DE3304870A1

DE3304870A1 - Neue phospholipide, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3304870A1
Application number: DE19833304870
Authority: DE
Inventors: Uwe Dr.rer.nat. 6143 Lorsch Bicker; Elmar Dr.rer.nat. 6940 Weinheim Bosies; Rudi Dr.phil. 6945 Hirschberg Gall; Wulf Dr. 6800 Mannheim Pahlke; Günter Dr.rer.nat. 6940 Weinheim-Lützelsachen Weimann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1983-02-12
Filing date: 1983-02-12
Publication date: 1984-08-16

Description

Neue Phospholipide, Verfahren zu deren Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phospholipide, deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
In den europäischen Patentanmeldungen;Nr. 50 327 und 69 968 sind cancerostatisch wirksame Alkylphospholipide der allgemeinen Formel I bzw. I' bzw.
beschrieben, wobei insbesondere R3 eine Alkylenkette mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Phospholipide der vorliegenden Anmeldung mit einem Alkylrest von 9 - 23 Kohlenstoffatomen ebenfalls hervorragend cancerostatisch wirksam sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach neue Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch nieder Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfinyl- oder Alkansulfonyl-Gruppen substituierten Alkylrest mit 9 - 23 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Niedere Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfinyl- oder Alkansulfonylreste bedeuten in der Regel Reste mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen.
Weiter sind Gegenstand der Erfindung Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R die oben angegebene Bedeutung hat, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III R-OH (III) in der R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder a) mit einem Phosphorsaeureesterchlorid IV bzw. IV a in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels umsetzt, das Reaktionsprodukt im Falle von (IV) selektiv hydrolysiert und die entstandenc Ester mit Trimethylamin umsetzt oder b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel V ueberfuehrt in der R die oben angegebene Bedeutung hat und M Hydroxy, Chlor, Brom oder Alkylmercapto bedeuten, und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI HO-CH2-C112-T (VI) in der T Chlor oder Brom oder die Gruppe N(CH3)3 Hal darstellt, und nl Chlorid, Bromid und Jodid sein soll, umsetzt und fuer den Fall, daß T Chlor oder Brom ist, das so erhaltene Zwischenprodukt anschließend mit Trimethylamin quaternisiert, oder c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in der M und T die oben angegebenen Bedeutungen haben in Gegenwart eines saeure- oder wasserbindenden Mittels umsetzt, in das innere Salz ueberfuehrt und gegebenenfalls oxidiert.
Alle beschriebenen Verfahren erfolgen in an sich bekannter Weise.
Das Verfahren a) wird in der Regel so durchgefuehrt, daß ein Alkohol der allgemeinen Formel III mit Bromethylphosphorsaeuremonoester-dichlorid der Formel IV in Gegenwart eines saeurebindenden Mittels, wie z.B. Triethylamin in einem absoluten, inerten organischen Loesungsmittel, wie z.B. chlorierter Kohlenwasserstoff oder Toluol, bei Temperaturen um den Gefrierpunkt bis Raumtemperatur reagiert. Die selektive Hydrolyse des erhaltenen Phosphorsaeurediester-monochlorids wird direkt in zweiphasiger Mischung durch Zugabe einer waessrigen Kaliumchloridloesung bei 0°C bis 50"C erreicht. Zur Substitution des verbliebenen Bromatoms durch die Trimethylammoniumgruppe liest man in einem Medium, das sowohl den Phosphorsaeurediester als auch Trimethylamin genuegend gut loest, wozu sich besonders Mischungen aus Acetonitril oder niederen Alkoholen mit chlorierten Kohlenwasserstoffatomen eignen, und vervollstaendigt die Reaktion bei einer Temperatur von 200C bis 70"C.
Man kann auch stufenweise vorgehen, also zuerst eine Methylammoniumgruppe einfuehren und mit Methylhalogenid anschließend zum Trimethylammoniumalkylester umsetzen. Wird ein Alkohol der allgemeinen Formel III mit dem Phosphoresterchlorid IV a umgesetzt, geschieht dies unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie vorher angegeben.
Die Umsetzung mit Trimethylamin geschieht bevorzugt in Acetonitril als Loesungsmittel und kann sowohl bei Raumtemperatur als auch bei 50 - 1000C in einem Druckgefaeß durchgefuehrt werden.
Die Entfernung der restlichen Halogenidionen erfolgt vorzugsweise in niederen Alkoholen mittels Silberacetat oder Silberoxid.
Saemtliche Zwischenstufen sowie Endprodukte lassen sich saeulenchro matoc%raphiscnmit ueblichen Elutionsmitteln, wie z.B. Ether, Ligroin, chlorierten Kohlenwasserstoffen, niederen Alkoholen oder Mischungen derselben, an Kieselgel reinigen, wobei im Falle des betainartigen Endprodukts zweckmae ßig etwas Wasser zugesetzt wird.
Bei Verfahren b) wird, falls M Chlor oder Brom bedeutet, die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III zum Phosphoresterdihalogenid der allgemeinen Formel V mit Phosphoroxyhalogenid in inerten, wasserfreien Loesungsmitteln, wie z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Saeureacceptoren, vorzugsweise Pyridin oder Chinolin, vorgenommen. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen OOC und 40"C. Das Produkt kann isoliert werden oder ohne Isolierung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V unter Zusatz von weiterem Pyridin oder Chinolin bei Temperaturen von OOC bis 400C umgesetzt werden. Als Loesungsmittel hierfuer verwendet man bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie Acetonitril oder Trichloracetonitril.
Fuer den Fall, daß M Hydroxy bedeutet, kann die Verbindung der allgemeinen Formel V nach allgemein ueblichen Verfahren, wie z.B. durch Hydrolyse des entsprechenden Phosphoresterdihalogenids oder durch Hydrogenolyse des entsprechenden Phosphoresterdiphenylesters hergestellt werden, Die weitere Umsetzung mit Alkoholen der allgemeinen Formel VI geschieht in Gegenwart von Sulfonsaeurehalogeniden, wie z.B. p-Toluolsulfochlorid oder Triisopropylbenzolsulfochlorid. Als Loesungsmittel verwendet man Dimethylformamid mit einem Zusatz an Pyridin oder Pyridln allein. Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel bei OOC bis 40"C.
Fuer den Fall, daß M eine Alkylmercaptogruppe bedeutet, kann die Verbindung der allgemeinen Formel V durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Thiophosphorsaeurealkyleser-di-alkalisalz erhalten werden. Als wasserabspaltendes Mittel setzt man bevorzugt Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin ein.
Die Reaktion wird bei Zimmertemperatur durchgefuehrt.
Diescr so erhaltene Alkylthiophosphorsaeureester wird mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI in Gegenwart von Jod umgesetzt.
In allen Faellen, bei denen T in einer Substanz der allgemeinen Formel VI Chlor oder Brom bedeutet, wird das so erhaltene Zwischenprodukt unter den bei Verfahren a) angegebenen Bedingungen zum gewuenschten Endprodukt umgesetzt.
Die Substanzen der allgemeinen Formel (VII) bei Verfahren c) koennen fuer den Fall, daß M Hydroxy bedeutet, mit allgemein ueblichen Halogenierungsmitteln, wie z.B. Phosphorpentachlorid, in Gegenwart eines Saeureacceptors, wie z.B. Pyridin zu Substanzen der allgemeinen Formel (VII) mit M = Chlor oder Brom umgesetzt werden, die dann isoliert werden koennen oder ohne Isolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zur Reaktion gebracht werden. Als Saeureacceptoren werden hier in der Regel ebenfalls stickstoffhaltige Basen wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin eingesetzt. Die bevorzugten Loesungsmittel sind wasserfreie halogenierte Kohlenwasserstoffe oder auch Toluol. Fuer den Fall, daß M Hydroxy oder Alkylmercapto darstellt, werden die Reaktionen bei den unter Verfahren b) beschriebenen Bedingungen durchgefuehrt.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Alkohole der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neu. Die Alkohole der allgemeinen Formel III lassen sich z.B. durch Reduktion der entsprechenden Alkylmalonsaeureester mit komplexen Hydriden wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid herstellen. Die entstandenen Diole werden entweder ueber ein Monosul fonat durch Umsetzung mit einem Mercaptan in die entsprechenden Alkylthioalkanole oder mitDialkylsulfaten mittels Phasentransferkatalyse in die entsprechenden Alkoxyalkanole umgewandelt.
Eine andere Moeglichkeit, um zu Verbindungen der Formel III zu gelangen, besteht in der cl-Bromierung von langkettigen Carbonsaeuren, Umsetzung mit Natrium-alkoholaten oder -mercaptiden und R2c1uktion zu den entsprechenden Alkanolen III.
Schließlich kann man auch von Dialkylmalonestern ausgehend, durch partielle Verseifung, Decarboxylierunq und und anschließender Rcduktion mit komplexen EIydriden, zu Alkanoln der allgemeinen Formel III gelangen.
Dic ö:<idation der Thioverbindungen kann sowohl auf der Stufe der Alkylthioalkanole, als auch der Phosphatester vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid durchgefuehrt werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner saemtliche stereoisomeren Verbindungen der Formel (I), die z.B. aufgrund asymmetrischer Kohlenstoffatome, anfallen. Eine Trennung der in einem Gemisch anfallenden Produkte geschieht nach an sich bekannten Verfahren.
Die pharmakolcgisch vertraeglichen Salze erhaelt man in ueblicher Weise, z.B. durch Neutralisation der Verbindung der Formel I mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Saeuren wie z.B.
Salzsaeure, Schwefelsaeure, Phosphorsaeure, Bromwasserstoffsaeure, Essigsaeure, Milchsaeure, Zitronensaeure, Aepfelsaeure, Salicylsaeure, Malonsaeure, Maleinsaeure und Bernsteinsaeure.
Die erfindungsgemaeßen neuen Substanzen der Formel I und ihre Salze koennen in fluessiger oder fester Form enteral und parenteral appliziert werden. Hierbei kommen alle ueblichen Applikationsformen in Frage, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Loesungen, Suspensionen etc.. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloebungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler und Puffcr enthaelt. Derartige Zusaetze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsaeure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flucssiges Polyethylenoxid) zur Viskositaetsregelung. Fluessige Tracgerstoffe fuer Injektionsloesungen muessen steril sein und werden vorzugsweise in Ampullen abgefuellt. Feste Traegerstoffe sind z.B.
Staerke, Lactose, Blannit, Methylcellulosc, Talkum, hochdisperse Kieselsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Sterarinsaeure), Cclatinc Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pllanzlichc Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyet}lylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen ycwuenschtenfalls Geschmacks= und Sueßstoffe enthalten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikaionsweise, Spezies, Alter und/oder individuellen Zustaendenabhaengen.
Die taeglich zu verabreichenden Dosen liegen bei etwa 0.05-100 mg/kg Koerpergewicht.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und den durch Kombination aller in den Anspruechen genannten Bedeutungen der Substituenten ableitbaren Verbindungen die folgenden Ester, die nach den beanspruchten Verfahren hergestellt werden koennen: 1. (2-n-Butansulfinylmethyl -octadecyl) - (2-trimethylammoniumethyl)phosphat 2. (2-n-Butansulfonylmethyl-octadecyl) - (2-trimethylammonium-ethyl) -phosphat Beispiel 1 (2-MethOxv-eicosyl)-t2-trimethylammoniumethyl)shosphat Eicosansaeure wird mit Brom/Phosphortrichlorid zur a-Bromeicosansaeure umgesetzt (schmierige Kristalle, 89 % Ausbeute), die mit Natriummethylatloesung 52 % a-Methoxyeicosansaeure als schaumiges Produkt gibt. Man verestert in Methanol durch Zugabe von Thionylchlorid und erhaelt den oeligen Methylester mit 97 % Ausbeute. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether liefert schließlich 2-Methoxy-eicosanol als Oel (54 % Ausbeute).
Zu einer Loesung von 1 g Bromethyl-phosphorsaeureester-dichlorid und 1.5 ml Triethylamin in 14 ml wasserfreiem Methylenchlorid laeßt man bei -5°C eine Loesung von 1 g 2-Methoxyeicosanol in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid zutropfen. Nach der Zugabe laeßt man auf Raumtemperatur kommen und ruehrt 5 Stunden nach. Dann hydrolysiert man durch Zugabe von 12 ml waessriger 1 N Kaliumchloridloesung waehrend 4 Stunden bei 40"C, gibt 18 ml Methanol zu, saeuert mit Salzsaeure an, trennt die organische Phase ab, trocknet und engt ein.
Man erhaelt so 1.5 g = 95 % (2-Methoxyeicosyl)-(2-bromethyl)phosphorsaeurediester, die in einer Mischung aus je 15 ml Chloroform und Methanol geloest werden. Man leitet in diese Loesung waehrend 1 Stunde bei 50"C Trimethylamingas ein, ruehrt 2 Stunden bei gleicher Temperatur nach, engt ein, loest in 60 ml Methanol und ruehrt nach Zugabe von 0.6 g Silberacetat 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann filtriert man, engt ein und reinigt den Rueckstand an Kieselgel mit einer Mischung aus Chloroform-Methanol-Wasser (65:25:4) als Elutionsmittel.
Man erhaelt so 0.5 g = 32 %, Fp. 88"C sintern, 238-2420C Zers.
Das Produkt kristallisiert mit 1.5 Mol Wasser.
Beispiel 2 (2-Ethoxy-eicosyl) - (2-trimethylammonium-ethyl) phosphat In analoger Weiseerhaelt man mit 89 % Ausbeute a-Ethoxyeicosansaeure als schaumiges Produkt, mit 91 % den oeligen Methylester und mit 35 % Ausbeute 2-Ethoxyeicosanol als Oel.
Das gewuenschte Phosphat laeßt sich mit 44 % Ausbeute herstellen und hat als Monohydrat einen Fp. 163"C sintern, 230-2350C Zers.
Beispiel 3 (2-Methoxymethyl-eicosyl) - (2-trimethylammonium-ethyl) phosphat Aus Natriummalonsaeurediethylester und 1-Bromoctadecan in Ethanol erhaelt man mit 62 % Ausbeute Octadecylmalonester als schmierige Kristallmasse. Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid liefert mit 56 % Ausbeute 2-Hydroxymethyl-eicosanol, Fp. 80-820C.
2.4 g 2-Hydroxymethyl-eicosanol werden in 70 ml Methylenchlorid suspendiert. Nach Zugabe von 3 ml konz. Natronlauge und 2.5 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat erfolgt Loesung. Nun werden 0.7 ml Dimethylsulfat zugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur kraefti geruehrt. Die organische Phase wird dann gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung an der Kieselgelsaeule mit einem Ether-Ligroin-Gemisch 1:1 als Elutionsmittel erhaclt man 1 g = 42 % 2-Methoxymethyl-eicosanol, Fp. 44-470C.
Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 1. Das Monohydrat wi mit 67 % Ausbeute erhalten, Fp. 1980C sintern / 235-2390C.
Beispiel 4 (2-Methoxymethyl-octadecyl)-(2-trimethylammonium-ethyl) phoshat In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhaelt man Hexadecylmalonsaeurediethylester (72 % Ausbeute, Oel), 2-Hexadecyl-1.3-propandiol (49 %, Fp. 74-750C), 2-Hexadecyl-3-methoxy-propanol (73 %, Fp. 43-44°C) und schließlich mit 60 % Ausbeute das gewuenschte Phosphat, das mit 2.25 Mol Wasser kristallisiert und einen Sinterpunkt von 65°C hat, Fp. 236-243° Zers.
Beispiel 5 2- (Ethoxymethyl-eicosyl) - (2-trimethylammonium-ethyl) phosphat In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhaelt man 3-Ethoxy-2-octadecyl-propanol (58 % Ausbeute, Fp. 41-43"C) und daraus das gewuenschte Phosphat mit 1.5 Mol Kristallwasser.
Der Sinterpunkt liegt bei 920C und der Fp. bei 209-220° Zers.
Ausbeute 56 t.
Beispiel 6 (2-Methoxymethyl-docosyl) - (2-trimethylammoniüm-ethyl) phosphat In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhaelt man Eicosylmalonsaeurediethylester (54 % Ausbeute, Fp. 38-40°C), 2-Eicosyl-1.3-propandiol (76 %, Fp. 82-85°C), 2-Methoxymethyl-docosanol (GG %, Fp. 51-54°C) und schließlich die gewuenschte Verbindung, die mit 1.5 Mol Wasser kristallisiert, mit 68 °O Ausbeute, einem Sinterpunkt bei 82°C und Zersetzung bei 228-234°C.
Beispiel 7 (2-Methvl-eicosyl) - (2-trimethylammon iumethyl) hosphat Methylmalonsaeurediethylester wird mit Octadecylbromid zum Methyloctadecylmalonsaeurediethylester (oelige Substanz, saeulenchromatographisch gereinigt) umgesetzt. Durch Verseifung mit Kaliumhydroxid und anschließendem Ansteuern mit Salzsaeure erhaelt man den Methyl-octadecylmalonsaeure-mono-ethylester (Fp. 38-40"C), der in Pyridin/Piperidin bei 1100C zum 2-Methyl-eicosansaeureethylester (oelige Substanz, saeulenchromatographisch gereinigt) decarboxyliert wird. Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhaelt man 2-Methyl-eicosanol (Fp. 52-550C).
Zu 1.14 g 2-Methyl-eicosanol in 15 ml absolutem Methylenchlorid gibt man 1.4 ml Triethylamin und bei -15°C tropfenweise eine Loesung von 1.1 g 2-Chlor-2-oxo-1.3-dioxa-phospholan in 15 ml absolutem Methylen chlorid. Nach 1 Stunde laeßt sich duennschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisen. Man saugt ab und engt das Filtrat am Rotavapor ein. Der Rueckstand wird in 30 ml absolutem Acetonitril das mit Trimethylamin gesaettigt ist, gelost, filtriert und 72 Stunden bei Zimmertemperatur ruehren lassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und saeulenchromatographisch gereinigt (75 g Kieselgel; Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol/Wasser i.V. 65/25/4).
Die Fraktionen mit der gewuenschten Verbindung werden eingeengt, der Rueckstand getrocknet und mit absolutem Aceton verruehrt. Man erhaelt 0.6 g f 46 % des (2-Methyl-eicosyl)-(2-trimetlzylammoniumethyl)phosphat mit 2 Mol Wasser. Der Sintcrpunkt liegt bei 750C und der Fp. bei 135-140"C Zers.
Beispiel 8 (2-Methoxymethyl-decyl)-(2-trímethylammonium-ethyl)phosphat Sn analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man aus dem öligen n-Octyl-malonsäurediethylester mit Lithiumaluminiumhydrid 2-n-Octyl-1,3-propandiol, Fp. 33 - 350C, daraus das ölige 2-Methoxymethyl-decanol und schließlich mit 37 96 Ausbeute das Monohydrat der gewünschten Verbindung, das bei 2150C sintert und sich bei 235 - 2380C zersetzt.
Beispiel 9 (2-n-Butylthiomethyl-octadecyl)-(2-trimethylammonium-ethyl)-phosphat 2-Hexadecyl-1,3-propandiol werden zum öligen Monobenzolsulfonat umgesetzt, aus dem mit n-Butylmercaptan das ölige 2-n-Butylthiomethyl-octadecanol erhalten wird. Die Umsetzung zum gewünschten Phosphat, das als Monohydrat mit 24 % Ausbeute erhalten wird erfolgt analog Beispiel 1. Es hat einen Sinterpunkt bei 800C und schmilzt unter Blasenbildung bei 194 - 197"C.

Claims

Patentansprüche Alkylphospholipide der allgemeinen Formel II in der R einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch niedere Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfinyl- oder Alkansulfonyl-Gruppen substituierten Alkylrest mit 9 - 23 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Alkylphospholipid-en der allgemeinen Formel II in der R einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls durch niedere Alkoxy-, Alkylthio-, Alkansulfinyl- oder Alkansulfonyl-Gruppen substituierten Alkylrest mit 9 - 23 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III R - OH (III) in der R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder a) mit einem Phosphorsäureesterchlorid der Formel IV bzw. IV a in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, das eaktionsprodukt im Falle von (IV) selektiv hydroiysiert und die entstandenen Ester mit Trimethylamin umsetzt oder b) in eine Verbindung der allgemeinen Formel V überführt in der R die oben angegebene Bedeutung hat und M Hydroxy, Chlor, Brom oder Alkylmercapto bedeuten, und diese mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI HO-CH2-CH2-T (VI), in der T Chlor oder Brom oder die Gruppe N(CH3)3 Hal darstellt und Hal Chlorid, Bromid und Jodid sein soll, umsetzt und für den Fall, daß T Chlor oder Brom ist, das so erhaltene Zwischenprodukt anschließend mit Trimethylamin quaternisiert, oder c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII in der M und T die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säure- oder wasserbindenden Mittels umsetzt, in das innere Salz überführt und gegebenenfalls oxidiert und anschließend gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I in pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen des Anspruchs 1 und übliche Träger- und Hilfsstoffe.
4. Verwendung von Verbindungen-gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krebs.