WO1991005558A1 - Verwendung von lecithin-analoga als antivirale arzneimittel sowie neue verbindungen - Google Patents

Verwendung von lecithin-analoga als antivirale arzneimittel sowie neue verbindungen Download PDF

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WO1991005558A1
WO1991005558A1 PCT/EP1990/001735 EP9001735W WO9105558A1 WO 1991005558 A1 WO1991005558 A1 WO 1991005558A1 EP 9001735 W EP9001735 W EP 9001735W WO 9105558 A1 WO9105558 A1 WO 9105558A1
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carbon atoms
chain
straight
branched
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PCT/EP1990/001735
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Elmar Bosies
Dieter Herrmann
Edith Koch
Harald Zilch
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Definitions

  • lecithin analogues as antiviral drugs, as well as new compounds.
  • the present invention relates to the use of
  • Lecithin analogues for the production of antiviral drugs are provided.
  • the present invention relates to the use of compounds of the formula I +
  • X is a valence line, an oxygen or sulfur atom, a
  • Y is an oxygen atom or the groups -O-CO-O-, -O-CO-NH-,
  • R 1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1-18 or 2-18 carbon atoms, which is optionally substituted one or more times by phenyl, halogen, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 - C 4 alkylmercapto, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkanesulfinyl or C 1 -C 4 alkanesulfonyl groups,
  • R 2 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene chain with 1-18 or 2-18 carbon atoms, which may be substituted one or more times by halogen, phenyl, C 1 - C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkylmercapto, C 1 - C 4 -Alkansulfinyl- or C 1 -C 4 -Alkansulfonyl phenomenon is substituted,
  • R 3 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene chain with 2-8 carbon atoms, where one
  • Methylene group can be replaced by a C 5 -C 7 cycloalkane ring, and optionally one or more times by hydroxy, halogen, nitrile, a C 5 -C 7 cycloalkyl, phenyl, C 1 -C 20 alkoxycarbonyl -, C 1 -C 20 alkylaminocarbonyl, C 1 -C 20 alkylmercapto, C 1 -C 20 alkanesulfinyl, C 1 -C 20 alkanesulfonyl, C 1 -C 20 alkylcarbonylamino group or by C 1 - C 20 alkoxy, which in turn is substituted by phenyl, C 1 -C 20 alkyl mercapto, C 1 -C 20 alkanesulfinyl, C 1 -C 20 alkanesulfonyl, C 1 - C 20 alkylcarbonylamino, C 1 -C 20 - Alkoxycarbonyl,
  • R 4 is a straight-chain or branched alkylene chain with 2-5 carbon atoms
  • R 5 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group
  • Z is oxygen or sulfur, their pharmacologically acceptable salts and optical isomers for the preparation of medicaments with antiviral activity.
  • European patent EP-B-69,968 describes phospholipids with the structure given above, and their use for the manufacture of medicaments. In this patent, however, only the cancerostatic effect of these phospholipids is described, which are particularly suitable for the production of anti-tumor agents.
  • EA-20 09 341 the 3-octadecyloxy-propyl-1-phosphoric acid monocholine ester is used as an immunological adjuvant
  • DE-A-20 09 342 its 2-hydroxy derivative (3-octadecyloxy-2-hydroxypropyl 1-phosphoric acid monocholine ester) as Means described to increase the natural resistance of the organism.
  • Some glycerophosphorylcholines with urethane or thiourethane groups are generally known from Japanese laid-open publication JP-A-5002-636.
  • phospholipids of the formula I have a pronounced antiviral activity and are therefore particularly well suited for the treatment of viral or retro-viral infections.
  • chemotherapeutic agents which interfere causally or symptomatically with the viral or retroviral-related disease process with recognizable substantial success.
  • AIDS Aquired Immune Deficiency Syndrome
  • ARC AIDS-related complex
  • CMV cytomegalovirus
  • AZT 3'-azido-3'-deoxy-thymidine
  • Zidovudine or Retrovir R 3'-azido-3'-deoxy-thymidine
  • HTLV-I and II HIV, herpes, Sendai, cytomegalovirus (CMV), influenza, parainfluenza, Epstein-Barr (EBV), vesicular stomatitis virus (VSV), hepatitis, meningitis, encephalitis, etc.
  • CMV cytomegalovirus
  • EBV Epstein-Barr
  • VSV vesicular stomatitis virus
  • hepatitis meningitis, encephalitis, etc.
  • the compounds mentioned can be advantageous prophylactically or used therapeutically in the treatment of all diseases in which a viral or retroviral infection is of pathophysiological, symptomatic or clinical relevance.
  • alkyl in the substituent R 5 is a hydrocarbon radical having 1-6 carbon atoms, in particular the methyl or ethyl radical.
  • alkyl components of the substituents mentioned in the definition of R 1 -R 3 mean in all cases generally residues with 1-20 carbon atoms.
  • the octadecyl mercapto, tetradecyloxy or octyl mercapto residue may be mentioned.
  • the group X cycloalkylene radicals are radicals with 3-8 carbon atoms, in particular the cyclopropylene, cyclopentylene and cyclohexylene radical.
  • C 3 -C 7 cycloalkane rings which can also be part of the alkylene chain of group R 3 , are in particular the cyclopentane, Cyclohexane and the cycloheptane ring, where the rings can also be substituted by a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 3 may be, for example, a C 1 -C 4 alkyl-C 3 -C 7 cycloalkylene or C 3 -C 7 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkylene group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine, but preferably fluorine.
  • the straight-chain groups are preferably the eicosyl, octadecyl, heptadecyl, hexadecyl, tetradecyl, dodecyl and the octyl radical.
  • the unsaturated alkyl group means in particular those containing up to four double bonds, but preferably one or two double bonds.
  • the group R 3 preferably consists of a -CH 2 -CH 2 -CH 2 group, the middle methylene group of which is mono- or disubstituted by alkyl, alkoxy, alkylmercapto, alkanesulfinyl, alkanesulfonyl, alkoxyalkylene, benzyloxy, Hydroxy or halogen can be substituted and which can optionally be substituted at the carbon positions C 1 -C 3 by alkyl groups, which can also form a ring.
  • Preferred compounds of the formula I are in particular derivatives of propanol (1), propanol (2) or propanethiol (1) phosphoric acid monocholine ester, the 3-position of the propanol being represented by an alkoxy radical and optionally also in 1- Position or 2- position is substituted.
  • X is a valence line, an oxygen or sulfur atom
  • Y is an oxygen atom
  • Z is an oxygen or sulfur atom
  • R 1 is a hydrogen atom, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl radical having 1-18 carbon atoms
  • R 2 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated
  • R 3 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene chain with 2-8 carbon atoms, in which a methylene group can be replaced by a C 5 -C 7 cycloalkane ring, and optionally one or more times by hydroxy , C 1 -C 20 alkylmercapto 1 -C 20, C - Alkansulfinyl-, C 1 -C 20 -Alkansulfonyl- or substituted by C 1 -C 20 alkoxy, R 4 is a straight or branched
  • Alkylene chain with 2-4 carbon atoms and R 5 is hydrogen or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 2 is a straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkylene chain having 1-18 carbon atoms
  • R 3 is one
  • alkylene chain with 3 carbon atoms which is substituted one or more times by C 9 -C 15 alkyl mercapto, C 9 -C 15 alkanesulfinyl, C 9 -C 15 alkanesulfonyl or by C 9 -C 15 alkoxy,
  • R 4 is an alkylene chain with 2 carbon atoms and
  • R 5 is hydrogen, methyl or ethyl.
  • the present invention also relates to new compounds which represent a selection from the phospholipids described in EP-B-69,968. It has been shown that
  • R 1 is a C 1 -C 20 alkoxycarbonyl, C 1 -C 20 alkylaminocarbonyl, C 1 - C 20 alkylmercapto, C 1 -C 20 -Alkansulfinyl-, C 1 -C 20 -Alkansulfonyl-, C 1 -C 20 alkylcarbonylamino or C 1 -C 20 alkoxy group, and the remaining radicals R 1 , X, R 2 , Y, Z, R 4 and R 5 have essentially the meaning given above.
  • alkyl components of the substituents mentioned in the definition of formula II R 1 , R 2 and R 3 such as. B. alkoxy, alkoxycarbonyl, alkylmercapto, alkanesulfinyl or alkanesulfonyl, mean in all cases usually residues with 1-20 carbon atoms
  • radicals with a chain length of at least 5, preferably 10 C atoms, and at most up to 18, preferably 16 or 15 C atoms, such as.
  • the octadecylmercapto, tetradecyloxy or octyl mercapto residue may be mentioned.
  • R 1 preferably denotes a straight-chain C 5 -C 15 alkyl group which can be substituted by a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • R 1 is preferably a pentyl, hexyl, heptyl, decyl,
  • the C 1 -C 6 alkoxy substituent is preferably the n-butyloxy group.
  • a hydrogen atom is particularly suitable for R 1 .
  • X preferably denotes a valence dash or an oxygen or sulfur atom or the group -SO 2 - but preferably a valence dash.
  • R 2 is preferably a straight-chain C 2 -C 18 alkylene, in particular C 9 -C 15 alkylene group, such as, for example, the ethylene, propylene, pentylene, decylene, undecylene, dodecylene,
  • Heptadecylene or octadecylene group with the decylene, undecylene, dodecylene, tridecylene and tetradecylene group being particularly preferred.
  • R 3 is in particular a straight-chain C 2 -C 6 alkylene group, for example the ethylene, propylene or
  • Butylene group preferably the. Propylene group in question by a hydroxy, C 1 -C 20 alkyl mercapto, C 1 -C 20 alkanesulfinyl, C 1 - C 20 alkanesulfonyl, C 1 -C 20 alkoxy, C 1 -C 20 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 20 -alkyl-aminocarbonyl group can be substituted, the aforementioned C 1 -C 20 -alkyl parts preferably containing 9-15 carbon atoms.
  • Particularly preferred substituents of the group R 3 are the C 1 -C 20 alkylmercapto or C 1 -C 20 alkoxy group, such as. B. the methylmercapto, methoxy and ethoxy group, the C 1 -C 20 alkoxy group by a C 1 -C 4 alkoxy group, such as. B.
  • Methoxy group may be substituted.
  • R 3 represents a propylene group
  • the aforementioned substituents can be in the 1- or 2-position of the propylene group, the group R 1 -XR 2 -Y- being designated as 3-permanent, and the group - ZP (O 2 ) OR 4 -N (R 5 ) 3 then depending on the above
  • the following groups are preferably suitable as substituents of the group R 3 : C 9 -C 15 alkoxy, such as, for example, the decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy or tetradecyloxy group; a C 9 -C 15 alkyl mercapto, such as nonyl mercapto, decyl mercapto or undecyl mercapto, and a C 9 -C 15 alkoxycarbonyl, such as the decyloxycarbonyl group; a C 9 -C 15 alkylaminocarbonyl, such as decylaminocarbonyl; a C 9 -C 15 alkylcarbonylamino group, such as, for example, decylcarbonylamino group.
  • C 9 -C 15 alkoxy such as, for example, the decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy or tetradecyloxy group
  • R ' is preferred
  • Preferred alkyl parts are those
  • R 4 in particular denotes a straight-chain or branched C 2 -C 5 alkylene group, the ethylene group being preferred.
  • R 5 comes in particular
  • Hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group preferably the methyl group in question.
  • both the identically substituted nitrogen derivatives such as, for example, the trimethylammonium group
  • the mixedly substituted derivatives such as, for example, dimethylammonium, diethylammonium, n-butyldimethylammonium or methyldi ethylammonium group are understood or all by the combination of those mentioned in the definition of R 5
  • Particularly preferred compounds of the general formula II are those in which the group R 1 -XR 2 - is a C 9 -C 16 alkyl group, such as, for example, the decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, pentadecyl and hexadecyl group, and R 'is a C 9 -C 15 alkyl mercapto, C 9 -C 15 alkoxy, C 9 -C 15 alkoxycarbonyl, C 9 -C 15 alkyl aminocarbonyl or C 9 -C 15 - Alkylcarbonylamino groups such as the decylkercapto, undecylmercapto, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, decyloxycarbonyl, decylaminocarbonyl or decylcarbonylamino group.
  • the alkyl parts in the aforementioned groups preferably contain 10-13 carbon atoms.
  • the compounds of formula I can be prepared by the processes described in EP-B-69,968. However, the following process is particularly advantageously suitable for preparing the compounds of the formula I and II:
  • R 4 has the meaning given above, reacted in the presence of an acid-binding agent and the reaction product is treated directly with optionally alkylated ammonia.
  • Compounds of formula III can be prepared by methods known per se, e.g. in Lipids 22, 947 (1987).
  • Compounds of formula IV are known compounds and are commercially available.
  • the process is generally carried out in such a way that an alkanol or alkanethiol of the general formula III with a compound of the general formula IV in the presence of an acid-binding agent
  • organic solvents such as chlorinated hydrocarbon or toluene
  • the reaction product is treated directly with optionally alkylated ammonia.
  • the ammonia or the alkylamine is dissolved in a medium which dissolves both the phosphoric diester and ammonia or the amine sufficiently well, for which purpose Mixtures of acetonitrile or lower alcohols with chlorinated hydrocarbons are particularly suitable and completes the reaction at a temperature of 20 to 70 ° C.
  • All intermediate stages and end products can be conveniently column chromatographed using conventional eluents, e.g. Clean ether, ligroin, chlorinated hydrocarbons, lower alcohols or mixtures thereof on silica gel, in which case some water is expediently added in the case of the betaine-like end product.
  • eluents e.g. Clean ether, ligroin, chlorinated hydrocarbons, lower alcohols or mixtures thereof on silica gel, in which case some water is expediently added in the case of the betaine-like end product.
  • the pharmacologically acceptable salts are obtained in the usual way, e.g. by neutralizing the compounds of formula I with non-toxic inorganic or organic acids, e.g.
  • compositions containing compounds of formula I or II for the treatment of viral infections can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • the usual forms of application come into question, such as tablets, capsules, coated tablets.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers.
  • additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents, such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts, high-molecular polymers, such as liquid polyethylene oxide, for viscosity regulation.
  • Liquid carriers for injection solutions must be sterile and are preferably filled into ampoules.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids, such as stearic acid, gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid High molecular weight polymers, such as polyethylene glycols, etc.
  • Preparations suitable for oral applications can, if desired, contain flavorings or sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors, such as the mode of administration, species, age or individual condition.
  • the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to reduce the daily dose to 2-5
  • Distribute applications with each application 1-2 tablets with an active ingredient content of 0.5 - 500 mg are administered.
  • the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 2 - 1000 mg.
  • the active ingredient can also be given by continuous infusion, with the amounts of 5-1000 mg per day usually being sufficient.
  • the compounds of the present invention have antiviral activity and can thus be used, for example, for the treatment of HIV-related diseases or infections.
  • the anti-HIV activity is demonstrated in cell or tissue cultures, the direct inhibition of HIV replication being measured.
  • HIV-infected human T lymphoma cells or HIV-infected human fetal lung cells are treated with the compound to be examined in a dilution series.
  • the amount of virus in the supernatant is then quantified by reinfection of human fetal lung cells.
  • the decrease in the resulting HIV-positive cell colonies is considered a direct measure of the antiviral effectiveness of the examined

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Abstract

Verwendung von Phospholipid-Derivaten der Formel (I), zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung, wobei X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl-, Aminocarbonyl-, Carbonyl- amino- oder die Ureidogruppe -NH-CO-NH- oder einen C3-C8- Cycloalkylen- oder Phenylenrest, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppen -O-CO-O-, -O-CO-NH-, -O-CS-NH-, R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 bzw. 2-18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C¿1?-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylmercapto-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, C1-C4-Alkansulfinyl- oder C1-C4-Alkansulfonylgruppen substituiert ist, R?2¿ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 bzw. 2-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen-, Phenyl-, C¿1?-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, C1-C4-Alkylmercapto-, C1-C4-Alkansulfinyl- oder C1-C4-Alkansulfonylgruppen substituiert ist, R?3¿ eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls auch substituiert sein kann, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder eine C¿1?-C6-Alkylgruppe und Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.

Description

Verwendung von Lecithin-Analoga als antivirale Arzneimittel, sowie neue Verbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von
Lecithin-Analoga zur Herstellung von antiviralen Arzneimitteln.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel I +
R1-X-R2-Y-R3-Z- -R4-N(R5)3 (I),
Figure imgf000003_0001
in der
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine
Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl-, Aminocarbonyl-, Carbonylamino- oder die Ureidogruppe -NH-CO-NH- oder einen C3-C8- Cycloalkylen- oder Phenylenrest,
Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppen -O-CO-O-, -O-CO-NH-,
-O-CS-NH-
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 bzw. 2-18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl-, Halogen-, C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylmercapto-, C1-C4- Alkoxycarbonyl-, C1-C4-Alkansulfinyl- oder C1-C4-Alkansulfonylgruppen substituiert ist,
R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 bzw. 2-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen-, Phenyl-, C1- C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, C1-C4-Alkylmercapto-, C1- C4-Alkansulfinyl- oder C1-C4-Alkansulfonylgruppen substituiert ist,
R3 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, wobei eine
Methylengruppe durch einen C5-C7-Cycloalkanring ersetzt sein kann, und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy- Halogen-, Nitril-, eine C5-C7-Cycloalkyl-, Phenyl-, C1-C20- Alkoxycarbonyl-, C1-C20-Alkylaminocarbonyl-, C1-C20- Alkylmercapto-, C1-C20-Alkansulfinyl-, C1-C20-Alkansulfonyl-, C1-C20-Alkylcarbonylaminogruppe oder durch C1-C20-Alkoxy substituiert ist, das wiederum durch Phenyl, C1-C20- Alkylmercapto, C1-C20-Alkansulfinyl, C1-C20-Alkansulfonyl, C1- C20-Alkylcarbonylamino, C1-C20-Alkoxycarbonyl, Nitril,
Hydroxy, C1-C20-Αlkoxy oder C1-C20-Alkylaminocarbonyl
substituiert sein kann,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen,
R5 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe und
Z Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie optische Isomere zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiviraler Wirkung.
In der Europäischen Patentschrift EP-B-69,968 werden Phospholipide mit der oben angegebenen Struktur beschrieben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. In dieser Patentschrift ist jedoch ausschließlich die cancerostatische Wirkung dieser Phospholipide beschrieben, die sich insbesondere zur Herstellung von Antitumormitteln eignen. Im E-A-20 09 341 wird der 3-Octadecyloxy-propyl-1-phosphorsäure- monocholinester als immunologisches Adjuvans, in DE-A- 20 09 342 dessen 2-Hydroxyderivat (3-Octadecyloxy-2-hydroxypropyl 1-phosphorsäure-monocholinester) als Mittel zur Steigerung der natürlichen Resistenz des Organismus beschrieben.
Ferner sind in der US-Patentschrift US 4.372.949
Dialkoxyphospholipide mit immunstimulierenden Eigenschaften zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben. Aus der japanischen Offenlegungsschrift JP-A-5002-636 sind allgemein einige Glycerophosphorylcholine mit Urethan- bzw. Thiourethan-Gruppierungen bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Phospholipide der Formel I eine ausgeprägte antivirale Wirkung aufweisen, und sich daher besonders gut zur Behandlung von viralen bzw. retro-viralen Infektionen eignen. Virale Infektionen von Säugern, insbesondere des Menschen, sind weit verbrt tet. Trotz intensiver Bemühungen ist es bisher nicht gelungen, Chemotherapeutika bereitzustellen, die ursächlich oder symptomatisch mit dem viral oder retroviral bedingten Krankheitsgeschehen mit erkennbar substantiellem Erfolg interferieren. Es ist heutzutage nicht möglich, bestimmte Viruserkrankungen, wie zum Beispiel das Aquired Immune Deficiency Syndrom (AIDS), den AIDS-related-complex (ARC) und deren Vorstadien, Herpes-, Cytomegalie-Virus (CMV)-, Influenza- und andere Virusinfektionen zu heilen oder chemotherapeutisch deren Symptome günstig zu beeinflussen. Derzeit steht beispielsweise für die Behandlung von AIDS fast ausschließlich das 3'-Azido-3'-deoxy-thymidin (AZT), bekannt als Zidovudine oder RetrovirR, zur Verfügung. AZT ist jedoch durch eine sehr enge therapeutische Breite bzw. durch bereits im therapeutischen Bereich auftretende, sehr schwere Toxizitäten charakterisiert (Hirsch, M.S. (1988) J.Infec.Dis. 157, 427-431).
Es besteht daher ein sehr großes Bedürfnis an Chemotherapeutika, die möglichst spezifisch mit viral oder retroviral bedingten Erkrankungen oder deren Symptomen interferieren, ohne jedoch die anderen, normal ablaufenden natürlichen Körperfunktionen zu beeinflussen. Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde,
antiviral wirksame Mittel zur Verfügung zu stellen, die bei der Behandlung oder Prophylaxe von viral- oder retroviral-bedingten Erkrankungen verwendet werden können, und die die aus dem Stand der Technik bekannten Nachteile nicht besitzen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Phospholipide der Formel I sehr spezifisch die Virusvermehrung hemmen.
Insbesondere sind hierbei folgende Viren zu nennen:
HTLV-I und II, HIV, Herpes, Sendai, Cytomegalie (CMV), Influenza, Parainfluenza, Epstein-Barr (EBV), Vesikular Stomatitis Virus (VSV), Hepatitis, Meningitis, Enzephalitis, etc.. Die genannten Verbindungen können vorteilhaft prophylaktisch oder therapeutisch bei der Behandlung von allen Krankheiten eingesetzt werden, bei denen eine virale bzw. retrovirale Infektion von pathophysiologischer, symptomatischer oder klinischer Relevanz ist.
Bei den Phospholipiden der Formel I bedeutet Alkyl in dem Substituenten R5 einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methyl- oder Ethylrest.
Die Alkylkomponenten der in der Definition von R1-R3 genannten Substituenten, wie z. B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Alkansulfinyl oder Alkansulfonyl, bedeuten in allen Fällen in der Regel Reste mit 1-20 Kohlenstoffatomen. Insbesondere kommen solche Reste mit einer Kettenlänge von mindestens 5, bevorzugt 10 C- Atomen, und höchstens bis zu 18, bevorzugt 16 oder 15 C-Atomen in Frage, wie z. B. Alkylteile mit 5-18, insbesondere 8-16, 8-15, 10- 16 oder 10-15 C-Atomen. Beispielsweise seien der Octadecyl- mercapto-, Tetradecyloxy- oder Octylmercaptorest genannt.
Die Cycloalkylenreste der Gruppe X sind Reste mit 3-8 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Cyclopropylen-, Cyclopentylen- und Cyclohexylenrest.
C3-C7-Cycloalkanringe, die auch Bestandteil der Alkylenkette der Gruppe R3 sein können, sind insbesondere der Cyclopentan-, Cyclohexan- und der Cycloheptanring, wobei die Ringe noch durch eine C1-C6-Alkylgruppe substituiert sein können. In diesem Sinne kommen für R3 beispielsweise eine C1-C4-Alkyl-C3-C7-cycloalkylen oder C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkylengruppe in Frage.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise jedoch Fluor.
Die Gruppe R1-X-R2 bedeutet für den Fall, daß X einen Valenzstrich darstellt, eine Alkylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann. Als geradkettige Gruppen kommen vorzugsweise der Eicosyl-, Octadecyl-, Heptadecyl-, Hexadecyl-, Tetradecyl-, Dodecyl- und der Octylrest in Frage.
In der Definition von R1-R3 versteht man unter der ungesättigten Alkylgruppe insbesondere soche, die bis zu vier Doppelbindungen, vorzugsweise jedoch ein oder zwei Doppelbindungen enthalten.
Die Gruppe R3 besteht bevorzugt aus einer -CH2-CH2-CH2-Gruppe, deren mittlere Methylengruppe ein oder zweifach durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkansulfinyl-, Alkansulfonyl-, Alkoxy- alkylen-, Benzyloxy-, Hydroxy- oder Halogen substituiert sein kann und die gegebenenfalls an den Kohlenstoffpositionen C1-C3 durch Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei diese auch einen Ring bilden können.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind insbesondere Derivate des Propanol-(1)-, Propanol-(2) - bzw. Propanthiol-(1)-phosphor- säuremonocholinesters, wobei die 3-Stellung des Propanols durch einen Alkoxyrest und gegebenenfalls auch in 1-Stellung oder 2- Stellung substituiert ist.
Bevorzugt kommen solche Verbingungen der Formel I zur Anwendung, in denen X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom, Z Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte
Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen, R3 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch einen C5-C7- Cycloalkanring ersetzt sein kann, und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, C1-C20-Alkylmercapto-, C1-C20- Alkansulfinyl-, C1-C20-Alkansulfonyl- oder durch C1-C20-Alkoxy substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte
Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe bedeuten.
Insbesondere sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein
Sauerstoffatom, Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 ein
Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 eine
Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen ist, die ein- oder mehrfach durch C9-C15-Alkylmercapto-, C9-C15-Alkansulfinyl-, C9-C15- Alkansulfonyl oder durch C9-C15-Alkoxy substituiert ist, R4 eine Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind jedoch auch neue Verbindungen, die eine Auswahl aus den in der EP-B-69,968 beschriebe nen Phospholipiden darstellen. Es hat sich gezeigt, daß
insbesondere Phospholipide der Formel II
Figure imgf000008_0001
eine gute antivirale Wirkung aufweisen, in der
A die Gruppe
Figure imgf000009_0001
bedeutet, und
R1 eine C1-C20-Alkoxycarbonyl-, C1-C20-Alkylaminocarbonyl-, C1- C20-Alkylmercapto-, C1-C20-Alkansulfinyl-, C1-C20-Alkansulfonyl-, C1-C20-Alkylcarbonylamino- oder C1-C20-Alkoxygruppe darstellt, und die übrigen Reste R1, X, R2, Y, Z, R4 und R5 im wesentlichen die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Alkylkomponenten der in der Definition von Formel II genannten Substituenten R1, R2 und R3, wie z. B. Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylmercapto, Alkansulfinyl oder Alkansulfonyl, bedeuten in allen Fällen in der Regel Reste mit 1-20 Kohlenstoffatomen, die
geradkettig oder verzweigt sein können. Insbesondere kommen solche Reste mit einer Kettenlänge von mindestens 5, bevorzugt 10 C- Atomen, und höchstens bis zu 18, bevorzugt 16 oder 15 C-Atomen in Frage, wie z. B. Alkylteile mit 5-18, insbesondere 8-16, 8-15, 10- 16 oder 10-15 C-Atomen. Beispielsweise seien der Octadecylmercapto-, Tetradecyloxy- oder Octylmercaptorest genannt.
In der allgemeinen Formel I und II zeigen insbesondere solche Phospholipide eine gute antivirale Wirkung, wenn sie durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet sind:
R1 bedeutet vorzugsweise eine geradkettige C5-C15-Alkylgruppe, die durch eine C1-C6-Alkoxygruppe substituiert sein kann.
Bevorzugt ist R1 eine Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Decyl-,
Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl- oder Pentadecylgruppe. Als C1-C6-Alkoxy-Substituent kommt vorzugsweise die n- Butyloxygruppe in Frage. Für den Fall, daß X einen Valenz strich darstellt, kommt insbesondere für R1 ein Wasserstoffatom in Frage.
X bedeutet vorzugsweise einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder die Gruppe -SO2- vorzugsweise jedoch einen Valenzstrich.
R2 ist vorzugsweise eine geradkettige C2-C18-Alkylen-, insbesondere C9-C15-Alkylengruppe, wie beispielsweise die Ethylen-, Propylen-, Pentylen-, Decylen-, Undecylen-, Dodecylen-,
Tridecylen-, Tetradecylen-, Pentadecylen-, Hexadecylen,
Heptadecylen- oder Octadecylengruppe, wobei die Decylen-, Undecylen-, Dodecylen-, Tridecylen- und Tetradecylengruppe besonders bevorzugt sind.
In der Formel I kommt für R3 insbesondere eine geradkettige C2-C6- Alkylengruppe, beispielsweise die Ethylen-, Propylen- oder
Butylengruppe, vorzugsweise die. Propylengruppe in Frage, die durch eine Hydroxy-, C1-C20-Alkylmercapto-, C1-C20-Alkansulfinyl-, C1- C20-Alkansulfonyl-, C1-C20-Alkoxy-, C1-C20-Alkoxycarbonyl- oder C1-C20-Alkyl-aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei die zuvor genannten C1-C20-Alkylteile vorzugsweise 9-15 Kohlenstoffatome enthalten. Besonders bevorzugte Substituenten der Gruppe R3 sind die C1-C20-Alkylmercapto- oder C1-C20-Alkoxygruppe, wie z. B. die Methylmercapto-, Methoxy- und Ethoxygruppe, wobei die C1-C20- Alkoxygruppe durch eine C1-C4-Alkoxygruppe, wie z. B.
Methoxygruppe, substituiert sein kann. Für den Fall, daß R3 eine Propylengruppe darstellt, können die zuvor genannten Substituenten in 1- oder 2-Stellung der Propylengruppe stehen, wobei die Gruppe R1-X-R2-Y- als 3-ständig bezeichnet werden soll, und die Gruppe - Z-P(O2)O-R4-N(R5) 3 dann in Abhängigkeit der oben genannten
Substituenten in 2-bzw. 1-Stellung stehen muß.
Als Substituenten der Gruppe R3 kommen in diesem Sinne vorzugsweise die folgenden Gruppen in Frage: C9-C15-Alkoxy-, wie z.B. die Decyloxy-, Undecyloxy-, Dodecyloxy- oder Tetradecyloxygruppe; eine C9-C15-Alkylmercapto-, wie z.B. Nonylmercapto, Decylmercapto- oder Undecylmercaptogruppe, sowie eine C9-C15-Alkoxycarbonyl-, wie z.B. die Decyloxycarbonylgruppe; eine C9-C15-Alkylaminocarbonyl-, wie z.B. die Decylaminocarbonyl-; eine C9-C15-Alkylcarbonylaminogruppe, wie z.B. Decylcarbonylaminogruppe.
In der allgemeinen Formel II kommen für R' vorzugsweise
Hydroxy-, C1-C20-Alkylmercapto-, C1-C20-Alkansulfinyl-, C1-C20- Alkansulfonyl-, C1-C20-Alkoxy-, C1-C20-Alkoxycarbonyl-, C2-C20- Alkylcarbonylamino- oder C1-C20-Alkylaminocarbonylgruppe in Frage, wobei die Alkylteile insbesondere 9-15, vorzugsweise 10-12
Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugte Alkylteile sind die
Decylen-, Undecylen- und Dodecylengruppe. R4 bedeutet insbesondere eine geradkettige oder verzweigte C2-C5-Alkylengruppe, wobei die Ethylengruppe bevorzugt ist. Für R5 kommt insbesondere ein
Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe in Frage.
Unter der Definition der N+(R5)3-Gruppe sollen sowohl die identisch substituierten Stickstoffderivate, wie z.B. die Trimethylammoniumgruppe, als auch die gemischt substituierten Derivate, wie z.B. Dimethylammonium,- Diethylammonium-, n-Butyl-dimethylammonium oder Methyl-di-ethylammonium-gruppe verstanden werden bzw. alle durch die Kombination der in der Definition von R5 genannten
Gruppen möglichen Varianten.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind solche, in denen die Gruppe R1-X-R2- eine C9-C16-Alkylgruppe darstellt, wie beispielsweise die Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Pentadecyl- und Hexadecylgruppe, und R' eine C9-C15-Alkyl- mercapto-, C9-C15-Alkoxy-, C9-C15-Alkoxycarbonyl-, C9-C15-Alkyl- aminocarbonyl- oder C9-C15-Alkylcarbonylaminogruppe, wie beispielsweise die Decylkercapto-, Undecylmercapto-, Decyloxy-, Undecyloxy-, Dodecyloxy-, Decyloxycarbonyl-, Decylaminocarbonyl- oder Decylcarbonylaminogruppe. Bevorzugt enthalten die Alkylteile in den zuvor genannten Gruppen 10-13 Kohlenstoffatome.
Die Verbindungen der Formel I können nach den in EP-B-69,968 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und II eignet sich jedoch besonders vorteilhaft das folgende Verfahren:
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R1-X-R2-Y-R3-ZH (III) in der
R1, R2, R3, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
Figure imgf000012_0001
in der
R4 die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines säure-bindenden Mittels umgesetzt und das Reaktionsprodukt direkt mit gegebenenfalls alkyliertem Ammoniak behandelt.
Verbindungen der Formel III können nach an sich bekannten Verfahren wie z.B. in Lipids 22, 947 (1987) beschrieben hergestellt werden. Verbindungen der Formel IV sind bekannte Verbindungen und im Handel erhältlich.
Das Verfahren wird in der Regel so durchgeführt, daß ein Alkanol bzw. Alkanthiol der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, wie z.B. Triethylamin in einem absoluten, inerten
organischen Lösungsmittel, wie z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff oder Toluol, bei Temperaturen um den Gefrierpunkt bis Raumtemperatur reagiert, und das Reaktionsprodukt direkt mit gegebenenfalls alkyliertem Ammoniak behandelt wird. Dazu löst man den Ammoniak oder das Alkylamin in einem Medium, das sowohl den Phosphorsäurediester als auch Ammoniak oder das Amin genügend gut löst, wozu sich besonders Mischungen aus Acetonitril oder niederen Alkoholen mit chlorierten Kohlenwasserstoffen eignen und vervollständigt die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 70°C.
Man kann auch stufenweise vorgehen, also zuerst eine Alkyl-ammoniumgruppe einführen und mit Alkylhalogenid anschließend zum Dioder Trialkylammoniumalkylester umsetzen.
Sämtliche Zwischenstufen sowie Endprodukte lassen sich bequem säulenchromatographisch mit üblichen Elutionsmitteln, wie z.B. Ether, Ligroin, chlorierten Kohlenwasserstoffen, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, an Kieselgel reinigen, wobei im Falle des betainartigen Endprodukts zweckmässig etwas Wasser zugesetzt wird.
Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B.
Salz-, Schwefel-, Phosαhor-, Bromwasserstoff-, Essig-, Milch-, Zitronen-, Äpfel-, Salicyl-, Malon-, Malein- oder Bernsteinsäure.
Die Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I oder II zur Behandlung von viralen Infektionen können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Hierbei kommen die üblichen Applikationsformen in Frage, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees . Sirupe, Lösungen oder Suspensionen. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, das die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Zitratpuffer, Ethanol, Komplexbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxischen Salze, hochmolekulare Polymere, wie flüssiges Polyethylenoxid zur Viskositätsregulierung. Flüssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste Trägerstoffe sind beispielsweise Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren, wie Stearinsäure, Gelatine, Agar-Agar, Calziumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykole, etc.. Für orale Applikationen geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- oder Süßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0,1 - 100 mg, vorzugsweise 0,2 - 80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2-5
Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1-2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0,5 - 500 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1-3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten kann 2 - 1000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei die Mengen von 5 - 1000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel I in Frage:
1. 3-(5-Dodecyloxy-pentyloxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholinester
2. 3-(12-Pentyloxy-dodecyloxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3. 3-Dodecyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
4. 3-(11-Butoxycarbonyl-undecyloxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholinester
5. 3-(3-Tetradecyloxy-propoxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholin ester
6. 3-Hexadecyloxy-2-methylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester 7. 3-(12-Pentyloxy-dodecyloxy)-2-methoxypropyl-1-phosphorsäuremonocholinester
8. 3-(3-Tetradecyloxy-propoxy)-2-methylpropyl-1-phosphorsäuremonocholinester
9. 3-(5-Dodecylmercapto-pentyloxy)-2-methoxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
10. 3-(10-Heptyloxy-decyloxy)-2-(2-methoxy-ethoxy)propyl-1-phosphorsäure-mönocholinester
11. 3-(2-Pentadecyloxy-ethoxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholinester
12. 3-(2-Pentadecylmercapto-ethoxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholinester
13. 2-Octadecyloxyethyl-1-phosphorsäure-monocholinester
14. 4-Hexadecyloxybutyl-1-phosphorsäure-monocholinester
15. 3-(2-Pentadecylsulfonyl-ethoxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholinester
16. Thiophosphorsäure-O-cholinester-S-3-(2-pentadecyl-mercaptoethoxy)propylester
17. Thiophosphorsäure-O-cholinester-S-3-(3-tetradecyloxy-propoxy)propylester
Außerdem kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen der Formel II in Frage:
1. 3-Undecyloxy-2-undecylmercaptopropyl-1-phosphorsäuremonocholinester 2. 3-Undecyloxy-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäuremonocholinester
3. 3-Tridecyloxy-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäuremonocholinester
4. 3-Tetradecyloxy-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
5. 3-Pentadecyloxy-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
6. 3-Dodecyloxy-2-decylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
7. 2,3-Bis-(undecyloxy)propyl-1-phosphorsäure-monocholinester
8. 3-Dodecyloxy-2-decyloxycarbonylpropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
9. 3-Dodecyloxy-2-decylaminocarbonylpropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
10. 3-Dodecyloxy-2-deoylcarbonylaminopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
11. 3-(12-Pentyloxy-dodecyloxy)-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäuremonocholinester
12. 2-Undecylsulfinyl-3-undecyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
13. 2-Undecylsulfonyl-3-undecyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
14. 3-Tridecyloxy-2-decylsulfinylpropyl-1-phosphorsäure-monocholinester 15. 3-Tridecyloxy-2-decylsulfonylpropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
16. 3-Tetradecyloxy-2-undecylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
17. 3-Tridecyloxy-2-decylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
18. 3-Tetradecyloxy-2-decylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
19. 3-Decyloxy-1-dodecyloxypropyl-2-phosphorsäure-monocholinester
20. 3-Dodecyloxy-1-decylmercaptopropyl-2-phosphorsäure-monocholinester
21. 1,3-Bis-(undecyloxy)-propyl-2-phosphorsäure-monocholinester Beispiel 1 3-Dodecyloxy-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
2.2 g 3-Dodecyloxy-2-decyloxypropanol-1 in 15 ml Dichlormethan sowie 2.1 ml Triethylamin werden bei -25°C mit einer Lösung aus
1.3 g 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (Fluka) in 10 ml Dichlormethan versetzt und 30 Minuten gerührt. Dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, entfernt das Lösungsmittel im
Rotationsverdampfer und suspendiert den Rückstand in Ether. Nach Abtrennen das Triethylammoniumsalzes wird das Filtrat erneut eingedampft und der ölige Rückstand in 30 ml Acetonitril
aufgenommen. Die klare Lösung wird durch Einleiten bei 20°C mit Trimethylamin gesättigt und 96 h bei RT im geschlossenen Gefäß gerührt. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und aus Dichlormethan/Aceton umkristallisert.
Ausb. 1.27 g (41 % d.Th.), Schmp. 214-218°C (Zers.). Das Ausgangsmaterial wurde analog zu LIPIDS 22, 947 (1987) und dort zitierter Literatur hergestellt. a) 5-Decyloxy-2-phenyl-1,3-dioxan
13 g (72 mmol) 5-Hydroxy-2-phenyl-1,3-dioxan in 50 ml abs. DMF wurden bei RT innerhalb 10 min zu einer Suspension aus 1.95 g (79 mmol) Natriumhydrid (97 %) in 35 ml abs. DMF getropft und nach vollständiger Zugabe 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 17.5 g (79 mmol) 1-Decylbromid in 90 ml abs. Toluol auf einmal zugegeben und die Lösung 24 h bei Raumtemperatur
gerührt. Von der entstandenen Suspension wurde danach das
Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ether extrahiert. Die org. Phase wurde nochmals mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie mit Ether/Isohexan 1:5 als Eluens gereinigt. Gelbes öl, Ausbeute 9.7 g (42 %). b) 2-Decyloxy-1,3-propandiol
9.7 g (30.3 mmol) 5-Decyloxy-2-phenyl-1,3-dioxan wurden in 170 ml abs. Ethanol gelöst und nach Zugabe von 2 g Palladium auf Kohle (10 %) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Danach wurde der Katalysator abgetrennt und das Filtrat im Rotationsverdampfer eingeengt. Das zurückbleibende öl (Ausbeute fast quantitativ) kristallisierte beim Stehen durch. Schmp. 36-38°C. c) 3-Dodecyloxy-2-decyloxypropanol-1
5.4 g (23.3 mmol) 2-Decyloxy-1,3-propandiol in 17 ml abs. DMF wurden bei Raumtemperatur innerhalb von 15 min zu einer Suspension aus 617 mg (24 mmol) Natriumhydrid (97 %) in 15 ml abs. DMF getropft und bis zur Beendigung der Gasentwicklung nachgerührt. Dann wurden 5.98 g (24 mmol) 1-Dodecylbromid in 35 ml abs. Toluol zugegeben und die Lösung 24 h bei RT gerührt. Die entstandene Suspension wurde danach vom Lösungsmittel befreit, mit Wasser versetzt und mehrfach mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Flash-Säulenchromatographie mit Ether/Isohexan als Eluens gereinigt. Ausbeute 4.6 g (49 % d.Th.) als gelbliches öl.
Beispiel 2
3-Decyloxy-2-dodecyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester wurde analog zu Bsp. 1 hergestellt.
Ausbeute 53 %.
Das als Edukt verwendete 3-Decyloxy-2-dodecyloxypropanol-1 wurde wie unter Bsp. 1 beschrieben hergestellt (farbloses öl, Ausb.
43 %).
Beispiel 3
Untersuchungen zur pharmakologischen Wirksamkeit
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine antivirale Wirksamkeit auf und können somit beispielsweise zur Behandlung von HIV-bedingten Krankheiten oder Infektionen eingesetzt werden. De Nachweis der anti-HIV-Wirksamkeit erfolgt in Zeil- oder Gewebekulturen, wobei die direkte Hemmung der HIV-Replikation gemessen wird.
Zunächst erfolgt eine Behandlung von HIV-infizierten humanen T- Lymphomzellen bzw. HIV-infizierten humanen fetalen Lungenzellen mit der zu untersuchenden Verbindung in Verdünnungsreihe. Anschließund erfolgt eine Quantifizierung der Virusmenge im überstand durch Neuinfektion von humanen fetalen Lungenzellen. Die Abnahme der entstandenen HlV-positiven Zellkolonien gilt als direktes Maß für die antivirale Wirksamkeit der untersuchten
Verbindung. in der folgenden Tabelle sind diejenigen Konzentrationen angegeben, die eine 50 %ige Hemmung der Virusreplikation bewirken (IC50-Werte).
Tab. Zusammenstellung der IC50-Werte bezüglich der chronisch infizierten humanen fetalen Lungenzellen
Figure imgf000020_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I +
R1-X-R2-Y-R3-Z -R4-N(R5)3 (I),
Figure imgf000021_0001
in der
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl-, Aminocarbonyl-, Carbonyl- amino oder die Ureidogruppe -NH-CO H- oder einen C3-C8- Cycloalkylen- oder Phenylrest,
Y Sauerstoff oder die Gruppen -O-CO-O-, -O-CO-NH-, -O-CS-NH-
R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 bzw. 2-18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl, Halogen, eine C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkyl- mercapto-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, C1-C4-Alkansulfinyl- oder C1-C4-Alkansulfonylgruppe substituiert ist,
R2 einen geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 bzw. 2-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, Phenyl, eine C2-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkoxycarbonyl-, C1-C4- Alkylmercapto-, C1-C4-Alkansulfinyl- oder C1-C4-Alkansulfonylgruppe substituiert ist,
R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe und
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie optische Isomere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von viral- oder retro-viral-bedingten Erkrankungen
2. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1,
wobei
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
Y ein Sauerstoffatom, Z Sauerstoff- oder Schwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen, R3 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, in der eine Methylengruppe durch einen C5-C7-Cycloalkanring ersetzt sein kann, und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, C1-C20- Alkylmercapto-, C1-C20-Alkansulfinyl-, C1-C20-Alkansulfonyl- oder durch C1-C20-Alkoxy substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe bedeuten.
3. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei
X einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Y ein Sauerstoffatom, Z ein Sauerstoff- oder Sσhwefelatom, R1 ein Wasserstoffatom, ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen ist, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 eine Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen ist, die ein- oder mehrfach durch C9-C15-Alkylmercapto-, C9-C15-Alkan- sulfinyl-, C9-C15-Alkansulfonyl oder durch C9-C15-Alkoxy substituiert ist, R4 eine Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen und R5 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten.
4. Verbindungen der Formel II +
R1-X-R2-Y-CH2-A-Z O-R4-N(R5)3 (II),
Figure imgf000023_0001
in der
R1, R2, X, Y, Z, R4 und R5 die in den Ansprüchen 1-3 angegebenen Bedeutungen haben und
A die Gruppe -CH-CH2- oder -CH- darstellt, und
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
C
R1 eine C1-C20-Alkoxycarbonyl-, C1-C20-Alkylaminocarbonyl-, C1-C20-Alkylmercapto-, C1-C20-Alkansulfinyl-, C1-C20-Alkansulfonyl-, C1-C20-Alkylcarbonylamino- oder C1-C20-Alkoxy- gruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch unbedenkliche Salze und optische Isomere.
5. Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Gruppe R1-X-R2- einen C9-C16-Alkylrest bedeutet.
6. Verbindungen der Formel II gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß R' eine C9-C15-Alkylmercapto-, C9-C15- Alkoxy-, C9-C15-Alkoxycarbonyl-, C9-C15-Alkylaminocarbonyl- oder C9-C15-Alkylcarbonylaminogruppe, wie beispielsweise die Decylmercapto-, Undecylmercapto-, Decyloxy-, Undecyloxy-, Dodecyloxy-, Decyloxycarbonyl-, Decylaminocarbonyl- oder
Decylcarbonylaminogruppe bedeutet.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 4 oder 5, ausgewählt aus der
Gruppe der folgenden Verbindungen:
3-Dodecyloxy-2-decyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3-Decyloxy-2-dodecyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3-Dodecyloxy-2-dodeoyloxypropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3-Undecyloxy-2-undecylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3-Tridecyloxy-2-deoylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3-Dodecyloxy-2-decylmercaptopropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3-Dodecyloxy-2-decylsulfonylpropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
3-Decyloxy-2-dodecylsulfonylpropyl-1-phosphorsäure-monocholinester
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß
einem der Ansprüche 4-7 neben üblichen Träger- und
Hilfsstoffen.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 4-6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Prophylaxe von viral- oder retroviral-bedingten Erkrankungen.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II gemäß einem der Ansprüche 4-7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
R1-X-R2-Y-CH2-A-ZH (III) in der R1, R2, X, Y, A und Z die in den Ansprüchen 4-7
angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
Figure imgf000025_0001
in der R4 die in den Ansprüchen 4-7 angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und das Reaktionsprodukt direkt mit gegebenenfalls alkyliertem
Ammoniak behandelt.
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