopussa määri-15 tetään 45Ca:n aktiivisuus viljelykasvualustassa ja luussa.
Tulokset taulukossa 1 osoittavat 45Ca:n kasvualustaan vapautumisen inhibition prosentteina. Tulokset ovat keskiarvoja 3-5 kokeesta.
20 Taulukko 1: 45Ca:n vapautumisen inhibitio • · 1 . Preparaatin pitoisuus
:v. Preparaatti ΙΟ'10 ΙΟ’8 M10"6 M
* » * ! Esimerkki 4 7 % 21 % • · · li’.' 25 Esimerkki 6 22 % 29 % 4 1 t
Esimerkki 9 22 % 21 % ei tutkittu • · « « · • · · • · • · · m ·· • a m ·· a ··· • · • · • · · • · · • · 1 • · • · t · • · * · *«i
Claims (25)
- 32 1 08034
- 1. Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappo-5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on tautomeerinen kaava Ia, Ib tai Ie N/0 R7
- 10. Aor8 R- C-N-C-N-CH,-CH , ( I o ) Il I I \ ,0R5 OH H xpx is UX0R6 il/OR7 ... 20 Ί^2 / X0R8 R— C-NeC-N-CH,-CH . (ib) Il I \ .OR5
- 0. V i nX0R6 jvj 25 0 : 0 OR7 ll/0K se Γ2 /xor8 , ^ R-C-N-C"N-CH2-CH . (Ie) OH V f·':· o or6 • ·· ja/tai kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi; 35 33 108034 jossa kaavassa symbolilla R on jokin seuraavista merkityksistä: I) ryhmä, jolla on kaava V «"-O- ‘ (v) «“ 10 jossa symbolilla R11 tai R12 on jompikumpi seuraavista merkityksistä: a) R13-S(0)n- ja b)
- 15 R14 N-02S-, R15^^ jolloin R13 on 20 1) Cj.g-alkyyli,
- 2. C5.7-sykloalkyyli, . 3) syklopentyylimetyyli, • · · : 4) sykloheksyylimetyyli, 5. fenyyli, • · : 25 6) fenyyli, joka on substituoitu yhdellä - « « « ••V kolmella radikaalilla ryhmästä • · *..! 6.1 fluoriatomi, t » · * 6.2 klooriatomi, 6.3 metyyli ja * 30 6.4 metoksi, • ·· ...* jolloin n on kokonaisluku nolla, 1 tai 2, :*.<e jolloin R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja niillä • .···. on toisistaan riippumatta jokin seuraavista merki- • * *" tykeistä: : 35 • * · • · • · · 34 1 08034 1. vetyatomi,
- 2. C^g-alkyyli, 3. fenyyli, 4. fenyyli, joka on substituoitu yhdellä 5 tai kahdella radikaalilla ryhmästä 4.1 fluoriatomi, 4.2 klooriatomi, 4.3 metyyli ja 4.4 metoksi, 10 5) - (CH2) ra-fenyyli, jossa m on kokonaisluku 1 - 4, ja 6) - (CH2)m-fenyyli, jossa m on kokonaisluku 1 - 4 ja fenyyliryhmä on substituoitu yhdellä tai kahdella radikaalilla kohdassa 15 4.1-4.4 mainituista ryhmistä,
- 7. R14 ja R1S muodostavat yhdessä haarautumat toman tai haarautuneen ketjun, jossa on 4-7 hiiliatomia, ja ketjussa voi lisäksi olla 20 7.10, 7.2 S tai 4. i 7.3 NR10, jossa R10 on • · · • V 1) vetyatomi tai : 25 2) metyyli, ja :*·*: 8) R14 ja R15 muodostavat yhdessä typpiato- min kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, • 8.1 dihydroindoli-, 8.2 tetrahydrokinoliini- tai ... 2 0 8.3 tetrahydroisokinoliinirenkaan, • · ···* ja kulloinkin toinen substituentti R11 tai R12 on a) vetyatomi, b) halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomi, ·' ·* 35 c) C^-alkyyli, • * · 35 1 08034 d) C^-alkoksi, e) fenoksi, f) fenoksi, joka on substituoitu yhdellä - kolmella radikaalilla ryhmästä 5 1) fluori- tai klooriatomi, 2. metyyli ja 3. metoksi, g) ryhmä R13-S(0)n, jossa n on kokonaisluku nolla, 1 tai 2 ja R13 on edellä määritelty, tai 10 h) R14^^ R15 " 15 jossa R14 ja R15 ovat edellä määritellyt, ja II) ryhmä, jolla on kaava VI r2’ -::::20 : (VI) • 25 jossa symboleilla R21, R22 ja R23 on jokin seuraavista merki- • · « · tyksistä: a) vety, • · · b) halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori-, bromi- . tai jodiatomi, ja ]..* 30 c) C^-alkyyli, • m ···* jolloin yksi substituenteista R21, R22 ja R23 voi myös olla . .·». 1) N3,
- 2. CN, : ·** 35 3) OH, • « · • · • · 36 1 08034
- 4. C^^-alkoksi,
- 5. R24-CnH2n-Om, jossa m on luku nolla tai 1, 5. on luku nolla, 1, 2 tai 3, R24 on
- 1. CpF2p+1, jossa p on luku 1, 2 tai 3, mi-10 kali n on luku nolla tai 1,
- 2. C3.12-sykloalkyyli, 3. fenyyli, 4. pyridyyli, 15 5) kinolyyli tai 6. isokinolyyli, jolloin ryhmien 3) -6) rengas-systeemi on substituoimaton tai substituoitu radikaalilla ryh-20 mästä 3.1 fluoriatomi, ·...' 3.2 klooriatomi, M*·· 3.3 cf3, : 3.4 metyyli, 25 3.5 metoksi ja 3.6 NR25R26, jolloin R25 ja R26 ovat sa- • « · mat tai erilaiset ja ne . merkitsevät toisistaan 30 riippumatta ···* 3.6.1 vetyatomia tai « 3.6.2 Ci^-alkyy-liä, ja : ·* 35 III) ryhmä, jolla on kaava VII • · · 37 1 08 034 , ,Xx>-; <νηι r55 r54 jossa symboleilla R31, R32, R33 ja R34 on jokin seuraavista merkityksistä: 10 a) vety, b) halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomi, c) -CN, d) -N02, 15 e) -N3, f) -C^-alkyyli, joka on haarautumaton tai haarautunut, ja g) R35-CnH2n-Z-, jossa n on luku nolla, 1, 2, 3, 4, 5 tai 6, ja al-20 kyleeniketju -CnH2n- on haarautumaton tai haarautu nut, ja C-atomi voi olla korvautunut O-, S- tai N- i · < atomilla, R35 on V 1) vetyatomi, : 2) C3.6-alkenyyli, 25 3) C5_8-sykloalkyyli,
- 4. C5_8-sykloalkyyli, hydroksiryhmällä • · substituoitu, tai metyleeniryhmä on kor- • « · vautunut 0-, S- tai N-atomilla, tai . 5) fenyyli, joka on substituoimaton tai 30 substituoitu 1-3 radikaalilla ryhmästä • · '···1 5.1 halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, • :***; 5.2 CF3, .Λ 5.3 CH3-S(0)x, : 35 jossa x on luku nolla, 1 tai 2, • 1 38 1 08034 5.4 R36-Wy, jossa R36 on vetyatomi, metyyli tai etyyli, W on O-atomi, NH tai NCH3 ja y on nolla tai 1, 5 5.5 CmF2m+1, jossa m on luku 1, 2 tai 3, 5.6 pyridyyli, 5.7 kinolyyli ja 5.8 isokinolyyli, 10. on 1) -CO-, 2) -CH2-, 3) -[CH(OH)]q- , jossa q on luku 1, 2 tai 3, 15 4) - [C(CH3) (OH) ]q-, jossa q on luku 1, 2 tai 3, 5) -0-, 6) -NH-, 7) -N-, 20 | CH3 • · · J 8) -S(0)x-, ·.·.· jossa x on nolla, 1 tai 2, :***: 9) -S02-NH- tai : 25 10) -so2-n-, Iti I ·· · I • · · i « · • · (C^J -alkyyli • symbolilla X on jompikumpi seuraavista merkityksistä 30 a) N ja ·;·’ b) C-R37, i jossa R37 on vetyatomi, C^-alkyyli tai C2_4-alkenyy- .**·. li ' symbolilla Y on jokin seuraavista merkityksistä • « « • · 1 · • · 39 1 08034 a) NH, b) -N-Ci.g-alkyyli, c) -N-C2_4-alkenyyli ja d) R35-Cn-H2n-Z-, 5 jossa R35, n ja Z ovat kohdassa g) määritellyt, R5, R6, R7 ja R8 ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät toisistaan riippumatta a) vetyatomia, b) Ci.g-alkyyliä, joka on haarautumaton tai haa- 10 rautunut, tai c) fenyyliä tunnettu siitä, että A) yhdiste, jolla on kaava IV 15 °/0-R\ P— 0 — R8 H 2 C = C ( 1 V ) 20 \- 0 - R5 0 oX°-r6
- 1. I • « « * · · I I · • · • t • 25 jossa R5, R6, R7 ja R8 ovat kaavan Ia yhteydessä määritel- • · « · lyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava *··· III • · · • · · *:··: _ NH2 O 30 C — N — C = NH (IM) ;·! /—^ Jl H 0\ϊ 0 ··· f\ • · • · · « • · ♦ • ♦ ♦ • · • « 1 »· • « • · • · · 40 1 08034 inertin liuottimen läsnäollessa kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R11 ja R12 ovat kaavan Ia, Ib tai Ie yhteydessä määritellyt, ja mahdollisesti B) kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen bisfos-5 fonihappoesteri muutetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi, tai C) yhdiste, jolla on kaava IV, jossa R5, R6, R7 ja R8 ovat kaavan Ia yhteydessä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Vril 10 R2' NH2 R22—d>—c — N — C =NH (Vili) is / Il H R23 0 inertin liuottimen läsnäollessa kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R21, R22 ja R23 ovat kaavan Ia, 20 Ib·tai Ie yhteydessä määritellyt, ja mahdollisesti ... D) kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen bisfos- **··’ fonihappoesteri muutetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi, tai : 1.· E) yhdiste, jolla on kaava IV, jossa R5, R6, R7 ja R8 ·.· · 25 ovat kaavan Ia yhteydessä määritellyt, saatetaan reagoi- :***: maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IX • « · • · ·> • · » R31 R32 1 NH2 λ/ 30 K Ν^ν-Χν > # x T | nV-C-N-C = NH (IX) :·; 11 h O R33 0 * « 41 108034 inertin liuottimen läsnäollessa kaavan Ia, Ib tai Ie mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R31, R32, R33 ja R34 ovat kaavan Ia, Ib tai Ie yhteydessä määritellyt, ja mahdollisesti F) kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen bisfos-5 fonihappoesteri muutetaan vastaavaksi bisfosfonihapoksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia, Ib tai Ie mukainen yhdiste ja/tai kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttävä suola; 10 jossa kaavassa symbolilla R on jokin seuraavista merkityksistä : I) kaavan V mukainen ryhmä, jossa symbolilla R11 on jokin seuraavista merkityksistä: a) fluoriatomi, 15 b) klooriatomi, c) Rl4^\ J^N-,
- 20 R15'^'"” *··;' jossa R14 ja R15 ovat edellä määritellyt, t · I ’·!' d) R13-S(0)n, jossa n on nolla, 1 tai 2, ja 4. i i e) f enoksi, « 4 ;,· · 25 ja tällöin symbolilla R12 on jompikumpi seuraavista :1·[: merkityksistä: :1·1: a) R13-S(0)n, jossa n on nolla, 1 tai 2 ja b) .·“! 30 R14 "-s____ ‘12 ^^n-o2s-, r« • ·· • · • · • · · jossa R14 ja R1S ovat edellä määritellyt, ja • · • 1 · « • · • · 2 • · · 42 1 08034 II) kaavan VI mukainen ryhmä, jossa symboleilla R21, R22 ja R23 on jokin seuraavista merkityksistä: a) vety, b) halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori- tai bro- 5 miatomi, ja c) Ci.g-alkyyli, jolloin yksi substituenteista R21, R22 ja R23 voi myös olla
- 1. OH, 10 2) C^.g-alkoksi,
- 3. R24-CnH2n-Ora, jossa m on luku nolla tai 1, n on luku nolla, 1, 2 tai 3,
- 15 R24 on
- 1. CpF2p+1, jossa p on luku 1, mikäli n on luku nolla tai 1, 20 2) C5_7-sykloalkyyli, ... 3} fenyyli, « *··;' 4) pyridyyli, o.‘ 5) kinolyyli tai : V 6) isokinolyyli, |<· · 25 jolloin ryhmien 3) - 6) rengas- :***: systeemi on substituoimaton tai • · :*·*; substituoitu radikaalilla ryh- mästä 3.1 fluoriatomi, • · ... 3 0 3.2 klooriatomi, • · *:** 3.3 CF3, I*··· 3.4 CH3 ja : **: 3.5 metoksi, ja • · · III) kaavan VII mukainen ryhmä, jossa symboleilla R31, R32, • · *,,* 35 R33 ja R34 on jokin seuraavista merkityksistä: « · • · « · « 43 108034 a) vety, b) halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori-, bromi-tai jodiatomi, c) -C-L.g-alkyyli, joka on haarautumaton tai haa- 5 rautunut, j a d) R35-CnH2n-Z-, jossa n on luku nolla, 1 tai 2, ja alkyleeniketju -CnH2n- on haarautumaton tai haarautunut, ja C-atomi voi olla korvautunut O-, S- tai N-atomilla, R35 on 10 1) vetyatomi,
- 2. C5_8-sykloalkyyli,
- 3. C5_e-sykloalkyyli, hydroksiryhmällä substituoitu, tai metyleeniryhmä on korvautunut O-, S- tai N-atomilla, tai 15 4) fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla ryhmästä 4.1 halogeeniatomi, kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, 4.2 CF3, 20 4.3 CH3-S(0)x, jossa x on luku nolla, 1 tai 2, IM ^ 4.4 R36-Wy, jossa R36 on vetyatomi, metyyli tai • etyyli, W on 0-atomi, NH tai NCH3 ja y I 25 on nolla tai l, • · · · :*·*: 4.5 cmF2m+1, • · jossa m on luku 1, 2 tai 3, I ( I « 4.6 pyridyyli, 4.7 kinolyyli ja • · ... 30 4.8 isokinolyyli, • · ···* Z on l) -co-, ‘ O 2) — CH2 ~ f 3) - [CH (OH) ] q- , 35 jossa q on luku 1, 2 tai 3, • · * · ··♦ 44 1 08034 4) - [C(CH3) (OH)]q-, jossa q on luku 1, 2 tai 3, 5) -O- tai 6) -S(0)x-, 5 jossa x on nolla, 1 tai 2, symbolilla X on jompikumpi seuraavista merkityksistä a) N ja b) CH, symbolilla Y on jokin seuraavista merkityksistä 10 a) -N-Ci.g-alkyyli, b) -N-C2_4-alkenyyli ja c) R35-Cn-H2n-Z-, jossa R35, n ja Z ovat kohdassa d) määritellyt, R5, R6, R7 ja R8 ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät 15 toisistaan riippumatta a) vetyatomia tai b) C^-alkyyliä, joka on haarautumaton tai haarautunut , ja kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologisesti 20 hyväksyttävät suolat.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- *«··* n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan Ia, Ib tai Ie mukainen yhdiste, jossa symbolilla R11 on jompikumpi ; V seuraavista merkityksistä: I.:*: 25 a) « · · • · R14 ^ R15 ’ • »4»· · • · ... 30 • « « *** jossa R14 ja R15 ovat samat tai erilaiset ja niillä • · ; *·. on toisistaan riippumatta jompikumpi seuraavista ; **: merkityksistä ./. 1) vetyatomi ja 35 2) Cj^-alkyyli, tai * * « » • · · ΛΚ 1 08034 45 R14 ja R15 muodostavat yhdessä C4_7-al-kyyliketjun, ja b) R13-S-, jossa R13 on 5 a) fenyyli tai b) fenyyli, jonka para-asema on substitu-oitu kloorilla, ja tällöin symbolilla R12 on jokin seuraavista merkityksistä : 10 a) CH3-S02-, b) H2N-S02-, c) fenoksi ja d) fenoksi, jonka para-asema on substituoitu kloorilla,
- 15 R5, R6, R7 ja R8 ovat samat tai erilaiset ja ne merkitsevät toisistaan riippumatta a) vetyatomia tai b) C^-alkyyliä, ja kaavan Ia, Ib tai Ie mukaisen yhdisteen fysiologisesti 20 hyväksyttävät suolat. ... 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- *·”* n e t t u siitä, että valmistetaan 2-[(l-metyyli-2-indo- • · φ lyylikarbonyyli) (aminoiminometyyli) amino) ] etaani-1,1-bis- tl « i ’.· fosfonihappotetraetyyliesteri, 2-[ (l-metyyli-2-indolyyli- • · ·,· · 25 karbonyyli) (aminoiminometyyli)amino)]etaani-1,1-bisfosfo- V\: nihappo, 2-[(3-metyylisulfonyyli-4-piperidyylibentsoyy- li) (aminoiminometyyli) amino) ] etaani-1, l-bisfosfonihappo, 2-[(3-metyylisulfonyyli-4-piperidyylibentsoyyli)(amino-iminometyyli) amino) ] etaani-1,1-bisfosfonihappotetraetyy- • · 30 liesteri, 2-[ (3,5-diklooribentsoyyli) (aminoiminometyyli) - V amino)]etaani-1,l-bisfosfonihappotetraetyyliesteri ja • · • *·· 2- [ (3,5-diklooribentsoyyli) (aminoiminometyyli) amino) ] etaa- S ni-l, l-bisfosfonihappo. * ♦ # • · « • · • ♦ ♦ ♦♦ « · • * *·· 46 108034
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4240422 | 1992-12-02 | ||
| DE4240422 | 1992-12-02 | ||
| DE4316019 | 1993-05-13 | ||
| DE19934316019 DE4316019A1 (de) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | Benzoylguanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE4332362 | 1993-09-23 | ||
| DE4332362 | 1993-09-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935360A0 FI935360A0 (fi) | 1993-11-30 |
| FI935360A FI935360A (fi) | 1994-06-03 |
| FI108034B true FI108034B (fi) | 2001-11-15 |
Family
ID=27204511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935360A FI108034B (fi) | 1992-12-02 | 1993-11-30 | Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5395826A (fi) |
| EP (1) | EP0600371B1 (fi) |
| JP (1) | JP3499905B2 (fi) |
| KR (1) | KR100347423B1 (fi) |
| AT (1) | ATE176476T1 (fi) |
| AU (1) | AU663983B2 (fi) |
| BR (1) | BR9304910A (fi) |
| CA (1) | CA2110443C (fi) |
| DE (1) | DE59309360D1 (fi) |
| DK (1) | DK0600371T3 (fi) |
| ES (1) | ES2129485T3 (fi) |
| FI (1) | FI108034B (fi) |
| GR (1) | GR3030020T3 (fi) |
| NZ (1) | NZ250322A (fi) |
| RU (1) | RU2114855C1 (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| ATE176476T1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-02-15 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US6169107B1 (en) | 1993-04-28 | 2001-01-02 | Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoloylguanidine derivatives |
| DE4404183A1 (de) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine |
| DE4421495A1 (de) * | 1994-06-20 | 1995-12-21 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclyloxy-benzoylguanidine |
| CA2160600A1 (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Masahumi Kitano | Indoloylguanidine derivatives |
| DE19540995A1 (de) * | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| PL316439A1 (en) * | 1995-11-20 | 1997-05-26 | Hoechst Ag | Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such |
| DE19601303A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln |
| US6054587A (en) * | 1997-03-07 | 2000-04-25 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| US6110903A (en) * | 1997-03-07 | 2000-08-29 | Sankyo Company Ltd. | Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase |
| WO1998039344A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| US6558784B1 (en) | 1999-03-02 | 2003-05-06 | Adc Composites, Llc | Composite footwear upper and method of manufacturing a composite footwear upper |
| WO2001049295A1 (en) * | 2000-01-04 | 2001-07-12 | The Regents Of The University Of California | Use of low dosage bisphosphonates to inhibit cardiac and arterial calcification |
| CN100345549C (zh) * | 2001-05-02 | 2007-10-31 | 诺瓦提斯公司 | 包含双膦酸的药用吸入组合物 |
| KR100620672B1 (ko) * | 2002-12-14 | 2006-09-13 | 주식회사 하이닉스반도체 | 포토레지스트 조성물 |
| WO2005090370A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| EP1868628B1 (en) | 2005-04-08 | 2014-06-11 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| EA200900095A1 (ru) * | 2006-11-21 | 2009-08-28 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Лекарственные формы бифосфонатов для ингаляции и способы их применения |
| EP3085377A1 (en) * | 2008-01-25 | 2016-10-26 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infections |
| US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
| US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| EP2462152A4 (en) | 2009-08-03 | 2013-02-13 | Chimerix Inc | COMPOSITION AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND TUMORS OF VIRAL ORIGIN |
| EP3216789A1 (en) | 2010-02-12 | 2017-09-13 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infection |
| WO2011139709A2 (en) | 2010-04-26 | 2011-11-10 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2838437A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Benckiser Gmbh Joh A | N,n'-dialkyl-ureidomethan-diphosphonsaeure, deren herstellung und verwendung |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| JPH0248587A (ja) * | 1988-08-10 | 1990-02-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬 |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| TW222637B (fi) * | 1991-12-12 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| ATE176476T1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-02-15 | Hoechst Ag | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1993
- 1993-11-25 AT AT93118992T patent/ATE176476T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 DE DE59309360T patent/DE59309360D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-25 EP EP93118992A patent/EP0600371B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-25 DK DK93118992T patent/DK0600371T3/da active
- 1993-11-25 ES ES93118992T patent/ES2129485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-30 FI FI935360A patent/FI108034B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 NZ NZ250322A patent/NZ250322A/en unknown
- 1993-11-30 AU AU52040/93A patent/AU663983B2/en not_active Ceased
- 1993-11-30 US US08/159,119 patent/US5395826A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-01 CA CA002110443A patent/CA2110443C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-01 JP JP30142893A patent/JP3499905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-01 BR BR9304910A patent/BR9304910A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-01 RU RU93054537A patent/RU2114855C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-02 KR KR1019930026202A patent/KR100347423B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-23 US US08/346,239 patent/US5498617A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-01 US US08/609,473 patent/US5661174A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-21 GR GR990401101T patent/GR3030020T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3499905B2 (ja) | 2004-02-23 |
| KR100347423B1 (ko) | 2002-10-30 |
| US5395826A (en) | 1995-03-07 |
| BR9304910A (pt) | 1994-08-16 |
| CA2110443C (en) | 2006-02-21 |
| FI935360A0 (fi) | 1993-11-30 |
| FI935360A (fi) | 1994-06-03 |
| CA2110443A1 (en) | 1994-06-03 |
| RU2114855C1 (ru) | 1998-07-10 |
| JPH06279470A (ja) | 1994-10-04 |
| NZ250322A (en) | 1995-12-21 |
| EP0600371A1 (de) | 1994-06-08 |
| DE59309360D1 (de) | 1999-03-18 |
| AU663983B2 (en) | 1995-10-26 |
| AU5204093A (en) | 1994-06-16 |
| ES2129485T3 (es) | 1999-06-16 |
| KR940014421A (ko) | 1994-07-18 |
| EP0600371B1 (de) | 1999-02-03 |
| US5498617A (en) | 1996-03-12 |
| US5661174A (en) | 1997-08-26 |
| GR3030020T3 (en) | 1999-07-30 |
| DK0600371T3 (da) | 1999-09-20 |
| ATE176476T1 (de) | 1999-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108034B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP6567049B2 (ja) | カルビドパおよびｌ−ドーパプロドラッグならびにそれらの使用方法 | |
| EP1471920B1 (en) | Process for preparing water-soluble phosphonooxymethyl derivatives of alcohol and phenol | |
| PL198141B1 (pl) | Prolek propofolu, zawierające go kompozycje farmaceutyczne, jego zastosowanie, sposób jego wytwarzania i związki pośrednie oraz sposób ich wytwarzania | |
| JP2009502986A (ja) | エリアニン塩及びその調製方法、並びにそれを含む薬物組成物 | |
| KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US8106186B2 (en) | Transition metal phosphine complex, method for producing same, and anticancer agent containing transition metal phospine complex | |
| HUT60746A (en) | Method for producing compounds of gallium and pharmaceutical preparatives containing them as active substance | |
| US5637703A (en) | Derivatives of genistein | |
| JP3990399B2 (ja) | β２−受容体興奮作用を有する新規フェニルエタノールアミン類化合物及びそれらの製造方法 | |
| RU2303041C2 (ru) | Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений | |
| AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| JP5015781B2 (ja) | 医薬用ジスルフィド塩 | |
| FI73206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer. | |
| KR910006128B1 (ko) | N-치환 이미다졸 유도체 | |
| IE68060B1 (en) | Nitratoalkanecarboxylic acid derivatives a process for their preparation use thereof and medicaments containing them | |
| FI94346B (fi) | Menetelmä tyydyttymättömien aminodikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0044541B1 (en) | Aminocarboxylic acids, amino alcohols, or the derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical composition, containing at least one of these compounds | |
| US4717729A (en) | Triphenylene derivatives | |
| JPS6134424B2 (fi) | ||
| FI65261C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra | |
| WO1994003461A1 (en) | Diphosphates of catecholamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20220024957A1 (en) | Anticancer activities of a novel family of ethacrynic acid derivatives | |
| TW295587B (fi) | ||
| KR910007240B1 (ko) | 티오이미다졸 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |