SU1757471A3 - Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1757471A3 SU1757471A3 SU894614532A SU4614532A SU1757471A3 SU 1757471 A3 SU1757471 A3 SU 1757471A3 SU 894614532 A SU894614532 A SU 894614532A SU 4614532 A SU4614532 A SU 4614532A SU 1757471 A3 SU1757471 A3 SU 1757471A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- proline
- formula
- ethoxycarbonyl
- pharmaceutically acceptable
- ethyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине. Сущность изобретени : продукт - производные 1 -аланил-1 -п ролина формулы I: сн-сн-сн-сн-сп-дн-ссн, )2 CH(COOR)N// //CH(CR3)CO-NCHZ-СНг-СН2-СН2 СООН, где R - этил или водород. Реагент (1): N-0- бис-триметилсилил-1 -пролин. Реагент (2): ЬСН- СН- СН-СН- CH-gH- (CH2)2CH(COOC2HS)NH CH(CH3)CO Het где Нег-имидазол-1 или бензтиазолил -2- тио. Услови реакции - непол рный органический растворитель, в частности диоксан, тетрагидрофуран, хлористый метилен. Соединение (I), где R - этил, гидролизуют, I, , выход 76%, т.пл. 146-1520C,I,R C2H5. малеат, выход 83%, т.пл. 143-147°С, аЬ25-42,5°С. Врем процесса значительно сокращаетс , процесс проводитс в одном аппарате, выход повышаетс до 83%.
Description
Изобретение относитс к способу получени производных 1 -аланил- -пролина или их фармацевтически приемлемых солей , которые могут найти применение в медицине .
Известен способ получени указанных производных 1 -аланил- - тролина путем конденсации N-карбоксиангидрида (S)- этоксикарбонил-3-фенилпропил -Ьаланина с солью пролина. Процесс идет в водно-органической среде при температуре (-20) - (20)°С.
Недостатком известного способа вл етс проведение дополнительной стадии - получение N-карбоксиангидрида (S)- этоксикарбонил-3-фенилпропил -1--аланина
путем кип чени (5)-этоксикарбонил-3- фенилпропил -Ьаланина в хлористом метилене , содержащем высокотоксичный фосген. Выделение указанного N-карбоксиангидрида из реакционной массы - процесс трудоемкий и длительный (8 ч).
Цель изобретени -упрощение процесса
Поставленна цель достигаетс способом получени производных 1 -аланил-1 - пролина формулы (I) COOR
§ -сн2снгсншснсоыО
СН3 СООН
VI ел
XI
N
VI
со
где R-этил или водород или их фармацевтически приемлемых солей , заключающимс в конденсации N,0- бистриметилсилил- -пролина формулы (II):
(CH3)
coosi(cH5)3
с М-(5)-Этилоксикарбонил-3-фенилпропил - L-аланиновым производным общей формулы (III):
СООС2Н5
®-CH2CH2CHNHCHCOHet
СН3
где Het - имидазолил-1 или бензтиазолил-2- тио, в непол рном органическом растворителе , в частности дмоксане, тетрагидрофуране, хлористом метилене, предпочтител ьнее в тетрагидрофуране , при температуре от -5 до 20°С, и в случае необходимости провод т гидролиз полученного соединени формулы (I), где R - этил, с получением соединени формулы (I), где R - водородный атом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илм в виде фармацевтически приемлемых солей.
Описываемый способ предполагает использовать другое активное производное N- 1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропил -ала- нина в виде амида или тиоэфира, которое получают в реакционной массе непосредственно перед проведением процесса конденсации с производным пролина Причем производное пролина .O-бис-триметал- силил-1-пролина добавл ют к реакционной массе, содержащей активное производное (5)-этоксикарбонил-3-фенил -1 -аланин (т.е. процесс ведут In situ).
Таким образом, врем процесса сокращаетс на 8 ч и при этом описываемый способ за счет исключени высокотоксичного фосгена экологически более чист
Целевой продукт получен с высокие аы- ходом ( 80%).
Пример 1, М-(5)-этоксикарбонил-3- фенилпропил -1.-аланил- п рол инма леи нова соль
В раствор 2,8 г (5)-этоксикарбонил- 3-фенилпропил -1-аланина в 40 мл хлористого метилена в услови х охлаждени до температуры -5°С добавл ют 2 44 г N N1- карбонилдиимидазола и смесь перемешивают в течение 3 ч при темпеоатуре от 0 до
-5°С. Тем временем добавлением 4,2 мл триэтиламина и 2,8 мл триметилхлорсилана в суспензию 1,72 г L-пролина в 40 мл хлористого метилена и перемешиванием в течение получаса при температуре 40°С и в течение 2 ч при комнатной температуре получают М.О-бис-триметилсилил-Ьпролин. Из полученного таким образом М,0-бис-триме- тилсилил-1-пролина после охлаждени от0 фильтровываютобразовавшийс
тризтиламингидрохлорид и фильтрат выливают в М-(8)-этоксикарбонил-3-фенилпро- пил -1-аланилимидазол. Перемешивание продолжают при температуре от 0 до -5°С.
5 После установлени жидкостным хроматог- рафическим анализом с высокой разрешающей способностью отсутстви исходного соединени выпаривают хлористый метилен , К остатку добавл ют 40 мл воды и 15 мл
0 этилацетата и добавлением 2 н. раствора гидрата окиси натри величину рН довод т до 8,7. РГДНЫЙ слой еще раз промывают 10 мл этилацетата, а затем до насыщени добавл ют хлористый натрий и 15 мл этилаце5 тата. Добавлением сол ной кислоты (1:1) величину рН довод т до 4,2, слои раздел ют и водный слой подвергают экстракционной обработке 7 порци ми по 8 мл этилацетата. Этилацетатные слои сушат над сульфатом
0 натри и (5)-этоксикарбонил-3-фенилгт- ропил -1-аланил-1-пролин осаждают добавлением 1,2 г малеиновой кислоты. Осадок отфильтровывают и сушат ч вакуумной су5 шилке при температуре 40°С. В результате получают 4,1 г (83%-ный выход) продукта, указанного в заголовке примера, с т.пл. 143-147°С.(« )D2542,4°.
.Пример 2. В раствор 1,4 г (S)0 этоксикарбонил-3-фенилпропилj-L-аланина в 40 мп тетрагидрофурана добавл ют 0,85 г 2-меркаптобензотиазола, образовавшуюс смесь охлаждают до температуры 0°С, затем добавл ют 1,2 г N , 1М1 дициклогексил5 карбодиимида и конечную смесь перемешивают при температуре от -5 до 0°С в течение 3 ч. Дициклогексилмочевину, котора отдел етс , отфильтровывают и таким образов полученный сложный эфир 20 меркаптобензотиазолаи
М-(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропил -Ь а аиина добавл ют по капл м в охлажденный до температуры 0°С N.O-бис-триметил- силил-1-пролин, который предварительно
5 получили добавлением 2,8 мл триэтиламина и 2,6 мл триметилхлорсилзна в суспензию 1,1 г L-пролина в 40 мл тетрагидрофуранэ. и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч Затем перемешивание продолжают до тех пор, пока жидкостный хро- матографический анализ с высокой
разрешающей способностью не перестает показывать наличие исходного соединени . Тетрагидрофуран выпаривают, к остатку добавл ют 20 мл воды и 10 мл хлористого метилена, добавлением 2 н. гидрата окиси натри величину рН довод т до 8,7 и слои раздел ют. В водный слой до насыщени добавл ют хлористый натрий, водный слой покрывают 1.5: мл этилацетата и довод т величину рН до 4,2 добавлением сол ной кис- лоты. Слои раздел ют и водный слой подвергают экстракционной обработке 4 порци ми по 8 мл этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат над сульфатом натри и добавлением 0,6 г малеиновой кислоты осаждают (8)-этоксикарбонил- 3-фенилпропил -1 -аланил-1 -пролин. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40°С. Таким образом, получа- ют 1,5 г (61 %-ный выход) указанного продух- та: .. ,.-,, v . :
При м е р 3. (S) карбокси:3-фенил- пропил -| -аланил-1.-пролин,
1 г (8)-этоксйкарбонил-3-фенилпрЬ-: пил -| -аланил- -пролина| который был пол- учён в соответствии с примером 1, раствор ют в 5 л этанола и 5 мл воды, содержащей 320 мг гидрата окиси натри , и перемешивают до завершени гидролиза. После завершени операции гидролиза рас- творитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток раствор ют в 10 мл во- ды, которую насыщают хлористым натрием, образовавшийс раствор покрывают 10 мл этилацетата и Добавлением раствора сол - ной кислоты величину рН довод т до 4,2. Водный слой подвергают экстракционной обработке2 порци ми по 10мл этилацетата. Затем объединенные этилацетатные слой сушат и выпаривают. Таким образом пол- учают 0,71 г (76%-ный) выход продукта, указанного в заголовке примера, с- т.пл. приблизительно 146-152°С. .
Формул а изо бретени
Способ получени производных L-ала- йил-Ьпролйна общей формулы (|)
сн
COOR .CHjCHNHCHCOMQ
- г:;ГЧ4
-.:- ::: ; Ч. СООН
где R-этил, водородГили Их фармацевтически п риёмлем ых сбЛей, путем взаимодейст- ви производных- ;пролина и МЧ1(5)-этоксикарбонил4-фенилпропил -1- аланииа в растворителе при температуре (-5) - (20)°С, о т л и ч a IQ щ и и с тем, что, с целью упрощени процеЬса. в качестве производного пролинаиспользуют триметилсилил-1-пролйн формулы (II)
(CH3)3SiNp
COOSi(CHj)3
а в качестве произв6ййогоМ-11(8)-этоксикар- бонил-3-фенил-пропилЗ-1 аланина соединение общей формулы (III) .-..
COOt2H5 I2CH2CHNHCHCOHet СНг
где Het;.- имидазолил-1 или бёнзтйазолил-2-тио, : конденсацию ведут в непол рном органическом растворителе, в частности в диоксане, тетрагидрофуране. хлористом метилене, в случае необходимости полученное соединение (I). где R - этил, гидролизуют с получением соединени (I). где R - водород, и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.
Claims (1)
- Формула изобретения Способ получения производных L-ала- 45 нил-С-пролина общей формулы (I)CH5 где R-этил, водород, или их фармацевтически приемлемых солей, путем взаимодействия производных ’ пролина и Ы-{1(3)-этоксикарбонил-3-фенил пропилЗ-Lаланина в растворителе при температуре (-5) - (20)°С, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного пролина используют N-OTjncтриметилсилил-Ь-пролин формулы (II) (cH3)3sibQ coos; (сн а в качестве производного ГМ-{1(5)-этоксикарбонил-З-фенил-пропил^р-аланина соединение общей формулы (III) соос2н5O-CH2CH2CHNHCHC0Het сн3 где Het - имидазолил-1 . ’ или бензтиазолил-2-тио, конденсацию ведут в неполярном органическом растворителе, в частности в диоксане, тетрагидрофуране, хлористом метилене, в / случае необходимости полученное соединение (I). где R - этил, гидролизуют с получением соединения (I), где R - водород, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.' ' · . ' .
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LV930829A LV5528A3 (lv) | 1988-07-13 | 1993-06-30 | L-alanil-l-prolina atvasinajumu vai to farmaceitiski derigu salu iegusanas panemiens |
| LTRP821A LT2188B (lt) | 1988-07-13 | 1993-07-29 | L-analil-l-prolino dariniu arba ju farmaceutiskai priimtinu drusku gavimo budas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU135588A YU46919B (sh) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Postupak za dobijanje derivata l-alanil-l-prolina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1757471A3 true SU1757471A3 (ru) | 1992-08-23 |
Family
ID=25553829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU894614532A SU1757471A3 (ru) | 1988-07-13 | 1989-07-12 | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714447B2 (ru) |
| AT (1) | AT394726B (ru) |
| DD (1) | DD284028B5 (ru) |
| ES (1) | ES2015723A6 (ru) |
| NO (1) | NO172894C (ru) |
| PL (1) | PL154625B1 (ru) |
| SI (1) | SI8811355A (ru) |
| SU (1) | SU1757471A3 (ru) |
| UA (1) | UA18634A1 (ru) |
| YU (1) | YU46919B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2461542C2 (ru) * | 2006-06-27 | 2012-09-20 | Сандоз Аг | Новый способ получения соли |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003272077A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-14 | Lupin Limited | Alpha-amino acid benzothiazolylthio ester as intermediates for manufacture of ace inhibitors and process for preparation thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
-
1988
- 1988-07-13 YU YU135588A patent/YU46919B/sh unknown
- 1988-07-13 SI SI8811355A patent/SI8811355A/sl unknown
-
1989
- 1989-07-07 NO NO892813A patent/NO172894C/no unknown
- 1989-07-10 ES ES8902425A patent/ES2015723A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 DD DD33068889A patent/DD284028B5/de active IP Right Maintenance
- 1989-07-11 AT AT168189A patent/AT394726B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 PL PL28052689A patent/PL154625B1/pl unknown
- 1989-07-12 UA UA4614532A patent/UA18634A1/ru unknown
- 1989-07-12 SU SU894614532A patent/SU1757471A3/ru active
- 1989-07-13 JP JP1179211A patent/JP2714447B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Европейский патент № 0215.335А, кл.С 07 К 5/06, опублик, 1987. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2461542C2 (ru) * | 2006-06-27 | 2012-09-20 | Сандоз Аг | Новый способ получения соли |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2015723A6 (es) | 1990-09-01 |
| JPH0272195A (ja) | 1990-03-12 |
| NO892813L (no) | 1990-01-15 |
| PL154625B1 (en) | 1991-08-30 |
| DD284028B5 (de) | 1996-08-08 |
| AT394726B (de) | 1992-06-10 |
| ATA168189A (de) | 1991-11-15 |
| PL280526A1 (en) | 1990-02-05 |
| JP2714447B2 (ja) | 1998-02-16 |
| SI8811355A (en) | 1995-04-30 |
| YU135588A (en) | 1990-02-28 |
| NO172894C (no) | 1993-09-22 |
| YU46919B (sh) | 1994-06-24 |
| NO892813D0 (no) | 1989-07-07 |
| UA18634A1 (ru) | 1997-12-25 |
| NO172894B (no) | 1993-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| JPH0362711B2 (ru) | ||
| US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
| SU1757471A3 (ru) | Способ получени производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| FR2585709A1 (fr) | Nouveaux derives peptidiques a structure lactonique ou cycloamidique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5089616A (en) | Process for the preparation of [1S-(1R*,2S*,3R*)]-N-(4-morpholinylsulfonyl)-L-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl-N-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninamide | |
| US4490386A (en) | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof | |
| JP3941883B2 (ja) | ドラスタチン１５の製法及びその中間体 | |
| US4716113A (en) | Process for the production of an (S)-methyl or (S)-ethyl 4-amino-6-fluorochroman-4-carboxylate | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| JPH0859517A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| HU198452B (en) | Process for production of derivatives of oktahydroindole | |
| US4652668A (en) | Aromatic amino acid derivatives | |
| US4480112A (en) | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
| US4440677A (en) | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| SU816400A3 (ru) | Способ получени производныхТиАзОлидиНКАРбОНОВыХ КиСлОТ | |
| US4555362A (en) | Method and intermediates for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine | |
| SU1241988A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата (2 @ ,3 @ ,7 @ )1- @ 2- @ (1-карбэтокси-3-фенилпропил)амино/-1-оксопропил @ -октагидро-1 @ -индол-2-карбоновой кислоты в виде @ , @ , @ -или @ , @ , @ -изомеров | |
| EP0437567B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| US5220031A (en) | Process for the preparation of [1S-(1R*,2S*3R*)]-N-(4-morpholinylsulfonyl)-L-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl-N-[(cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninamide | |
| US3362959A (en) | Production of (-)-2-dehydroemetine and intermediates employed therein | |
| US5268483A (en) | Process for the preparation of an L-alanine compound | |
| KR100248852B1 (ko) | 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌ｌ-글루탐산염 |