DE2619715A1 - Tumor-antigen und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Tumor-antigen und verfahren zu dessen herstellung

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DE2619715A1 DE19762619715 DE2619715A DE2619715A1 DE 2619715 A1 DE2619715 A1 DE 2619715A1 DE 19762619715 DE19762619715 DE 19762619715 DE 2619715 A DE2619715 A DE 2619715A DE 2619715 A1 DE2619715 A1 DE 2619715A1
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long
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    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Description

MAX-PLÄNCK-GESELLSCHAFT ZUR FÖRDERUNG DER WISSENSCHAFTE E.V.
Aktenzeichen: HOE 76/S oo4 = Ma 266
Datum: 3o. April 197 6
Dr.St/Gr
TUMOR - ANTIGEN und Verfahren zu dessen Herstellung
Die Erfindung betrifft Tumor-Antigene, die durch ein besonderes Extraktionsverfahren aus Tumorzellen gewonnen werden können und ein Verfahren zu deren Gewinnung. Die Erfindung betrifft ferner immuntherapeutische Mittel gegen Tumorerkrankungen, bestehend oder enthaltend, die nach dem Verfahren erhältlichen Tumor-Antigene.
Die immunologische Tumor-Therapie geht im wesentlichen von Versuchen aus, Tumorzellen in verschiedener Weise, beispielsweise durch Behandlung von Neuraminidase in ihrer antigenen Struktur zu verändern, um sie dem zu behandelnden Organismus immunologisch fremd erscheinen zu lassen und diesen zu einer immunologischen Antwort gegen die Tumorzellen zu provozieren.
709ÖU/Q086
Es wurde auch schon versucht, zellfreie Tumorantig in«, durch Extraktion aus Tumorzellen zu gewinnen, wobei Kaliumchlorid-Lösungen, Detergentien und auch natürliches Lysolecithin (Davies und Cater, British Journal Experimental Path., 1973, Band 54, Seite 583 ff) zur Anwendung kamen.
Es wurde nun jedoch überraschend gefunden, daß im Gegensatz zu dem natürlichen Lysolecithin mit nicht genau definierten • Kette η lan gen in C-j (in Formel I = R^ ) mit 16-18 und mehr C-Atomen, synthetische Lysolecithin-Analoga mit Kettenlängen unter 16 C-Atomen weit besser zur Reinigung von definierten Antigenfraktionen mit höherer Immunität und wesentlich höherer Ausbeute geeignet sind. Hinzu kommt, daß diese Substanzen im Gegensatz zum natürlichen Lysolecithin bei der Reinigung der Tumorantigenfraktion durch die Tumorzellen selbst nicht abgebaut werden können, da sie durch die in den Zellen vorkommenden Enzymsysteme nicht angegriffen werden. Außerdem haben die kurzkettigen synthetischen Lysolecithin-Analoga eine sehr viel kleinere MiceIlengröße. Darauf beruht offensichtlich ihre sehr viel bessere Fähigkeit zur Solubilisierung von Proteinen im Gegensatz zu den langkettigen Lysolecithinen, die sehr große Micellen bilden (s. Dissertation B. Arnold "Zum Mechanismus der Haemolyse durch Lysolecithin. Quantitative Untersuchungen mit radioaktiv markierten Lysolecithin-Analoga", 1975, Freiburg i.Br.).
Dem Anmeldungsgegenstand liegt demnach die Aufgabe zugrunde, bei der Herstellung von zellfreiem Tumor-Antigen die Verwendung von natürlichem Lysolecithin zu vermeiden und aus Tumorzellen Antigene herzustellen, welche nach deren Applikation an einen Wirt in der Lage sind, eine Immunität gegen den Tumor auszubilden.
7Ö9847/OOÖ6
-X-
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Tumor-Antigenen durch Extraktion aus Tumorzellen. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß in bekannter Weise zu gewinnende und in Suspension herstellbare Tumorzellen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I behandelt, danach der Zellriickstand vom Überstand abgetrennt und ggf. hinsichtlich von Substanzen mit einem Sedimentationsverhalten in der ultrazentrifuge zwischen S = 3 und S = 16 (Svedberg-Einheiten) angereichert werden.
Verbindung der Formel Ir
H-C - R1
H-C - O - A
darin isti
R1 = langkettige Alkylcarbonyl (Ester) oder Alkoxyl (Äther) ,insbesondere mit einer Kettenlänge vom 8-18 C-Atomen, vorzugsweise mit einer Kettenlänge von Io - 14 C-Atomen
R2 = H oder CH3
R3 = H, OH, Alkylcarbonyl (Ester) oder Alkoxyl (Äther) der Kettenlänge C. - C3 oder Benzyl und CH3
R1 und R-. sind prinzipiell austauschbar: R- langkettig substituiert =a-Lysolecithin-Analogon
R3 langkettig substituiert =ß-Lysolecithin-Analogon
A = Phosphorylcholin, Phosphorylathanolamin oder Phosphörylserin, vorzugsweise Phosphorylanolin
7Ö98Ä7/0ÖÖ6
Erfindungsgemäß in der Ultrazentrifuge angereicherte Fraktionen sind beispielsweise bei etwa 1 χ 106 χ g während 1 Stunde erhältlich. Lösungen der aktiven Fraktion (en) sind optisch klar und mit Filtern, deren Poren-Durchmesser etwa 0,22 μ beträgt ohne Aktivitätsverlust filtrierbar.
Die Verbindungen der Formel I sind beispielsweise erhältlich
Arnold, D., Weltzien, H.U. und 0. Westphal: "Über die Synthese von Lysοleeithinen und ihren Ätheranaloga11. Liebigs Ann. Chem. 709, 234-239 (1967)
Weltzien, U.U. und O. Westphal:
"O-methylierte und O-acetylierte LysoIeeithine" Liebigs Ann. Chem. 709, 240-243 (1967)
Eibl, H. und 0. Westphal:
"Palmitoyl-propandiol-(1,3)-phosphorylcholin (2-Desoxy-lysolecithin) und ω.ω-Alkandiol-Analoga" Liebigs Ann. Chem. 7O9_, 244-247 (1967)
In einer bevorzugten Aus f uhr ungs form werden Tumor zellen in folgender Weise gewonnen und vorbereitet: Allgemein anwendbare Techniken sind beispielsweise in P.F. Kruse, M.K. Patterson, Academic Press 1973: "Tissue Culture" beschrieben. Man geht aus von Zellsuspensionen, die bei Suspensionstumoren auf einfache Weise durch Verteilung der Zellen in einem geeigneten Medium aufbereitet werden können. Feste Tumoren werden zweckmäßig zerkleinert und durch geeignete enzymatische/ vorzugsweise proteoIytische Behandlung in die Form einer Suspension der Zellen gebracht.
709847/0086
Die auf diese Weise vorbereitete TumorzeIlen-Suspension wird in einer Konzentration von vorzugsweise 1 - 5 χ 10 Tumorzellen/ml in einer physiologisch verträglichen wässrigen Lösung, bevorzugt in einem geeigneten Puffersystem, wie dies für biochemische Arbeiten üblich ist, z.B. in gepufferter isotonischer Kochsalzlösung, suspendiert, wonach die Zugabe einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt. Die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel I beträgt von 0,05 - 10 mg/ml, vorzugsweise etwa 0,2 - 0,7 mg/ml. Bei besonders ausgeprägtem hydrophilen Charakter der Verbindungen nach Formel I ist es möglich, deren Konzentration in wässrigen Systemen noch über 10 mg/ml hinaus zu erhöhen. Die Extraktionszeit ist im wesentlichen von der Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel I abhängig: Besonders hohe Konzentrationen fordern eine relativ kurze, niedrige Konzentrationen eine relativ lange Extraktions zeit. Für die Extraktion wird der Ansatz bei einer Temperatur unterhalb 15° C, vorzugsweise zwischen 0 und 5° C, für etwa 30 Minuten bei 20 Stunden, vorzugsweise etwa 10-15 Stunden, sich selbst überlassen. Zweckmäßig wird der Ansatz leicht bewegt oder geschüttelt.
Anschließend wird der Zellrückstand aus der Suspension zweckmäßig durch Zentrifugation abgetrennt und die überstehende Lösung gewonnen. Dies kann durch Zentrifugation in zwei Stunfen geschehen, wobei zunächst bei relativ niedriger Tourenzahl Zellen bzw. Zellbruchstücke abgetrennt werden, wonach der das gesuchte Antigen enthaltende Überstand nach einer hochtourigen Zentrifugation von größer als 100 000 χ g gewonnen wird. Am zweckmäßigsten hat es sich erwiesen, das gesuchte Antigen aus einem Zentrifugenüberstand einer Zentrifugation von etwa 500 000 χ g über mehrere Stunden, vorteilhaft etwa 2 bis 6 Stunden, zu gewinnen.
. 7Ö9847/0ÖÖ6
Aus diesem Zentrifugenüberstand wird mit Hilfe von bekannten proteinchemischen Methoden die tumor-wirksame Antigenfraktion isoliert bzw. angereichert.
Bevorzugt werden hierfür folgende Methoden:
Molekularsiebfiltration, insbesondere auf porösem Glasträger, ferner die Ionenaustauschchromatographie.
Für die Eignung als Tumor-Antigenpräparation ist entscheidend deren Schutzwirkung im Tierversuch, soweit Tiermodelle für den betreffenden Tumor zur Verfügung stehen. In Analogie dazu können entsprechende Fraktionen aus Antigenpräparationen von Tumoren, für welche Tiermodelle nicht zur Verfügung stehen, ausgewählt werden. Die wirksamen Fraktionen lassen sich auch durch einen direkt auf den Patienten bezogenen Vorversuch auswählen, beispielsweise durch den Nachweis, daß die betreffende Fraktion mit Antikörpern bekannter Tumorspezifitat zu reagieren vermag. Der Nachweis der Reaktion kann sowohl in vivo durch Testungen der Hautreaktivität eines an einem bestimmten Tumor erkrankten Patienten erfolgen oder in vitro, beispielsweise durch den Nachweis der antikörpervermittelten Cytotoxizität.
Die auf diese Weise erhältlichen Tumor-Antigene sind wirksame immuntherapeutische Mittel gegen Tumorerkrankungen.
Durch Immunisierung von Versuchstieren, beispielsweise Mäusen, mit erfindungsgemäß herstellbaren Tumor-Antigenen kann eine Prophylaxe gegen einen experimentell zu implantierenden Tumor betrieben werden. Die etwa 3 bis 10 Tage vor der Implantation des Tumors immunisierten Tiere überleben zum größten Teil die folgende Implantation des Tumors, während die Kontrolltiere ausnahmslos absterben.
7Ö9847/00Ö6
Auch die therapeutische Behandlung von bereits Tumortragenden Versuchstieren mit den erfindungsgemäßen Tumor-Antigenen ist durchführbar. Hierbei wird ebenfalls eine bedeutende Reduktion der Absterberate der Tumor-tragenden Tiere erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind demnach auch immun therapeutische Mittel gegen Tumorerkrankungen/ bestehend oder enthaltend die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Tumor-Antigene. Sie werden in der für die parenterale Applikation von Arzneimitteln üblichen Weise konfektioniert. Zur Steigerung der immunologischen Wirksamkeit können die Mittel ggf. geeignete Adjuvanzien enthalten/ beispielsweise Aluminiumhydroxid oder auch Lysolecithin-analoge Verbindungen. Insbesondere sind hierfür geeignet Verbindungen der Formel I mit R^ = C|g Alkyl, R2 = H und R^ =0H oder OCH3 und A = Phosphorylcholin.
Die Erfindung wird durch nachfolgendes Beispiel näher erläutert.
Beispiel;
Tumorzellen werden aus der Peritonea!höhle der Maus in folgender Weise gewonnen und aufgearbeitet:
10 Tage nach Transplantation des Methylcholanthren-induzierten Tumors in Balb/c-Mäusen werden die Tumor-tragenden Tiere mit Stickstoff getötet. Das Peritoneum wird unter sterilen Bedingungen freigelegt und die Bauchhöhle mit einer Nadel punktiert und die Tumorzellen abgesogen. Anschließend wird die Bauchhöhle zweimal mit 5 ml gepufferter Kochsalzlösung gespült.
Die Tumorzellen werden in ein Zentrifugenglas mit einem vorgelegten Volumen von ca. 100 ml gepufferter Kochsalzlösung überführt um Fibrinausfall im Exsudat zu verhindern.
709847/0086
Die Zellen werden bei 4°C und 1 QOO g für 5 Minuten zentrifugiert und anschließend zweimal mit gepufferter Kochsalzlösung gewaschen.
Im Suspensionstumor vorhandene Erythrozyten werden durch osmotischen hypotonischen Schock lysiert. Dazu wird das gesamte Zellsediment zunächst mit ca. 50 ml eiskalter 0.2%iger Kochsalzlösung versetzt und nach 40 Sekunden mit demselben Volumen 1,6%iger Kochsalzlösung auf eine Endkonzentration von 0,9% gebracht. Durch erneute Zentrifugation des Suspensionsansatzes bei 1 000 g v/erden die lysierten Erythrozyten von den durch die hypotonische Behandlung nicht geschädigten Tumorzellen getrennt. Danach werden die erythrozytenfreien Tumorzellen resuspendiert.
Die Zellen werden 3 χ in Phosphat-gepufferter, steriler 0.1 M Kochsalzlösung gewaschen. Die Zellen werden resuspendiert und danach auf eine Konzentration von 30 χ 10 Zell/ml eingestellt. Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 = Alkoxy1 der Kettenlänge C. 2, ^ und R3 = H und A = Phosphorylcholin ist,
CH2 - O - Cj2 - H25
CH2
Q
CH2 - O - P - CH2 - CH2 - Νν'; (CH3)
wird unter sterilen Bedingungen in phosphatgepufferter Kochsalzlösung gelöst und auf genau das halbe Volumen der Zellsuspension eingestellt. Die gelöst Verbindung wird dann im Eisbad in Teilen über einen Zeitraum von 60 Minuten zugegeben, wobei die gesamte Suspension kontinuierlich auf einem Taumler
7Ö9847/008B
leicht bewegt wird. Etwa auftretende Verklumpungen der Tumorzellen werden durch kurzzeitiges stärkeres Schütteln wieder verteilt. Nach vollständiger Zugabe der Verbindung wird folgende Suspension erhalten: 20 χ 10 Zellen/ml/0.3 mg Verbindung nach obiger Formel. Die Tumorzellen werden dann Stunden bei 4° C weiter leicht bewegt. Anschließend wird die gesamte Suspension wie folgt zentrifugiert:
1. 20 Minuten bei 1 000 g. Das Sediment wird verworfen.
2. Der überstand des ersten Zentrifugationsschrittes wird bei 100 000 χ g χ h (K = 147) erneut zentrifugiert. Sediment und Überstand werden abgetrennt. Flotiertes Fett wird vorher sorgfältig abgesaugt. Der überstand wird weiter verarbeitet. Das Sediment wird in 1/10 des Ausgangsvolumens resuspendiert.
3. Der Überstand wird erneut bei 1 χ 10 χ g χ h für 5 Stunden (K = 78 während 5 Stunden) zentrifugiert. Überstand und Sediment werden getrennt, das Sediment wieder in 1/10 des AusgangsVolumens aufgenommen. Ein Teil des Überstandes wird erneut zentrifugiert und zwar:
4. 2,5 χ 106 g χ h (K = 89 während 14 Stunden). Sediment und überstand werden getrennt, wobei das Sediment wie beschrieben in 1/10 Volumen resuspendiert wird.
Die überstände der Zentrifugation 1 χ 10 g χ h und 2 χ 10 werden weiter auf einer Säule, gefüllt mit porösen Glasperlen, in nieder- und hochmolekulare Bestandteile getrennt, wobei zur Elution eine Lösung von 150 pg/ml der obigen in phosphatgepuffertem Kochsalz gelösten Substanz verwendet wird.
709847/0086
Als Tumor-Antigen werden diejenigen Fraktionen gewonnen, die einem Sedimentationswert von 3-16 Svedberg-Einheiten entsprechen.
Das nach dem Beispiel erhaltene Tumor-Antigen wird mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt, so daß die in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Antigenmengen auf Proteinwerte bezogen und in einem Volumen von 0.2 ml erhalten werden. Die Tiere werden an 4 verschiedenen Stellen subcutan einmal injiziert. Als ein optimaler Zeitpunkt für den Beginn der prophylaktischen Immunisierung erweist sich der Zeitraum von Tag -4bis -8 vor Implantation des Methylcholanthren-induzierten Tumors.
Die Tabelle 1 zeigt die Überlebens rate von Mäusen mit Methylcholanthren-Tumor.
Tabelle 1:
Kontrolle
ohne Tumor- 5 \iq 10 yg 25 pg 50 yg 100 \xg
Antigen
0/5+) 4/5 4/5 4/5 4/5 3/5
Überlebende/Gesamtzahl der Tiere
Für die therapeutische Behandlung mit der nach dem oben beschriebenen Verfahren dargestellten Tumor-Antigenfraktion, hergestellt nach dem vorgelegten Beispiel, an (Balb/c χ C57B1)F1 Mäusen, wurden die Mäuse mit den in der Tabelle 2 angegebenen Menge Antigen/Tier von Tag +2 bis +8 nach Implantation des Methylcholanthren-induzierten Tumors subkutan an 4 verschiedenen Stellen injiziert.
. 709847/0086
• 1 χ 1O6 S -yf-
41 		2,5 χ 106 26 1 9715
Tabelle 2+) 0.5 mg 0.5 mg
Fraktionen 2/5 1 χ 106 Ü 1/5 S 2, 5 χ 106 Ü
0/5 0.1 mg 1/5 0. 1 mg/Maus
Tag + 2 3/5 2/5 3/5 1/5
Tag + 4 1/5 1/5 2/5 0/5
Tag + 6 1/5 2/5
Tag + 8 3/5 1/5
S = Sediment
ü = Überstand bei den betreffenden
UltraZentrifugen-Beschleunigungen
= Kontrolle ohne Tumor-Antigen: 0/5
Die erfindungsgemäßen Produkte zeigen sich sowohl bei der prophylaktischen wie auch bei der therapeutischen Behandlung auch bei anderen Versuchstieren als wirksam, die verschiedene Tumoren tragen. Es wurden hierfür zusätzlich die folgenden Tumorversuchsmodelle eingesetzt:
1. Ehrlich Ascites Tumor in NMRI Mäusen immunisiert mit dem gereinigten Ehrlich Ascites Tumorzell-Antigen.
2. Myelom X 5563 in C3H Mäusen, immunisiert mit dem gereinigten Myelom X 5563 Tumorzell-Antigen.
3. MPC11 Myelom in Balb/c Mäusen, immunisiert mit dem gereinigten MPC11 Myelom Tumorzell-Antigen.
4. Lewis Lung Tumor in C5 7B1 Mäusen, immunisiert mit dem gereinigten Lewis Lung Tumorzell-Antigen
Die Herstellung und Reinigung der betreffenden Antigene erfolgt sinngemäß nach dem Verfahren gemäß der Erfindung, bzw. dem vorgelegten Beispiel.
709847/0086

Claims (1)

P ATENTANSP RÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Tumor-An tigerten* dadurch gekennzeichnet, daß in bekannter Weise zu gewinnende und in Suspension herstellbare Tumorsellen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 behandelt, danach der Zellrückstand abgetrennt und ggf. hinsichtlich von Substanzen mit einem Sedimentationsverhalten in der ultrazentrifuge zwische-n S = 3 und S = 15 (Svedberg-Einheiten) angereichert werden.
Formel Ir
HnC — R1
2S 1
I
H2C - 0 - A
darin ist*
R. = langkettige Alkylcarbonyl (Ester) oder Alkoxyl (Äther), insbesondere mit einer Kettenlänge von 8-18 C-Atomen, vorzugsweise mit einer Kettenlänge von Io - 14 C-Atomen
R2 = H oder CH3
R3 = H, OH/ Alkylcarbonyl (Ester) oder Alkoxyl (Äther) der Kettenlänge Cj-C3 oder Benzyl und CH3
R.J und R3 sind prinzipiell austauschbar:
R.J langkettig substituiert = a-Lysolecithin-Analogon R3 langkettig substituiert = ß-Lysolecithin-Analogon
A = Phosphorylcholin, Phosphoryläthanolamin oder
Phosphorylserin, vorzugsweise Phosphorylcholin
709847/008G
ORtGlNAL INSPECTED
Tumor-Anti gene, gekennzeichnet durch Parameter eines Produktes erhältlich nach Anspruch 1.
ΙίΓιηυηtherapeutisches Mittel gegen Tumorerkrankungen, bestehend oder enthaltend ein Tumor-Antigen nach Anspruch 2 in einer für die parenterale Applikation geeigneten Zubereitung, ggf. unter Zusatz eines Adj uvans.
? 0 9 S 4 7 / 0 0 8 ■" ί
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