DE2413125A1 - Indolylacetylaminosaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Indolylacetylaminosaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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Description

Indolylacetylaminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
Es ist "bekannt, daß substituierte 3-Indolylessigsäuren, wie zum Beispiel l-(4-Chlorbenzoyl)-5-niethoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure.(Indometacin), gute entzündungshemmende Eigenschaften "besitzen. Ein bekannter Nachteil dieser Verbindungen ist jedoch deren geringer therapeutischer Index. Selbst bei geringen Dosierungen treten Magenepithelläsionen bzw. Magenulcera auf (Mathies, Med. Klinik 60, 1863-1868 (1965), Bhargava, K.P., Europ. J. Pharmacol. 22, 191-195 (1973), Green, D., P.G, Goode und A.B. Wilson, 1969 Fourth International Congress on Pharmacology, Basel, Schweiz, S. 104, Somogyi, Ae, K. Kovacs und H. Selye, J. Pharma. Pharmacol. 21, 122 (1969)).
In der US-Patentschrift 3.336.194 werden sekundäre und tertiäre Amide der entsprechenden 3-Ind.olylessigsäuren beschrieben, die nach unseren"" Befunden weniger wirksam sind als Indometacin. Aus dem japanischen Patent 47-44 221 ist das Methioninderivat des Indometacins bekannt, das im Vergleich zu Indometacin eben-
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl CHo Mittelstenscheid
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel
Stellv.: Dr. Christian Brunn ■ Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Berokameft
Postanschrift: SCHERING AQ · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West U 75-101. Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, KoMo-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 Berliner Disconto-BankAG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100700 n»riinn# uttnrtaiv-CiaGttitar+taU — PranWiirlAr Rank —. Qerlln.
SCHERiNG AG
Patentabteilung *
falls einen Wirkungsabfall zeigt. (Für das Metjiioninderivat fanden wir einen um 400C niedrigeren Schmelzpunkt als im Patent angegeben ).
Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen bereitzustellen, die die hohe Wirksamkeit des Indometacins besitzen und gleichzeitig besser magenverträglich und weniger toxisch sind. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Aminosäurederivate des Indometacins die günstigen Eigenschaften des Indometacins
in sich vereinigen, ohne gleichzeitig die oben beschriebenen - Nachteile zu besitzen.
Die Erfindung betrifft neue Indolylacetylaminosäurederivate der allgemeinen Formel I
H3CO
CH2-CO-Ii-CH-CO-R1
H CH-OE2
CH
(D
worm
R^ OH, IiH2, HNR^ oder OR^, wobei R^ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Benzylgruppe darstellt,
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld Dr. Gerhard Raspä - Or. Horst Witzel Steliv.: Dr. Christian Brunn - Dr. Heinz Hannsa Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Handelsregister: AG Charlottenbura 93 HRB 283 u. AQ Kamen HRB 0C51
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Berliner Hsndels-Gesallschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
SCHERING AG
Patentabteilung
E2 ein Wasserst off atom, eine C-j^^-Alkylgruppe oder eine Benzyl-
gruppe und
E, . ein Vasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten,
sowie die physiologisch, verträglichen Salze mit organischen und anorganischen Basen.
Die Verbindungen der Eormel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher sowohl als Eacemate als auch als optische Antipoden vorliegen.
Unter einer Alkylgruppe Ep und E^, sollen vorzugsweise die Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe verstanden werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man nach den in der Peptidchemie bekannten Methoden ein aktiviertes Derivat der l-(^~Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure
der Formel II
CH2-CO-T
(II)
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid
Dr. Gerhard Raspe Dr. Horst Wüzei Stell·/.: Dr. Christian Brunn · Dr. Meinz H^nnse Vorsitzender des Aufsichtsrals: ür to'uard v. SchwarU-.l-oppen Sit/ d«r ne-ollschatl: Berlin und Borgkamen
Handelsra'jiiter: AG Charlotlenburu S3 HRB283 u. AG Kamen HRB D061
Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Perlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. BanWeÜznlil 100.10310 Berliner Commorzbank AG. Berlin. KoMo-Nr. 10370aG 00. Bankleit^ahl ICO 400 OC Berliner Diucon:o-Sank AG, Berlin. Konlo-Nr. 241/SCOS. Sanklcit2a>il 10Ol700 OO Borliner Hiindels-Gesellschafi - Frankfurier Dank —. Berlin,
SCHERING AG
Patentabteilung -
worin T für einen die Carboxylgruppe aktivierenden Rest steht, mit Serinderivaten der allgemeinen !formel III
CH-0E
worin E1, E2 vja^L E3 die in formel I angegebene Bedeutung haben, oder einem Salz der freien Säure peptidartig verknüpft und, falls das erhaltene Produkt eine freie Säure darstellt (E1=OH), diese gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Base in das Salz überführt.
Die Synthese der neuen Verbindungen kann nach den üblichen Methoden der Peptidkupplung, wie sie beispielsweise in der Monographie von JAKUBKE und JESCHKEIT "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag Berlin (1973) beschrieben sind, vorzugsweise nach der gemischten Anhydrid-, der Chlorid-, der Azid-, der Carbodiimid-, der Carbodiimidazol- und der Aktivierte-Ester-Methode, erfolgen.
Bei der Kupplung kann in polaren oder unpolaren Lösungsmitteln gearbeitet werden. Als Lösungsmittel können zum Beispiel
—5—
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03
Kfc&BÄÄ Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleilzahl 1Q010010
Vorsitzende, rips Anfeirht-ra!«- nr Prfiiarrtv «Vhu/ari^fcrmn™ Berliner Comrnerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 1CSfCOn00. ßankteitzah! 1PCUCO
Vorsitzende, des Aufsltfitorats. Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Eiank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/sUOö. Cankleitzahl fOÜ7CJ CO
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen „.,,;„,„ . . ,. . „ ,. ,, . „ , „ .-
Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 u. AG Kamen HRB 0051 KoiÄ ?i-l^ Smki, · ^iN"nil ifom ~' Πι
SCHERIMG AG
Patentabteilung
■ ■ : - 5 -■
Tetrahydrofuran, Dloxan,' Dimethoxyathan, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphor säur et ri amid verwendet werden. In besonderen Fällen kann auch in Gegenwart von Wasser gearbeitet werden.
Zur Kupplung des Indome t'ac inderi vat s der allgemeinen Formel II mit einer freien Aminosäure der Formel III (R-J=OH) wird vorzugsweise deren Salz eingesetzt, das in situ durch Zusatz einer tertiären Base, wie zum Beispiel Triäthylamin oder M-Methylmorpholin, gebildet wird. Nach der Kupplung kann aus dem-Salz gegebenenfalls die freie Säure erhalten werden.
Die Umsetzung wird bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei -20 bis -50C, und nur in Ausnahmefällen bei 0 bis +200C vorgenommen. ■■■-.-- ...,.; :
Als Beispiele aktivierter Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel II seien gemischte Anhydride, zum Beispiel mit Chlorkohlensäureestern, das innere Anhydrid, das Chlorid, das Azid, das Imidazoiid oder aktive Ester der Indolylessigsäure mit Hydroxyverbindungen, wie p-Nitrophenol, o-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, 2,4,5--Trichlorphenole Pentachlorphenol, Pentafluorphenol, N-Hydröxysuccinimid, - N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydrqxybenzotriazol oder ^-Hydroxy-^oxo-J,4-dihydro-l, 2,3-benzotriazin, genannt.
Die Bildung der aktivierten Indolylessigsäure und die Peptidkupplung können nacheinander oder gleichzeitig erfolgen. Eine
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Olto Mittelstenscheld
StÄÄ -
Vor.h»„de, ,es Au.Si<*,sra,s: Dr. Eduard v. SchwartzKoppon
Postanschrift: SCHERING AQ · D-I Berlin 6S · Postfach 65 0311 Postscheck-Kpnto^erun-WM 1175-101, Bank.eiUabl 10010010
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Patentabteilung
Isolierung der aktivierten Indolylessigsäure 1st im allgemeinen nicht notwendig.
Nach der Methode der ..gemischten .Anhydride wird Indometacin der Formel II mit Y=OH zum Beispiel mit einem Chlorameisensäureester in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, DIoxan, Chloroform oder Dirnethoxyäthan, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, "bei Temperaturen zwischen etwa -20 und -10°C zu dem gemischten Anhydrid umgesetzt. In diese Reaktionslöung wird dann die Lösung eines Salzes, eines Esters, eines Amids oder Äthers der allgemeinen Formel III getropft und hei der ohen angegebenen Temperatur von -20 his -10 C weitergerührt. Die Salzlösung kann mit einem polaren organischen Lösungsmittel und Wasser bereitet werden. Ferner kann aus Indometacin mit wasserabspaltenden Mitteln, zum Beispiel mit Dicyclohexylcarbodiimid, in einem polaren organischen Lösungsmittel, das Anhydrid hergestellt werden, das dann mit dem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III weiterreagiert. Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, daß man Dicyclohexylcarbodiimid und das Aminosäurederivat gleichzeitig auf Indometacin einwirken läßt. Die Reaktion wird bei Temperaturen von vorzugsweise 0-20 C durchgeführt. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß man Indometacin mit Carbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel wie Tetra-
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Vorstand: Hant-Jürgen Hamann ■ Karl Otto MUfttstensciiettf Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 · Post'ach 65 03 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwtrtzkoppen
SCHERINGAG
Patentabteilung
hydrofuran "bei Temperaturen um O0C zum. Imidazolid umsetzt und dieses mit einem Aminosäurederivat der allgemeinen !Formel III weit err e agier en läßt.
In üblicher Weise werden weitere aktivierte Indolylessigsaureη der Formel II, wie das Chlorid undaktive Ester, hergestellt und. mit den Aminosäurederivaten der Formel III umgesetzt.
'Zur Salzbildung der Verbindungen der Formel I mit E1 kommen physiologisch verträgliche anorganische und organische Basen^wie Natronlauge, Ä'thanolamin, Diäthylamin, N-Methyl- -morpholin, N-Methylglueamin, Ν,ϊί-Dimethylglucamin usw., in Betracht.
Die Isolierung, und Reinigung der Reaktionsprodukte erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Extraktion und Kristallisation. .
Die entzündungshemmende Wirksamkeit der Verbindungen wurde im Adjuvans-Pfotenödem-Test geprüft. Männliche Wistar-Ratten im Gewicht von 110-160 g erhielten als Reizmittel 0,5 mg inaktiviertes Mycobacterium butyricum in 0,1 ml dünnflüssigem Paraffin in die rechte Hinterpfote. 1 Stunde vor der Injektion des Reizmittels erfolgte die Behandlung mit der Versuchssubstanz durch einmalige Verabreichung per os. Die Versuchssubstanz wurde als Suspension mit 85 mg % Myrj ^ ^55 in physiologischer Kochsalzlösung in 1 ml pro 100 g Körpergewicht gegeben.
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Dr.rGe"har" rT-^D? Ηο^Γννίΐ'ζοΓ' °Η° Mi!telslcilscheiii Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311 ·
Stellv.: Dr! Chrii'iian iiruhn · Dr. Hemz Hai\nse · Postscheck-Konto Berlin-West 11 75-101, Bankteibahl 10010010
Vor;,itzenclL'r des Aufsiclitsr^ts: Dr. ι duarcj ν Schwartzl'ODD^n Berliner Cornmcrzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 103700603. Bankieüzehl HjO 40000
Sitz dor Go3.llschaft: Berlin und Ber,Kr,rnrn ' ^"."°Γ D|sc-°"<"-^nkAG. Berlin. Konto-Nr.»I/SOOB. Bankle.^-h! !0Ü700K)
Handelsregister: AG Charlottcnbura S3 HRR 2S3 u, AG Kamen ΗΠΒ 0061 KonJo^Nr li-ii^'ä^i1 ** ^'"^ ®Cxym
SCHERIMGAG
Patentabteilung
16 und- 40
Stunden nach der Heizung wurde das Pfotenvolumen gemessen.
Pro Versuch wurden 5 Tiere eingesetzt.
In den folgenden Tabellen la und Ib wird die %-Hemmung (berechnet nach 100- Y « 100 ) angegeben.
Y β durchschnittliche Differenz des Pfotenvolumens der behandelten Gruppe
Z = durchschnittliche Differenz des Pfotenvolumens der Kontrollgruppe.
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift! SCHERING AG - D-1 Berlin C5 · Postfach 65 03 11
ÄMÄ1*Uta"?AL Hanns. Postschock-Konto: Bc.lin-WcsS 11 Τί,-101. Bankleitz*. 100 100 10
Vorsitzender dos A.fsichtera.s: Dr. Eduard v. Schwappen |»||™ϊ
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Patentabteilung
Indometacin = J 40 h J-methi .onin*) J-se: Indome
16 h		 tacin = J
40 h		 J-pyrrc
16 h		 lidid*;
40 h		 D.-Applikation J-serin-
O-methyläther		 40 h
Tabelle la: 16 h 0 16 h 40 h 16 h 28 12 4 0 pin 16 h 20
20 17 22 0 33 55 40 15 0 40 h 34 35
43 46 18 0 42 55 87 30 13 10 43 37
47 *) Jap. Patent 47-44221 (1972]
Tabelle Ib:.		 32 9 48 16 55 Schmelzpunkt
%-Hemnning des Adjuvans-Rattenpfotenödems nach p. ). Wir fanden einen
von 1360C.		 35 3. -Applikation
Dosis
Mol/kg		 ^-Hemmung des Adjuvans-Rattenpfotenödems nach p.< J-glycinbenzyl-
ester *)
16 h
Dosis
Mol/kg		 8
2,23·10~6 4-,1-lCr6 8
6,9-1O-6 L3,9-10-6 0
22,3*10~6 41,9*10~6
♦) US-Patent 3-336.194 (1967)
- 10 -
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Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witiel SIeIIv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergjcjmen ai ^ ^
Postanschrift: SCHCWNQ Αβ - 0-1 Berlin 65 · Postfach «W11 Postscheck-Konto: Btrlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 -Berlinar Commerzbank AQ. Bsrlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400 00 Berliner Discontf)-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 00 lerlin«r Handejs-Gesellschaft — Frankfurter Bank —, Berlin,
SCHERING AG
Patentabteilung
- 10 -
Me Prüfung auf blutige Epithelläsion im Magen erfolgte an Ratten, die 16 Stunden vor Versuchsbeginn und während der Versuchsdauer von 3 Stunden nüchtern gehalten wurden. Die Versuchssubstanz wurde per os als Suspension mit 85 mg % Myrgv ^53 in physiologischer Kochsalzlösung in 1 ml pro 100 g Körpergewicht verabreicht. 3 Stunden nach der Verabreichung der Substanz wurde der Magen makroskopisch untersucht.
In Tabelle 2 wird die Epithelläsion als Mittelwert angegeben, wobei folgendes Bewertungsschema zugrundegelegt wurde:
0 = keine,
1 = milde,
2 = ernste,
3 - sehr schwere (in begrenzten Zonen),
4- -- sehr schwere (über die ganze Schleimhaut ausgebreitete Läsion).
(Literatur: E. Marazi-Uberti et al., Arzneimittelforschung 22_ (la) 191 (1972)).
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Vorstand: Hins-Jürgan Hamann · Karl Otto Mitt«l*t«n«ch«id Postanjchrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311
?r',?"hi?r-J!"sp^"?r-ii0'*i-.Wlffel <, PosUcheck-Konto: Berlin-West TI 75-101. Bankleitfthl 10010010
SMIIv.: Dr. Christian Bruhn-Dr. Heinz Mannt· _ . ^ ,_ , .„ „ .· ·, ., .,-. „„ ~, D ι, ^i <~,*^~*
,, „jj. .... , η ,-.. j ,. L. L Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108700600. Banklüs!rahl 100 «000
VorsiUenier des Aufs.chtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/6008. Bankleitzalil 100 700 M SiU der Gesellschaft: Berlin und Dergkamen UDO™,-, Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 H Rfl 283 u.AG Kamen HRB0031 Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 1002Ü200
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Patentabteilung
Tabelle 2:
Epithelläsion nach. 5 Stunden (Magen)
Dosis
Mol/kg		 Indometacin (J) J-εerin
2,23·10~6
δ,9·ΐο"6
22,5·10~6 		0,6
" 0,6
2,0		 0
0,2
1,0
Den Tabellen 1 und 2 ist zu entnehmen, daß bei einem Vergleich zwischen Indometacin und Indometacinderivaten die erfindungsgemäßen Serinderivate überlegen sind. Nach den Tabellen la und Ib sind die Serinderivate stärkere Entzündungshemmer als die übrigen Indometacinderivate.■
In Tabelle 2 wird am Beispiel des Serinderivates die gegenüber Indometacin verbesserte Magenverträglichkeit der Serinverbindungen dargelegt.
- 12 -
509841/092
Vorstand: Hans-Jüruen Hamann · Karl OHo Mittelstenscheid Dr. Go. hard Raupe - Dr. Horst Wilze!
Stellv»; Dr. Christian Druhn - Or. Heinz Hannse
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Di. Eduard v. Schwartrkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Eerqkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRÜ 283 U. AG Kamen HRQ 0061
Postanschrift: SCHERIMG AG · D-1 Berlin 65 - Postfach 6503 11 Postscheck-Konto: Bsrlin-We-äf 11.75-101, Bar.kieiizahl 10010010 Berliner Comrnerzbnnk AG. Berlin, Konto-?·^. 10870OuCO. Bankleitzahl 100 400 Beniner Disconto-BankAG. Berlin, Konto-Nr.2;i/:,00e, Bankleüzahl lOpTCOOO Berliner Handc-Is-Geselhchalt ■- Frankfurter Bank -. Berlin, Konto-Nr.14-3C2. Barikleitzahl 100 202 UO
SCHERiNGAG
Puifcfitabteiiung -
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind entzündungshemmende Mittel. Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. einem physiologisch verträglichen Salz davon sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen können in bekannter Weise zu enteralen oder parenteralen Applikationsformen verarbeitet werden. Als enterale Applikationsformen kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Zäpfchen oder Pulver infrage. Zur parenteralen Anwendung sind Injektionslösungen oder -suspensionen geeignet. Die tägliche Dosis liegt bei etwa 20 mg bis etwa 1 g, vorzugsweise bei 50 bis 200 mg.
- 13 -
509841/0924
Driiürha d r"S "Ί^η" ^™* W *"' Ο"° Mit!elslenscheid Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach G5 03
siellv6· Dr.Chrfstian Bruhn^Dr.'Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-1Ot, Bankleitzah! 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard V. Schwarizkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7CUf. 00. Bmkleitrahl 100 4M
Sitz der Gese.lschaft: Berlin und Berakamen **'Τ' ?Τ,Τ ,*■ f "^ Κο"'-Νγ-241/5ua!J· Ba..L.e.t/rl.l «0703M
Handelsregister: AG Charlottenburg93HRB283 u.AG Kamen HRB0061 Kontier li-V^Rmkl.V^hl Γ^'μοΪ^0' Da"k ~- Berlin-
SCHERING AG
Patentabteilung
Beispiel 1
( L)-Ν-/Ϊ-(4-Chlorl3 enz oyl)-5-me thoxy-2-me thyl-3-indolyl-
acetylZ-serin
1,07 g l-(4-Chlor'benzoyl)-5-iiiethoxy-2-methyl-3-in<iolyl-essigsäure werden in 30 ml 1,2-Dimeth'oxyäthan gelöst und mit 0,35 S Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird auf -10 bis -15°C abgekühlt, mit 0,4 g Chlorameisensäure-isobutylester versetzt und 30 Minuten bei ca. -100C gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 0,3 g (L)-Serin in 20 ml Dimethylformamid und 15 ml Wasser unter Zusatz von 0,35 g Triäthylamin bei sorgfältiger Einhaltung einer Temperatur unterhalb -10°C zu der oberen Lösung zugetropft und 30 Minuten weitergerührt, dann über Nacht bei -15°C stehengelassen. Nach Evaporieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen und zweimal mit 2N HCl extrahiert, dann mit Wasser nachgewaschen. Nach Einengen des Chloroforms beginnt die Substanz auszukristallisieren; sie wird abgesaugt und nochmals mit Chloroform aufgeschlämmt. Ausbeute: 0,65 g (50 % )
Schmelzpunkt: 190°C
-5,2° (c=0,5; Dimethylformamid).
509841/0924
Vorjtand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelsttnschtfd Poit«n»chrlft: SCHERING AG · D-1 Berlin 65.. Poitfaeh 650311
&ÄÄ BVuh^'AinrHann.» . Post.ch.ck-Konto: Berlin-W.t 11 75-101. Bankleilz»h. 10010010
SSlKaESr^)&.«.Ä!t?SÄ^ . AG K.m.n HRB 0001 ^ÄHTi dliSSÄ ÄST" ""*
SCHERING AG
Patentabteilung
Beispiel 2
(D,L)-N-/l-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-in(iolyl-acetyl7
O-methyl-serin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus (D,L)-O-Methylserin.
Ausbeute: 55 %.
Schmelzpunkt: 1920G (Methanol).
Beispiel 5
(D t L)-N-/i-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-
ac etyl/-serin-methylester
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus (D,L)-Serinmethylester. (Die Lösung des Serinesters in Dimethylformamid wird ohne Zusatz von Triäthylamin und Wasser hergestellt). Ausbeute: 65 % .
Schmelzpunkt: 1200C (Methanol).
Beispiel 4
(D, L)-N-/i-(4-Chlorbenzoyl )-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-
acetyl7-serin-methylamid ;
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus (D,L)-Serinmethylamid. (Die Lösung des Serinmethylamids in Dimethylformamid erfolgt ohne Zusatz von Triethylamin und Wasser). Ausbeute: 60 %.
Schmelzpunkt: 222°C (Tetrahydrofuran).
509841/0924
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Kart Otto Mittelstenscfieid Postanschrift: SCHERING AQ · 0-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311
gf-β·»ι»«·Γ«Ι Baep* - Or. Horst Witzel r»o»tKh«<*-Konto: Berlin-West 1175-181, BanftteitzaM 10010910
SIeIIv.: Df. Christian Bruhn · Dr. Heim Harm«· — .. Λ t ..„„..,... „·-„,,.„, n ,, ■. .,.„,,.»
,, ., j . . ... _ ^. _. . Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Banklcitzaht 100 40Ί
Vorsitzender de» AufsichtsraU: Dr. Eduard v. SdiwarUkoppen Berliner Disoonto-Bank AG. Berlin. Konio-Nr. 241/5008. BankleiUahl 100 700 Sitz der Gesellscha«: Berlin und Bergkamen „„«^. Berliner Hancfels-Gnsellschalt - Frankfurter Bank -. Berlin. Handelsregister: AQ Charlotttnburg 93 HRB 213 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3ύ2. Bankleitzahl 100 20200
, - Λ SCHERiNGAG
;."---".- .-. Patentabteilung
B e i spiel 5
(D, L)-N-/!-(4-Chlorbenzoyl )-5-mettioxy-2-methyl-3-ind.olyl-
ac etyl7-threonin
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus D,L-Threonin. Ausbeute: 50 %.
Schmelzpunkt: 1970C (Chloroform/Methanol).
- 16 -
50984170924
DGohar R^piTi Ho™i WiIzSf"" °"° Mittelstenscheid Postanschrift: SCHEKING AG · D-1 Berlin C5 · Postfach 65 0311
Stöllv!: Dr. Ch'ribtfan Bruhri-Dr.'Hoin/Hannse ' ■ Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankteitrah! 100-10010
Voriitzenclfcr cir-^Äufsichtsrais■ Dr Eduard ν Schwarteknnncn Berliner CommsrzbanK AG. Berlin, Kortto-Nr. 108700600. Bank1ei'.7.<hl 1004WOO
Sit/dcrGfesekchafl-B«r||„ untiBe^kpmen PP Berliner Dit.conto.BsnKAG. Berlin, Konto-Nr.241/5003.BankleiUahl 10α700Μ
Handelareqisier: AG Charlottenbura La MOB 283 u. AG Kamen HRB 0061 ^'!!"",^"^"η'^'ί^Ι μ-mm""1*" BS"k "' Borlin·

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    Indolylacetylaminosäurederivate der allgemeinen Formel I
    .CHp-CO-N-CH-CO-R1
    H CH-OE0 ι c-
    Ε, H5 (D ,
    worin
    E1- OH, HH2, HKR4 oder OE4, wobei R^ jeweils eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Benzylgruppe darstellt,
    Ep ein Wasser st off atom, eine C-, η -Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe und
    R^ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
    bedeuten,
    sowie die physiologisch verträglichen Salze mit organischen
    und anorganischen Basen.
    2.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet,
    - 17 -
    509841 /0924
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Miticlstenscheid Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Stell/.: Dr. Christian Brulin - Dr. Heinz Hannse
    Vorsitzender des Aufsichisrats: Dr. Eduaid v. Schwarlzkoppen Sitz dsr Gesellschaft: Berlin und Berakamen Handelsregister: AG Ctiarlottenburq S3Ι1ΠΒ 283 u. AG Kamen HRB 0051
    Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11 Postscheck-Konto: !«arlm-West 11 75-101. Bankleitzahl 100 100 10 Berliner Cormrerzbrmk AG. Berlin. Konto-Nr. 103-7(KoCu. Bankleitzü'il 100 ■;■·.= Berliner Disr.onto Bank AG. Berlin. Konto-Nr 241/5003. Hanklcitzahi 1OuVuCHO Berliner H ·ι. J«!5-Gt.sell?:ii-><t -- Frankfuiter Bank —. Berlin, LTr.ntn.Mr 1.1 IiO Γ·ίγ\Ιί ■.* r»l IfriT Πιϊ.Τ
    SCHERING AG
    Patentabteilung -
    daß man nach den in der Peptidchemxe bekannten Methoden ein aktiviertes Derivat der l-(4-Chlorl>en2ioyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl-essigsäure der Formel II
    CH2-CO-Y
    (II)
    worin Y für einen die Carboxylgruppe aktivierenden Rest steht, mit Serinderivaten der allgemeinen Formel III
    H2N-CH-CO-R1 CH-OR0 .(in)
    worin R-, Rp und R^ die in Formel I angegebene Bedeutung haben oder einem Salz der freien Säure peptidartig verknüpft und, falls das erhaltene Produkt eine freie Säure
    - 18 -
    509841/0924
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Miltelstenscheid Dr. Gerhard Raspe - Dr: Horst Witzel
    Stellv.: Dr. Christian Bruhn - Dr. Heinz Hannse Vorsitzender des Aulsictitsrats: Dr. Eduard v. Schivartzkcppen Sitz der Genellschaft: Berlin und Bergkamon
    Handelsregister: AG Charlottenburga3HUB233 u.AG Kamen HRB0051 Postanschrift: SCHERIMG AG · D-1 Berlin 65 - Postfach 65 0311
    Postscheck-Konto: Borlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 103 7CG5 OO.'Bankleitzahl 1UO 4M Berliner Disconto-Bank AG, Berlin Konto-Nr.24U5O03. Bankleitzah! 100 700 Berliner Handels GuSC-IlSr1IaU — Frankfurter Bank —. Berlin,
    Konto-Nr. 14-So2, Bunklcil/anl 100 20200
    SCHERINGAG
    Patentabteilung
    - 18 -
    darstellt (R-J=OH), diese gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Base in das Salz überführt.
    3·) (L)-lT-/i-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetyl7-serin.
    4.XD,L)-ii-/i-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetyl7-0-methyl-serin.
    5.) (D,L)-N-Zl-(4-Chlorbenzoyl),-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetyl7-serin-methylester.
    6.) (D,L)-N-/i~(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylacetyl7-serin-methylamid.
    7. ) (D,L)-N-/i-(4-Chlorbenzoyl)-Jp-methoxy^-methyl-^-indolylacetyl/-threonin.
    8.) Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. einem physiologisch verträglichen Salz davon sowie üblichen Trägerstoffen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
    5098A1/0924
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschritt: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 05 03
    Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Beriin-Weot 11 75-101. ßar.kleitzahl 100 100
    SIeIIv.: Dr. Christ Brunn ■ Dr. Heinz Mannse Ber[iner ComIt1erzbank AG Berlin. Konto-Hr. vaTm00. Bankleilrihl U-O«y,00
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconio-Üiink AG. F.erlin. Konto-Kr 241/i008. Dankleit^.ihi 100 7K)
    Sitz der Gesellschaft:Bei Im und B&rgkamen Berliner Kandeis-Gcsellschaft Frankfurter Bank -. Berlin,
    Handelsregister: AG Charlolteiiburg Sj3 HRB 283 u. AG Kamen ΗΠΒ 0061 Konto-Nr. 14-362. Bankieit-rahl 100 202 OO
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