DE4316019A1 - Benzoylguanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents
Benzoylguanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungInfo
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Description
Die Therapie von Erkrankungen des Knochensystems gewinnt in zunehmendem
Maße an Bedeutung. So ist beispielsweise die Osteoporose eine häufig
vorkommende Knochenerkrankung. Bei den verschiedenen Formen der
Osteoporose kommt es zu einem starken Verlust an Knochengewebe, so daß
schließlich die mechanische Stabilität des Knochens verloren geht. In gesunden
Menschen ist die Rate, mit der Osteoclasten und Osteoplasten gebildet werden,
so ausgebildet, daß Knochenbildung und Knochenresorption im Gleichgewicht
stehen. Bei Osteoporose ist das Gleichgewicht gestört, so daß es zu einem
Knochenabbau kommt.
In der Deutschen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen P 41 40 908.6
werden bereits Guanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäurederivate beschrieben, die
sich zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Osteoporose eignen.
In dem Bestreben, weitere, wirksame Verbindungen zur Behandlung und
Prophylaxe von Osteoporose mit geringen Nebenwirkungen zu erhalten, wurde
nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Benzoylguanidinalkyl-1,1-
bisphosphonsäuren die Knochenresorption vermindern.
Die Erfindung betrifft daher eine Verbindung der tautomeren Formel Ia, Ib oder Ic
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel Ia, Ib
oder Ic, dabei haben
R¹, R² oder R³ die nachstehende Bedeutung
R¹, R² oder R³ die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom
- b) Halogenatom, wie Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder
- c) (C₁-C₁₂)-Alkyl,
wobei einer der Substituenten R¹, R² oder R³ auch bedeuten kann- 1) N₃,
- 2) CN,
- 3) OH,
- 4) (C₁-C₁₀)-Alkoxy,
- 5) R⁴-CnH2n-Om,
dabei ist
m die Zahl Null oder 1,
n ist die Zahl Null, 1, 2 oder 3,
R⁴ ist- 1) CpF2p+1
dabei ist
p die Zahl 1, 2 oder 3, sofern
n die Zahl Null oder 1 ist, - 2) (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl,
- 3) Phenyl,
- 4) Pyridyl,
- 5) Chinolyl oder
- 6) Isochinolyl,
wobei das Ringsystem der Reste 3) bis 6) unsubstituiert oder mit einem Rest aus der Gruppe
3.1 Fluoratom,
3.2 Chloratom,
3.3 CF₃,
3.4 Methyl,
3.5 Methoxy oder
3.6 NR⁹R¹⁰
substituiert ist, dabei sind R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden und haben unabhängig voneinander die Bedeutung
3.6.1 Wasserstoffatom oder
3.6.2 (C₁-C₄)-Alkyl,
- 1) CpF2p+1
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und haben unabhängig
voneinander die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom,
- b) (C₁-C₅)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, oder
- c) Phenyl.
Enthalten die Substituenten R¹ bis R⁴, R⁹, R¹⁰ ein oder mehrere
Asymmetriezentren, so gehören sowohl S als auch R konfigurierte Verbindungen
zur Erfindung. Die Verbindungen können als optische Isomere, Diastereoisomere,
Racemate oder als Gemische derselben vorliegen.
Die bezeichneten Alkylreste können sowohl geradkettig als auch verzweigt
vorliegen.
Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic,
dabei haben
R¹, R² oder R³ die nachstehende Bedeutung
R¹, R² oder R³ die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom,
- b) Halogenatom, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder
- c) (C₁-C₈)-Alkyl,
wobei einer der Substituenten R¹, R² oder R³ auch bedeuten kann- 1) OH,
- 2) (C₁-C₆)-Alkoxy,
- 3) R⁴-CnH2n-Om,
dabei ist
m die Zahl Null oder 1,
n ist die Zahl Null, 1, 2 oder 3,
R⁴ bedeutet- 1) CpF2p+1,
dabei ist
p die Zahl 1, sofern
n die Zahl Null oder 1 ist, - 2) (C₅-C₇)-Cycloalkyl,
- 3) Phenyl,
- 4) Pyridyl,
- 5) Chinolyl oder
- 6) Isochinolyl,
wobei das Ringsystem der Reste 3) bis 6) unsubstituiert oder mit einem Rest aus der Gruppe
3.1 Fluoratom,
3.2 Chloratom,
3.3 CF₃,
3.4 CH₃ oder
3.5 Methoxy
substituiert ist,
- 1) CpF2p+1,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und haben
unabhängig voneinander die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom oder
- b) (C₁-C₄)-Alkyl,
und physiologisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel Ia,
Ib oder Ic.
Insbesondere bevorzugt sind:
2-[(3,5-Dichlor-benzoyl)-(aminoiminomethyl)amino)]-ethan-1,1-bisphos-phon säuretetraethylester und 2-[(3,5-Dichlor-benzoyl)-(aminoiminomethyl)amino)] ethan-1,1-bisphosphonsäure.
2-[(3,5-Dichlor-benzoyl)-(aminoiminomethyl)amino)]-ethan-1,1-bisphos-phon säuretetraethylester und 2-[(3,5-Dichlor-benzoyl)-(aminoiminomethyl)amino)] ethan-1,1-bisphosphonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich beispielsweise wie folgt
herstellen:
Eine Verbindung der Formel IV
wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die in Formel Ia genannte Bedeutung haben, wird
- A) mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic umgesetzt, wobei R¹, R² und R³ die in Formel Ia, Ib oder Ic genannte Bedeutung haben, und gegebenenfalls wird
- B) der Bisphosphonsäureester der Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic in die entsprechende Bisphosphonsäure umgesetzt.
Bei der Verfahrensvariante A) geht man am besten so vor, daß man die
Verbindung der Formel III in äquimolarer Menge oder in einem bis zu dreifachen
Überschuß, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid
(DMSO), Dimethylformamid (DMF), Toluol, (C₁-C₄)-Alkanol, Tetrahydrofuran
(THF), Dioxan oder Diethylether, mit einer Verbindung der Formel IV unter
Zusatz einer Base wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid,
Triethylamin, Diethylamin oder wahlweise auch ohne Basenzusatz zu einer
Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic umsetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen
bei etwa 25°C bis 100°C, vorzugsweise bei Verwendung eines Lösungsmittels
zwischen etwa 25°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, insbesondere bei
70°C. Die Reaktionszeiten betragen 6 bis 48 Stunden, bevorzugt 12 bis 24
Stunden. Die Beendigung der Reaktion kann beispielsweise mittels
Dünnschichtchromatographie bestimmt werden.
Zur Isolierung und zur Reinigung der Reaktionsprodukte der Formel Ia, Ib oder Ic
kann man die Reaktionsmischung auf einer Kieselgelsäule mit einem
Laufmittelgemisch aus Essigester und Alkohol, Volumenverhältnis beispielsweise
6 : 1, reinigen. Die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic können in
die korrespondierenden Bisphosphonsäuren durch Hydrolyse (Verfahrensvariante
B), z. B. durch Erhitzen unter Reflux in konzentrierter Salzsäure, oder durch
Behandlung mit starken Säuren oder Trimethylsilylhalogenid in einem
wasserfreien Lösungsmittel und anschließende Hydrolyse erhalten werden.
Wasserfreie Bromwasserstoffsäure in Essigsäure kann direkt oder nach
entsprechender Verdünnung verwendet werden, oder es wird Trimethylsilyliodid
gelöst in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid,
Chloroform oder Toluol verwendet. Die Hydrolyse kann unter Kühlung oder
Erhitzen ausgeführt werden, z. B. kann der Ester mit einem
Trimethylsilylhalogenid unter Kühlung bei -10°C oder darunter umgesetzt
werden, und man erhält ein teilweise verseiftes Produkt.
Die Ausgangsverbindungen der Verfahrensvariante A) sind für die Verbindung
der Formel IV auf einfache Weise nach literaturbekannten Verfahren herstellbar
(EP 0298 553; EP 0416499).
Die Verbindungen der Formel III lassen sich dadurch herstellen, daß man eine
Verbindung der Formel II
mit Guadin umsetzt, worin R(1) bis R(3) die angegebene Bedeutung besitzen
und L für eine leicht nucleophil substituierbare leaving group steht.
Die aktivierten Säurederivate der Formel II, worin L eine Alkoxy-, vorzugsweise
eine Methoxygruppe, eine Phenoxygruppe, Phenylthio-, Methylthio-,
2-Pyridylthiogruppe, einen Stickstoffheterocyclus, vorzugsweise 1-Imidazolyl,
bedeutet, erhält man vorteilhaft in an sich bekannter Weise aus den
zugrundeliegenden Carbonsäurechloriden (Formel II, L=Cl), die man ihrerseits
wiederum in an sich bekannter Weise aus den zugrundeliegenden Carbonsäuren
(Formel II, L= OH) beispielsweise mit Thionylchlorid herstellen kann.
Neben den Carbonsäurechloriden der Formel II (L=Cl) lassen sich auch weitere
aktivierte Säurederivate der Formel II in an sich bekannter Weise direkt aus den
zugrundeliegenden Benzoesäure-Derivaten (Formel II, L = OH) herstellen, wie
beispielsweise die Methylester der Formel II mit L=OCH₃ durch Behandeln mit
gasförmigem HCl in Methanol, die Imidazolide der Formel II durch Behandeln mit
Carbonyldiimidazol (L= 1-Imidazolyl, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1,
351-367 (1962)), die gemischten Anhydride II mit Cl-COOC₂H₅ oder
Tosylchlorid in Gegenwart von Triethylamin in einem inerten Lösungsmittel, wie
auch die Aktivierungen von Benzoesäuren mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC)
oder mit O-[(Cyano(ethoxycarbonyl)methylen)amino]-1,1,3,3-
tetramethyluronium-tetrafluoborat ("TOTU") (Weiss und Krommer, Chemiker
Zeitung 98, 817 (1974)). Eine Reihe geeigneter Methoden zur Herstellung von
aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel II sind unter Angabe von
Quellenliteratur in J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John
Wiley & Sons, 1985), S. 350 angegeben.
Die Umsetzung eines aktivierten Carbonsäurederivates der Formel II mit
Guanidin erfolgt in an sich bekannter Weise in einem protischen oder
aprotischen polaren aber inerten organischen Lösungsmittel. Dabei haben sich
bei der Umsetzung der Benzoesäuremethylester (II, L=OMe) mit Guanidin
Methanol oder THF zwischen 20°C und Siedetemperatur dieser Lösungsmittel
bewährt. Bei den meisten Umsetzungen von Verbindungen II mit salzfreiem
Guanidin wurde vorteilhaft in aprotischen inerten Lösungsmitteln wie THF,
Dimethoxyethan, Dioxan gearbeitet. Aber auch Wasser kann unter Gebrauch
einer Base wie beispielsweise NaOH als Lösungsmittel bei der Umsetzung von II
verwendet werden.
Wenn L=Cl bedeutet, arbeitet man vorteilhaft unter Zusatz eines Säurefängers,
z. B. in Form von überschüssigem Guanidin zur Abbindung der
Halogenwasserstoffsäure.
Ein Teil der zugrundeliegenden Benzoesäure-Derivate der Formel II sind bekannt
und in der Literatur beschrieben. Die unbekannten Verbindungen der Formel II
können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Carbonsäuren oder deren Ester der Formel II (z. B. L = -OH oder -O-Methyl) mit
R(2) in der Bedeutung von Halogen oder R(3) in der Bedeutung von Nitro können
als vielseitige Ausgangsverbindungen für weitere Carbonsäuren der Formel II
dienen, wobei das Halogen in der Position R(2) sehr bequem in bekannter Weise
gegen zahlreiche nucleophile Reagenzien, wie Phenole oder Alkohole
R(4)-CnH2n-OH bzw. deren Alkalisalze unter Bildung entsprechender
Benzoesäure-Derivate ausgetauscht werden. Ebenso können Nitrogruppen nach
Reduktion zur entsprechenden Aminobenzoesäure durch Sandmeier- oder
Ullmann-Reaktionen zu gewünschten, insbesondere halogen-substituierten
Benzoesäure-Derivaten führen. Chlor, Brom oder Iod kann in vielen Fällen auch
durch direkte Halogenierung mit Hilfe eines Friedel-Crafts-Katalysators in an sich
bekannter Weise in eine jeweilige Benzoesäure eingeführt werden.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die mindestens eine wirksame Menge
von mindestens einer Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic und/oder mindestens
eines der physiologisch verträglichen Salze einer Verbindung der Formel Ia, Ib
oder Ic enthält, neben pharmazeutisch geeigneten und physiologisch
verträglichen Hilfs- und Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder anderen
Wirkstoffen.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia, Ib
oder Ic und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von degenerativen Erkrankungen
des Knochensystems.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel Ia, Ib
oder Ic und/oder deren physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption,
insbesondere metastasischer Osteokarcenoma, Paget-Disease, Hypercalcemia
oder Osteoporose.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oberflächlich, percutan, nasal,
intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, subcutan, intraartikulär, periartikulär,
rektal oder oral verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und
Behandlung von Osteoporose erfolgt, indem mindestens eine Verbindung der
Formel Ia, Ib oder Ic und/oder eines von deren physiologisch verträglichen
Salzen gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine geeignete
Darreichungsform gebracht wird. Die Hilfs- und Trägerstoffe stammen aus der
Gruppe der Trägermittel, Konservierungsstoffe und anderer üblicher Hilfsstoffe.
Die Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic kann dabei allein oder zusammen mit
galenischen Hilfsstoffen zur Anwendung kommen, und zwar sowohl in der
Veterinär- als auch in der Humanmedizin.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind,
ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen
Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel,
Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür
geeigneten Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten
Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen Methoden in die
geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees,
Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger
können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat,
Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden.
Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat
erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise
pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subcutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen,
gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittlern,
Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion
gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische
Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propanol, Glycerin, daneben auch
Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung
aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen
oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des
Wirkstoffes der Formel Ia, Ib, oder Ic in einem pharmazeutisch unbedenklichen
Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch
solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere
pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie
ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff
üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von
etwa 0,3 bis 3 Gew.-%.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel Ia, Ib oder Ic und
die Häufigkeit der Verabreichung hängen von der Wirkstärke und Wirkdauer der
verwendeten Verbindung ab; außerdem auch von Art und Stärke der zu
behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller
Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugetiers oder Menschen.
Die anzuwendende Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist abhängig
von verschiedenen Faktoren wie Darreichungsform des Medikaments und
Zustand, Gewicht und Schwere der Erkrankung des Patienten. Eine Tagesdosis
von ca. 5000 mg der erfindungsgemäßen Arzneimittel sollte jedoch nur
kurzzeitig überschritten werden. Bevorzugt sind etwa 10 bis 2500 mg als
Tagesdosis für einen Menschen von 70 kg Körpergewicht. Die Verabreichung
der Tagesdosis der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann in Form einer
einzelnen Verabreichung oder in mehreren kleinen Dosen erfolgen. Bevorzugt ist
die Verabreichung in 3 bis 8 Dosen pro Tag.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher erläutert. Die
Prozentangaben beziehen sich auf Volumenprozente, falls nicht anders
angegeben.
650 mg (2.4 mMol) (3,5-Dichlor-benzoyl)-(aminoiminomethyl)amin und 730 mg
(2.4 mMol) Vinyldiphosphonsäuretetraethylester werden in 30 ml Toluol und 6
ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Hierzu gibt man 0.17 g (2.4 mMol)
trockenes Kaliumcarbonat und erhitzt 21 Stunden zum Sieden.
Anschließend wird die Reaktionslösung filtriert und einrotiert. Man erhält 1.8 g
Rohprodukt. Die Substanz wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Als Laufmittel
dient Aceton.
Ausbeute: 450 mg (35% d.Th.).
Schmelzpunkt: 146-149°C.
³¹P-NMR-Spektroskopie:
(CDCl₃) 21.73 ppm.
Ausbeute: 450 mg (35% d.Th.).
Schmelzpunkt: 146-149°C.
³¹P-NMR-Spektroskopie:
(CDCl₃) 21.73 ppm.
350 mg (0.62 mMol) 2-[(3,5-Dichlor-benzoyl)-(aminoiminomethyl)amino)]-ethan-
1,1-bisphosphon-säuretetraethylester werden in 20 ml Acetonitril gelöst. Hierzu
gibt man unter Argon 0.3 g Natriumiodid und 0.41 ml (3.10 mMol)
Bromtrimethylsilan. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und
anschließend 1 Stunde bei 40°C. Anschließend wird das gebildete
Natriumbromid abfiltriert und die Mutterlauge vom Lösungsmittel und
Leichtsiedern bei 0.1 Torr/40°C abgetrennt. Zu dem Rückstand gibt man 20 ml
Methylenchlorid und saugt erneut von gebildetem Feststoff ab. Das
Methylenchlorid wird bei 0.1 Torr/40°C abgetrennt.
Anschließend werden 15 ml Wasser zugesetzt und 15 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Das Wasser wird bei 12 Torr/60°C entfernt. Zu dem
erhaltenen Rückstand gibt man dann 10 ml Isopropanol und setzt ca. 1-2 ml
Wasser hinzu. Das Ganze wird 5 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt
man die farblosen Kristalle ab und trocknet im Vakuum bei 12 Torr.
Ausbeute: 170 mg (60%).
Schmelzpunkt: 267°C.
³¹P-NMR-Spektroskopie:
(NaOD/D₂O) δ³¹P=19.09 ppm.
¹H-NMR-Spektroskopie:
(NaOD/D₂O) δ=1.90 (tt,²JPH = 14Hz, ³JHH =6Hz,1H); 3.48(td, ³JPH=¹⁴Hz,³JHH=6Hz,2H); 7.45(s, 1H); 7.54(s2H).
¹³C-NMR-Spektroskopie:
(NaOD/D₂O) δ6=43.8(C-1); 44.1(C-2); 129.9(C-3′); 133.0(C-4); 136.7(C-5, C-5′); 142.0(C-6); 162.5(C-Gua); 1 74.9(C=O).
MS-Spektroskopie:
m/e=419.
Ausbeute: 170 mg (60%).
Schmelzpunkt: 267°C.
³¹P-NMR-Spektroskopie:
(NaOD/D₂O) δ³¹P=19.09 ppm.
¹H-NMR-Spektroskopie:
(NaOD/D₂O) δ=1.90 (tt,²JPH = 14Hz, ³JHH =6Hz,1H); 3.48(td, ³JPH=¹⁴Hz,³JHH=6Hz,2H); 7.45(s, 1H); 7.54(s2H).
¹³C-NMR-Spektroskopie:
(NaOD/D₂O) δ6=43.8(C-1); 44.1(C-2); 129.9(C-3′); 133.0(C-4); 136.7(C-5, C-5′); 142.0(C-6); 162.5(C-Gua); 1 74.9(C=O).
MS-Spektroskopie:
m/e=419.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in vitro in folgenden
Versuchen nachgewiesen.
Die Knochenresorption wird anhand der Analyse von ⁴⁵Ca-Freisetzung aus
Schädeldecken von fötalen Ratten, die 20 Tage alt waren, bestimmt. Die
Knochen werden markiert indem trächtigen Ratten 200µCi/kg ⁴⁵CaCl₂ injiziert
wird, 2 Tage bevor die Schädeldecke der Föten seziert wird.
Die Schädeldecke der Föten wird in zwei Hälften geteilt. Eine
Schädeldeckenhälfte dient der Kontrolle, die andere Hälfte wird mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen inkubiert.
Jede Schädelhälfte wird in einer sterilen Plastikschale kultiviert. Das
Kultivierungsmedium (BGJb-Medium, Gibco) enthält je ml 10% fötales
Kälberserum, Penicillin-Streptomycin (100 000 Units/l, Gibco) und
Ascorbinsäure (50 mg/l). Die Schädelhälften werden bei 37°C, in einer
Gasatmosphäre von 5% CO₂ und 95% O₂ inkubiert. Nach 48 Stunden wird das
Kultivierungsmedium durch frisches ersetzt, die erfindungsgemäßen
Verbindungen und Parathyroid-Hormon (10-7M) werden zugefügt und weitere
48 Stunden inkubiert. Der Kontrolle wird Parathyroid. Hormon (10-7 M Sigma)
zugefügt.
Am Ende des Experiments wird die Aktivität von ⁴⁵Ca im Kulturmedium und im
Knochen bestimmt.
Die Ergebnisse in Tabelle 1 zeigen die Inhibierung der ⁴⁵Ca-Freisetzung ins
Kulturmedium in Prozent. Die Ergebnisse sind der Durchschnittswert von 3 bis 5
Experimenten.
Claims (11)
1. Verbindung der tautomeren Formel Ia, Ib oder Ic
und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel
Ia, Ib oder Ic, dabei haben R¹, R² oder R³ die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom
- b) Halogenatom oder
- c) (C₁-C₁₂)-Alkyl,
wobei einer der Substituenten R¹, R² oder R³ auch bedeuten kann- 1) N₃,
- 2) CN,
- 3) OH,
- 4) (C₁-C₁₀)-Alkoxy,
- 5) R⁴-CnH2n-Om,
dabei ist
m die Zahl Null oder 1,
n ist die Zahl Null, 1, 2 oder 3,
R⁴ ist- 1) CpF2p+1
dabei ist p die Zahl 1, 2 oder 3, sofern
n die Zahl Null oder 1 ist, - 2) (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl,
- 3) Phenyl,
- 4) Pyridyl,
- 5) Chinolyl oder
- 6) Isochinolyl,
wobei das Ringsystem der Reste 3) bis 6) unsubstituiert oder mit einem Rest aus der Gruppe
3.1 Fluoratom,
3.2 Chloratom,
3.3 CF₃,
3.4 Methyl,
3.5 Methoxy oder
3.6 NR⁹R¹⁰
substituiert ist, dabei ist R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden und haben unabhängig voneinander die Bedeutung
3.6.1 Wasserstoffatom oder
3.6.2 (C₁-C₄)-Alkyl,
- 1) CpF2p+1
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und haben unabhängig
voneinander die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom,
- b) (C₁-C₅)-Alkyl, geradkettig oder verzweigt, oder
- c) Phenyl.
2. Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic nach Anspruch 1, dabei haben R¹,
R² oder R³ die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom,
- b) Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder
- c) (C₁-C₈)-Alkyl,
wobei einer der Substituenten R¹, R² oder R³ auch bedeuten kann- 1) OH,
- 2) (C₁-C₆)-Alkoxy,
- 3) R⁴-CnH2n-Om,
dabei ist
m die Zahl Null oder 1,
n ist die Zahl Null, 1, 2 oder 3,
R⁴ bedeutet- 1) CpF2p+1,
dabei ist
p die Zahl 1, sofern
n die Zahl Null oder 1 ist, - 2) (C₅-C₇)-Cycloalkyl,
- 3) Phenyl,
- 4) Pyridyl,
- 5) Chinolyl oder
- 6) Isochinolyl,
wobei das Ringsystem der Reste 3) bis 6) unsubstituiert oder mit einem Rest aus der Gruppe
3.1 Fluoratom,
3.2 Chloratom,
3.3 CF₃,
3.4 CH₃ oder
3.5 Methoxy
substituiert ist,
- 1) CpF2p+1,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und haben unabhängig
voneinander die nachstehende Bedeutung
- a) Wasserstoffatom oder
- b) (C₁-C₄)-Alkyl,
und physiologisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel Ia,
Ib oder Ic.
3. 2-[(3,5-Dichlor-benzoyl)-(aminoiminomethyl)amino)]-ethan-1,1-
bisphosphon-säuretetraethylester und 2-[(3,5-Dichlor-benzoyl)-
(aminoiminomethyl)amino)]-ethan-1,1-bisphosphonsäure.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic nach
einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel IV,
wobei R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die in Formel Ia genannte Bedeutung haben,
- A) mit einer Verbindung der Formel III,
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der
Formel Ia, Ib oder Ic umsetzt, wobei R¹, R² und R³ die in Formel Ia genannte Bedeutung haben, und gegebenenfalls - B) den Bisphosphonsäureester der Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic in die entsprechende Bisphosphonsäure umsetzt.
5. Arzneimittel, enthaltend eine wirksame Menge von mindestens einer der
Verbindungen der tautomeren Formel Ia, Ib oder Ic und/oder mindestens
eines der physiologisch verträglichen Salze einer Verbindung der
tautomeren Formel Ia, Ib oder Ic, neben pharmazeutisch geeigneten und
physiologisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen,
Verdünnungsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen.
6. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der tautomeren
Formel Ia, Ib oder Ic und/oder mindestens eines der physiologisch
verträglichen Salze der Verbindung der tautomeren Formel Ia, Ib oder Ic,
gegebenenfalls mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln
und/oder anderen Wirkstoffen, in eine geeignete Darreichungsform
gebracht wird.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic nach einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder wie erhalten nach dem
Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Prophylaxe oder Behandlung von degenerativen Erkrankungen des
Knochensystems.
8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Behandlung von Erkrankungen mit
erhöhter Knochenresorption, insbesondere Paget-disease, metastasischer
Osteokarcenoma, Hypercalcemia oder Osteoporose.
Priority Applications (19)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19934316019 DE4316019A1 (de) | 1993-05-13 | 1993-05-13 | Benzoylguanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
AT93118992T ATE176476T1 (de) | 1992-12-02 | 1993-11-25 | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE59309360T DE59309360D1 (de) | 1992-12-02 | 1993-11-25 | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
EP93118992A EP0600371B1 (de) | 1992-12-02 | 1993-11-25 | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
ES93118992T ES2129485T3 (es) | 1992-12-02 | 1993-11-25 | Derivados de acidos guanidinoalquil-1,1-bisfosfonicos, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
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NZ250322A NZ250322A (en) | 1992-12-02 | 1993-11-30 | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives and tautomers and pharmaceutical compositions |
US08/159,119 US5395826A (en) | 1992-12-02 | 1993-11-30 | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use |
FI935360A FI108034B (fi) | 1992-12-02 | 1993-11-30 | Menetelmä terapeuttisesti tai profylaktisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi |
AU52040/93A AU663983B2 (en) | 1992-12-02 | 1993-11-30 | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use |
CA002110443A CA2110443C (en) | 1992-12-02 | 1993-12-01 | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use |
JP30142893A JP3499905B2 (ja) | 1992-12-02 | 1993-12-01 | グアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 |
RU93054537A RU2114855C1 (ru) | 1992-12-02 | 1993-12-01 | Производные гуанидиналкил-1,1-бис-фосфоновых кислот и способ их получения |
BR9304910A BR9304910A (pt) | 1992-12-02 | 1993-12-01 | Composto, processo para a sua preparação, medicamento, processo para a sua preparação e aplicação do dito composto |
KR1019930026202A KR100347423B1 (ko) | 1992-12-02 | 1993-12-02 | 구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산유도체,이의제조방법및이를함유하는약제 |
TW83100925A TW295587B (de) | 1992-12-02 | 1994-02-04 | |
US08/346,239 US5498617A (en) | 1992-12-02 | 1994-11-23 | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives process for their preparation and their use |
US08/609,473 US5661174A (en) | 1992-12-02 | 1996-03-01 | Guanidinealkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use |
GR990401101T GR3030020T3 (en) | 1992-12-02 | 1999-04-21 | Guanidinyl alkyl-1,1- bis phosphonic acid derivatives, process for their preparation and use. |
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---|---|---|---|
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19934316019 Withdrawn DE4316019A1 (de) | 1992-12-02 | 1993-05-13 | Benzoylguanidinalkyl-1,1-bisphosphonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
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- 1993-05-13 DE DE19934316019 patent/DE4316019A1/de not_active Withdrawn
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8130 | Withdrawal |