JPH0222747B2 - - Google Patents
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- JPH0222747B2 JPH0222747B2 JP57227184A JP22718482A JPH0222747B2 JP H0222747 B2 JPH0222747 B2 JP H0222747B2 JP 57227184 A JP57227184 A JP 57227184A JP 22718482 A JP22718482 A JP 22718482A JP H0222747 B2 JPH0222747 B2 JP H0222747B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はインドール誘導体の、すなわち1−
(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−メ
チルインドール−3−アセトキシ酢酸の製造方法
にある。該方法は、カルボキシ部分に保護基をも
つクロル酢酸誘導体によつて1−(p−クロルベ
ンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドー
ル−3−酢酸をエステル化しそして該保護基を次
に分離することについて既知の方法に従う。
(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−メ
チルインドール−3−アセトキシ酢酸の製造方法
にある。該方法は、カルボキシ部分に保護基をも
つクロル酢酸誘導体によつて1−(p−クロルベ
ンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドー
ル−3−酢酸をエステル化しそして該保護基を次
に分離することについて既知の方法に従う。
ダブリユー・エイチ・オー(WHO)がアセメ
タシンという略称をすすめる1−(p−クロルベ
ンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドー
ル−3−アセトキシ酢酸は、ずつと前から消炎剤
(Antiphlogisticum)として治療に用いられてい
るインドメタシンという略称が一般的になつた1
−(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−
メチルインドール−3−酢酸の、消炎効果のある
貴重なそれ以上の発展形としてドイツ特許出願公
開第2234651号明細書に記載されている。
タシンという略称をすすめる1−(p−クロルベ
ンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドー
ル−3−アセトキシ酢酸は、ずつと前から消炎剤
(Antiphlogisticum)として治療に用いられてい
るインドメタシンという略称が一般的になつた1
−(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−
メチルインドール−3−酢酸の、消炎効果のある
貴重なそれ以上の発展形としてドイツ特許出願公
開第2234651号明細書に記載されている。
上記の両方の物質の系統的な名称を引用するこ
とができるように、アセメタシンは、グリコール
酸のα−ヒドロキシルによつてインドメタシンの
カルボキシル基をエステル化すると生じるインド
メタシンの誘導体として表わすことができる。
とができるように、アセメタシンは、グリコール
酸のα−ヒドロキシルによつてインドメタシンの
カルボキシル基をエステル化すると生じるインド
メタシンの誘導体として表わすことができる。
実際には反応は、明白な理由からこのように行
われない;グリコール酸は、α−炭素にヒドロキ
シル基の代りに殊に塩素原子をそしてカルボキシ
ルに適当な保護基をもつカルボン酸に取かえられ
なければならない。その際、決定的な意味は当然
保護基に帰属する、なぜなら普通の保護基を分離
するのに使用しなければならない条件のもとで目
的生成物の他のエステル結合も分解されそして場
合により、デリケートな分子の他の構造要素も影
響を受けるからである。
われない;グリコール酸は、α−炭素にヒドロキ
シル基の代りに殊に塩素原子をそしてカルボキシ
ルに適当な保護基をもつカルボン酸に取かえられ
なければならない。その際、決定的な意味は当然
保護基に帰属する、なぜなら普通の保護基を分離
するのに使用しなければならない条件のもとで目
的生成物の他のエステル結合も分解されそして場
合により、デリケートな分子の他の構造要素も影
響を受けるからである。
上記のドイツ特許出願公開第2234651号明細書
に記載されている製造方法では、ベンジル基は残
りの構造を過度に保護して水素添加分解によつて
分離することができるので、保護基としてベンジ
ル基を使用することによつてこの問題を解決する
ことが試みられた。
に記載されている製造方法では、ベンジル基は残
りの構造を過度に保護して水素添加分解によつて
分離することができるので、保護基としてベンジ
ル基を使用することによつてこの問題を解決する
ことが試みられた。
上記明細書にはインドメタシンを経由しないア
セメタシンへの他の経路も記載されている;しか
し、最後の中間体の末端カルボキシル基を保護す
る、最終の処理工程で水素化分解によつて分離し
なければならないベンジル基の特徴は、そこに示
されている全部の方法に共通である。
セメタシンへの他の経路も記載されている;しか
し、最後の中間体の末端カルボキシル基を保護す
る、最終の処理工程で水素化分解によつて分離し
なければならないベンジル基の特徴は、そこに示
されている全部の方法に共通である。
しかしこの分離方法は、たとえば加水分解と比
較すると、注目に値しなくはない技術的費用を伴
つており且つ結果からも満足して見られていな
い、なぜならその際厳守されるべき条件のもとで
クロルベンゾイル置換基の塩素原子が一部分同様
に分離されるからである。水素化分解による脱ベ
ンジルを経由する方法は明らかに余り満足させな
いので、後に(ドイツ特許出願公開第2943125号
明細書を参照)インドール構造の合成をめざした
方法が開発された;該方法ではα−(クロルベン
ゾイル)−4−メトキシフエニルヒドラジン−ヒ
ドロクロリドをレブリノイルオキシ酢酸と反応さ
せることによりヒドラゾンに変えそしてそれから
アンモニアを脱離させて環化することにより遊離
のカルボキシル基をもつ目的生成物を得る。
較すると、注目に値しなくはない技術的費用を伴
つており且つ結果からも満足して見られていな
い、なぜならその際厳守されるべき条件のもとで
クロルベンゾイル置換基の塩素原子が一部分同様
に分離されるからである。水素化分解による脱ベ
ンジルを経由する方法は明らかに余り満足させな
いので、後に(ドイツ特許出願公開第2943125号
明細書を参照)インドール構造の合成をめざした
方法が開発された;該方法ではα−(クロルベン
ゾイル)−4−メトキシフエニルヒドラジン−ヒ
ドロクロリドをレブリノイルオキシ酢酸と反応さ
せることによりヒドラゾンに変えそしてそれから
アンモニアを脱離させて環化することにより遊離
のカルボキシル基をもつ目的生成物を得る。
ところで本発明は、分子内の他の結合を攻撃し
ないそしてそれと共に副産物の生成が事実上完全
になくなるような穏和な条件で簡単な加水分解に
よつて除くことのできる保護基を見いだしたこと
を基いている。この保護基は、3,4−テトラヒ
ドロピラニル基である。
ないそしてそれと共に副産物の生成が事実上完全
になくなるような穏和な条件で簡単な加水分解に
よつて除くことのできる保護基を見いだしたこと
を基いている。この保護基は、3,4−テトラヒ
ドロピラニル基である。
それ故に本発明の方法は、1−(p−クロルベ
ンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドー
ル−3−アセトキシ酢酸−テトラヒドロピラニル
エステルを酸の作用のもとで加水分解するという
ことによつて特徴づけられている。加水分解には
特に酢酸が適するということがわかつた;その際
合目的的にそれの沸点以下の温度で、例えば大体
40ないし60℃の程度で行うべきである。
ンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドー
ル−3−アセトキシ酢酸−テトラヒドロピラニル
エステルを酸の作用のもとで加水分解するという
ことによつて特徴づけられている。加水分解には
特に酢酸が適するということがわかつた;その際
合目的的にそれの沸点以下の温度で、例えば大体
40ないし60℃の程度で行うべきである。
出発物質として使用される今までに記載されて
いない1−(p−クロルベンゾイル)−5−メトキ
シ−2−メチルインドール−3−アセトキシ酢酸
−テトラヒドロピラニルエステルは、当該技術分
野に属する者によく知られた方法に従つて1−
(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−メ
チルインドール−3−酢酸をテトラヒドロピラニ
ル−クロルアセテートすなわちクロル酢酸−テト
ラヒドロピラニルエステルでエステル化すること
によつて得ることができる。後者は新規化合物で
ある。しかしそれの製造は、第一工程として本発
明の説明に使用される後続の例で詳細に記載する
既知の手段によつて行うことができる。
いない1−(p−クロルベンゾイル)−5−メトキ
シ−2−メチルインドール−3−アセトキシ酢酸
−テトラヒドロピラニルエステルは、当該技術分
野に属する者によく知られた方法に従つて1−
(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−メ
チルインドール−3−酢酸をテトラヒドロピラニ
ル−クロルアセテートすなわちクロル酢酸−テト
ラヒドロピラニルエステルでエステル化すること
によつて得ることができる。後者は新規化合物で
ある。しかしそれの製造は、第一工程として本発
明の説明に使用される後続の例で詳細に記載する
既知の手段によつて行うことができる。
本発明を早く理解するように例の前に式の図表
を置く。
を置く。
実験の実施についての記述
第1工程:クロル酢酸−テトラヒドロピラニルエ
ステル: 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン185g(2.2モ
ル)、トルエン200ml及び濃硫酸0.2mlの混合物に、
クロル酢酸142g(1.5モル)とトルエン500mlと
から成る溶液を、氷冷下で15℃で15分間で滴加す
る。そののち、反応混合物を2時間室温で撹拌
し、安定化のために無水炭酸カリウム15gと混合
しそしてロータリ−エバポレーターで水流真空で
45℃で、揮発し易い部分を除く目的で蒸発濃縮す
る。283gの残渣(テトラヒドロピラニルエステ
ルと炭酸カリウムとの混合物)が得られる。収量
は、クロル酢酸に対して定量的である。クロル酢
酸−テトラヒドロピラニルエステルを次の工程で
使用する前に、安定剤を過によつて分離するこ
とができる。
ステル: 3,4−ジヒドロ−2H−ピラン185g(2.2モ
ル)、トルエン200ml及び濃硫酸0.2mlの混合物に、
クロル酢酸142g(1.5モル)とトルエン500mlと
から成る溶液を、氷冷下で15℃で15分間で滴加す
る。そののち、反応混合物を2時間室温で撹拌
し、安定化のために無水炭酸カリウム15gと混合
しそしてロータリ−エバポレーターで水流真空で
45℃で、揮発し易い部分を除く目的で蒸発濃縮す
る。283gの残渣(テトラヒドロピラニルエステ
ルと炭酸カリウムとの混合物)が得られる。収量
は、クロル酢酸に対して定量的である。クロル酢
酸−テトラヒドロピラニルエステルを次の工程で
使用する前に、安定剤を過によつて分離するこ
とができる。
第2工程:〔1−(p−クロルベンゾイル)−5−
メトキシ−2−メチルインドール−3−アセ
トキシ酢酸〕−テトラヒドロピラニルエステ
ル(アセメタシン−テトラヒドロピラニルエ
ステル): 107.3g(0.3モル)のインドメタシン(1−
(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−メ
チルインドール−3−酢酸)を215mlのジメチル
ホルムアミドに溶解させ、55℃で30g(0.22モ
ル)の無水炭酸カリウムと一緒に15分間撹拌す
る。そののち、同じ温度で、第1工程のクロル酢
酸−テトラヒドロピラニルエステル54g(0.3モ
ル)を20分間で滴加する。1時間後に、更に18g
(0.1モル)のテトラヒドロピラニルエステルを加
え、2.5時間55℃で撹拌する。その次に、アセメ
タシン−テトラヒドロピラニルエステルを単離せ
ずに反応混合物を加水分解(第3工程)する。
メトキシ−2−メチルインドール−3−アセ
トキシ酢酸〕−テトラヒドロピラニルエステ
ル(アセメタシン−テトラヒドロピラニルエ
ステル): 107.3g(0.3モル)のインドメタシン(1−
(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ−2−メ
チルインドール−3−酢酸)を215mlのジメチル
ホルムアミドに溶解させ、55℃で30g(0.22モ
ル)の無水炭酸カリウムと一緒に15分間撹拌す
る。そののち、同じ温度で、第1工程のクロル酢
酸−テトラヒドロピラニルエステル54g(0.3モ
ル)を20分間で滴加する。1時間後に、更に18g
(0.1モル)のテトラヒドロピラニルエステルを加
え、2.5時間55℃で撹拌する。その次に、アセメ
タシン−テトラヒドロピラニルエステルを単離せ
ずに反応混合物を加水分解(第3工程)する。
第3工程:アセメタシン(1−(p−クロルベン
ゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインド
ール−3−アセトキシ酢酸): 第2工程の反応混合物を98%酢酸100ml及び水
30mlと混合し、2時間50℃で撹拌する。30℃に冷
却し、220mlの水で濁り始めるまで希釈し、次に
一夜室温で撹拌すると、粗製のアセメタシンが晶
出する。精製のために、122gの乾燥した粗製品
(使用したインドメタシンに対して94%)を適当
な方法で再結晶し、例えばドイツ特許出願公開第
2943127号明細書の記載に従つてアセトンに溶解
させ、水を加えて水化物を沈殿させそして75℃/
8mbarで乾燥させると、融点が150〜152℃の無水
アセメタシンが得られる。
ゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインド
ール−3−アセトキシ酢酸): 第2工程の反応混合物を98%酢酸100ml及び水
30mlと混合し、2時間50℃で撹拌する。30℃に冷
却し、220mlの水で濁り始めるまで希釈し、次に
一夜室温で撹拌すると、粗製のアセメタシンが晶
出する。精製のために、122gの乾燥した粗製品
(使用したインドメタシンに対して94%)を適当
な方法で再結晶し、例えばドイツ特許出願公開第
2943127号明細書の記載に従つてアセトンに溶解
させ、水を加えて水化物を沈殿させそして75℃/
8mbarで乾燥させると、融点が150〜152℃の無水
アセメタシンが得られる。
要するに、既知の〔1−(4−クロルベンゾイ
ル)−5−メトキシ−2−メチル−3−インドー
ル〕アセト酢酸は、新規な簡単化した方法で、新
規な1−(4−クロルベンゾイル)−5−メトキシ
−2−メチル−3−インドールアセト酢酸−テト
ラヒドロピラニルエステルを加水分解することに
よつて得られる。目的化合物は、消炎作用を有す
る貴重な薬物(Arzneistoff)である。
ル)−5−メトキシ−2−メチル−3−インドー
ル〕アセト酢酸は、新規な簡単化した方法で、新
規な1−(4−クロルベンゾイル)−5−メトキシ
−2−メチル−3−インドールアセト酢酸−テト
ラヒドロピラニルエステルを加水分解することに
よつて得られる。目的化合物は、消炎作用を有す
る貴重な薬物(Arzneistoff)である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 1−(p−クロルベンゾイル)−5−メトキシ
−2−メチルインドール−3−アセトキシ酢酸を
製造する方法にして、1−(p−クロルベンゾイ
ル)−5−メトキシ−2−メチルインドール−3
−アセトキシ酢酸−テトラヒドロピラニルエステ
ルを酸の作用のもとで加水分解することを特徴と
する方法。 2 加水分解に酢酸を使用する、特許請求の範囲
第1項記載の方法。 3 加水分解を100℃以下の温度で行う、特許請
求の範囲第2項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH8306/810 | 1981-12-28 | ||
CH8306/81A CH653326A5 (de) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58118568A JPS58118568A (ja) | 1983-07-14 |
JPH0222747B2 true JPH0222747B2 (ja) | 1990-05-21 |
Family
ID=4338290
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57227184A Granted JPS58118568A (ja) | 1981-12-28 | 1982-12-27 | インド−ル誘導体の製法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4503237A (ja) |
EP (1) | EP0084127B1 (ja) |
JP (1) | JPS58118568A (ja) |
AT (1) | ATE18905T1 (ja) |
CH (1) | CH653326A5 (ja) |
DE (1) | DE3270313D1 (ja) |
DK (1) | DK154760C (ja) |
ES (1) | ES518419A0 (ja) |
FI (1) | FI77445C (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
DE3206885A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
DE3416895A1 (de) * | 1984-05-08 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von acemetacin |
DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA837084A (en) * | 1970-03-17 | Sletzinger Meyer | Method for preparing indolylacetic acid esters | |
DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
DE2943125A1 (de) * | 1979-10-25 | 1981-05-14 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxyessigsaeure |
CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
-
1981
- 1981-12-28 CH CH8306/81A patent/CH653326A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 EP EP82111622A patent/EP0084127B1/de not_active Expired
- 1982-12-14 DE DE8282111622T patent/DE3270313D1/de not_active Expired
- 1982-12-14 AT AT82111622T patent/ATE18905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-16 US US06/450,507 patent/US4503237A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-21 ES ES518419A patent/ES518419A0/es active Granted
- 1982-12-22 FI FI824420A patent/FI77445C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 DK DK570282A patent/DK154760C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57227184A patent/JPS58118568A/ja active Granted
-
1984
- 1984-10-16 US US06/661,537 patent/US4652659A/en not_active Expired - Fee Related
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---|---|
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EP0084127A1 (de) | 1983-07-27 |
US4503237A (en) | 1985-03-05 |
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FI824420A0 (fi) | 1982-12-22 |
ATE18905T1 (de) | 1986-04-15 |
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ES518419A0 (es) | 1984-01-16 |
JPS58118568A (ja) | 1983-07-14 |
US4652659A (en) | 1987-03-24 |
DK570282A (da) | 1983-06-29 |
FI77445B (fi) | 1988-11-30 |
DK154760B (da) | 1988-12-19 |
DE3270313D1 (en) | 1986-05-07 |
DK154760C (da) | 1989-06-05 |
FI824420L (fi) | 1983-06-29 |
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