SU1376948A3 - Способ получени производных 2-аммонийэтилфосфатов - Google Patents

Способ получени производных 2-аммонийэтилфосфатов Download PDF

Info

Publication number
SU1376948A3
SU1376948A3 SU833578351A SU3578351A SU1376948A3 SU 1376948 A3 SU1376948 A3 SU 1376948A3 SU 833578351 A SU833578351 A SU 833578351A SU 3578351 A SU3578351 A SU 3578351A SU 1376948 A3 SU1376948 A3 SU 1376948A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phosphoric acid
compound
alkoxy
branched
ester
Prior art date
Application number
SU833578351A
Other languages
English (en)
Inventor
Бозиес Эльмар
Галл Руди
Вайманн Гюнтер
Бикер Уве
Пальке Вульф
Original Assignee
Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803039629 external-priority patent/DE3039629A1/de
Priority claimed from DE19813118965 external-priority patent/DE3118965A1/de
Application filed by Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма) filed Critical Берингер Маннхайм Гмбх (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1376948A3 publication Critical patent/SU1376948A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/16—Esters of thiophosphoric acids or thiophosphorous acids
    • C07F9/165—Esters of thiophosphoric acids
    • C07F9/1651—Esters of thiophosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных 2-аммонийэтилфосфатов (АФ), в частности получени  соединений общей формулы R-S(0)n-R ,-Y-P(0)(0®)-0- -(CHJ),,, где R - пр мой или разветвленный, насыщенный или нена- сьщенный С ,-С,;о-алкил, в котором в цепи может быть кислород; R, - С циклоалкилен или пр мой или разветвленный , насыщенный или ненасыщенный С -С -алкилен, который может быть одно- двузамещен алкоксилом, фенилом, низшим (алкокси)карбонилом или низшим алкоксилом, замещенным фенилом или низшим алкоксилом; Y - О или S; Rj - R, одинаковые или разные - Н или низший алкил; п - О или 2, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез АФ ведут из РОС и соединени  формулы R-S(0)h-R,-YH, где R,R,, Y и п указаны выше, в среде безводного растворител  при повьш1ении температуры от О до 20°С, лучше в присутствии пиридина. Затем полученный продукт гидролизуют водным NaOH с последующей обработкой соединением формулы HO-(CH,)5-NR,R,, где R,,R3, R и Y указаны вьш1е, в среде пиридина в присутствии триизопропилбензол- сульфохлорида при 20°С, переводом образующегос  продукта во внутреннюю соль с помощью ацетата серебра и выделением целевого продукта. В случае выделени  сульфона его подвергают окислению. Новые АФ про вл ют лучшую противоопухолевую активность (фосфатазна  активность по сравнению с контрольным веществом снижаетс  на 50%) при отсутствии необратимой агрегации кров ных пластинок. 1 з.п. ф-лы, 3 табл. i СО со О) со 4: 00

Description

см
11376948
Изобретение относитс  к химии фосфорорганических соединений, а именно к способу получени  новых производных 2-аммонийэтилфосфатов общей формулы I
R-S(OV-Rr -P-0(CH24-lj4 6® R4
(I)
где R - пр мой или разветвленный,
насыщенный или ненасьпценный ,-алкил, который может быть прерван атомом кислоро- 5 да;
R - С5 С -циклоалкилен или пр мой или разветвленный, насьпцен- ный или ненасыщенный алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен алкоксигруппой, фени лом, низшим (алкокси)карбо- нйлом или низшей алкоксигруппой , замещенной фенилом или низшей алкоксигруппой; кислород или сера;
20
Y
и К
R
одинаковые или разные и означают водород или низший 30 алкил;
п - целое число, О или 2, обладающих противоопухолевой активностью , которые могут найти применен ние в медицине.35
Соединени  формулы (I) и их свойства в литературе не описаны.
Целью изобретени   вл етс  разработка простого и доступного способа получени  производных 2-аммонийэтил- 40 фосфатов, обладакнцих противоопухолевой активностью.
Пример 1. Получение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2го пиридина, добавл ют к раствору последовательно 3,2 г (14 моль) холин- иодида и 4,2 г (14 моль) триизопро- пилбензолсульфохлорида и перемешивают смесь 5 ч при 20°С. Затем добавл ют к ней 25 мл 0,1 н. водного раствора хлористого кали , перемешивают в течение 2 ч, подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и провод т из нее экстракцию метиленхлоридом. Органическую фазу отдел ют, высушивают и упаривают . Остаток раствор ют в 50 мл метанола , фильтруют, смешивают фильтрат с 1,5 г ацетата серебра, перемешива- ют смесь в течение 2ч, отсасывают через фильтр и фильтрат упаривают. Остаток очищают, пропуска  его через 100 г силикагел  (подвижна  фаза: смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:4). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают , остаток высушивают и раствор ют с ацетоном. В результате получают 0,54 г целевого продукта с выходом 17% от теоретического. Полученное вещество содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245°С (с разложением ) .
Пример 2. Получение моно- холино.вого эфира 2-метил- -гексаде- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 33).
Присоединением гексадецилмеркап- тана к метиловому эфиру метакриловой кислоты в присутствии метилата натри  в метаноле получают масл нистый метиловый эфир 2-метил-З-гексадецил- тиопропионовой кислоты с выходом 80%, которые восстанавливают при помощи алюмогидрата лити  в простом эфире. Полученный 2-метил-З-гексадецилтио- пропанол-(1) (воскообразна  масса) аналогично примеру 1 превращают в нометоксиметш1пропш1- (1)-фосфорной кис-дз нохолиновый эфир 2-метил-З-гексаде- лоты (соединение № 62).
К 0,6 мл хлороксифосфора в 6 мл абсолютного тетрагидрофурана добавл ют при О С 2 г (5,5 моль) 3-гексацилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты. Выход 5%, т. разл. 235°С.
Пример 3. Получение моно- зсолинового эфира 2-апкил-З-гекса-
децилтио-2-метоксиметилпропанола. пе-сп ДеЦилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты
- (соединение № 82).
ремешивают смесь 1ч при и 1 ч при 20°С, затем смешивают с 10 мл 1 н.раствора едкого натра и перемешивают еще 2 ч при 20°С. Смесь затем подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и провод т из нее экстракцию метилен- хлоридом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и упаривают. Ос таток раствор ют в 50 мл абсолютноАналогично примеру 1 из 2-алкил- 3-гексадецш1тиопропанола-(1) (воскообразного соединени , полученного 55 восстановлением диэтилового эфира аллилмалоновой кислоты с помощью алк 1огидрида лити , взаимодействием полученного 2-алкил-1,3-пропандиола с бензолсульфохлор щом в пиридине до
0
5
0
0
5
0
го пиридина, добавл ют к раствору последовательно 3,2 г (14 моль) холин- иодида и 4,2 г (14 моль) триизопро- пилбензолсульфохлорида и перемешивают смесь 5 ч при 20°С. Затем добавл ют к ней 25 мл 0,1 н. водного раствора хлористого кали , перемешивают в течение 2 ч, подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и провод т из нее экстракцию метиленхлоридом. Органическую фазу отдел ют, высушивают и упаривают . Остаток раствор ют в 50 мл метанола , фильтруют, смешивают фильтрат с 1,5 г ацетата серебра, перемешива- ют смесь в течение 2ч, отсасывают через фильтр и фильтрат упаривают. Остаток очищают, пропуска  его через 100 г силикагел  (подвижна  фаза: смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:4). Фракции, содержащие целевой продукт, упаривают , остаток высушивают и раствор ют с ацетоном. В результате получают 0,54 г целевого продукта с выходом 17% от теоретического. Полученное вещество содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245°С (с разложением ) .
Пример 2. Получение моно- холино.вого эфира 2-метил- -гексаде- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 33).
Присоединением гексадецилмеркап- тана к метиловому эфиру метакриловой кислоты в присутствии метилата натри  в метаноле получают масл нистый метиловый эфир 2-метил-З-гексадецил- тиопропионовой кислоты с выходом 80%, которые восстанавливают при помощи алюмогидрата лити  в простом эфире. Полученный 2-метил-З-гексадецилтио- пропанол-(1) (воскообразна  масса) аналогично примеру 1 превращают в ноАналогично примеру 1 из 2-алкил- 3-гексадецш1тиопропанола-(1) (воскообразного соединени , полученного восстановлением диэтилового эфира аллилмалоновой кислоты с помощью алк 1огидрида лити , взаимодействием полученного 2-алкил-1,3-пропандиола с бензолсульфохлор щом в пиридине до
соответствующего монобензолсульфо- ната, который затем обрабатывают меркаптидом гексадецилнатри  в этаноле ) получают целевой продукт. Выход 20%, т.разл. 238°С.
Пример 4. Получение моно- холинового эфира 2,2-бис-метоксиме- тил-3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 64).
Масл нистый 2,2-бис-метоксиметйл- 1,3-пропилдиолмонобензолсульфонат обрабатывают натриевой солью октадецил- меркаптана, в результате чего
69484
пинил)-3-гексадецилтиопропнл-(1)-фосфорной кислоты, выход 15%, т.разл. .
Пример 7. Получение моно- холинового эфира 2-изопропил-З-гекса- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 91).
Аналогично примеру 1 исход  из 2- изопропил-З-гекс децилтиопропанола (т. пл. 28°С), полученного восстановлением при помощи алюмогидрида лити  диэтилового сложного эфира изопропил- малоновой кислоты в простом эфире.
to
образуетс  воскообразный 2,2--бис-}5 образованием масл нистого монобензол20
25
30
. 35
метоксиметил-3-октадецилтиопропанол- (1), который по примеру 1 превращают в монохолиновый эфир 2,2- бис-метоксиметил-3-oктaдeцилтиoпpo- пил-(1 )-фосфорной кислоты,выход 23%, т.шт. 235-239°С.
Пример 5. Получение моно- холинового эфира 2-метокси-2-метил- 3-гептадецилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 65),
Целевой продукт с т.пл. 246-250°С и выходом 1 5% получают аналогично примеру 1 из 2-метокси-2-мвтил-3-геп- тадецилтиопропанола-(1), .который образуетс  при восстановлении алюмо- гидридом лити  метилового эфира 2- метокси-2-метил-3-гептадецш1Тиопро- пионовой кислоты. Последний получают превращением метилового эфира 2-ме- тилглицидной кислоты с меркаптидом гептгщецилнатри  и метилированием ме тилового эфира 2-окси-2-метил-3 геп- тадецилтиопропионовой кислоты (т.пл. 45°с) при помощи йодистого метила.
Пример 6. Получение моно- холинового эфира 2-(2-пропинш1)-3- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 90).
Аналогично примеру 1 получают из 2-(2-пропинил)-3-гексадецилтиопропа- нола-(1), полученного из бромистого пропаргила превращением с диэтило- вьм сложным эфиром натриймалоновой кислоты и хроматографические разделением образованного моно- и биссоеди- нени , восстановлением при помощи 5 алюмогидрида лити  до масл нистого 2-(2-пропинил)-1,3-пропандиола, превращением в масл нистьй монобензол- сульфонат и хроматографическим разделением образованного моно- и бис- 55 соединени  и превращением с гексаде- цилмеркаптаном, которое также дает масло, монохолиновый эфир 2-(2-про40
45
сульфоната из масл нистого 2-изопро- пилпропан-1,3-ДИола и превращением с гексадецилмеркаптаном в растворе едкого кали в этаноле 50-часовым перемешиванием при комнатной температуре, получают целевой продукт. Выход 19%, т.разл. 242 С.
Пример 8. Полу 1ение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2-мет- оксиметилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 62).
К 0,6 мл хлорокиси фосфора, растворенной в 6 мл абсолютного тетрагид- рофурана, добавл ют при 0,5 мл пиридина и 2 г (5,5 моль) 3-гексаде- цилтио-2-метоксиметилпропанола, перемешивают смесь 1 ч при 0°С и 1 ч при 20°С, после чего добавл ют 10 мл
1н. раствора едкого натра и продолжают перемепшвание 2 ч при 20 С. Затем смесь подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и провод т из нее экстракцию ме тиле нхлоридом. Органическую фазу еще. раз промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл абсолютного пиридина, добавл ют к полученному раствору последовательно 3,2 г (14 ммоль) холиниодида и г (14 ммоль) хлорангидрида триизопропил- бензолсульфокислоты и перемешивают смесь 5 ч при 20°С, после чего добавл ют к ней 25 мл О,1н. водного раствора хлористого кали , перемешивают2ч , подкисл ют 2н. сол ной кислотой и провод т экстракцию метиленхлори- дом. Органическую фазу отдел ют, высушивают и упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл метанола, раствор фильтруют , фильтрат смешивают с 1,5 г ацетата серебра, перемешивают смесь 2 ч, отсасывают на фильтре и фильтрат упаривают . Остаток подвергают хромато- v графической очистке, пропуска  его через колонку,, заполненную 100 г си}5 образованием масл нистого монобензол20
25
30
35
5 55
40
45
сульфоната из масл нистого 2-изопро- пилпропан-1,3-ДИола и превращением с гексадецилмеркаптаном в растворе едкого кали в этаноле 50-часовым перемешиванием при комнатной температуре, получают целевой продукт. Выход 19%, т.разл. 242 С.
Пример 8. Полу 1ение монохо- линового эфира З-гексадецилтио-2-мет- оксиметилпропил-(1)-фосфорной кислоты (соединение № 62).
К 0,6 мл хлорокиси фосфора, растворенной в 6 мл абсолютного тетрагид- рофурана, добавл ют при 0,5 мл пиридина и 2 г (5,5 моль) 3-гексаде- цилтио-2-метоксиметилпропанола, перемешивают смесь 1 ч при 0°С и 1 ч при 20°С, после чего добавл ют 10 мл
1н. раствора едкого натра и продолжают перемепшвание 2 ч при 20 С. Затем смесь подкисл ют 2 н. сол ной кислотой и провод т из нее экстракцию ме тиле нхлоридом. Органическую фазу еще. раз промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл абсолютного пиридина, добавл ют к полученному раствору последовательно 3,2 г (14 ммоль) холиниодида и г (14 ммоль) хлорангидрида триизопропил- бензолсульфокислоты и перемешивают смесь 5 ч при 20°С, после чего добавл ют к ней 25 мл О,1н. водного раствора хлористого кали , перемешивают2ч , подкисл ют 2н. сол ной кислотой и провод т экстракцию метиленхлори- дом. Органическую фазу отдел ют, высушивают и упаривают. Остаток раствор ют в 50 мл метанола, раствор фильтруют , фильтрат смешивают с 1,5 г ацетата серебра, перемешивают смесь 2 ч, отсасывают на фильтре и фильтрат упа ривают. Остаток подвергают хромато- v графической очистке, пропуска  его через колонку,, заполненную 100 г силикагел . В качестве подвижной фазы используют смесь метиленхлорида, метанола и воды в соотношении 65:25:А. Фракции, содержасцие целевой продукт, упаривают, остаток высушивают и рас- тирают с ацетоном. В результате, получают 0,54 г целевого продукта. Выход 17%. Полученное соединение содержит 3 моль кристаллизационной воды. Т.пл. 243-245 С (с разложением).
.Аналогичным способом получены следующие соединени :
1- монохолиновый эфир 3-октаДе- цилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 238-240°С (разл);
2- монохолиновый эфир 3-октаде- цилсульфинилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. (разл.);
3- монохолиновый эфир 3-октадецил сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. 240-242 С (р зл.);
4- монохолиновый эфир 3-(окта- дец-9-енилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 240-243°С, выход 9%;
5- монохолиновый эфир 3-(октадец 9-енсульфонил)-пропил-(1)-фосфорной кислоты;
6- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты Т.пл. 240°С (разл.);
7- монохолиновый эфир 3-гекса- децилсульфонилпройил-(1)-фосфорной кислоты;
8- монохолиновый эфир 3-(3,7,11, 15-тетраметилгексадецилтио)-пропил (1)-фосфорной кислоты;
9- монохолиновый эфир 3-(3,7,11, 15-тетраметилгексадецилсульфонил)- пропил-(1)-фосфорной кислоты;
10- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты Т.пл. 246°С (разл.);
11- монохолиновый эфир 3-гепта- децилсульфонилпро1ШЛ-(1)-фосфорной кислоты;
Г
12- монохолиновьй эфир 3-эйкозил тиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 235-238°С (разл.);
13- монохолиновый эфир 3-эйкознл сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. 210-229°С (разл.);
14- монохолиновый зф р 3-додецил тиопропил-(1)-фосфорной кислоты,
Т.пл. 229-2314 (разл.);
15- монохолиновьй эфир 3-додецил сульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты , Т.пл. 95-99 С (разл.);
76948
JQ
дс
2о 25
-
ЗО
,, дО
дд
5
16 монохолиновый эфир 3-(2-пен- тадецилоксиэтшттио)-пропип-(1)-фос- форной кислоты, Т.пл. 231-233 С (разл.);
17- монохолиновый эфир 3-(2-пен- тадецилокси)-этилсульфонилпропил-(1)- фосфорной кислоты, т. разл.
18- гидроокись (октадецил- сульфонил)-пропоксифосфорилоксигид- рокси -пропилтриметиламмони , т.пл. 226-229 С (разл.);
19- гидроокись 2-tЗ-(oктaдeцшI- cyльфoнил)-пpoпoкcифocфopилoкcигиД- poкcи -2-мeтилэтилтpимeтилaммoни , Т.пл. 203 С (разл.);
20- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 251-252°С, выход 19%;
21- - монохолиновьй эфир 2-метокси- 3-октадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты, Т.пл. 270-272 С;
22- монохолиновьй эфир 2-метокси- 3-октадецилсульфонилпропил-(1)-фосфорной кислоты;
23- монохолиновьй эфир 3-(2-пента- децилтиоэтилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.разл. 237°С;
24- гидроокись 3-(З-октадецил- тиопропокси)-фосфорилоксигидроксц пропилтриметиламмони , т. л. 228- (разл.);
25- монохолиновый эфир 2-метил- 3-0 ктадецилтиопро пил-(1)-фо сфорной кислоты, Т.пл. 234-238 С;
26,27 - монохолиновый эфир 3-(2- метоксиоктадециптио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты;
28- гидроокись 2-(3-октадецил- тиопропоксифосфорилоксигидрокси)-2- метилэтилтриметиламмони , т.пл. соединени , свободного от присутстви  брома и полученного в результате взаимодействи  с уксуснокислым серебром , 61°С (спекание), (растекание ), 200°С (разложение);
29- монохолиновый эфир 2-метш1- 3-октадецилсульфонилпропцл-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 59°С (спекание), 227-234°С (разложение);
30- монохолиновьй эфир 3-тетра- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты , т. спек, (в виде моногидрата) 63°С, т.разл. 231-233 С;
31- монохолиновый эфир 2-метил- 3-октадецилсульфинилпропш1-(1)-фос-; форной кислоты, т. разл. 235-240 С;
32А - .(3-гексадецилтиопропок- сифосфорилоксигидроксиэтил) -К,Н-ди-
этиламин, т. спек. 66°С, т.пл. 104- 110°С;
32В - (3-гексадецилтиопро- поксифосфорилоксигидрокси)-этил -N,N- диметиламин, т. спек. 84°С, т.пл. 145-150 С;
32С - (3-гексадецилтиопропок- сифосфорилоксигидрокси)-этил -N-ме- тиламин, т.спек. 91 С, т.пл. 194°С;
32D - 2-(3-гексадецилтиопропокси- фосфорилоксигидрокси)-этиламин, т. спек. 170°С, т. пл. 195°С;
33- монохолиновый эфир 2-метш1-3- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек, (моногидрат) , т. разл. 229-235°С;
34- монохолиновый эфир 2,2-диме- тнл-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 14%, т.пл. 238°С, т.разл. 235-238 С;
35- монохолиновый эфир цис- или транс-3-октадецилтиоциклогексил-(1)- фосфорной кислоты; дл  цис- соединени  т.спек. 5ГС, т.пл. 241-244°С (разл.), дл  транс - т.спек. 45°С, т.пл. 239-24ГС (разл.);
36- монохолиновьй эфир 3-(14-мет- окситетрадецилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 76°С, т.пл. 238- 244°С (разл.);
37- гидроокись (3-reKca- децилтиопропоксифосфорилоксигидрокси) этил3-N-мeтил-N,N-диэтиламмони ,
т. спек. 40°С, т.разл. 119°С;
38- монохолиновый эфир 2-изопро- пил-З-актадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек. 55°С, т.пл. 230 2334 (разл.);
39- монохолиновый эфир 4-гепта- децилтио-3-метил-н-бутил-(2)-фосфорной кнЬлоты, т. спек. 55°С, т.пл. 230-233°С (разл.);
40- монохолиновый эфир 3-окта- децилтиобутил-(1)-фосфорной кислоты, т. спек. 58 С, т.разл. 232°С;
41- монохолиновый эфир 3-(9-ок- тилоксинонилтио)-пропил-(1)-фосфор-, ной кислоты, т.спек. 50°С, т.раэл. 221-224 С;
42- монохолиновый эфир 3-(4,-три- деципоксибутилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 13%, т. спек. 55°С . 218 С;
43- монохолиновый эфир 3-пента- децилтиопропш1-(1)-фосфорной кислоты Т. спек. 60°С, т.разл. 237°С;
0
5
0
5
0
5
0
5
44- монохолиновый эфир 5-гекса- децилтиопентш1-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 58 С, т.разл, 228-230 С;
45- монохолиновый эфир 3-(10-н- бутоксидецилоксиэтилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 36°С,
т.разл. 227-229°С;
46- монохолиновый эфир 3-(11-гек- силоксиундецилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. , т.разл. 226-229 С;
47- монохолиновый эфир 3-(7-де- цилоксигексилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек. 53°С, т.пл.224°С,
Аналогичным образом, использу  в качестве исходного соединени  3-(3- тетрадецилоксипропилтио)-пропанол, получают:
47а - монохолиновый эфир 3-(3- тетрадецилоксипропилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 52 С;
48- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-метоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 255-256 С;
49- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-метоксипропш1-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 255-257°С;
50- монохолиновый эфир 2-этокси- 3-гептадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 225-230°С|
51- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(транс-октадец-9-енилтио)-пропил (1)-фосфорной кислоты, воск;
52- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(октадец-9,12-диенилтио)-пропил (1)-фосфорной кислоты, воск;
53- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(1-метилоктадецилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, т.пл. 256-258°С;
54- монохолиновый эфир 3-(3-геп- тадецилтио)-2-метоксипропил-(1)-фос- форной кислоты, воск; .
55- монохолиновый эфир 2-метокси- 3- (3- тетрадецилоксипропилтио) -пропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 242- 244°Cj
56- монохолиновый эфир 3-(5-доде- цилоксиамилтио)-(2-метоксипропил)- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 245- 247 С;
57- монохолиновый эфир 2-метокси- 3-(8-нонилоксиоктилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, воск;
58- монохолиновый эфир 2-этил-З- гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл, 236-238 С;
59- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-пропнл-(1)-фосфорной кислоты , т.пл. 239-242 С;
60- монохолиновый эфир 2-н-бутил 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл, 232-238 0;
61- монохолиновый эфир 2-бензил- окси-3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 210-212°С;
63- монохолиновый эфир 2-этокси- метил-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 243-246 0;
64- монохолиновый эфир 2,2-бис- метоксиметил-3-октадецилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 237- 239 С;
65- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-мeтoкcи-2-мeтшIПpoпил- (1 )-фосфорной кислоты, т.пл. 244- 251°С;
66- монохолиновый эфир 4-гексаде цилтиобутил-(2)-фосфорной кислоты, воск;
67- монохолиновый эфир 4-окта- децилтиоамил-(2)-фосфорной кислоты, т.пл. 239-245°С;
68- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтиоциклоамил-(1)-фосфорной кислоты , т.пл. 253-256°С;
69- монохолиновый эфир (S)-2- метансульфонамидооктадецилтиопропил- (1)-фосфорной кислоты, т.пл. 212-215
70- 0-монохолиновый эфир S-(3- гексадецилтио-2-метоксиметилпропил)- тиофосфорной кислоты, т.пл. 230- 235°С (разл.);
71- монохолиновый эфир (N- додецилкарбоксиамидо)-этилтио -2-ме- токсипропил-(1)-фосфорной кислоты, воск;
72- монохолиновый эфир 2-метокси 3-(9-фенилоктадецилтио)-пропил-(1)- фосфорной кислоты, воск;
73- монохолиновый эфир (N- н-бутилкарбоксамидо)-ундецилтио -2- метоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, воск;
74- 0-монохолиновый эфир S-(2- метокси-З-октадецилтиопропил)(1) .тиофосфорной кислоты, т.пл. 219- 22ГС (раал.);
75-0-монохолиновый эфир 5-(4-ок- тадецилтно-2-амш1)-тиофосфорной кис7 лоты , T.im. (разл.), выход 9%
76 - монохолиновый эфир 2-метил- 2-метоксикарбонил-З-гексадецилтио- пропил-(1)-фосфорной кислоты, т.спек 65°С, т.пл. 238-240 С, выход 13%;
0
5
Q
Q
,
5
5
0
77- 0-монохолиновый эфир S-(2- метил-3-гексадецилтиопропил)-тиофос- форной кислоты, т.спек. 45°С, т.пл. 262 С (с пенообразовапием);
78- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-(2-метокси)-пропил-(1)- фосфорной кислоты т.пл. 257-258 С (разл.);
79- монохолиновый эфир 2-гекса- децилокси-3-метилтиопропил-(1)-фос- .форной кислоты;
80- монохолиновый эфир 2-бензил- 3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 220-230°С (разл.);
81- монохолиновый эфир 3-гексаде- цилтио-2-фенилпропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. (разл.);
82- монохолиновый эфир 2-аллил- 3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 235-238°0 (разл.);
83- монохолиновый эфир 2-метилен- 3-октадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, т.пл. 235-237 С (разл.);
84- монохолиновьй эфир 3-тетра- децилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты;
85- (+)- или (-)-монохолиновый эфир 2-метил-3-гексадецш1тиопропил- (1)-фосфорной кислоты, энантиомер А т.спек. 78°С, т.разл. 241-245 0; энантиомер В т.спек. 55°С, т.разл. 236-239 0;
86- монохолиновьй эфир 4-гекса- децилтио-н-бутил-(1)-фосфорной кислоты , выход 16% тригидрата, т.спек. , т.разл, 224-224°С;
87- монохолиновый эфир 3-гекса- децилтио-2-метоксиметилпропил-(1)- фосфорной кислоты, т.спек. 50°О,
т.разл4 245°С}
88- монохолиновый эфир 3-гепта- децилтио-2-этоксипропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 29%;
89- монохолиновьй эфир 3-(2-пен- тадецилоксиэтилтио)-пропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 35%, т.разл.
90- монохолиновьй эфир 2-(2-про- пинил)-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 15%, т.разл. 2394;
91- монохолиновый эфир 2-изопро- пил-3-гексадецилтиопропил-(1)-фосфорной кислоты, выход 19%, т.разл..
В табл. 1 представлены данные элементного анализа полученных соединений . Определение противоопухолевой активности соединений формулы (I),
11
Действие новых производных 2-ам- монийэтилфосфатов на опухолевые клетки мышей определ ют скринкингом. В качестве пораженных клеток используют клетки опухоли, индуцированной метилхлоантреном (Math А), ввoди lым мышам в качестве асцита, а также лим фоматические клетки А Belsen-8.1 (Ав15), которые сохран ют in vitro в питательной среде. Дл  испытаний 5x10 /мл этих клеток в модифицированной по методу DulBecco среде Eagl содержащей, кроме того, 10% деактиви рованной при высокой температуре эм- бриональной тел чьей сыворотки, 5x10 моль меркаптоэтанола, 50 U пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина , а также различные концентрации новых соединений формулы (I), фосфо- липидов, культивируют в течение 24 ч в термостате при относительной влажности воздуха 95%, и содержании СО 10%. Действие соединений определ ют путем сравнени  роста опухоле вых клеток в среде, содержащей новые соединени  формулы (I), и контрольно культуры без добавки испытуемых соединений . В качестве контрольного соединени  используют монохолиновый эфир 2-метокси-З-октадецилпропан-1- .ол-фосфорной кислоты. Рост Meth -А- клеток оценивают по внедрению Н-ти- мидина в ДНК клеток, а Ав15-клеток - по результатам измерений щелочной фосфатазной активности аликвотной части культуры. Дл  каждого испытуемого соединени  определ ют концентрацию , при которой внедрение тимидина, соответственно щелочна  фосфатазна  активность, по сравнению с контрольными , необработанными опухолевьми клетками снижаетс  на 50%.
В табл. 2 приведены соединени , превосход щие по своему действию контрольное соединение. Эффективность новых соединений формулы (I) выргикена коэффициентом, представл ющим собой отношение действи  контрольного соединени  к действию испытуемого соединени  формулы (I). Контрольным соединением  вл етс  соединение № 41.386.
Определение необратимой агрегации кров ных пластинок.
Соединени  формулы (I), кроме вы- СКОРО противоопухолевого действи , н обнаруживают агрегации кров ных.пластинок , как это показьшают анапогич
ю J5 20 25 30 94812
ные кислородные соединени  (О вместо S).
Дл  определени  необратимой агрегации кров ных пластинок кровь здоровых доноров при 100 г центрифугируют и насыщенную пластинками плазму отдел ют. Агрегацию пластинок определ ют измерением помутнени  в агрегометре. 1 мл насыщенной пластинками плазмы перемешивают при несколько минут. Затем добавл ют по 0,2 мл различных концентраций испытуемых соединений и измер ют наступившее помутнение. Ввиду технических трудностей невозможно испытать но- .вые соединени  при концентраци х Bbmie 2 мг/мл.
Данные необратимой агрегации кров ных пластинок соединени ми формулы (I) представлены в табл. 3.
Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получать новые производные 2-аммонийэтилфосфатов формулы (Т.), превосход щие по своей противоопухолевой активности известные структурные аналоги.

Claims (2)

  1. Формула изобретени 
    1. Способ получени  производных 2-аммонийэтилфосфатов общей формулы
    О
    ,R
    R-sioin-RrY-P-oim2V
    (I)
    О
    р,
    ,
    где R - пр мой или разветвленный, насыщенный или ненасьш1енный С -Сjg-алкил, который может быть прерван атомом кислорода;
    R, - С у-С -циклоалкилен или пр мой или разветвленный, насыщенный или ненасьпценный , С -Cj-алкилен, который может быть однократно или двукратно замещен низшей алкокси- группой, фенилом, низшим (ал- кокси)карбонилом или низшей алкоксигруппой, замещенной фенилом или низшей алкоксигруппой ; Y - кислород или сера;
    Rj,Rj
    и Ri одинаковые или разные водород или низший алкил;
    n - целое число, О или 2, заключаю1цийс  в том, что соединение общей формулы
    R-S(0)-R,-YH
    (II)
    где R,R,n и Y имеют указанные значени ,
    подвергают взаимодействию с хлороки- СЬЮ фосфора в среде безводного органического растворител  при повьше- нии температуры от О до с последующим селективным гидролизом водным раствором гидроокиси натри  образую- щегос  соединени  общей формулы
    R-s(ov-RrY-p:
    ci ci
    где R,R,,n и Y имеют указанные зна
    чени ,
    обработкой образующегос  продукта соединени  общей формулы
    4./R1
    HO(PH2)
    Rt
    где R;j,R 4 и R имеют указанные значе-
    ни ,
    в среде пиридина в присутствии три- изопропилбензолсульфохлорида при с последующим переводом образующегос  продукта во внутреннюю соль
    д . е
    20
    25
    -
    путем обработки ацетатом серебра и выделением целевого продукта или окислением его сульфона. ,
  2. 2. Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что взаимодействие соединени  формулы (II) с хлорокисью фосфора ведут в присутствии пиридина .
    Приоритет по признакам :
    21.10.80при R - пр мой или раз- ветвленньй, насыщенный или ненасыщенный С,-С -алкил, который может быть разорван атомом,кислорода, R - Cj-C -циклоалкилен или пр мой или разветвленный насьпденный килен, который может быть однократно или двукратно замещен С -С -алкокси- группой, в свою очередь замещенной фенилом, Y - кислород; и R - одинаковые или разные и означают низ- щий алкил; п - целое число, О или 2;
    13.05.81при R, - пр мой или разветвленный ненасьщ;енный С ,-С -алки- лен, который может быть однократно или двукратно замещен фенилом или С,-С -алкоксигруппой, в с -ою очередь замещенной С:,-С -алкоксигруппой;
    20.10.81 при R, - ненасьш енный C,;-Cg-aлкилeн, однократно или двукратно замещенный низшим (алкокси)- карбонилом, Y - сера.
    см
    г- СЧ
    1О
    ю
    см го
    ш
    см о
    VO
    сг о
    чО
    о
    ft
    vO
    о
    -
    in
    г- см
    м
    1
    00 h00
    4f
    ч
    см
    см
    CM
    C3
    CM
    CO
    CM
    -r-
    «
    inin
    00
    o
    - 00
    r cyi
    o
    rO
    a
    ( CM
    -
    r- 00
    VD уд
    in
    r
    vO
    in
    vO
    CO
    in
    CO
    00
    r in
    in
    VO
    vO
    in
    r
    in
    in
    M
    O in CO r- CM
    r 00
    v
    fO
    r
    CM
    СЧ
    CM
    СЧ
    r-i
    fO
    CM
    CM
    CM
    CM
    in
    vO
    (d
    h
    « Ф
    О
    tr о
    ё
    « f (U
    e
    S n)
    H
    ж u
    о a
    tj «о ta
    а
    Ё
    371376948
    Таблица 2
    онтрольное сравнительное)
    4
    5
    6
    7
    8
    9
    10 11 16 17 18 20 29 32В 33 42 48 49 50 53 55 58 62 63
    1,0 1,6 2,0
    1.5
    1,«i 1И 1,2 1,2
    1,1 1,6 1,6 1,7 1,А М 1,1 1.А
    М
    1 1,3
    2 О 1,5 1.1 1.5 1,2
    I
    38 Продолжение табл. 2
    2
    1.5 1.1 1.1
    1.5 1,4
    1,2 J,2 1.4 1.4 1.5 1.3
    Таблица Э
    онтрольное сравнительное)
    1 2
    3
    6
    20 25 33 34 48 49
    0,05
    3
    2 0,1 2 3 2 2 2 1 1
    51 2790,1
    Примечание. Сравнительное сое- 55 2динение - монохолиновый эфир 2- 2 2метокси-3-октадецилпропан-1-ол-;фос- 2форной кислоты.
SU833578351A 1980-10-21 1983-04-20 Способ получени производных 2-аммонийэтилфосфатов SU1376948A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803039629 DE3039629A1 (de) 1980-10-21 1980-10-21 Neue schwefelhaltige phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE19813118965 DE3118965A1 (de) 1981-05-13 1981-05-13 Neue schwefelhaltige phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1376948A3 true SU1376948A3 (ru) 1988-02-23

Family

ID=25788614

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813347450A SU1241994A3 (ru) 1980-10-21 1981-10-20 Способ получени аммонийалкиловых эфиров фосфорной кислоты (его варианты)
SU833578351A SU1376948A3 (ru) 1980-10-21 1983-04-20 Способ получени производных 2-аммонийэтилфосфатов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813347450A SU1241994A3 (ru) 1980-10-21 1981-10-20 Способ получени аммонийалкиловых эфиров фосфорной кислоты (его варианты)

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4444766A (ru)
EP (1) EP0050327B1 (ru)
CA (1) CA1174244A (ru)
DD (1) DD201685A5 (ru)
DE (1) DE3164332D1 (ru)
ES (1) ES506386A0 (ru)
HK (1) HK68987A (ru)
HU (1) HU186789B (ru)
SG (1) SG22187G (ru)
SU (2) SU1241994A3 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4222910A1 (de) * 1992-07-11 1994-01-13 Asta Medica Ag Neue Phospholipidderivate
US6172050B1 (en) 1992-07-11 2001-01-09 Asta Medica Aktiengesellschaft Phospholipid derivatives

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3127503A1 (de) * 1981-07-11 1983-02-17 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4981989A (en) * 1984-12-10 1991-01-01 American Cyanamid Company Antihypertensive phosphate derivatives and intermediates thereof
US4619917A (en) * 1985-07-18 1986-10-28 Sandoz Pharm. Corp. Substituted 2-furanyl- or 5-oxo-2-furanyl methoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
CA2001401A1 (en) * 1988-10-25 1990-04-25 Claude Piantadosi Quaternary amine containing ether or ester lipid derivatives and therapeutic compositions
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3929217A1 (de) * 1989-09-02 1991-03-07 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von phospholipid-derivaten als antivirale arzneimittel und neue phospholipide
JPH0791301B2 (ja) * 1989-10-02 1995-10-04 新日本理化株式会社 ジアセタールの製造方法
ATE158295T1 (de) * 1991-07-04 1997-10-15 Asta Medica Ag Verfahren zur herstellung von alkylphosphocholinen und reinherstellung derselben
WO1994002153A1 (en) * 1992-07-22 1994-02-03 Boehringer Mannheim Gmbh Use of sulphur containing phospholipids for treating leishmaniasis
US5489580A (en) * 1992-11-05 1996-02-06 University Of Connecticut Phospholipid compounds and use therefor
DE69431596T4 (de) * 1993-06-10 2003-10-30 University Of North Carolina At Chapel Hill, Chapel Hill (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
US5610198A (en) * 1994-03-18 1997-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anti-mycobacterial compositions and their use for the treatment of tuberculosis and related diseases
DE69535758D1 (de) * 1994-08-29 2008-07-03 Univ Wake Forest Lipid-analoge zur behandlung von viralen infektionen
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
TW343975B (en) * 1995-12-15 1998-11-01 Boehringer Mannheim Gmbh New phospholipid derivatives of phosphonocarboxylic acids, the production thereof as well as their use as antiviral pharmaceutical agents
EP0916654B1 (en) * 1996-08-02 2005-02-23 Kaneka Corporation Sulfonic ester derivatives, process for preparing the same, and use thereof
US7026469B2 (en) * 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
CN1486289A (zh) * 2001-05-29 2004-03-31 皇家菲利浦电子有限公司 金属-陶瓷的结合
IL160080A0 (en) * 2001-08-31 2004-06-20 Thomson Licensing Sa Sequence counter for an audio visual stream
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
US20050187192A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
PL2574341T3 (pl) 2004-03-29 2017-09-29 University Of South Florida Efektywne leczenie guzów i raka fosforanem tricyrybiny
US8642577B2 (en) 2005-04-08 2014-02-04 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections
US20070003608A1 (en) * 2005-04-08 2007-01-04 Almond Merrick R Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders
ES2733353T3 (es) 2007-11-09 2019-11-28 Basf As Compuestos lípidos para uso en productos cosméticos, como suplemento alimenticio o como un medicamento
US8993542B2 (en) * 2008-01-25 2015-03-31 Chimerix Inc. Methods of treating viral infections
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
NZ618734A (en) 2009-05-08 2015-01-30 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
US9006218B2 (en) 2010-02-12 2015-04-14 Chimerix Inc. Nucleoside phosphonate salts
AU2011248620B2 (en) 2010-04-26 2015-11-26 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
NZ610705A (en) 2010-11-05 2014-10-31 Pronova Biopharma Norge As Methods of treatment using lipid compounds
US11351139B2 (en) 2013-02-28 2022-06-07 Basf As Composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
WO2016173923A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Pronova Biopharma Norge As Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis
CA3084728A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
LU101206B1 (en) * 2019-05-06 2020-11-06 Univ Luxembourg PDEdelta Inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543937C3 (de) * 1966-01-14 1982-12-09 Unilever N.V., 3000 Rotterdam Verwendung modifizierter kephalinhaltiger Phosphatidgemische als Emulgatoren für O/W-Emulsionen und Verfahren zur Herstellung solcher Emulgatoren
US4119714A (en) * 1970-02-27 1978-10-10 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E. V. Glycerin-alkylether-(1)-phosphoric acid-(3)-monocholine esters as enhancers of the natural resistance of the mammalian organism against non-carcinogenic pathogens
DE2009341C3 (de) * 1970-02-27 1979-06-21 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen 3-Octadecyloxy-propanol-(l)-phosphorsäure-monocholinester und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2033359C3 (de) * 1970-07-06 1980-02-14 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen Acylpropandiol-(l,3)-phosphorsäuremono-cholinester und Verfahren zu deren Herstellung
US4159988A (en) * 1974-08-06 1979-07-03 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Synthetic phospholipids, a process for their manufacture and their use
DE2619686C2 (de) * 1976-05-04 1986-08-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Verwendung eines Lysolecithins zur Tumorbehandlung
DE2619715A1 (de) * 1976-05-04 1977-11-24 Max Planck Gesellschaft Tumor-antigen und verfahren zu dessen herstellung
DE2642661C2 (de) * 1976-09-22 1984-06-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Acetoin-dialkyl-phosphorsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
JPS55118494A (en) * 1979-03-07 1980-09-11 Toyama Chem Co Ltd Novel phosphorylcholine compound, its preparation, and antitumor agent comprising it
US4329302A (en) * 1980-06-27 1982-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthetic phosphoglycerides possessing platelet activating properties
DE3025804C2 (de) * 1980-07-08 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 1-S-Alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вьшоженна за вка DE № 2619686, кл. А 61 К 31/685, опублик. 1977. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4222910A1 (de) * 1992-07-11 1994-01-13 Asta Medica Ag Neue Phospholipidderivate
US6172050B1 (en) 1992-07-11 2001-01-09 Asta Medica Aktiengesellschaft Phospholipid derivatives
US6479472B1 (en) 1992-07-11 2002-11-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Methods of using therapeutic phospholipid derivatives
US6903080B2 (en) 1992-07-11 2005-06-07 Zentaris Gmbh Disease treatment with novel phospholipid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DD201685A5 (de) 1983-08-03
DE3164332D1 (en) 1984-07-26
HU186789B (en) 1985-09-30
HK68987A (en) 1987-10-02
EP0050327A1 (de) 1982-04-28
ES8304147A1 (es) 1983-03-01
SU1241994A3 (ru) 1986-06-30
US4444766A (en) 1984-04-24
SG22187G (en) 1987-11-13
ES506386A0 (es) 1983-03-01
CA1174244A (en) 1984-09-11
EP0050327B1 (de) 1984-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1376948A3 (ru) Способ получени производных 2-аммонийэтилфосфатов
US4492659A (en) Phospholipid compound
Baer et al. L-α-Glycerylphosphorylcholine
SU843755A3 (ru) Способ получени сложных триэфиров -фОСфОНОМЕТилглициНА
JPH0751587B2 (ja) リン脂質誘導体
CN101326191B (zh) 膦过渡金属配合物、其制造方法和含有该配合物的抗癌剂
US4003966A (en) Selective phosphorylation process
EP2177525A1 (en) Metal complex compound, cancer therapeutic composition comprising the metal complex compound as active ingredient, and intermediate for production of the metal complex compound
JPH03504965A (ja) 新規アルキルホスホノ―及びホスホセリン、その製造方法及びこれを含有する薬剤
SU589892A3 (ru) Инсектоакарицидное средство
Michalski et al. 335. Organophosphorus compounds of sulphur and selenium. Part XV. Reactions of organic thiosulphonates with trialkyl phosphites and dialkyl phosphites
US2798880A (en) Metallo-organic phosphorus compounds
US2957018A (en) Cyanoethyl esters of phosphoroamidic acids
Major et al. Reactions of diethyl N-alkoxyphosphoramidate anions with carbon dioxide and carbon disulfide
SU630860A1 (ru) Функционально замещенные бутиновые эфиры про вл ющие инсектоакарицидную активность
Maier Organic Phosphorus Compounds 60. The direct synthesis of tris (N‐substituted carbamoylethyl) phosphine oxides
US3395199A (en) S-(3, 4, 4-trifluorobutenyl-3) mono or dithio phosphates, phosphonates or phosphinates
US3293328A (en) Acylsulfamoylphenyl phosphates and method of preparing the same
JPH0148913B2 (ru)
SU641861A3 (ru) Инсектоакарицидонематоцидное средство
EP0224217B1 (de) Phosphorsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen
SU1209695A1 (ru) Способ получени диарилалкилфосфиноксидов
US2749340A (en) Sultame-nu-phosphoric acid diesters
SU657032A1 (ru) Способ получени дитиофосфатной присадки к смазочным маслам
US3309270A (en) Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same