SI8811355A - Process for preparing of L-alanine-L-proline derivatives - Google Patents
Process for preparing of L-alanine-L-proline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SI8811355A SI8811355A SI8811355A SI8811355A SI8811355A SI 8811355 A SI8811355 A SI 8811355A SI 8811355 A SI8811355 A SI 8811355A SI 8811355 A SI8811355 A SI 8811355A SI 8811355 A SI8811355 A SI 8811355A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- proline
- ethyl
- hydrogen
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(57) Opisan je postopek za pripravo derivatov L-ala- kondenziramo z derivatom N-/1(S)-etoksikarbonil-3nil-L-pro!ina s formulo I fenipropil/-L-alanina s splošno formulo III
COOH
Sl 8811355 A v kateri R pomeni etil ali vodik, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, pri katerem N,O-bistrime tilsilil-L-prolin s formulo II v kateri pomeni Het ostanek imidazola-1 ali 2-tiobenzotiazola, v nepolarnih organskih topilih, kot dioksanu, tetrahidrofuranu, metilen kloridu, prednostno tetrahidrofuranu, v temperaturnem območju od -10 do +20 stopinj Celzija in po želji dobljeno spojino s tor- mulo I, v kateri je R etil, hidroliziramo v spojino s formulo I, v kateri je R vodik.
(HjCJjSiN
C00S1(CH3)j
KRKA, tovarna zdravil, n.sol.o.
Postopek za pripravo derivatov L-alanil-L-prolina
Področje tehnike, v katero spada izum
Predloženi izum je s področja peptidne kemije ter se nanaša na postopek za pripravo derivatov L-alanil-L-prolina s formulo
COOH v kateri pomeni R etil ali vodik, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli.
Spojina s splošno formulo I inhibira pretvorbo dekapeptida angiotenzina I v angiotenzin II, ki ima vlogo regulatorja krvnega tlaka. Encim renin, ki ga izločajo ledvice, deluje na eno izmed beljakovin plazme, reninski substrat angiotenzinogen. Le-tega izločajo jetra in iz tega substrata se odcepi dekapeptid angiotenzin I. Angiotenzin I se pretvori v angiotenzin II s pomočjo encima angiotenzinaze. Spojina s splošno s formulo I pa inhibira encim angiotenzinazo in je primerna za zdravljenje kardiovaskularnih obolenj, zlasti hipertenzije.
Tehnični problem
Obstajala je potreba, da bi našli nov postopek za pripravo derivata L-alanil-L-prolina s formulo I, ki bi bil tehnološko ugodnejši in bolj ekonomičen od znanih postopkov.
Stanje tehnike
Pri znanih postopkih pripravijo derivate L-alanilL-prolina s formulo I s kondenzacijo etil-4-fenil-2-oksobutanoata in L-alanil-L-prolina ter hidrogeniranjem (US-PS 4 374 829) ali s kondenzacijo N-karboksianhidrid-N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/-L-alanina s soljo L-prolina (EP 215 335).
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenim primerom
Postopek za pripravo derivatov L-alanil-L-prolina s splošno formulo I
COOH
I v kateri pomeni R etil ali vodik, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli izvedemo tako, da N,O-bistrimetilsilil-L-prolin s formulo II
C00Si(CH3)3 kondenziramo z derivatom N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/L-alanina s splošno formulo III C00C2H5
C'rLCH„CH NH CH COHet
III v kateri pomeni Het ostanek imidazola-1 ali 2-tiobenzotiazola, v nepolarnih organskih topilih, kot dioksanu, tetrahidrofuranu, metilenkloridu, prednostno tetrahldrofuranu, v temperaturnem območju od -10 do +20 °C in po želji dobljeno spo jino s formulo I, v kateri je R etil, hidroliziramo v spojino s formulo I, v kateri je R vodik.
Predloženi postopek se od znanih postopkov razlikuje v tem, da uporabimo N,O-bistrimetllsilil-L-prolin s formulo
II, ki ga kondenziramo z amidom ali tioestrom s formulo
III. Ima naslednje prednosti: čas kondenzacije je krajši, reak cija poteče kvantitativno.
Izhodni spojini II in III sta tržno dostopni , oz.
se lahko pripravita na znan način.
Postopek podrobneje pojasnjujeta naslednja izvedbena primera, ki ga pa nikakor ne omejujeta.
PRIMER 1
Maleinska sol N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/-L-alanilL-prolina
K raztopini 2,8 g N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/L-alanina v 40 ml metilenklorida, ohlajeni na -5°C, dodamo 2,44 g N,N’-karbonildiimidazola in pustimo mešati 3 ure pri temperaturi od 0 do -5°C. Medtem pripravimo N,0-bistrimetilsililil-L-prolin tako, da k suspenziji 1,72 g L-prolina v 40 ml metilenklorida dodamo 4,2 ml trietilamina in 3,8 ml trimetilklorsilana ter pustimo mešati pol ure pri 40 °C in 2 uri pri sobni temperaturi. Iz tako pripravljenega in ohlajenega N,O-bistrimetilsililil-L-prolina odfiltriramo nastali trietilamin.HCl ter ga zlijemo k N-/l(S)-etoksikarbonil-3fenilpropil/-L-alanil-imidazolu. Mešamo naprej pri temperaturi od 0 do -5 °C. Ko s HPLC ugotovimo, da izhodna spojina ni več prisotna, odparimo metilenklorid. Ostanku dodamo 40 ml vode in 15 ml etilacetata ter naravnamo pH na 8,7 z 2 N NaOH. Vodni sloj še enkrat izperemo z 10 mi etilacetata, mu dodamo NaCl do nasičenja ter 15 ml etilacetata. S HC1 (1:1) naravnamo pH na 4,2, sloja ločimo in vodni sloj še
7-krat ekstrahiramo s po 8 ml etilacetata. Etilacetatne sloje posušimo z Na2SO4 in N-/l(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/-L-alanil-L-prolin izoborimo z 1,2 g maleinske kisline. Oborino odfiltriramo in posušimo v vakuumskem sušilniku pri 40 °C. Dobimo 4,1 g (83%) naslovnega proizvoda s tal. 143 do 147 °C.
PRIMER 2
K raztopini 1,4 g N-/ 1 (S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/-L-alanina v 40 ml tetrahidrofurana damo 0,85 g
2-merkaptobenzotiazola, ohladimo do 0 °C, dodamo 1,2 g
N, N’-dicikloheksilkarbodiimida in pustimo mešati 3 ure pri temperaturi od -5 do 0 °C. Izločeno dicikloheksilureo odfiltriramo in tako pripravljen ester 2-merkaptobenzotiazola in N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/-L-alanina dokapamo k ohlajenemu (na °C) N,O-bistrimetilsilil-L-prolinu, ki smo ga predhodno pripravili tako, da smo k suspenziji 1,1 g L-prolina v 40 ml tetrahidrofurana dali 2,8 ml trietilamina in 2,6 ml trimetilklorsilana ter pustili mešati tri ure pri sobni temperaturi. Nadaljujemo z mešanjem toliko časa, da po HPLC ni več prisotna izhodna spojina. Tetrahidrofuran odparimo, ostanku dodamo 20 ml vode in 10 ml metilenklorida, naravnamo pH na 8,7 z 2 n natrijevim hidroksidom in ločimo sloje. Vodnemu sloju dodamo natrijev klorid do nasičenosti, ga pokrijemo s 15 ml etilacetata in naravnamo pH na 4,2 s solno kislino. Ločimo sloje in vodni sloj ekstrahiramo še s 4x8 ml etilacetata. Združene etilacetatne sloje posušimo z natrijevim sulfatom in N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/·
L-alanil-L-prolin oborimo z 0,6 g maleinske kisline. Oborino odfiltriramo in posušimo v vakuumu pri 40 °C. Dobimo 1,5 g (61 %) naslovnega proizvoda.
PRIMER 3
N-/1(S) -karboksi-3-fenilpropil/-L-alanil-L-prolin g N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/-L-alanil L-prolina, ki smo ga dobili po A primera 1, raztopimo v 5 ml etanola in 5 ml vode, ki vsebuje 320 mg natrijevega hidroksi da, in pustimo mešati toliko časa, dokler ne poteče kompletna hidroliza. Po končani hidrolizi odparimo topilo pod znižanim tlakom. Ostanek raztopimo v 10 ml vode, ki jo nasitimo z natrijevim kloridom, pokrijemo z 10 ml etilacetata in naravnamo pH na 4,2 z raztopino vodikovega klorida. Vodni sloj ekstrahiramo z etilacetatom (2x10 ml), združene etilacetatne sloje posušimo in uparimo.
Dobimo 0,71 g (76 %) naslovnega proizvoda s tal. okoli 146 do 152 °C.
Claims (2)
1. Postopek za pripravo derivatov L-alanil-L-prolina s formulo I v kateri R pomeni etil ali vodik, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, označen s tem, da N,O-bistrimetilsilil-L-prolin s formulo II cooskch3)3 kondenziramo z derivatom N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/ L-alanina s splošno formulo III cooc2H5
CH2CH2CH NH CH CO Het
III
H.
v kateri pomeni Het ostanek imidazola-1 ali 2-tiobenzotiazola, v nepolarnih organskih topilih, kot dioksanu, tetrahidrofuranu metilenkloridu, prednostno tetrahidrofuranu, v temperaturnem območju od -10 do +20 °C in po želji dobljeno spojino s formulo I, v kateri je R etil, hidroliziramo v spojino s formulo I, v kateri je R vodik.
Za
KRKA, tovarna zdravil, n.sol.o.:
2O44O-VII-88/LŽ
P O VZ E T E K
Opisan je postopek za pripravo derivatov L-alanilL-prolina s formulo I
COOH v kateri R pomeni etil ali. vodik, in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli, pri katerem N,O-bistrimetilsilil-L-prolin s formulo II
C00Si(CH3)3 kondenziramo z derivatom N-/1(S)-etoksikarbonil-3-fenilpropil/ L-alanina s splošno formulo III
C°0C2 h5
CH0CH0CH NH CH COHet m 2 1 CH.
v kateri pomeni Het ostanek imidazola-.1 ali 2-tiobenzotiazola, v nepolarnih organskih topilih, kot dioksanu, tetrahidrofuranu metilenkloridu, prednostno tetrahidrofuranu, v temperaturnem območju od -10 do +20 °C in po želji dobljeno spojino s formulo I, v kateri je R etil, hidroliziramo v spojino s formulo I, v kateri je R vodik.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU135588A YU46919B (sh) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Postupak za dobijanje derivata l-alanil-l-prolina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI8811355A true SI8811355A (en) | 1995-04-30 |
Family
ID=25553829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI8811355A SI8811355A (en) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Process for preparing of L-alanine-L-proline derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2714447B2 (sl) |
| AT (1) | AT394726B (sl) |
| DD (1) | DD284028B5 (sl) |
| ES (1) | ES2015723A6 (sl) |
| NO (1) | NO172894C (sl) |
| PL (1) | PL154625B1 (sl) |
| SI (1) | SI8811355A (sl) |
| SU (1) | SU1757471A3 (sl) |
| UA (1) | UA18634A1 (sl) |
| YU (1) | YU46919B (sl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003272077A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-14 | Lupin Limited | Alpha-amino acid benzothiazolylthio ester as intermediates for manufacture of ace inhibitors and process for preparation thereof |
| EP2032521B1 (en) * | 2006-06-27 | 2009-10-28 | Sandoz AG | New method for salt preparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
-
1988
- 1988-07-13 YU YU135588A patent/YU46919B/sh unknown
- 1988-07-13 SI SI8811355A patent/SI8811355A/sl unknown
-
1989
- 1989-07-07 NO NO892813A patent/NO172894C/no unknown
- 1989-07-10 ES ES8902425A patent/ES2015723A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 AT AT168189A patent/AT394726B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 DD DD33068889A patent/DD284028B5/de active IP Right Maintenance
- 1989-07-11 PL PL28052689A patent/PL154625B1/pl unknown
- 1989-07-12 UA UA4614532A patent/UA18634A1/uk unknown
- 1989-07-12 SU SU894614532A patent/SU1757471A3/ru active
- 1989-07-13 JP JP1179211A patent/JP2714447B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2015723A6 (es) | 1990-09-01 |
| PL280526A1 (en) | 1990-02-05 |
| UA18634A1 (uk) | 1997-12-25 |
| YU135588A (en) | 1990-02-28 |
| NO172894C (no) | 1993-09-22 |
| AT394726B (de) | 1992-06-10 |
| NO892813D0 (no) | 1989-07-07 |
| SU1757471A3 (ru) | 1992-08-23 |
| ATA168189A (de) | 1991-11-15 |
| YU46919B (sh) | 1994-06-24 |
| JPH0272195A (ja) | 1990-03-12 |
| PL154625B1 (en) | 1991-08-30 |
| JP2714447B2 (ja) | 1998-02-16 |
| NO892813L (no) | 1990-01-15 |
| NO172894B (no) | 1993-06-14 |
| DD284028B5 (de) | 1996-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Roeske et al. | Synthesis of a Protected Tetrapeptide Amide Containing the Carboxyl Terminal Sequence of Lysine-Vasopressin1 | |
| KR100694528B1 (ko) | 2,5-디옥소-옥사졸리딘 중간체 화합물을 사용한, 페린도프릴 및 이의 염의 제조방법 | |
| HU181087B (en) | Process for producing mercapto-acyl-dipeptides | |
| US5206343A (en) | Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids | |
| US5359086A (en) | Process for preparing alkyl-L-alanyl-L-proline derivatives | |
| CA2126702A1 (en) | Indole-containing peptide and process for preparing the same | |
| CS242857B2 (en) | Method of enzyme inhibitors production | |
| JPS61100564A (ja) | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 | |
| EP0228625B1 (de) | Peptid-Derivate mit inhibitorischer Wirkung auf hydroxylierende Enzyme, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung | |
| SI8811355A (en) | Process for preparing of L-alanine-L-proline derivatives | |
| JP3941883B2 (ja) | ドラスタチン１５の製法及びその中間体 | |
| CA1247085A (en) | Process for preparing n-carboxyalkylproline- containing tripeptides | |
| US4456594A (en) | N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides | |
| TW201111391A (en) | Probe compounds for protein tyrosine phosphatase (PTP) and precursors thereof | |
| SI21800A (sl) | Nov postopek sinteze perindoprila | |
| SU1316556A3 (ru) | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CZ288448B6 (en) | Pentapeptide hydrochloride, processes of its preparation and intermediates therefor | |
| EP1140980B1 (fr) | Composes pseudopeptidiques dotes d'une activite inhibitrice a l'egard des voies activees par les proteines a activite tyrosine kinase et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| SI9600169A (en) | Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect | |
| HU206369B (en) | Process for producing di- and tripeptides stimulating the immune system | |
| SI21507A (sl) | Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem | |
| EP0038117A1 (en) | Methods for preparing anti-hypertensive agents | |
| RU1781226C (ru) | Способ получени пироглутамилсодержащих субстратов | |
| KR960003549B1 (ko) | 글루타민산 유도체 | |
| JPH082916B2 (ja) | ペプチド誘導体類及びそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF | Valid on the prs date |