EP0000741A2 - Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel - Google Patents

Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimittel Download PDF

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EP0000741A2
EP0000741A2 EP7878100523A EP78100523A EP0000741A2 EP 0000741 A2 EP0000741 A2 EP 0000741A2 EP 7878100523 A EP7878100523 A EP 7878100523A EP 78100523 A EP78100523 A EP 78100523A EP 0000741 A2 EP0000741 A2 EP 0000741A2
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EP
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ace
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carbon atoms
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Karl-Heinz Dr. Boltze
Hans-Dieter Dr. Dell
Haireddin Dr. Jacobi
Wolfgang Dr. Opitz
Günter Schöllnhammer
Dieter Dr. Vollbrecht
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Troponwerke GmbH
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    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Definitions

  • the present invention relates to new indolacetoxyacetylamino acid derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as anti-inflammatories and anti-inflammatory drugs.
  • an optionally substituted alkyl group for R 1 to R 3 preferably denotes a straight-chain or branched-chain alkyl group having up to 5 carbon atoms.
  • Examples include the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl groups, especially the methyl, ethyl and isobutyl group.
  • halogen atoms in particular by chlorine, bromine, fluorine, hydroxyl, mercapto, alkoxy or alkylthio groups, amino groups, acylamino groups, carboxyl groups and nitro groups, the alkyl, alkoxy and acyl groups mentioned up to 4 C - Contain atoms, in particular hydroxyl, amino, marcapto, methoxy and methyl mercapto groups.
  • An optionally substituted aralkyl group for R 1 to R 3 preferably denotes the benzyl group, phenylethyl group or phenylisopropyl group, in particular the benzyl group; it can be substituted by 1 to 2 hydroxyl groups, lower alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, nitro groups, halogen atoms, preferably by a hydroxyl group.
  • An optionally substituted Heterocyclusmethyl administrat for R 1 to R 3 is preferably a thenyl, Pyrrolmethyl-, -pyrrolidinylmethyl-, P iperidinmethyl-, Indolmethyl-, imidazolemethyl-, Chinolinmethyl distr, in particular the Indolylnethyl distr and Imidazolmethyl distr; it can be substituted, preferably by halogen atoms, lower alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms or nitro groups.
  • An optionally substituted amino group for R 1 is preferably an acylamino group, in particular a lower alkoxycarbonyl group with up to 5 carbon atoms or a benzyloxycarbonyl group.
  • An optionally substituted aryl group for R 1 to R 3 preferably denotes a phenyl or naphthyl group which is optionally monosubstituted to trisubstituted by halogen atoms, hydroxyl groups, alkoxy groups having up to 4 carbon atoms, nitro groups, trifluoromethyl groups and / or lower alkyl groups having up to 4 carbon atoms is.
  • An optionally substituted alkoxy group for R 4 preferably represents an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tertiary butyloxy group, which in turn can be mono- to trisubstituted by halogen atoms, hydroxyl groups and / or alkoxy groups having up to 4 carbon atoms.
  • An optionally substituted aralkoxy group for R 4 means in particular the benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylisopropyloxy group, preferably the benzyloxy group; it can be substituted by 1 to 2 halogen atoms or alkoxy groups having 1 to 2 carbon atoms.
  • An optionally substituted arylamino group for R 4 preferably denotes the phenylamino group, which can be substituted by halogen atoms, alkyl or alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms or by a trifluoromethyl group.
  • An optionally substituted aralkylamino group for R 4 is in particular a benzyl, phenylethyl, phenylpropyl or phenylisopropylamino group, which can also be substituted as described above for the arylamino group.
  • physiologically compatible addition salts can be formed with organic and inorganic bases.
  • salts are preferably sodium salts, potassium, magnesium, ammonium, methylammonium, dimethylammonium salts or the 2-hydroxyethylammonium salt.
  • addition salts which are physiologically compatible can also be formed with acids.
  • salts are halides, preferably chlorides, sulfates, citrates, tartrates, maleinates and sulfonates.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention show a more advantageous active ingredient than the indomethacinserine derivatives of DOS 2 413 125 known from the prior art.
  • the compounds according to the invention thus represent an enrichment of pharmacy.
  • reaction sequence of variant a) can be represented by the following formula:
  • chloroformic acid esters of the general formula (II) which can be used as starting compounds are known and the ACE-OH used as starting compound is also known (DOS 2 234 651).
  • the mixed anhydrides of the general formula (III) formed as an intermediate are new, but cannot be identified because, like the majority of the mixed anhydrides known in the literature, they decompose during processing (cf.Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry , 4th edition, volume 15/2, page 17, 3rd paragraph).
  • diluents inert organic solvents are suitable as diluents, in particular those which are polar aprotic. Examples include tetrahydrofuan, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide.
  • the reaction is conveniently carried out in the presence of acid binders.
  • acid binders All customary agents which are able to bind the hydrogen chloride released can be used as the acid binder. These preferably include alkali hydroxides and carbonates or organic bases such as pyridine and triethylarin.
  • reaction temperatures are expediently below 0 ° C., since otherwise racemizations occur; they can be varied within a certain range. In general, mar works at temperatures between O o to -25 o C, preferably between -10 ° and -20 ° C.
  • the reaction is usually carried out at normal pressure.
  • the reaction time is between 6 and 24 hours, preferably 14 to 20 hours.
  • Working up is preferably carried out by evaporation in vacuo, taking up in one of the customary organic solvents, neutral washing, optionally cleaning on silica gel and recrystallization.
  • reaction scheme If an activated ester of the general formula (V) is used for the reaction instead of a mixed anhydride of ACE-OH, the reaction of variant b) can be represented by the following reaction scheme:
  • the compounds of the general formula (V) used as reactants are not yet known, but can be known in a manner known per se by reacting 1 mol of ACE-OH and 1 M cl of the correspondingly substituted phenol in a polar aprotic organic solvent, such as, for example, tetrahydrofuran. in the presence of 1 mole of a carbodiimide, such as D icyclohexycarbodiimid or carbonyldiimidazole are obtained in approximately 1 1/2 hours of reaction at room temperature.
  • a polar aprotic organic solvent such as, for example, tetrahydrofuran.
  • Process (V) ⁇ (I) according to the invention is advantageously carried out in the presence of diluents.
  • Suitable diluents are the organic solvents known for this reaction, preferably dimethylformamide, dioxane, pyridine or mixtures thereof with water.
  • addition salts of (IV) are used for reactions, the process is advantageously carried out in the presence of acid binders.
  • acid binders include alkali metal hydroxides, carbonates or strong organic anines, preferably triethylamine.
  • the reaction temperatures can be varied within a certain range. Normally one works at 15-25 ° C, since the reaction times are extended disproportionately at lower temperatures, but the formation of racemates is promoted at higher temperatures. A certain racemate formation cannot be ruled out even in the reaction at room temperature.
  • the process is usually carried out at normal pressure.
  • 1 xol of the amino acid derivative (IV) is preferably used per mole of the activated ester (V).
  • the working up is expediently carried out by diluting the mixture with water, taking it up in a suitable organic solvent, neutralizing, evaporating and recrystallizing from suitable solvents.
  • the serine derivatives of the general formula (VI) used as starting compounds are known.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of diluents.
  • Polar aprotic organic solvents can be used as diluents. Examples include tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide.
  • the reaction according to the invention is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent. Examples include dicyclohexylcarbodiinide or carbonyldiimidazole in the presence of catalytic amounts of a basic catalyst, preferably sodium hydride.
  • reaction temperatures can be varied over a wide range; Usually one works between 10 and 40 ° C, preferably between 15 and 25 ° C.
  • 1 mol of the ACE-OH is first reacted with 1 mol of carbonyldiimidazole and 1 mol of the amino acid derivative is only added after the CO 2 evolution has ended.
  • Working up is carried out in the usual way, preferably by evaporation in vacuo, taking up in a suitable solvent and cleaning on silica gel.
  • the amino protective group R 6 is cleaved off according to the methods known from the literature in peptide chemistry.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, capsules, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, solutions, ointments, gels, creams, jellies, using inert, non-toxic; pharmaceutically acceptable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by pre-stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application takes place in the usual way, preferably orally or parenterally, lckally, intramuscularly or intravenously.
  • tablets in addition to the carrier substances mentioned, can also contain additives such as sodium citrate, calcium carbomate and dicalcium phosphate, together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like. Glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • aqueous suspensions and / or. ' Elixirs which are intended for oral applications, can be mixed with various flavor enhancers or colorants in addition to the additives mentioned.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage is about 10 up to 200, especially 30 to 80 mg per dose.
  • a suspension of 0.005 mol of phenylalanyl tyrosine methyl ester trifluoroacetate in 15 ml absolute dimethylformamide is initially mixed with stirring at 0 ° C. with 0.005 mol of triethylamine and after 10 minutes with 0.005 mol of ACE-2,4,5-trichlorophenyl ester. After stirring for two hours, finally at room temperature, the reaction mixture is mixed with 150 ml of water, extracted three times with xthylacetate and the organic phase is extracted three times with nHCl solution. The solution is then washed neutral with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated.
  • N ⁇ -Forryl-N ⁇ -benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylahanyl phenylalanimethyl
  • N ⁇ -ACE-N ⁇ -Benznloxvcarbonyldiaminobutyrylphenylalany1 phenylalanine methyl ester

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Entzündungshemmer und Antirheumatika.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Entzündungshemmer und Antirheumatika.
  • Die Erfindung betrifft neue Indolylacetoxyacetylaminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel .
    Figure imgb0001
     in welcher
    • m und n für die Ziffern O oder 1 stehen,
    • X für eine -NH- oder -OCH2-Gruppe steht,
    • R1,R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und mit je 5, 6 oder 7 Ringgliedern, in denen 1 oder 2 Glieder durch Heteroatome ersetzt sein können, und für den Fall, daß m und n für die Ziffer O stehen,
    • R1 für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht,
    • R4 für eine Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe steht,
      sowie deren gegebenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
  • Es wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher X, m, n und R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, erhält, wenn man
    • a) [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoly1]acetoxy- essigsäure (nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel
      Figure imgb0002
      in welcher
      • R5 für eine Alkylgruppe steht, zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel
        Figure imgb0003
        in welcher
      • R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel
        Figure imgb0004
        in welcher
      • m, n, R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt

      oder
    • b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel
      Figure imgb0005
      in welcher
      • Y für 2 bis 5 Halogenatome, 1 bis 2 Nitrogruppen oder für mehrere andere Elektronen-anziehende Gruppen steht,

      kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher m, n, R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt
      oder
    • c) für den Fall, daß Hydroxylgruppen enthaltende Aminosäurederivate esterartig verknüpft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel
      Figure imgb0006
      in welcher
      • R4 die oben angeführte Bedeutung hat und
      • R6 für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe, beispielsweise für eine Alkoxycarbonyl-oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht, umsetzt und anschließend den Rest R4 in bekannter Weise abspaltet

    und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren und Basen in die physiologisch verträglichen Salze verwandelt.
  • In der allgemeinen Formel (I) bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe für R, bis R3 vorzugsweise eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen. Beispielhaft seien genannt die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen, insbesondere die Methyl-, Äthyl- und Isobutylgruppe. Sie ist vorzugsweise substituiert durch Halogenatome, insbesondere durch Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy- bzw. Alkylthiogruppen, Aminogruppen, Acylaminogruppen, Carboxylgruppen und Nitrogruppen, wobei die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, insbesondere Hydroxy-, Amino-, Marcapto-, Methoxy-und Methylmercaptogruppen.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe für R1 bis R3 bedeutet vorzugsweise die Benzylgruppe, Phenyläthylgruppe oder Phenylisopropylgruppe, insbesondere die Benzylgruppe; sie kann substituiert sein durch 1 bis 2 Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Nitrogruppen, Halogenatome, vorzugsweise durch eine Hydroxygruppe.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe für R1 bis R3 bedeutet vorzugsweise eine Thenyl-, Pyrrolmethyl-, Pyrrolidinylmethyl-, Piperidinmethyl-, Indolmethyl-, Imidazolmethyl-, Chinolinmethylgruppe, insbesondere die Indolylnethylgruppe und Imidazolmethylgruppe; sie kann substituiert sein vorzugsweise durch Halogenatome, niedere Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe für R1 bedeutet vorzugsweise eine Acylaminogruppe, insbesondere eine niedere Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder eine Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe für R1 bis R3 bedeutet vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen, Trifluormethylgruppen und/oder niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert ist.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe für R4 steht vorzugsweise für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butyloxygruppe, welche ihrerseits durch Halogenatome, Hydroxygruppen und/oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein-.bis dreifach substituiert sein können.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe für R4 bedeutet insbesondere die Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyloxygruppe, vorzugsweise die Benzyloxygruppe; sie kann substituiert sein durch 1 bis 2 Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe für R4 bedeutet vorzugsweise die Phenylaminogruppe, welche durch Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert sein kann.
  • Eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe für R4 steht insbesondere für eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Phenylisopropylaminogruppe,welche ebenfalls wie vorstehend für die Arylaminogruppe beschrieben substituiert sein kann.
  • Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine freie Säuregruppe enthalten (R4 = OH), können mit organischen und anorganischen Basen physiologisch verträgliche Additionssalze gebildet werden.
  • Als Beispiele solcher Salze seien vorzugsweise genannt Natriumsalze, Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Methylammonium-, Dimethylammoniumsalze oder auch das 2-Hydroxyäthylammoniumsalz.
  • Für den Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine freie Aminogruppe aufweisen, können ebenfalls mit Säuren physiologisch verträgliche Additionssalze gebildet werden.
  • Als Beispiele solcher Salze seien genannt Halogenide, vorzugsweise Chloride, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleinate und Sulfonate.
  • Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindurgen der allgemeinen Formel (I) eine vorteilhaftere Wirk- sankiet als die aus dem Stand der Technik bekannten Indometacinserinderivate der DOS 2 413 125.
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Verwendet man ACE-OH und Chlorameisensäureester als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf der Variante a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0007
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und die als Ausgangsverbindung verwendeteACE-OH ist ebenfalls bekannt (DOS 2 234 651).
  • Die als Zwischenprodukt gebildeten gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (III) sind neu, können aber nicht indentifiziert werden, da sie sich - wie auch der überwiegende Teil der literaturbekannten gemischten Anhydride - bei der Aufarbeitung zersetzen (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 4. Auflage, Band 15/2, Seite 17, 3. Absatz).
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind weitgehend literaturbekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. u. a. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Bd 15/1 u 2).
  • Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage, insbesondere solche, die polar aprotisch sind. Beispielhaft seien genannt Tetrahydrofuan, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid.
  • Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Säurebindern. Als Säurebinder können alle üblichen Mittel verwendet werden, welche den freiwerdenden Chlorwasserstoff zu binden vermögen. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxyde und -carbonate oder organische Basen wie Pyridin und Triäthylarin.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßigerweise unterhalb von 0° C, da andernfalls Racemisierungen auftreten; sie können in einen gewissen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet mar bei Temperaturen zwischen Oo bis -25o C, vorzugsweise zwischen -10° und -20° C.
  • Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man vorzugsweise auf 1 Mol ACE-OH, .1 Mol Chlorameisensäureester, 1 Xol des Aminosäurederivates sowie 1 Mol des Säurebinders ein.
  • Die Feaktionszeit liegt zwischen 6 und 24 Stunden, vorzugsweise bei 14 bis 20 Stunden.
  • Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen in eins der üblichen organischen Lösungsmittel, Neutralwaschen, gegebenenfalls Reinigen an Kieselgel und Rekristallisation.
  • Verwendet man für die Reaktion anstelle eines gemischten Anhydrids von ACE-OH einen aktivierten Ester der allgemeinen Formel (V), so kann die Reaktion der Variante b) durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0008
  • Die als Reaktionspartner verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bisher nicht bekannt, können aber in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 1 Mol ACE-OH und 1 Mcl des entsprechend substituierten Phenols in einem polar aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 1 Mol eines Carbodiimids, wie z.B. Dicyclohexycarbodiimid oder Carbonyldiimidazol in etwa 1 1/2-stündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur erhalten werden.
  • Das erfindungsgem'äße Verfahren (V) → (I) erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen die für diese Reaktion literaturbekannten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin oder deren Gemische mit Wasser in Frage.
  • Soweit Additionssalze von (IV) zu Peaktionen verwendet werden, erfolgt das Verfahren zweckmäßig in Gegenwart von Säurebindern. Beispielhaft seien genannt Alkalihydroxyde, -carbonate oder starke organische Anine, vorzugsweise Triäthylamin.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem gewissen Bereich variiert werden. Normalerweise arbeitet man bei 15-25° C, da bei niedrigeren Terperaturen die Reaktionszeiten unverhältnisräßig verlängert werden, bei höheren Temperaturen jedoch die Racematbildung gefördert wird. Eine gewisse Racematbildung ist auch bei der Reaktion bei Raumtemperatur nicht auszuschließen.*
    Das Verfahren wird üblicherweise bei Normaldruck durchgeführt.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise pro Mol des aktivierten Esters(V).1 Xol des Aminosäurederivates (IV) eingesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt zweckräßigerweise durch Verdünnen des Ansatzes mit Wasser, Aufnegmen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Neutralisieren, Eindampfen und Rekristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln.
  • Für den Fall, daß die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (VI) esterartig mit ACE-OH verknüpft werden sollen, kann die Reaktion der Variante c) durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0009
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Serinderivate der allgemeinen Formel (VI) sind bekannt. Die Peaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdännungsmittel können polar aprotische organische Lösungsmittel verwendet werden. Beispielhaft seien genannt Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die erfindungsgeräße Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels. Beispielhaft seien genannt Dicyclohexylcarbodiinid oder Carbonyldiimidazol in Gegenwart katalytischer Mengen eines basischen Katalysators, vorzugsweise Natriunhydrid.
  • Die Reaktionstemperaturen können in größerer Breite variiert werden; üblicherweise arbeitet man zwischen 10 und 40°C, vorzugsweise zwischen 15 und 25°C.
  • Zweckmäßigerweise bringt man zunächst 1 Mol der ACE-OH mit 1 Mol Carbonyldiimidazol zur Reaktion und fügt 1 Mol des Aminosäurederivates erst nach beendeter C02-Entwicklung hinzu. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen in einen geeigneten Lösungsmittel und Reinigen an Kieselgel. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe R6 erfolgt nach den in der Peptidchemie üblichen literaturbekannten Methoden.
  • Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt:
    • N-ACE-Serinmethylester, N-ACE-Serin, N-ACE-Methionin,
    • N-ACE-Tyrosin, N-ACE-Tryptophan, N-ACE-DL-Threonin,
    • N-ACE-Phenylalanin, N-ACE-Serin-N'-methylanid,
    • N-ACE-Histidinriethylester, N-ACE-Serinbenzylester,
    • 0-ACE-Serinnethylester, O-ACE-Serinäthylester,
    • N-ACE-Phenylalanyltyrosinmethylester,
    • N-ACE-Glycylalanylphenylalaninmethylester,
    • Nα-ACE-Nγ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenyl= alaninmethylester.
  • Als ACE sei hier und im weiteren Verlauf der Rest
    Figure imgb0010
    verstanden.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, Salben, Gele, Cremes, Gallerten, unter Verwendung inerter, nichttoxischer; pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Vorstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Falle der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische .Lösungsmittel als Hilfslösungsnittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
    • Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle. (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkun, Kreide), synthetische Gesteinsrehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Reh-, Milch- und Traaubenzuoker); Emulgiermittel wie nichtionogene und. anionische Enulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Xther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üb1icher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, lckal,intramuskulär oder intravenös.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriuncitrat, Calciumcarbomat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitnittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder.' Elixiere, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Für den Fall der lokalen Anwendung kommen vorzugsweise Lösungen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes,Aerosole oder Gallerten mit geeigneten vorgenannten Hilfsstoffen in Betracht.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 1 bis 100 mg, insbesondere 10 bis 40 mg pro Dosis bei 2- bis 3-maliger täglicher Verabreichung zur Erzielung wirksamer Ergebnisse einzusetzen, bei rektaler Applikation beträgt die Dosierung etwa 10 bis 200, insbesondere 30 bis 80 mg pro Dosis.
    • Beispiel 1 N-ACE-Serinmethylester
  • Figure imgb0011
    5 g (0,012 Mol) ACE-OH werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,8 ml (0,0131 Mol) Triäthylarin versetzt, auf -10°C gekühlt und während einer halben Stunde tropfenweise mit 1,7 ml (0,0131 Mol) Chlorameisensäure-n-butylester versetzt. Das so gebildete gemischte Anhydrid ACE-O-COO-n-C4H9 kann nicht isoliert werden, da es sich bereits bei Raumtemperatur zersetzt. Es wird - wie auch in den weiteren Beispielen - in Lösung weiterverarbeitet, indem man 2,05 g (0,0131 Mol) L-Serinnethylester, gelöst in 20 ml Dimethylformamid und weitere 1,8 ml Triäthylamin bei -10°C in obige Lösung eintropft. Nach einstündigem Rühren bei -10°C und weiteren 12- stündigem Stehen bei -18°C wird der Ansatz bei.3 Torr und 30°C eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 2 nHCl und dann mit Wasser neutralgewaschen, über Na2So4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Reinigen an Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol, Eindampfen, Aufnehmen des Rückstandes in 50 nl Äthanol und Zufügen von Wasser bis zur beginnenden Kristallisation werden 5,05 g ACE-Serinmethylester (= 82,1 % d.Th.) vom Pp. 88°C erhalten.
    Figure imgb0012
     = -2,6 (c = 0,5; Dimethylformanid).
  • Für C 25 H 25 CIN 2 O8
    Figure imgb0013
    In gleicher Weise können hergestellt werden:
    • Beispiel 2 N-ACE-Serin
  • Figure imgb0014
    mit L-Serin; Fp. 133°C, Ausbeute 70,8 % der Theorie. Für C24H23CIN2O8
    Figure imgb0015
     = +6.8 (c = 0,5; Dimethylformamid)
    Figure imgb0016
    • Beispiel 3 N-ACE-Methionin
  • Figure imgb0017
    Fp. 165°C, Ausbeute 70,1 % der Theorie.
    Figure imgb0018
     = -0,8 (c = 0,5; Für C26H27 CIN2O7s Dimethylformamid
    Figure imgb0019
    • Beispiel 4 N-ACE-Tyrosin
  • Figure imgb0020
    Fp. 111°C, Ausbeute 34.7 % der Theorie.
    Figure imgb0021
     +7,3 (C = 0, 5; Dimethylformamid) Für C30H27CIN2O8 Für C30H27CIN2O8
    Figure imgb0022
    • Beispiel 5 N-ACE-Tryptophan
  • Figure imgb0023
    sintert bei 120-150°C, Ausbeute 65,3 % der Theorie. Für C32H28CIN3O7
    Figure imgb0024
    =+ 9,4 (c = 0,5; Dimethylformamid)
    Figure imgb0025
    • Beispiel 6 N-ACE-DL-Threonin
  • Figure imgb0026
    Fp. 119°C, Ausbeute 47 % der Theorie
    Figure imgb0027
    =-0,8 (c=0,5; Für C25H25CIN2O8 Dimethylformamid) Für C25H25CIN2O8
    Figure imgb0028
    • B e i s p i e l 7 N-ACE-Phcnylalanin
  • Figure imgb0029
    Fp. 174°C, Ausbeute 57,8 % der Theorie.
    Figure imgb0030
     +4,9 (c = 0,5; Dimethylformamid) Für C30H27Cl N2O7
    Figure imgb0031
    • Beispiel 8 N-ACE-Alanin
  • Figure imgb0032
    Fp. 140°C, Ausbeute 48 % der Theorie.
    Figure imgb0033
    =-4,6(c = 0,5; Für C24H23 Cl N2O7 Dimethylformamid) Für C24H23ClN2O7
    Figure imgb0034
    • Beispiel 9 N-ACE-Phenylslycin
  • Figure imgb0035
    Fp. 179-182°C, Ausbeute 57,6 % der Theorie.
    Figure imgb0036
     = +61,8 Für C29H25ClN2O7 (c = 0,5; Dimethylformamid
    Figure imgb0037
    • Beispiel 10 N-ACE-DL-O-Methylserin
  • Figure imgb0038
    Fp. 96°C, Ausbeute 39 % der Theorie.
    Figure imgb0039
     = 0 (c = 0,5; Di-Für C25H25ClN2O8 methylformamid)
    Figure imgb0040
    • B e i a p i e 1 11 N-ACE-DL-Serinmethylamid
  • Figure imgb0041
    Fp. 141°C, Ausbeute 42,3 % der Theorie.
    Figure imgb0042
     = +3,2 (c = 0,5; Für C25H26ClN3O7 Dinethylformamid)
    Figure imgb0043
    • Beispiel 12 ACE-2,4,5-Trichlorphenylester
  • Figure imgb0044
    2 g (0,0048 Mol) ACE-OH und 1 g (0,0051 Mol) 2,4,5-Trichlor= phenol werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 g (0,0048 Mol) Dicyclohexylcarbodiirid versetzt und 1 1/2 Std. bei Paumtemperatur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgesaugt, die Lösung eingedampft und mit 20 ml Äthanol verrieben. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und der Kristallbrei mit Äthanol und Petroläther gewaschen. Fp. 132-134°C, Ausbeute 2,3 g = 80,4 % der Theorie.
  • Es handelt sich um ein Zwischenprodukt für die Herstellung der folgenden Verbindungen.
    • Beispiel 13 N-ACE-Histidinmethylester
  • Figure imgb0045
    4,86 g (0,02 Mol) L-Histidinnethylesterdihydroehlorid und 8,3 nl (0,06 Mol)Triäthylanin werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und bei -10°C mit 5,67 g (0,02 Mol) der im Beispiel 12 beschriebenen Verbindung versetzt. Nach mehrstündigem Rühren und Stehen bei Raumtemperatur wird der Ansatz nit Wasser verdünnt und rehrfach mit Äthylenchlorid extrahiert. Die Äthylenchloridlösung wird mit nHCl ausgeschüttelt und mit Wasser neutralgewaschen. Die organische Phase wird anschlieaend über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform/Xethamol (9:1) an Kieselgel gereinigt. Fp. 119°C, Ausbeute 3,7 g = 34 % der Theorie Für C28H27ClN4O7
    Figure imgb0046
     =+3,5 (c = 3,5; Dirmethylformamid) C28H27ClN4O7
    Figure imgb0047
    • Beispiel 14 N-ACE-Serinbenzylester
  • Figure imgb0048
    analog Beispiel 13 unter Verwendung von L-Serinbenzylester. Fp. 158-159°C,
    Figure imgb0049
     = 10,9° (c = 0,5; Dimethylformamid) Ausbeute 67 % der Theorie. Für C31HZ9C1N208
    Figure imgb0050
    • B e i s D i e 1 15 O-ACE-N-Boc-Serinrinmethylester
  • Figure imgb0051
    4,15 g (0,01 Mol) ACE-OH werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,78 g (0,011 Mol) 1,1'-Carbodiinidazol versetzt und bis zur Beendigung der C02-Entwicklung gerührt.
  • In dieser Lösung wird eine Lösung von 2,25 g (0,01 Mol) N-Boc-Serinmethylester in 10 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart katalytischer Mengen von Natriumhydrid hinzugegügt und 7 Stunden bei 35°C gerührt. Anschließend wird die Lösung bei 3 Torr eingedampft, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und an Kieselgel gereinigt. Die Verbindung ist ein Öl. Ausbeute 5,1 g (= 82 % der Theorie).
    • Beispiel 16 O-ACE-Sernmethylestertrifluoracetat
  • Figure imgb0052
    Die Verbindung entsteht in bekannter Weise durch Versetzen der Verbindung aus Beispiel 15 mit Trifluoressigsäure. Fp. 69-70°C, Ausbeute 65 % der Theorie.
    Figure imgb0053
     = +0,8 (c = 0,5; Dimethylformamid) FÜr C25H25C1N2O8 C2HF3O2
    Figure imgb0054
    • Beispiel 17 0-ACE-N-Boe-Serinäthylester
  • Figure imgb0055
    analog Beispiel 15 aus 10,15 g ACE-OH und 5,7 g Boc-Serin= äthylester. Fp. 99-100°C, Ausbeute 6,2 g. (Rohprodukt)
    • Beispiel 18 0-ACE-Serinäthylester trifluoracetat
  • Figure imgb0056
     Analog Beispiel 16 aus der in Beispiel 17 beschriebenen Verbindung Fp. 56-58°C,
    Figure imgb0057
     = -2,4 (c = 0,5; Dimethylformamid); Ausbeute 77 % der Theorie. Für C26H27ClN208 C2HF302
    Figure imgb0058
    • Beispiel 19 N-ACE-Phenvlalanyltyrosinmethylester
  • Figure imgb0059
    Eine Suspension von 0,005 Mol Phenylalanyltyrosinmethylestertrifluoracetat in 15 nl.absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren bei 0°C zunächst nit 0,005 Mol Triäthylamin und nach 10 Minuten nit 0,005 Mol ACE-2,4,5-trichlorphenylester versetzt. Nach zweistündigem Rühren, zuletzt bei Rauntenperatur, wird das Reaktionsgemisch rit 150 ml Wasser versetzt, dreimal mit Xthylacetat extrahiert und die organische Phase dreimal mit nHCl-Lösung ausgeschüttelt. Anschließend wird die Lösung mit Wasser neutralgewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Nach Rekristallisation aus Aceton/Petroläther werden 84 % der Theorie an N-ACE-Phenylalanyltyrosinmethyl= ester von Fp. 131-132°C erhaltan.
    Figure imgb0060
     = -5,2° (c = 0,5; Dimethylformamaid). Für C40H38ClN3O9
    Figure imgb0061
    • B e i s Die 1 20 ACE-Glycylalanylphenylalninmethylester
  • Figure imgb0062
    analog Beispiel 19 mit Glycylalanylphenylalaninmethylester hydrochlorid,; Fp. 145-147°C (aus Isopropanol);
    Figure imgb0063
     = -7,2° (c = 0,5; Dimethylformamid); Ausbeute 83 der Theorie. Für C36H37ClN4O9
    Figure imgb0064
    • Beispiel 21 a) Nα-Formyl-Nγ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenyl= alaninhydrazid
  • 53 g (C,12 Mol) Nα-Formyl-Nγ-benzyloxycarbonyldiaminobutyryl= phenylalaninmethylester werden bei 40°C in 400 ml Methanol gelöst und mit 10 g (ca. 0,16 Mol) 80 %igen Hydrazinhydrat versetzt. Nach 24-stilndigem Stehen bei Raunterperatur wird der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, die Mutterlauge auf 50 ml eingeengt und erneut zur Kristallisation gebracht. Fp. 205-207°C (aus wäßrigem Dimethylfornamid); Ausbeute 50 g = 94 % der Theorie;
    Figure imgb0065
     = -11,5° (c = 2; Dimethylformamid). Für C22H27N5O5
    Figure imgb0066
    • b) Nα-Forryl-Nγ-benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylahanyl= phenylalanimmethylester
  • 88,3 g (0,2 Mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Verbindung we-den unter Erwärmen in 1000 ml Dimethylformamid gelöst und rit 20 nl Eisessig und 400 ml nHCl vermischt. Nach Abkühlen auf -10°C werden zunächst langsam 14,4 g (0,208 Mol) Natriumnitrit in 60 ml Wasser und anschließend eine vorgekühlte Lösung von 35,8 g (0,02 Mol) L-Phenylalanmethylester= hydrochlorid, gelöst in 200 ml Dinethylformamid, hinzugefügt. Die Peaktionslösung wird mit etwa 54 g Triäthylamin neutralgestellt und 24 8td. im Kühlschrank aufbewahrt. Nach Aufschlämmen rit doppelter Menge Wasser wird der ausgefallene Niderschlag abfiltriert, mit n Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol rekristallisiert. Fp. 179-181°C,
    Figure imgb0067
     = -22,50 (c = 2; Dimethylformamid); Ausbeute 106 g = 92 % der Theorie. Für C32H36N4O7
    Figure imgb0068
    • c) Nα-Benzyloxycarbonyldiaminobutyrylphenylalanylphenyl= alaninmethylesterhydrochlorid
  • 52 g (0,0885 Mol) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml Methanol und 35 ml n methanolischer HCl suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nunmehr klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Äther rekristallisiert. Fp. 220-222°C, Ausbeute 29 g (= 54 % der Theorie).
    Figure imgb0069
     +1,65 (c = 2; Dimethylformamid) Für C31H37ClN4O6 1/2 H20
    Figure imgb0070
    • d) Nα-ACE-Nγ-Benznloxvcarbonyldiaminobutyrylphenylalany1= phenylalaninmethylester
  • Figure imgb0071
    analog Beispiel 19 aus vorstehend unter c) beschriebener Verbindung und ACE-2,4,5-Trichlorphenylester. Fp. 22u-227°C (aus Dioxan/Äther 2:1); Ausbeute 69 % d.Th.
    Figure imgb0072
     = -20,6 (c = 0,5; Dimtthylformamid) Für C52H52ClN5O11
    Figure imgb0073

Claims (5)

1) Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel
Figure imgb0074
in welcher
m und n für die Ziffern O oder 1 stehen,
X für eine -NH- oder -OCH2-Gruppe steht,
R1,R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und mit je 5, 6 oder 7 Ringgliedern, in denen 1 oder 2 Glieder durch Heteroatome ersetzt sein können, und für den Fall, daß m und n für die Ziffer O stehen,
R1 für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht,
R4 für eine Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls, substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe steht,
sowie deren gegebenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
2) Verfahren zur Herstellung von Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methöxy-2-methyl-3-indolyl]acetoxy- essigsäure (nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel
Figure imgb0075
in weicher
R5 für eine Alkylgruppe steht, zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel
Figure imgb0076
 in welcher
R5 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgb0077
in welcher
m, n, R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, zur Reaktion bringt

oder
b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen Formel
Figure imgb0078
in welcher
Y für 2 bis 5 Halogenatome, 1 bis 2 Nitrogruppen oder für mehrere andere Elektronen-anziehende Gruppen steht,

kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher m, n, R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt
oder
c) für den Fall, daß Hydroxylgruppen enthaltende Aminosäurederivate esterartig verknüpft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgb0079
in welcher
R4 die oben angeführte Bedeutung hat und
RE für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe, beispielsweise für eine Alkoxycarbonyl-oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht, umsetzt und anschließend den Rest R4 in bekannter Weise abspaltet

und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren und Basen in die physiologisch verträglichen Salze verwandelt.
3) Arzneimittel enthaltend mindestens ein Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivat gemäß Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivate gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
5) Verwendung von Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivaten zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen.
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