JPS59204172A - アセメタシンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症剤として有用な次式（１）、Ｃｔ で表わされるＣ１−　（ｐ−クロルベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−３−インドリルアセトキシ〕酢
酸（以下アセメタシンと称する）の新規な製造法に関す
る。

従来、式（ＩＩ）で表わされる１−（ｐ−クロルベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル酢
酸（以下インドメタシンと称する）を原料とするアセメ
タシンの製造は、インドメタシンのアルカリ金属塩にブ
ロム酢酸ベンジルエステルを反応させてアセメタシン−
ベンジルエステルとなし、次いでこれを接触還元して脱
ベンジル化する方法によって行われていた。

し、かじながら、この方法によると生成したアセツタシ
ン中に未反応原料のインドメタシン（ＩＩ）の混入が避
けられず、しかもアセメタシンの再結晶溶媒に対する溶
解度はインドメタシンのそれより大きいので、再結晶法
により分子：’Ｌ　精製することが困難であった。

また、本発明者はかかる欠点を有しないアセメタシンの
製造法を種々検討シ、アセメタシン−フェナシルエステ
ル・を経由する方法を見い出し、先に特許出願した（％
開昭５７−１９２３６１号公報参照）。

更に、本発明者は研究を重ねた結果、原料として極めて
安価な下記式Ｉ）の化合物を使用すれば、緩和な条件で
インドメタシン（ＩＩ）と反応して高収車で下記式（■
）のアセメタシン−エステルを与えること、並びにこの
アセメタシン−エステル（ＩＶ）を酸で処理すると、他
の官能基に伺らの影響も与えることなく、保護基（ｐ、
）のみが特異的に脱離されて、高純度のアセメタシンを
高収率で得ることができることを見い出し、本発明を完
成した。

すなわち、本発明は、インドメタシン（１１）に一般式
像）、 ｘ　−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｒ（ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒは酸性条件下で除去可
能な保護基を示す） で表わされる化合物を反応せしめて一般式ＣＰＩ）、Ｃ
ｔ （式中、Ｒは前記の意味を有する） で表わされるアセメタシン−エステルとなし、次いでラ
ツ性条件下で脱保腹基してアセメタシン（１）を得る方
法である。

一般式（ＩｉｌｊのＲで表わされる保眼基としては、ト
リフルオロ酢酸、トリクロル酢酸、フッ化水素、ギ酸、
塩酸／酢酸、臭化水素酸／酢酸、功１障／ジオキサン等
の酸で処理することによって脱離される基であればよく
、例えばｔ−ブチへ基、ｐ−メトキシベンジル基、トリ
ノエニルメチル基、ジフェニルメチル基等が挙けられる
。また弐但）中のＸとしては塩素、ヨー素、フッ素、臭
素が用いられる。＠）式の化合物は、例えばモノクロル
酢酸とインブチレンを酸の存在下反応させることにより
容易にクロル酢酸−ｔ−ブチルエステルを製造すること
ができる（ケミカル・アブストラクツ。

５６．５９６８）。

本発明方法を実施するには、まずインドメタシン（ＩＤ
と（ＩＩＩ）式の化合物を溶媒中、フッ化カリウム、フ
ッ化セシウム等の存在下に反応させてアセメタシン−エ
ステル（ＩＶ）を製造する。

溶媒としてはアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン等が使用され、反応は室温〜１５０
℃の温度で３０分〜数時間行うのが好ましい。尚この際
、ギ酸ナトリウム、酢酸カリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム等の有機酸のアルカリ金属塩を添加すると高純度の
アセメタシン−エステル（■）ｋ得ルことができる。

次イテ、斯くシて得られるアセメタシン−エステル（Ｉ
Ｖ）を前述の酸で処理すればアセメタシン（１）が得ら
れる。反応は室温あるいは冷却下で１〜数時間行うのが
好ましい。この反応はアニソール、インドール、２−メ
チルインドール、ジチオスレイトール、３−メルカプト
エタノール等を添加することにより好収率で進行せしめ
ることが出来る 以上の如く、゛本発明はアセメタシン（１）ヲ、緩和な
反応条件下、簡単な操作で製造するととができる工業的
に有利が方法である。

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ インドメタシン８．Ｏｒ、フッ化カリウム７．３グ及び
クロル酢酸・ｔ−ブチルエステル４．６りをジメチルホ
ルムアミド８０−に溶解し、１２０〜１３０℃で１時間
攪拌する。今後、反応液を１０％炭酸ナトリウム水溶液
４００　ｖＪ！中に性態する。析出した結晶を口取し、
水洗後、乾燥して黄色結晶を得る。これをベンゼン−ｎ
−へキサンより再結晶すると融点１０１〜１０１．５℃
を示す淡黄色結晶のアセメタシン−ｔ−ブチルエステル
９．６０ｆ（収車９０，９％）が得られる。

実施例２ インドメタシン１００　ｆ、フッ化カリウム９４．２５
ｒ、プロピオン酸ナトリウム１３．５２をジメヂルホル
ムアミド５００−に懸濁させ、こねにクロル酢酸・ｔ−
ブチルエステＡ・６４、３１２を加えて攪拌する。次い
で、浴温９０℃にて１時間攪拌し、今後、１０％炭酸ナ
トリウム水溶液５を中に注ぎ、更に水を加えて全量を２
０１とする。析出した黄色固体を分取し、ベンセン１．
６５ｔに溶解後、水洗、乾燥後溶媒を留去し、残留物を
ｎ−ヘキサンより再結晶すると、淡黄色結晶のアセメタ
シン−ｔ−ブチルエステル１２６．１１（収率９５．６
％）が得られる。

実施例３ 実施例１のフッ化カリウムのかわりにフッ化セシウム、
クロル酢酸・ｔ−ブチルエステルのかわりに、ブロム酢
酸・ｔ−ブチルエステルを用い、実施例１と同様に処理
して、アセメタシン−ｔ−ブチルエステル（収淀７９．
５％）を得た。

実施例４ アセメタシン−ｔ−ブチルエステル２．６９１をトリフ
ルオロ酢酸５〇−及びアニソール１７に溶解し、冷時１
時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を減圧留去して得られ
る残渣に酢酸エチルとｎ−へキサンを順次加え放置する
ト、融点１４２〜１４６℃のアセメタシン２．２６ｒ（
収率９５．４％）が得られる。これをアセトン−ｎ−ヘ
キサンより再結晶すると融点１４６〜１４８℃のアセメ
タシンが得う１＋　、このものは、標品と混融しても融
点降下を示さず、ＩＲ，ＭＳ、　ＮＭＲとも標品のそれ
と一致した。

実施例 アセメタシン−ｔ−ブチルエステル２０１１！１をギ酸
３．５−に溶解し、室温で３時間攪拌する。ギ酸を減圧
留去し、以下実施例４と同様ニ処理すると、淡黄色結晶
のアセメタシン１７２η？７（収率９７．１％）が得ら
れる。

以上 出血人興和株式会社 弁理士高　野　登志門　　　： ５、　　　′ ｊ：、１ 手続補正書（自発） 昭和５８年１０月　５日 １　事件の表示 昭和５８年　特　　許　願第７５８６９　　号２　発明
の名称 アセメタシンの製造法 ３　補正をする者 事件との関係　　　出願人 住　所　　愛知県名古屋市中区錦３丁１６番２９号名称
興和株式会社 代表者三輪隆康 ４代理人 ６、補正の対′象 明イ１［１書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細
な説明Ｊの欄 ７、補正の内容 （１）　　明細書中、特許請求の範囲を別紙の如く訂正
する。

（２）明細書中、第６頁第１３行 「Ｒは酸性条件」とある全「Ｒはテトラヒドロピラニル
基以外の酸性条件」と訂正する。

（３）　　同第１３頁第７〜９行 「ギ酸全−一一一一　が得ら扛る。」とめるを次文の如
く訂正する。

［ギＲ１減圧留去して得られる残液をアセトン−ベンゼ
ン（１：５）の混液４００継に溶解し、不溶物’ｒＦ去
する。Ｐ液から溶媒を留去し、残渣をベンゼンよシ再結
晶すると、淡黄色結晶のアセメタシン１７２Ｑ（収率９
７．１％）が得られる。」 ２、特許請求の範囲 １、一般式（ｍＶ）、 酸性条件下で除去可能な保護基を示す）で表わさｎるア
セメタシン−エステルを酸性条件下で脱保護基すること
を特徴とする式（１）、で表わされるアセメタシンの製
造法。

２、　式（ＩＩ）、 Ｅ で表わされる１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−インドリル酢酸に一般式（ＩＮ
）、 ｘ　−Ｃ！Ｈ，ＣＯＯ−Ｒ（Ｉ） （式中、Ｘは）・ログン原子を、Ｒはテトラヒドロピラ
ニル基以外の酸性条件下で除去可能な保護基を示す） で表わされる化合物全反応せしめて一般式（ト）、しＢ （式中、Ｒは前記の意味を有する） で表わされるアセメタシン−エステルとなし、次いで酸
性条件下で脱保護基すること全特徴とする式（Ｉ）、 Ｅ で表わされるアセメタシンの製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、−銭″式（Ｔｈ＋）、 ｔ （式中、Ｒは８性灸件下で除去可能な保設基を示す） で表わされるアセメタシン−エステルを酸性朱件下で脱
   保護基することを特徴とする式（１）、で表わされるア
   セメタシンの製造法。 ２、　式（Ｉｌ）、 Ｌ で表わされる１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メト
   キシ−２−メチル−３−インドリル酢酸に一般式ｌ）、 Ｘ−ＣＨ３ＣＯＯ−Ｒ（Ｉｌｌ （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒは酸性灸件下で除去可
   能な保護基を示す） で表わされる化合物を反応せしめて一般式（ＩＶ）、以
   下刃−口 Ｃｔ （式中、Ｒは前記の意味を有する） で表わされるアセメタシン−エステルとなし、次いで酸
   性条件下で脱保設基することを特徴とする式（１）、 Ｃｔ で表わされるアセメタシンの製造法。