DE3118965A1

DE3118965A1 - Neue schwefelhaltige phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3118965A1
Application number: DE19813118965
Authority: DE
Inventors: Uwe Dr.rer.nat. 6143 Lorsch Bicker; Elmar Dr.rer.nat. 6940 Weinheim Bosies; Rudi Dr.phil. 6945 Hirschberg Gall; Wulf Dr. 6800 Mannheim Pahlke; Günter Dr.rer.nat. 6940 Weinheim Weimann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1981-05-13
Filing date: 1981-05-13
Publication date: 1982-12-02

Description

Neue schwefelhaltige Phospholipide, Verfahren zu deren
Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Gegenstand der Hauptanmeldung P 30 39 629.3 sind schwefelhaltige Phospholipide der allgemeinen Formel in der X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, einen Cycloalkylen-oder Phenylenrest, R1 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatome, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylfr;ufii»'l- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkanringes sein kann und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zahlen O, 1 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe, daß für den Fall, daß X einen Valenzstrich bedeutet, R1 und R2 zusammen mindestens 8 und höchstens 20 Kohlenstoffatome haben, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
In Ausgestaltung des allgemeinen Erfindungsgedankens wurde nun gefunden, daß auch die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel mit R1 = Wasserstoff cancerostatisch wirken.
Bevorzugt sind hierbei insbesondere Verbindungen, in denen die Gruppe R1 X R2 eine niedere Alkylgruppe darstellt, insbesondere Methyl.
Desweiteren wurde gefunden, daß Verbindungen, in denen die Alkylenkette des Substituenten R3 ungesättigt ist und/oder in denen die Alkylenkette durch Phenyl oder Alkoxyalkoxy substituiert ist, die gleiche Wirkung aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher neue Phospholipide und deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, wie sie in den Ansprüchen dargestellt sind.
Hinsichtlich der allgemeinen Verfahrensbedingungen, Bedeutungen der einzelnen Substituenten, den pharmakologisch unbedenklichen Salzen, den pharmazeutischen Zubereitungsformen und Dosierungen wird auf die Hauptanmeldung P 30 39 629.3 verwiesen.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einigen neuen Verbindungen beschrieben, jedoch stellen sie keine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes dar.
Beispiel 1 2-HexadecylOxy--3-methylmercapto-propanol(1)-phosphorsäuremono-cholinester Zu 0.9 (2.6 mMol) 2-Hexadecyloxy--3-methylmercapto-propano in 15 ml abs. Toluol gibt man bei 0°C 0.95 g Triethylamin und tropfenweise eine Lösung von 0.95 g (3.6 mMol) 2-Bromethyl-phosphorsäureester-dichlorid in 15 ml abs. Toluol. Man läßt 5 h bei OOC und über Nacht bei 200C rühren. Man kühlt wieder auf 0°C, tropft 11 ml 0.1 N wässrige Kaliumchloridlösung zu, läßt kräftig 1 h bei OOC und 2 h bei 20"C rühren, trennt die Phasen, trocknet die organische und engt sie ein. Den öligen Rückstand löst man in 30 ml abs. Chloroform/30 ml abs. Methanol, leitet 10 min trockenes Trimethylamin ein und läßt 24 h unter Rückfluß kochen. Das Lösungsmittel wird dann abgezogen, der Rückstand in 50 ml abs. Methanol gelöst und mit 1 g Silberacetat versetzt. Man rührt 2 h bei Zimmertemperatur, saugt ab und engt das Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird über 100 g Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Methylenchlorid (65), Methanol (25), Wasser (4)).
Das Produkt wird nach Abziehen des Elutionsmittels und Trocknen aus Chloroform/Aceton umgefällt. Man erhält 0.24 g = 18 % eines amorphen, chromatographisch einheitlichen Produktes.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Hexadecyloxy-3-methylmercapto-propanol(1) ist neu und wurde auf folgende Weise hergestellt: 1-Thioglycerin wurde mit Methyljodid zum 3-Methylmercapto-1.2-propandiol methyliert und anschließend mit Natriumhydrid und 1-Bromhexadecan zu einem Gemisch der beiden isomeren Hexadecylether umgesetzt, die säulenchromatographisch getrennt wurden (wachsartige Substanzen).
Beispiel 2 Analog.Beispiels 1 erhält man durch Umsetzung von 2-Benzyl-3-hexadecylmercapto- -propanol- (1) mit 2-Bromethyl-phosphorsäureester-dichlorid, anschließender Verseifung sowie Reaktion mit Trimethylamin nach Behandlung mit Silberacetat den 2-BenzyS-3-hexadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäuremono-cholinester Nach Umfällen aus Chloroform/Aceton erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 13 % mit einem Schmelzpunkt von 220 - 230 OC unter (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Benzyl-3-hexadecylmercapto-propanol-(1) ist neu und wurde auf folgende Weise hergestellt: Benzylmalonsäurediethylester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum 2-Benzyl-1.3-propandiol (Fp. 64 - 650C) reduziert und mit äquimolaren Mengen Benzolsulfochlorid in abs. Pyridin zum 2-Benzyl-1.3-propandiol-mono-benzolsulfonat (ölige Substanz) verestert. Umsetzung mit dem Natriumsalz des Hexadecanthiols in Ethanol führt zum gewünschten 2-Benzyl-3-hexadecylmercaptopropanol-(1) (wachsartige Verbindung).
Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Hexadecylmercapto-2-phenyl-propanol-(1) mit 2-Bromethyl phosphorsäureester-dichlorid, anschließender Verseifung sowie Reaktion mit Trimethylamin nach Behandlung mit Silberacetat den 3-Hexadecylmercapto-2-phenyl-prOpanOl-(1)-phosphorsäuremono-cholinester Nach Umfällen aus Chloroform/Aceton erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 27 % mit einem Schmelzpunkt von 245"C unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 3-Hexadecylmercapto-2-phenyl-propanol-(1) ist neu und wurde auf folgende Weise hergestellt: phenylmalonsäurediethylester wird mit Lithiun'aluifl' ni umhydrid zum 2-Phenyl-1.3-propandiol reduziert und mit äquimolaren Mengen Benzolsulfochlorid in abs. Pyridin zum 2-Phenyl-1.3-propandiol-mono-benzolsulfonat (wachsartige Substanz) verestert. Umsetzung mit dem Kaliumsalz des Hexadecanthiols in Ethanol führt zum gewünschten 3-Hexadecylmercapto-2-phenyl-propanol- (1) (wachsartige Substanz).
Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-Allyl-3-hexadecylmercapto-propanol-(1) mit 2-Bromethyl-phosPhorsäureester-dichlorid, anschließender Verseifung sowie Reaktion mit Trimethylamin nach Behandlung mit Silberacetat den 2-Allyl-3-hexadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäuremono-cholinester Nach Umfällen aus Chloroform/Aceton erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 23 z mit einem Schmelzpunkt von 235 - 2380C unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Allyl-3-hexadecylmercapto-propanol-(1) ist neu und wurde auf folgende Weise hergestellt: Allylmalonsäurediethylester wird mit Lith.lumaluminiumhydrid zum 2-Allyl-1.3-propandiol (öl) reduziert und mit äquimolaren Mengen Benzolsulfochlorid in abs. Pyridin zum 2-Allyl-1.3-propandiol-mono-benzolsulfonat (ölige Substanz) verestert.
Umsetzung mit dem Natriumsalz des Hexadecanthiols in Ethanol führt zum gewünschten 2-Allyl-3-hexadecylmercapto-propanol- (1) (wachsartige Verbindung).
Beispiel 5 Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-Methylen-3-octadecylmercapto-propanol- (1) mit 2-Bromethyl-phosphorsäureester-dichlorid, anschließender Verseifung sowie Reaktion mit Trimethylamin nach Behandlung mit Silberacetat den 2-Methylen-3-octadecylmercapto-propanol-(1)-phosphorsäuremono-cholinester Nach Umfällen aus Chloroform/Aceton erhält man die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von 18 % mit einem Schmelzpunkt von 235 - 237"C unter Zersetzung.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-Methylen-3-octadecylmercapto-propanol-(1) ist neu und wurde auf folgende Weise hergestellt: 3-Brom-2-methoxy-2-methyl-propanol-(1) wird mit dem Natriumsalz des Octadecanthiols in Ethanol umgesetzt. Dabei erhält man unter Abspaltung von Methanol das 2-Methylen-3-octadecylmercapto-propanol-(1) (wachsartige Substanz).

Claims

Patentans prüche 9 Alkanolphosphorsäure-mono- arnmoniumalkylester der allgemeinen Formel I in der X einen Valenzstrich, Sauerstoff, Schwefel, die Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, einen Cycloalkylen-oder Phenylenrest, R1 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R2 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 1-18 Kolilenstoffatomen, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen, eine niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R3 eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die auch Teil eines Cycloalkanringes sein kann und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl, Hydroxy, Halogen, eine Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkoxyalkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeuten mit der Maßgabe, daß, wenn R1 nicht Wasserstoff bedeutet, R3 eine ungesättigte oder durch Phenyl oder Alkoxyalkoxy substituierte gesättigte Alkylenkette sein muß und daß R1 und R2 zusammen höchstens 20 Kohlenstoffatome haben dürfen, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 mit den dort angegebenen Bedeutungen für X, R1, R2, R4, R5 und n, in denen R3 eine geradkettige oder verzweigte, ungesättigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch Teil eines Cycloalkanringes sein kann und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Phenyl, Hydroxy, Halogen, eine Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkoxyalkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, mit den dort angegebenen Bedeutungen für X, R1, R2, R4, R5 und n, in denen R3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die durch Phenyl oder Alkoxyalkoxy substituiert ist, bedeutet.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, mit den dort angegebenen Bedeutungen für X, R2, R4, R5 und n, in denen R1 Wasserstoff und R 3 eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die auch Teil eines Cycloalkanringes sein kann und die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy, Halogen, eine Methylcyclohexenyl-, Benzyloxy-, Alkoxy-, Alkoxyalkylen-, Alkoxyalkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Alkanolphosphorsäuremono-ammoniumalkylester gemäß Anspruch 1 bis 4, mit den dort angegebenen Bedeutungen für X, R1 bis R5 sowie n und deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II R1-X-RI-S (O) R3-OH (ei), in der R1, R2, R3, X und n die oben angegebene Bedeutung haben, entweder a) mit einer Verbindung der Formel III in der R4 die oben genannte bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, das Reaktionsprodukt selektiv hydrolysiert und das verbleibende Bromatom gegen eine gegebenenfalls alkylierte ammoniumgruppe nach üblichen Methoden au -tauscht oder b) in eine Verbindung der Formel IV überführt in der R1, R2, R3, X und n die oben angegebene Bedeutung haben und Z Hydroxy, Chlor oder Brom bedeuten, und diese mit einer Verbindung der Formel V Ho-R4-N(R5) 3 Hal (v), in der R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hai Chlorid, Bromid oder Jodid sein-sollen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder c) mit einer Verbindung der Formel VI in der R4, R5 und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und Zi Chlorid oder Bromid sein sollen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in das innere Salz überführt, gegebenenfalls zu den Sulfonen oder Sulfoxiden oxidiert und gewünschtenfaiis Verbindungen der Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei eine Verbindung der Formel II mit Phosphorsäureoxyhalogenid in Gegenwart eines säurebildenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Bekämpfung von Krebs.
8. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der Ansprüche 1 bis 4 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.