DE3039629A1 - Neue schwefelhaltige phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue schwefelhaltige phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
- Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren
- Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue schwefelhaltige Phospholipide,deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
- In der DE-AS 20 09 341 wird der 3-Octadecyloxy-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester als immunologisches Adjuvans, in der DE-AS 20 09 342 dessen 2-Hydroxyderivat als Mittel zur Steigerung der natürlichen Resistenz des Organismus und in der DE-OS 26 19 686 dessen 2-Methoxyderivat als Antitumormittel beansprucht. Schließlich ist in der DE-OS 26 19 715 das Dodecyloxypropylphosphorylcholin als "Tumorantigen" beschrieben.
- Es wurde nun gefunden, daß Alkanolphosphorsäure-monoammoniumalkylester, die durch eine alkylierte Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe substituiert sind, cancerostatisch wirken.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach Verbindungen der allgemeinen Formel I in der X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, einen Cycloalkylen-oder Phenylenrest, R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppe- substituiert ist, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-8 Kolilenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkanringes sein kann und die gegebenenfalls'ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder eine niedere kXl>,Trtlppe tind n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X einen Valenzstrich bedeutet, R1 und R2 zusammen mindestens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatome haben, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
- Alkyl bedeutet in dem Substituenten R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Methyl- oder Ethylrest.
- Alkoxy, Alkylmer,apto, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl bedeuten in der Regel Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen, können aber auch Reste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Octadecylmewcapto, Tetradecyloxy, Octylmercapto etc.
- Unter Cycloalkylen-Rest der Gruppe X sind Reste mit 3-8 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Rest.
- Cycloalkanringe, die Bestandteil der Alkylenkette der Gruppe R3 sein können, sind vorzugsweise der Cyclopentan-, Cyclohexan- und der Cycloheptan-Ring, wobei die Ringe noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein können.
- Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise jedoch Fluor.
- Die Gruppe R1 -X-R2 bedeutet für den Fall, daß X einen Valenzstricli darstellt, eine Alkylenkette mit 8-2() Kohienstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann. Als geradkettige Gruppe kommt vorzugsweise der Eicosyl-, Octadecyl-, Heptadecyl-, Hexadecyl-, Tetradecyl-, Dodecyl- und der Octyl-Rest in Frage. Die ungesättigte Gruppe kann bis zu 4 Doppelbindungen enthalten, vorzugsweise jedoch 1 oder 2 Doppelbindungen.
- Die Gruppe R3 besteht bevorzugt aus einer -CH2-CH2 -CH2 - Gruppe, deren mittlere CH2 -Gruppe ein- oder zweifach durch Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxyalkylen-, Benzyloxy-, Hydroxy- oder Halogen substituiert sein kann und die gegebenenfalls an C1 und C3 durch Alkylgruppen substituiert sein kann, wobei diese auch einen Ring bilden können.
- Die Gruppe R4 bedeutet bevorzugt die -CH2-CH2-Gruppe.
- Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind insbesondere Derivate des Propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinesters, die in 3-Stellung des Propanols durch einen Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Rest und gegebenenfalls auch in 2-Stellung substituiert sind.
- Weiter sind Gegenstand der Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R1 bis R5, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R1-X-R2-S(O) -R3-OH (11), in der R1, R2, R3, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, entweder a) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R4 die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, das Reaktionsprodukt selektiv hydrolysiert und das verbleibende Bromatom gegen eine gegebenenfalls alkylierte Ammoniumgruppe austauscht, oder b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt in der R1, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Hydroxy, Chlor oder Brom bedeuten, und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V + HO-R4-N(Rs)3 Hal- (V), in der R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal Chlorid, Bromid oder Jodid sein sollen, in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels oder eines Aktivierungsreagenzes umsetzt, oder c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R4, R5 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z 6 Chlorid oder Bromid sein sollen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, in das innere Salz überführt und gegebenenfalls oxidiert.
- Alle beschriebenen Verfahren erfolgen in an sich bekannter Weise.
- Das Verfahren a) wird in der Regel so durchgefuehrt, dass ein Alkylmercapto-alkanol der allgemeinen Formel II mit einem Bromalkanolphosphorsaeuremonoester-dichlorid der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels, wie z.B. Triethylamin in einem absoluten, inerten organischen Loesungsmittel, wie z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff oder Toluol, bei Temperaturen um den Gefrierpunkt bis Raumtemperatur reagiert. Die selektive Hydrolyse des erhaltenen Phosphorsaeure-diester-monochlorids wird direkt in zweiphasiger Mischung durch Zugabe einer waessrigen Kaliumchloridloesung bei OOC bis 500C erreicht. Zur Substitution des verbliebenen Bromatoms durch eine gegebenenfalls alkylierte Ammoniumgruppe loest man den Ammoniak oder das Alkylamin in einem Medium, das sowohl den Phosphorsaeurediester als auch Ammoniak oder das Amin genuegend gut loest, wozu sich besonders Mischungen aus Acetonitril oder niederen Alkoholen mit chlorierten Kohlenwasserstoffen eignen. und vervollstaendigt die Reaktion bei einer Temperatur von 20"C bis 700C.
- Man kann auch stufenweise vorgehen, also zuerst eine Alkylammoniumgruppe einführen und mit Alkylhalogenid anschließend zum Di- oder Triethylammoniumalkylester umsetzen.
- Die Entfernung der restlichen Halogenidionen erfolgt vorzugsweise in niederen Alkoholen mittels Silberacetat oder Silberoxid.
- Saemtliche Zwischenstufen sowie Endprodukte lassen sich bequem saeulenchromatographisch mit ueblichen Elutionsmitteln, wie z.B. Ether, Ligroin, chlorierten Kohlenwasserstoffen, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, an Kieselgel reinigen, wobei im Falle des betainartigen Endprodukts zweckmaessig etwas Wasser zugesetzt wird.
- Bei Verfahren b) wird, falls Z Chlor oder Brom bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der Formel II zum Phosphoresterdihalogenid der Formel IV mit Phosphoroxyhalogenid in inerten, wasserfreien Loesungsmitteln wie z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Saeureacceptoren, vorzugsweise Pyridin oder Chinolin, vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen OOC und 4O0C. Das Produkt kann isoliert werden oder ohne Isolierung mit Alkylammoniumalkanolhalogeniden oder Ammoniumalkanolhalogeniden unter Zusatz von weiterem Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von OOC. bis 40"C zum gewuenschten Endprodukt umgesetzt werden. Als Loesungsmittel hierfuer verwendet man bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Acetonitril oder Trichloracetonitril. Fuer den Fall, dass Z Hydroxy bedeutet, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Hydrolyse des entsprechenden Phosphoresterdihalogenids oder durch Hydrogenolyse des entsprechenden Phosphoresterdiphenylesters hergestellt werden.
- Die weitere Umsetzung mit Substanzen der allgemeinen Formel (V) geschieht in Gegenwart von Sulfonsaeurehalogeniden, wie p-Toluolsulfochlorid oder Tri-isopropyl-benzolsulfochlorid.
- Als Loesungsmittel verwendet man Dimethylformamid mit einem Zusatz an Pyridin oder Pyridin allein. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel bei OOC bis 400C.
- Die Substanzen der allgemeinen Formel (VI) bei Verfahren c) koennen fuer den Fall, dass Z Hydroxy bedeutet, mit allgemein ueblichen Halogenierungsmitteln, wie z.B. Phosphorpentachlorid, in Gegenwart eines Saeureacceptors, wie z.B. Pyridin zu Substanzen der allgemeinen Formel' (VI) mit Z = Chlor oder Brom umgesetzt werden, die dann isoliert werden koennen oder ohne Isolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) zur Reaktion gebracht werden. Als Saeureacceptoren werden hier in der Regel ebenfalls stickstoffhaltige Basen wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin eingesetzt. Die bevorzugten Loesungsmittel sind wasserfreie halogenierte Kohlenwasserstoffe oder auch Toluol.
- Die als Ausgangsmaterial eingesetzten alkylierten Mercaptoalkanole der allgemeinen Formel (II) sind ebenfalls neu und lassen sich leicht durch Umsetzung von Halogenalkanen mit Mercaptocarbonsaeuren oder Estern, oder von Mercaptoalkanen mit Halogencarbonsaeuren oder Estern in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels, wie z.B. Natriumalkoholat in einem niederen Alkohol, oder durch Addition von Mercaptoalkanen an a,B-ungesaettigte Carbonsaeuren oder Ester in einem niederen Alkohol unter Basenkatalyse und anschliessende Behandlung mit Reduktionsmitteln, wie z.B. Natriumborhydrid in niederen Alkoholen, oder Lithiumaluminiumhydrid in abs. Ether erhalten. Eine weitere Herstellungsart der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) besteht in der Umsetzung von Mercaptoalkanen mit Alkanolen, die eine reaktive Gruppe wie z.B. Halogen oder den Sulfonsaeurerest tragen, oder von Halogenalkanen mit Mercaptoalkoholen in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels, wie z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumalkoholat in einem niederen Alkohol oder durch Addition eines Mercaptoalkans an einen ungesaettigten Alkohol unter Basen- oder Peroxidkatalyse.
- Gegenstand der Erfindung sind ferner saemtliche stereoisomeren Verbindungen der Formel lI), die z.B. aufgrund asymmetrischer Kohlenstoffatome, der Sulfoxidgruppe oder aufgrund von cistrans-Isomerie anfallen. Eine Trennung der in einem Gemisch anfallenden Produkte geschieht nach an sich bekannten Verfahren.
- Die pharmakologisch verträglichen Salze erhält man in fblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Nilchsäure, Zitronensäure, AepfelsSure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
- Die erfindungsgemässen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle ueblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen etc. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Aethylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyaethylenoxid) zur Viskositätsregelung. Fltssige Trägerstoffe für Injektionslösungen müssen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefüllt. Feste TrEgerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magneslumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
- Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 0,05-100mg/kg Körpergewicht.
- Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und den durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Ester: 1. 2,3-Bis-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 2. 3-(2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 3. 3-(2-MethOxy-octadecylmercaptoppropanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 4. 3(1 4-Methoxy-tetradecylmercapto)propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 5. 3- (1 4-Methylmcrcapto-tetradecylmcrcapto )-propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 6. 3-(17-Methyl-octadecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 7. 3-(8-Fluor-octadecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 8. 2-Hydroxy-3-octadecylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 9. 2-Hydroxy-3-octadecansulfinyl-propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 10. 2-Hydroxy-3-octadecansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 11. 2-Ethoxy-3-heptadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 12. 3-Hexadecylmercapto-2-methylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 13. 3-Hexadecylmercapto-2-methansulfinyl-propanol- (1)- -phosphorsaeure-mono-cholinester 14. 3-Hexadecylmercapto-2-methansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 15. 2-Methoxy-3- (2-methoxy-octadecylmercapto ).propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 16. 2-MethOxy-3-(2-tetradecyloxy-octadecylmercapto,\spropanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 17. 2-Methoxy-3- (1 4-methoxy-tetradecylmarcapto)propanol-(1 )-phosphorsaeure-mono-cholinester 18. 2-Hethoxy-3-(14-methylmercapto-tetradecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 1 9. 2-Methoxy-3- (1 7-methyl-octadecylmercapto)propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 20. 3- (8-Fluor-octadecylmercapto) -2-methoxy-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 21. 2-Fluor-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 22. 2-Fluor-3-octadecansulfinyl-propanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 23. 2-Fluor-3-octadecansulfonyl-propanol- (1)-phosphorsaeuremono-cholinester 24. 3-Hexadecylmercapto-2-methyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 25. 3-Hexadecansulfinyl-2-methyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 26. 3-Hexadecansulfonyl-2-methyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 27. 3-Octadecylmercapto-2-i-propyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 28. 2-n-Butyl-3-octadecylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 29. 2, 2-Dimethyl-3-hexadecylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester 30. 2,2-Dimethyl-3-hexadecansulfinyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 31. 2,2-Dimethyl-3-hexadecansulfonyl-propanol-(1) phosphorsaeure-mono-cholinester 32. 3-Heptadecylmercapto-2-methoxy-2-methyl-propanol-$1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 33. 2,2-Diethoxy-3-hexadecylmercapto-propanol-(1)dphosphorsaeure-mono-cholinester 34. 4-Octadecylmercapto-n-butanol-(2)-phosphorsaeuremono-cholinester 35. 4-Heptadecylmercapto-3-methyl-n-butanol- (2) -phosphorsaeure-mono-cholinester 36. 3-Hexadecylmercapto-cyclopentanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 37. 3-Hexadecansulfinyl-cyclopentanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 38. 3-HexadecansulEonyl-cyclopentanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 39. 3-Octadecylmercapto-cyclohexanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 40. 3-Octadecansulfinyl-cyclohexanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 41. 3-Octadecansulfonyl-cyclohexanol- (1)-phosphorsaeuremono-cholinester 42. 2-Ethyl-3-octadecylmercapto-cyclohexanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 43. 2,2- (6-Methyl-cyclohex-3-enyliden) -3-hexadecylmercaptopropanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 44. 3-Octadecylmercapto-butanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester 45. 4-Octadecylmercapto-pentanol- (2) -phosphorsaeure-monocholinester 46. 2-Octadecylmercapto-ethanol-phosphorsaeure-monocholinester 47. 4-Octadecylmercapto-n-butanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester 48. 4-Octadecansulfinyl-n-butanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester 49. 4-Octadecansulfonyl-n-butanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester 50. 2-Methoxymethylen-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 51. 3-Heptadecylmercapto-2-methoxy-propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 52. 3-Hexadecylmrecapto-2-methoxy-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 53. 2-Ethylmercapto-3-octadecylmercapto-propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 54. 2,3-Bis-octylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester 55. 2-Methoxy-3- [8- (4-octylphenyl)octylmercapto]propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 56. 2-Methoxy-3-[8-(4-octylcyclohexyl)-octylmercapto]-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 57. 2-[3-(Hexadecylmercapto)propoxy-phosphoryloxyhydroxy]-2-methyl-ethyl-ammoniumhydroxid 58. 2-[3-(Octadecylmercapto)propoxy-phosphoryloxyhydroxy]-2-methyl-ethyl-trimethylammoniumhydroxid 59. 3- Tetradecylmercapto-2- ethoxy-propanol-(1)-phosphor säure-mono-cholinester 60. 3-Hexadecylmercapto-2-ethoxy-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester 61. 2-Benzyloxy-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester 62. 2-Methoxy-3-(octadec-6,9-dien-ylmercapto)-propanol-(1) phosphorsäure-mono-cholinester 63. 2-Methoxy-3-(octadec-9t-en-ylmercapto)-propanol-(1) phosphorsäure-mono-cholinester 64. 3-Tetradecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäure mono-cholinester 65. 2-Methoxy-3-(1-methyl-octadecylmercapto)-propanol-(1) -phosphorsäure-mono-cholinester Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
- Beispiel 1 3-Octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester 6.7 g 3-Octadecylmercapto-propanol, Fp. 53 - 55°C, werden in 70 ml abs. Methylenchlorid geloest und zu einer zweiten Loesung bei -50C getropft, die in 70 ml abs. Methylenchlorid, 6.7 g Phosphorsaeure-mono-2-bromethylester-dichlorid und 9.7 ml Triethylamin enthaelt. Nach 1 Stunde laesst man auf Raumtemperatur kommen und laesst ueber Nacht stehen. Dann gibt man 80 ml 0.1 N Xaliumchloridloesung zu und ruehrt 2 Stunden bei 400C. Jetzt kuehlt man ab, gibt 130 ml Methanol zu und stellt mit konz. Salzsaeure auf pH 3 ein. Man trennt die organische Phase ab, waescht mit Wasser, trocknet und engt ein. Der Eindampfrueckstand (8.7 g), der den 3-Octadecyl= mercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-(2-bromethyl)ester darstellt, wird im Rohzustand weiter umgesetzt. Man loest ihn in einer Mischung aus je 45 ml Methanol und Chloroform und leitet Trimethylamin ein. Dann ruehrt man 1 Stunde unter Rueckfluss, laesst ueber Nacht bei Raumtemperatur stehen, engt ein, loest in Chloroform, filtriert und versetzt das klare Filtrat mit Aceton, wodurch 6.1 g duennschichtchromatographisch einheitliches Bromid anfallen. Zur Entfernung der Bromidionen behandelt man in methanolischer Loesung mit Silberacetat und reinigt schliesslich an einer Kieselgelsaeule durch Elution mit einer Mischung aus Chloroform-Methanol-Wasser (65:25:4).
- Man erhaelt so 2.3 g = 26 vom Fp. 238 - 240"C Zers.
- Das Produkt enthaelt nach dem Ergebnis der ElementaranalYse 1.5 mol Wasser.
- Die Struktur ist durch NMR-Spektrum und Elementaranalyse, die der Vorstufen auch durch massenspektroskopische Untersuchung hier und in allen anderen Beispielen gesichert.
- Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Octadecylmercaptopropanol wird wie folgt hergestellt: 0.35 g Natrium werden in 10 ml Methanol geloest, 1.8 g 3-Mercaptopropionsaeure-methylester zugetropft und dann eine Loesung von 5.2 g Octadecylbromid in 20 ml Methanol zugegeben. Nach 3 Stunden Rueckfluss wird abgekuehlt und die erhaltene Suspension abgesaugt. Zur Reinigung wird an einer Kieselgelsaeule chromatographiert. Elutionsmittel: Chloroform-Ligroin 1:1. Es werden 4.1 g 3-Octadecylmercapto-propionsaeuremethylester vom Fp. 39 - 410C erhalten. Man loest in Ether und reduziert mit Lithiumaluminiumhydrid, bis im Duennschichtchromatogramm der Ester nicht mehr zu sehen ist. Nach ueblicher Aufarbeitung erhaelt man so 2.8 g 3-Octadecylm rcapto-propanol, Fp. 53 - 55"C.
- Statt Octadecylbromid kann auch Octadecylmercaptan eingesetzt werden, das dann mit 3-Brompropionsaeuremethylester umgesetzt oder an Acrylsaeuremethylester unter Natriummethylat-Katalyse addiert wird. In beiden Faellen wird 3-Octadecylmercaptopropionsaeure-methylester erhalten.
- Schliesslich kann 3-Octadecylmercapto-propanol auch durch Addition von Octadecylmercaptan an Allylalkohol erhalten werden.
- Beispiel 2 3-Octadecansulfinyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester 0.25 g der in Beispiel 1 beschriebenen Vorstufe, 3-Octadecylmercapto-propanol, werden in 5 ml Eisessig mit 0.07 ml Perhydrol versetzt, nach einstuendigem Ruehren bei Raumtemperatur mit verduennter Natronlauge schwach alkalisch gestellt und die Suspension nach 2 Stunden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhaelt so 0.34 g vom Fp. 74 - 780C und reinigt noch an der Kieselgelsaeule mit Chloroform-Methanol 99:1, was einen Fp.-Anstieg auf 81 - 83"C bewirkt. Mit diesem 3-(Octadecansulfinyl)-propanol wird die Synthese, wie in Beispiel 1 beschrieben, durchgefuehrt. Man erhaelt so 19 % duennschichtchromatographisch einheitliche Kristalle vom Fp. 2440C Zers.. Sie enthalten 1 mol Wasser.
- Ein identisches Produkt erhaelt man auch durch selektive Oxidation der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung mit Perhydrol in Eisessig.
- Beispiel 3 3-Octadecansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-mcnocholinester 0.25 g der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung werden in 5 ml Eisessig und 0.1- ml Perhydrol 8 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt. Dann engt man nach Wasserzugabe ein und ruehrt den Rueckstand mit Aceton aus. Man erhaelt so 0.23 g = 87 % Kristalle vom Fp. 240 - 2420C Zers Sie enthalten 2 mol Wasser.
- in identisches Produkt erhaelt man auch auf folgendem Weg: 0.5 g der in Beispiel 1 beschriebenen Vorstufe, 3-Octadecylmercapto-prop-anol, werden in 10 ml Eisessig geloest und mit 0.13 ml Perhydrol versetzt. Nach einstuendigem Ruehren bei Raumtemperatur wird die Wasserstoffperoxid-Zugabe wiederholt und 24 Stunden stehen ge-lassen. Die entstandene Suspension wird dann abgesaugt und die erhaltenen 0.3 g Kristalle an der Saeule gereinigt. Fp. 92- - 94 OC.
- Mit dieser Verbindung wird die Synthese analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift durchgefuehrt. Im Duennschichtchromatogramm kann das Sulfon sowohl vom Sulfoxid, als auch von der Mercaptoverbindung durch den- RF-Wert- unterschieden werden. Es zeigt sich bei der Verfolgung des Reaktionsverlaufs, dass als Zwischenstufe das in Beispiel 2-beschriebene Sulfoxid bei beiden Methoden auftritt.
- Beispiel 4 3- (Dctadec-9t-enylmercapto).propanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 3-(Octadec-9t-enylmercapto).propionsaeure-methylester werden mit 69 % Ausbeute nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise mit Elaidinbromid als Oel erhalten. Die Lithiumaluminiumhydridreduktion fuehrt mit 83 % Ausbeute zum 3-(Octadec-9t-enylmercapto)propanol mit einem Fp. 38 -400C, das analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift phosphoryliert und mit Trimethylamin umgesetzt wird. Ausbeute 9 %, Fp. 238 - 2430C. Das Produkt enthaelt 2 mol Wasser.
- Beispiel 5 3- (Octadec-9t-en-sulfonyl)ropanol- (1) -phosphorsaeuremono-cholinester 1.4 g der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung werden in 35 ml Eisessig geloest, innerhalb 2 Stunden 0.5 ml Perhydrol in 2 Portionen zugegeben und bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen. Dann wird mit Wasser versetzt, eingeengt, in Chloroform aufgenommen und mit Ether ausgefaellt. Von dem amorphen, hygroskopischen Produkt laesst sich kein Schmelzpunkt machen. Nach der Analyse enthaelt es 3 mol Wasser.
- Beispiel 6 3-Hexadecylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester Der ß-Hexadecylmercapto-propionsaeuremethylester wird analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift in 88 % Ausbeute mit 1-Hexadecylbromid erhalten (hygroskopische Kristalle) und daraus mit Lithiumaluminiumhydrid in 95 * Ausbeute 3-Hexadecylmercapto-propanol vom Fp. 50 - 51 0C.
- Die Phosphorylierung und Umsetzung mit Trimethylamin liefert schliesslich das gewuenschte Produkt mit 11 % Ausbeute. Die duennschichtchromatographisch einheitlichen Kristalle haben einen Fp. von 24SC Zers. Sie enthalten 2.5 mol Wasser.
- Beispiel 7 3-Hexadecansulfonyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocho linester Die Oxidation der im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verbindung in Eisessig mit 30proz. Wasserstoffperoxid liefert mit 70 % Ausbeute die gewuenschte.Verbindung. Eine Schmelzpunktbestimmung ist nicht durchfuehrbar, weil das Produkt an der Luft klebrig wird. Es enthaelt 1.5 mol Wasser.
- Beispiel 8 3- (3,7,11,1 5-Tetramethyl-hexadecylmercapto )propanol- (1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 1-Brom-3,7,11,15-tetramethylhexadecan (nach Helv. Chim. Acta 12, 915/1929 hergestellt) wird analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift mit ß-Mercaptopropionester umgesetzt: 82 % Ausbeute, gelbliches Oel, dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert: 90 % Ausbeute, gelbliches Oel und schliesslich phosphoryliert und mit Trimethylamin umgesetzt. Nach der ueblichen Reinigung wird ein amorphes Produkt mit 15 % Ausbeute erhalten, das 3 mol Wasser enthaelt.
- Beispiel 9 3-(3,7,11,15-Tetramethyl-hexadecansulfonyl)propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester Die Oxidation der nach Beispiel 8 erhaltenen Verbindung wird in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise durchgefuehrt und liefert das gewuenschte Produkt in 86 % Ausbeute, ebenfalls in amorphem Zustand. Es enthaelt 2 mol Wasser.
- B e i s p i e 1 10 3-Heptadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden die folgenden Umsetzungen durchgefuehrt: 1-Bromheptadecan mit B-Mercapto-propionsaeure-methylester, 88 % Ausbeute, Oel.
- Die Lithiumaluminiumhydridreduktion dieses Esters gibt mit 88 % Ausbeute 3-Heptadecylmercapto-propanol, Fp. 48 - 510C und mit 21 % Ausbeute wird die gewuenschte Verbindung erhalten, Fp. 2460C Zers. nach Phosphorylierung und Umsetzung mit Trimethylamin. Sie enthaelt 1 mol Wasser.
- B e i s p i e l 11 3-Heptadecansulfonyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester Das nach Beispiel 10 erhaltene Produkt wird in ueblicher Weise mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oxidiert. Ausbeute 76 %. Eine Fp.-Bestimmung ist nicht moeglic-h, weil das Produkt klebrig ist. Es enthaelt 2 mol Wasser.
- B e i s p i e 1 12 3-Eicosylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester Eicosylbromid wird mit ß-Mercaptopropionsaeure-methylester ebenso wie die nachfolgenden Reaktionsschritte analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift umgesetzt. Ausbeute 74 %, Fp. 48 - 50°C.
- Die Lithiumaluminiumhydridreduktion liefert mit 76 % 3-Eicosylmercapto-propanol, Fp. 58 - 600C. Die Phosphorylierung und Cholinbildung schliesslich gibt das gewuenschte Produkt mit 16 % Ausbeute. Fp. 235 - 2380C Zers.. Es enthaelt 2 mol Wasser.
- B e i s p i e l 13 3-Eicosansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester Das nach Beispiel 12 erhaltene Produkt wird mit Perhydrol in Eisessig bei Raumtemperatur oxidiert. Die Ausbeute betraegt 76 %, Fp. 210 - 2290C Zers.. Die Kristalle enthalten 3 mol Wasser.
- B e i s p i e l 14 3-Dodecylmercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-monocholinester Analog der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift verlaeuft auch diese Synthese: ß-Dodecylmercapto-propionsaeure-methylester, Oel, Ausbeute quantitativ, 3-Dodecylmercapto-propanol, Oel, das beim Abkuehlen erstarrt, Ausbeute 94 %.
- Die Phosphorylierung und Cholinbildung verlaeuft mit 16 % Ausbeute, Fp. 229 - 231°C Zers.. Das Produkt enthaelt 1 mol Wasser.
- B e i s p i e 1 15 3-Dodecansulfonyl-propanol-(1)-phosphorsaeure-monocholinester Das nach Beispiel 14 erhaltene Produkt wird in ueblicher Weise mit Wasserstoffperoxid in Eisessig oxidiert. Ausbeute 74 %, Fp. 95 - 990C Zers.. Das Produkt enthaelt 2 mol Wasser.
- B e i 5 p i e 1 16 3-(2-Pentadecyloxy-ethylmercapto)propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester 2.8 g Natrium werden in 34 ml Ethylenglykol aufgeloest, 53.5 ml 1-Brompentadecan zugegeben und 15 Stunden bei 1500C oeruehrt. Nach Abkuehlen wird mit Essigester-Ligroin 1:2 extrahiert, eingeengt und an einer Kieselgelsaeule mit Ligroin chromatographiert. Ausbeute 29 %, Oel, das beim Stehen fest wird.
- 10 g davon werden mit 1.4 ml Phosphortribromid und 0.6 ml Pyridin 5 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt, auf Eis gegossen, mit Ether extrahiert und an der Saeule gereinigt.
- Ausbeute an oeligem 1-(2-Bromethoxy)pentadecan 60 %. Die folgenden Reaktionen werden nun wieder analog der in Beispiel 1 stehenden Vorschrift durchgefuehrt. So wird ß- (2-Pentadecyloxy-ethylmercapto) propionsaeure-methylester mit 69 % erhalten und 3-(2-Pentadecyloxy-ethylmercapto)-propanol, Fp. 44 - 470C, mit 95 % Ausbeute.
- Nach Umsetzung mit Bromethyl-phosphorsaeure-dichlorid und Einwirkung von Trimethylamin wird das gewuenschte Produkt mit 31 % Ausbeute erhalten, Fp. 231 - 2330C Zers.. Es enthaelt 1 mol Wasser.
- B e i s p i e 1 17 3- (2-Pentadecyloxy) ethansulfonyl-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester Die in Beispiel 16 beschriebene Verbindung wird in ueblicher Weise mit Perhydrol in Eisessig oxidiert. Nach Einengen der mit Wasser versetzten Loesung wird mit Ether ausgeruehrt und dadurch Kristallisation bewirkt. Es werden hygroskopische Kristalle vom Zersetzungspunkt 950C mit 75 % Ausbeute erhalten. Sie enthalten 2 mol Wasser.
- B e i s p i e 1 18 3-[3-(Octadecansulfonyl)propoxy-phosphoryloxy-hydroxy]-propyl-trimethylammoniumhydroxid 3-Brom-1-propanol wird mit Phosphoroxychlorid analog der in Helv. Chim. Acta 33, 349/1958 mitgeteilten Vorschrift fuer 2-Bromethanol umgesetzt und das erhaltene Esterdichlorid vom Kp. 130 - 1340/17 in der in Beispiel 1 gegebenen Weise mit dem in Beispiel 3 beschriebenen 3- (Octadecansulfonyl) propanol umgesetzt. Nach erfolgter Reaktion mit Trimethylamin werden 25 % des genannten Produkts vom Fp. 226 - 2290C Zers. erhalten.
- B e i s p i e 1 19 2-[3-(Octadecansulfonyl)propoxy-phosphoryloxy-hydroxy]-2-methylethyl-trimethylammoniumhydroxid 1-Brom-2-propanol wird mit Phosphoroxychlorid analog der in Helv. Chim. Acta 33, 349/1958 mitgeteilten Vorschrift fuer 2-Bromethanol umgesetzt und das erhaltene Esterdichlorid vom Kp. 1100/18 in der in Beispiel 1 gegebenen Weise mit dem in Beispiel 3 beschriebenen 3-(Octadecan= sulfonyl)propanol umgesetzt. Nach erfolgter Reaktion mit Trimethylamin werden 3,1 % der gewuenschten Verbindung vom Fp. 2030C Zers. erhalten. Sie kristallisiert mit 2 mol Wasser.
- B e i 5 p i e 1 20 2-MethOxy-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester A. Zu 6.37 g 2-O-Methylglycerin in 70 ml absolutem Pyridin tropft man bei OOC unter Ruehren 7.7 ml Benzolsulfochlorid.
- Der Ansatz bleibt ueber Nacht im Kuehlschrank stehen und wird dann auf 150 g Eis gegossen. Die waessrige Phase extrahiert man mit Methylenchlorid, schuettelt die organische Phase mit 2 N Salzsaeure, Natriumbicarbonatloesung und Wasser, trocknet und engt ein. Der Rueckstand wird auf eine Kieselgelsaeule (500 g; Elutionsmittel: Toluol-Aceton i.V.3:1) gegeben. Man erhaelt 7.2 a - 48.6 % des 2-O-Methyl-glycerin-mono-benzolsulfonats (Oel).
- B. Man loest 1.74 g festes Kaliumhyd-roxid in 6Q ml absolutem Ethanol. Bei Zimmertemperatur tropft man unter Ruehren eine Loesung von 8.88 g Octadecylmercaptan in 60 ml absolutem Ethanol zu. Nach 1 Stunde tropft man die Loesung von 6.93 g 2-O-Methyl-glycerin-monobenzolsulfonat in 30 ml absolutem Ethanol zu und laesst 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur nachruehren. Anschliessend wird auf 1- Liter Eiswasser ge-gossen. Man saeuert mit 2 N Salzsaeure an, extrahiert mit Ether, trocknet die organische Phase und engt ein. Den Rueckstand reinigt man ueber eine Kieselgelsaeule (500 g; Elutionsmittel: Ether-Ligroin i.V. 1:1). Man erhaelt 6.1 g t- 58 % des 2-Methoxy-3-octadecylmercapto-propanols (Fp. 44 - 470C).
- C. Zu 6.0 g 2-Methoxy-3-octadecylmercapto-propanol in 80 ml absolutem Toluol gibt man 5.67 g Triethylamin und tropft bei 0°C unter Ruehren die Loesung von 4.91 g 2-Bromethyl-phosphorsaeuredichlorid in 50 ml absolutem Toluol zu. Nach 4 Stunden bei 0°C laesst man ueber Nacht bei Zimmertemperatur ruehren, kuehlt auf OOC, gibt 67.ml 0.1 N waessrige Kaliumchloridloesung zu und laesst 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Zimmertemperatur kraeftig ruehren. Die Toluolphase wird dann abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Den Rueckstand nimmt man in 45 ml absolutem Methanol / 30 ml absolutem Chloroform auf, filtriert und saettigt die Loesung mit trocknem Trimethylamin. Dann wird 16 Stunden unter Rueckfluss gekocht und anschliessend eingeengt. Den Rueckstand nimmt- man in 1&0 ml absolutem Methanol auf, versetzt mit 2.88 g Silberacetat, laesst 1.5 Stunden bei Zimmertemperatur ruehren, saugt ab, waescht mit absolutem Methanol nach und engt das Filtrat ein. Der Rueckstand wird dann ueber eine Kieselgelsaeule gereinigt (100 g; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol-Wasser i.V. 65:25:4). Man erhaelt so 1.8 g # 19.6 % des gewuenschten 2-Methoxy-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester. Das angefallene amorphe Produkt wird durch Loesen in absolutem Chloroform und Ausfaellen mit Aceton zum Kristallisieren gebracht (Fp. 251 - 252"C). Die Substanz enthaelt 2 mol Wasser.
- B e i 5 p i e 1 21 2-MethOxy-3-octadecansulfinyl-propanol-(1)-phosphorsaeuremono-cholinester Wie in Beispiel 2 beschrieben wird 2-Methoxy-3-octadecyl= mercapto-propanol- (1) -phosphorsaeure-mono-cholinester mit 30proz. Wasserstoffperoxid in Eisessig behandelt. Das Rohprodukt wird mehrmals mit Aceton verrieben und so zur Kristallisation gebracht. Fp. 810C (Sintern), 120 - 1220C (Zerfliessen), 270 - 2720C (Zersetzung), Ausbeute 75.7 %.
- Die Substanz enthaelt 2 mol Wasser.
- B e i 5 p i e 1 22 2-Methoxy-3-octadecansulfonyl-propanol- (1)-phosphorsaeuremono-cholinester Wie in Beispiel 3 beschrieben wird 2-Methoxy-3-octadecyl= mercapto-propanol-(1)-phosphorsaeure-mono-cholinester mit 30proz. Wasserstoffperoxid in Eisessig behandelt. Das Rohprodukt wird mehrmals mit Aceton verrieben und so zur Kristallisation gebracht. Ausbeute 73.5 %, Fp. nicht bestimmbar. Die Substanz enthaelt 2 mol Wasser.
- B e 1 s p i e 1 23 3- (2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto) propanol- (1 -phosphorsaeure-mono-cholinester Ausgehend von 3- (2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto) propanol, Fp. 53 - 550C erhaelt man nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift die gewuenschte Verbindung als hygroskopische Kristalle vom Zersetzungspunkt 2370C, die 2 mol Wasser enthalten.
- Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten Eine Loesung aus 2.3 g Natrium in 80 ml Methanol die 12 g 3-Mercaptopropionsaeure-methylester und 12.5 g 2-Bromethanol enthaelt, wird 4 Stunden unter Rueckfluss geruehrt. Nach Einengen wird in Chloroform aufgenommen, filtriert und eingeengt. Man erhaelt 16 g 3-(2-Hydroxyethylmercapto)propion= saeure-methylester als Oel.
- 8.2 g davon werden in 2i ml abs. Ether geloest, 0.8 ml Pyridin zugegeben und unter Eiskuehlung 1.9 ml Phosphor= tribromid zugetropft. Anschliessend ruehrt man 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man Eiswasser dazu, extrahiert mit Ether, der mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt wird und erhaelt so 10.1 g eines Oels, das mit 480 g Kieselgel chromatographiert wird. Elutionsmittel: Ligroin Ether(2:1). Ausbeute 7.1 g 3-(2-Brome£hylmercapto)propion= saeure-methylester als Oel.
- 5.9 g davon werden weiter wie folgt umgesetzt. Eine Loesung von 0.6 g Natrium in 30 ml Methanol, die 6.3 g 1-Mercaptopentadecan und 5.9 g Ester enthaelt, wird 3 Stunden unter Rueckfluss erhitzt. Dann kuehlt man ab und erhaelt nach Loesen in Ether, Filtrieren und Einengen 9.4 g kristallinen 3- (2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto) propionsaeuremethylester. Diese Menge wird in 80 ml- absolutem Ether geloest und zu einer Loesung von 0.66 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem Ether getropft. Nach 30 Minuten Rueckfluss arbeitet man wie ueblich auf und erhaelt 7.7 g 3-(2-Pentadecylmercapto-ethylmercapto)-propanol als duennschichtchromatographisch einheitliches Produkt vom Fp. 53 - 550C.
- B e i s p i e 1 24 3 [ (3octadecylmercapto-propoxy) Phosphoryloxy-hydroxy] -propyl-trimethylammoniumhvdroxid Eine Mischung aus 1 g Phosphorsaeure-3-brompropylesterdichlorid, 1 g 3-0ctadecylmercapto-propanol und 1.4 ml Triethylamin in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird bei -50C 30 Minuten und im Eisbad 1 Stunde geruehrt. Dann laesst man ueber Nacht bei Raumtemperatur stehen, hydrolysiert nach Zugabe von 20 ml 0.1 N Kaliumchloridloesung durch vierstuendiges Ruehren bei 400C, gibt 40 ml Methanol zu, saeuert mit konz. Salzsaeure an und trennt die organische Phase ab. Man erhaelt so nach Einengen 1.5 g, die in 30 ml einer Mischung aus Chloroform-Methanol (1:1)geloest werden.
- Nach einstuendigem Einleiten von Trimethylamingas ruehrt man 3 Stunden bei 400C nach. Dann engt man ein und ruehrt die Kristalle mit Aceton aus. Man loest sie wieder in 55 ml Methanol und ruehrt nach Zugabe von 0.4 g Silberacetat 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Stehen ueber Nacht filtriert man, engt ein und reinigt das Endprodukt durch Saeulenchromatographie, wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhaelt so 0.7 g = 40 % hygroskopische Kristalle, die nach der Elementaranalyse 4.5 mol Wasser enthalten. Fp. 228 -2300C Zers.
- Beispiel 25 2-Methyl-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäuremono-cholinester Zu einer Lösung von 0.2 g Natrium in 70 ml Methanol gibt man 14.3 g Octadecylmercaptan und tropft dann im Eisbad 5 g Methacrylsäuremethylester zu. Nach einstündigem Nachrühren bei Raumtemperatur saugt man die Suspension kalt ab, wäscht mit kaltem Methanol und trocknet. Man erhält so 16.3 g schmierige Kristalle = 88 % dünnschichtchromatografisch einheitlichen a-Methyl-ß-octadecylmercaptopropionsäuremethylester. Die Reduktion wird mit 1.14 g Lithiumaluminiumhydrid in 320 ml wasserfreiem Ether durchgeführt und gibt 14.2 g = 94 % 2-Methyl-3-octadecylmercapto-propanol, Fp. 37 - 39°C.
- Die Phosphorylierung, Hydrolyse und Cholinbildung wird nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift durchgeführt. Man erhält 27 % des im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen, gewünschten Produkts, Fp. 234 - 2380C. Es kristallisiert mit 1.5 Mol Wasser.
- Beispiel 26 3- (2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto) -propanol- (1) -phosphorsäure-mono-cholinester 0.7 g Natrium werden in 80 ml Methanol gelöst. Nacheinander werden 2.4 g Mercaptoethanol und 9 g Pentadecylbromid zugegeben und die Mischung 3 Stunden bei 600C gerührt. Dann wird in Ether aufgenommen, vom Natriumbromid abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatografisch gereinigt.
- Elution mit Ligroin-Ether 1:1, Ausbeute 8.9 g = 97 % 2-Pentadecylmercapto-ethanol vom Fp. 44 - 460C. 13 g dieser Verbindung werden in 310 ml Eisessig mit Perhydrol oxidiert, bis im Dünnschichtchromatogramm ein einheitlicher Fleck zu sehen ist. Man erhält so 11.1 g = 77 % 2-Pentadecansulfonyethanol, Fp. 64 - 660C. Daraus wird mit Phosphortribromid in Ether in Gegenwart von Pyridin mit 49 % das 2-Pentadecansulfonyl-ethylbromid vom Fp. 680C Schäumen, 850C klare Schmelze erhalten.
- Die weitere Umsetzung erfolgt nun analog nach den in Beispiel 1 gemachten Angaben und führt zu folgenden weiteren Zwischenprodukten: B-(2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto)-propionsäuremethylester, als Rohprodukt zur Reduktion eingesetzt; 3- (2-Pentadecansulfonyl-ethylmercapto) -propanol, Fp. 73 - 75dC.
- Daraus wird schließlich die gewünschte Verbindung mit 12 % Ausbeute erhalten, Fp. 540C sintern, 229 - 232"C langsame Zersetzung unter Braunfärsung. Sie enthält 2.5 Mol Wasser.
- Beispiel 27 3-(2-Methoxy-octadecylmercapto)-propanol-(1)-phosphorsäure-mono-cholinester Diese Verbindung wird mit 30 % Ausbeute analog der in Bei spiel 1 gegebenen Vorschrift erhalten. Nach der Elementaranalyse enthält sie 2.5 Mol Wasser. Ein Schmelzpunkt ist wegen des stark hygroskopischen Verhaltens nicht angebbar.
- Ausgangsmaterial ist 3-(2-Methoxy-octadecylmercapto)-propanol, ein farbloses öl, das beim Stehen allmählich erstarrt, und wie folgt erhalten wird: a-Bromstearinsäure, Fp. 47 - 51°C, durch Bromieren von Stearinsäure erhalten, wird mit Methanol und katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure verestert, der ölige Ester mit Natriummethylat zum α-Methoxystearinsäuremethylester (Fp. 33-36°C) umgesetzt und mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Methoxystearylalkohol, Fp. 36 - 38°C reduziert (97 % Ausbeute). Mit Phosphortribromid erhält man öliges 2-Methoxy-stearylbromid (20 % Ausbeute), das mit ß-Mercaptopropionsäuremethylester zum öligen ß- (2-Methoxy-octadecylmercapto) -propionsäuremethylester (33 % Ausbeute) umgesetzt wird. Eine erneute Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion liefert mit 94 % Ausbeute das gewünschte Propanol.
Claims (7)
- Patentansprüche 1. Alkanolphosphorsäure-mono- ainmoniumalkylester der allgemeinden Formel I in der X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, einen Cycloalkylen-oder Phenylenrest, R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkanringes sein kann und die gegebenenfalls ein- qder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X einen Valenzstrich bedeutet, R1 und R2 zusammen mindestens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatome haben, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
- 2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1, R2, R5, X und n die angegebene Bedeutung haben, R3 eine Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen und R4 eine -CH2-CH2-Kette darstellen.
- 3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, in der R5 und n die angegebene Bedeutung haben, R3 eine Alkylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, R4 eine -CH2-CH 2-Kette und die Gruppierung R1-X-R2 einen Octadecyl-, Heptadecyl-, Hexadecyl-, Pentadecyl- oder Tetradecyl-Rest darstellen.
- 4. Verfahren zur llerstellung von Alkanolphosphorsäuremono-ammoniumalkylester der Formel I in der einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, einen Cycloalkylen-oder Phenylenrest, R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, 2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-oder der Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkanringes sein kann und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkylmercapto-, A;kylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß K einen Valenzstrich bedeutet, R1 und R2 zusammen mindestens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatome haben, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II R1-X-R2-S(O)n-R3-OH (II), in der R1, R2, R3, X und n die oben angegebene Be-Bedeutung haben, entweder a) mit einer Verbindung der Formel III in der K4 die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, das Reaktionsprodukt selektiv hydrolysiert und das verbleibende Bromatom gegen eine gegebenenfalls alkylierte Ammoniumgruppe nach üblichen Methoden austauscht, oder b) in eine Verbindung der Formel IV überführt in der R1, R2, R3, , X und n die oben angegebene Bedeutung haben und Z Hydroxy, Chlor oder Brom bedeuten, und diese mit einer Verbindung der Formel V HO-R4-N(R5)3 Hal- (V), in der R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hal Chlorid, Bromid oder Jodid sein sollen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder c) mit einer Verbindung der Formel VI in der R4, R5 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und Z Chlorid oder Bromid sein sollen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in das innere Salz Utberführt, gegebenenfalls zu den Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert und gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei eine Verbindung der Formel II mit Phosphorsäureoxyhalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird.
- 6. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3 zur Bekämpfung von Krebs.
- 7. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Ansprüche 1, 2 oder 3 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
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