JPH0272195A - L―アラニル―l―プロリン誘導体の製造方法 - Google Patents
L―アラニル―l―プロリン誘導体の製造方法Info
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- JPH0272195A JPH0272195A JP1179211A JP17921189A JPH0272195A JP H0272195 A JPH0272195 A JP H0272195A JP 1179211 A JP1179211 A JP 1179211A JP 17921189 A JP17921189 A JP 17921189A JP H0272195 A JPH0272195 A JP H0272195A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
本発明はペプチド化学の分野に属し、次式(I)(式中
Het はイミダゾール−1又は2−チオベン (式中Rはエチル基又は水素原子を表わす)のし=アラ
ニルーし一プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法に関する。
Het はイミダゾール−1又は2−チオベン (式中Rはエチル基又は水素原子を表わす)のし=アラ
ニルーし一プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法に関する。
前記の一般式(1)の化合物はデカペプチドのアンギオ
テンシン■が、血圧調節剤として作用するアンギオテン
シンHに転化するのを抑制する。
テンシン■が、血圧調節剤として作用するアンギオテン
シンHに転化するのを抑制する。
腎臓によって分泌される酵素のレニンは血漿ペプチドの
1つに作用し、即ちレニン基質のアンギオテンシノーゲ
ンに作用する。アンギオテンシノーゲンは肝臓によって
分泌されしかもこの基質からはデカペプチドのアンギオ
テンシン■が分離される。アンギオテンシンlは酵素の
アンギオテンシナーゼによりアンギオテンシンHに転化
される。
1つに作用し、即ちレニン基質のアンギオテンシノーゲ
ンに作用する。アンギオテンシノーゲンは肝臓によって
分泌されしかもこの基質からはデカペプチドのアンギオ
テンシン■が分離される。アンギオテンシンlは酵素の
アンギオテンシナーゼによりアンギオテンシンHに転化
される。
しかしながら前記−数式(1)の化合物は酵素のアンギ
オテンシナーゼを阻害し、心臓血管疾患の処置特に高血
圧の処置に適当である。
オテンシナーゼを阻害し、心臓血管疾患の処置特に高血
圧の処置に適当である。
肢1側1皿
技術工学的にも経済的にも既知の諸方法よりも好都合で
ある前記式(I)のし−アラニル−L−プロリン誘導体
の新規な製造方法を見出す必要性が存在していた。
ある前記式(I)のし−アラニル−L−プロリン誘導体
の新規な製造方法を見出す必要性が存在していた。
皿米肢止
既知の方法においては、前記式(1)のし−アラニル−
し−プロリン誘導体はエチル−4−フェニル−2−オキ
ソブタノエートとL−アラニル−し−プロリンとの縮合
及び水素添加により製造され(米国特許第4,374,
829号)又はN−カルボキシ無水物−N−(1(S)
−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル〕−L−
アラニンとL3−ゾロリンの塩との縮合により製造され
た(欧州特許公開第215,335号)。
し−プロリン誘導体はエチル−4−フェニル−2−オキ
ソブタノエートとL−アラニル−し−プロリンとの縮合
及び水素添加により製造され(米国特許第4,374,
829号)又はN−カルボキシ無水物−N−(1(S)
−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル〕−L−
アラニンとL3−ゾロリンの塩との縮合により製造され
た(欧州特許公開第215,335号)。
′r・i の”。
次式(1)
(式中Rはエチル基又は水素原子を表わす)のし−アラ
ニル−し−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法は次式(II)のN、O−ビストリメチル
シリル−し−プロリンを、非極性有1溶剤例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン中で、好まし
くはテトラヒドロフラン中で一10°C〜+20°Cの
範囲の温度で次式(I[[) (式中Hetはイミダゾール−1又は2−チオベンゾチ
アゾール基を表わす)のN−(1(S)−エトキシカル
ボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン誘導体
と縮合させ、しかも所望ならば得られた式(I)(但し
Rはエチル基である)の化合物を加水分解して式(I)
(但しRは水素である)の化合物にすることにより行な
う。
ニル−し−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容できる
塩の製造方法は次式(II)のN、O−ビストリメチル
シリル−し−プロリンを、非極性有1溶剤例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン中で、好まし
くはテトラヒドロフラン中で一10°C〜+20°Cの
範囲の温度で次式(I[[) (式中Hetはイミダゾール−1又は2−チオベンゾチ
アゾール基を表わす)のN−(1(S)−エトキシカル
ボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン誘導体
と縮合させ、しかも所望ならば得られた式(I)(但し
Rはエチル基である)の化合物を加水分解して式(I)
(但しRは水素である)の化合物にすることにより行な
う。
本性は式(Il)のN、O−ビストリメチルシリル−し
−プロリンを使用し、これを式(III)のアミド又は
チオエステルと縮合させる点で既知の方法とは異なるも
のである0本法は縮合時間がより短縮されしかも反応は
定量的である点で有利である。
−プロリンを使用し、これを式(III)のアミド又は
チオエステルと縮合させる点で既知の方法とは異なるも
のである0本法は縮合時間がより短縮されしかも反応は
定量的である点で有利である。
原料化合物(n)及び(DI)は市販されて入手し得る
か又は既知の要領で製造できる。
か又は既知の要領で製造できる。
本性を次の実施例により詳細に説明するが、これに限定
されるものではない。
されるものではない。
皇施±土
N−(1(S)−エトキシカルボニル−3−フェニルプ
ロピル)−L−アラニル−し−プロリンマレイン酸塩 塩化メチレン(40d)に溶かしたN−7(1(S)−
エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル〕−L−ア
ラニン(2,8g)の溶液(これは−5°Cに冷却して
おく)に、N、N’−カルボニルジイミダゾール(2,
44g)を添加し、0〜−5°Cの温度で3時間攪拌し
た。その間に、トリエチルアミン(4,2m1)とトリ
メチルクロルシラン(3,8d)とを塩化メチレン(4
0d)中のし一プロリン(1,72g)の懸濁液に添加
し、40°Cで30分間、室温で2時間攪拌することに
よりN、0−ビストリメチルシリル−し−プロリンを製
造した。かくして製造し且つ冷却したN、O−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンから、生成したトリエチル
アミン1(CLを濾去し、N−(1(S)−エトキシカ
ルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−イ
ミダゾールにそ\いだ。攪拌を○〜−5°Cの温度で続
行させ、原料化合物が存在しないことをHPLCにより
確認した後に、塩化メチレンを蒸発させた。水(40d
)と酢酸エチル(15td)とを残渣に添加し、pHを
2 NNaOHで8.7に調節し、水性層を酢酸エチル
(10In1> でもう−度洗浄し、飽和するまでN
aC1と酢酸エチル(15戚)とを添加した、pHをH
Cl(1:1)で4.2に調節し、両層を分離し、水性
層を酢酸エチル(7X8d)で抽出した。酢酸エチル層
をNazSOaで乾燥させ、N−(1(S)−エトキシ
カルボニル−3−フェニルプロピル〕−L−アラニル−
し−プロリンをマレイン酸(1,2g)で沈澱させた。
ロピル)−L−アラニル−し−プロリンマレイン酸塩 塩化メチレン(40d)に溶かしたN−7(1(S)−
エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル〕−L−ア
ラニン(2,8g)の溶液(これは−5°Cに冷却して
おく)に、N、N’−カルボニルジイミダゾール(2,
44g)を添加し、0〜−5°Cの温度で3時間攪拌し
た。その間に、トリエチルアミン(4,2m1)とトリ
メチルクロルシラン(3,8d)とを塩化メチレン(4
0d)中のし一プロリン(1,72g)の懸濁液に添加
し、40°Cで30分間、室温で2時間攪拌することに
よりN、0−ビストリメチルシリル−し−プロリンを製
造した。かくして製造し且つ冷却したN、O−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンから、生成したトリエチル
アミン1(CLを濾去し、N−(1(S)−エトキシカ
ルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−イ
ミダゾールにそ\いだ。攪拌を○〜−5°Cの温度で続
行させ、原料化合物が存在しないことをHPLCにより
確認した後に、塩化メチレンを蒸発させた。水(40d
)と酢酸エチル(15td)とを残渣に添加し、pHを
2 NNaOHで8.7に調節し、水性層を酢酸エチル
(10In1> でもう−度洗浄し、飽和するまでN
aC1と酢酸エチル(15戚)とを添加した、pHをH
Cl(1:1)で4.2に調節し、両層を分離し、水性
層を酢酸エチル(7X8d)で抽出した。酢酸エチル層
をNazSOaで乾燥させ、N−(1(S)−エトキシ
カルボニル−3−フェニルプロピル〕−L−アラニル−
し−プロリンをマレイン酸(1,2g)で沈澱させた。
沈澱物を濾取し、真空乾燥機中で40°Cで乾燥させた
。
。
標記生成物(4,1g、83%)が得られた。m、p、
143〜147°C0 1施t2− テトラヒドロフラン(40d)に溶かしたN−(1(S
)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L
−アラニン(1,4g)の溶液に、2−メルカプトベン
ゾチアゾール(0,85g)を添加し、得られる混合物
を0°Cに冷却し、次いでN、 N’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド(1,2g)を添加し、得られる混合
物を一5°C〜0°Cの温度で3時間攪拌し、分離した
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、かくして製造した2−
メルカプトベンゾチアゾールとN−(1(S)−エトキ
シカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン
とのエステルを、冷却した(0°C)N、O−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンに滴加し、このN、O−ビ
ストリメチルシリル−し−プロリンはトリエチルアミン
(2,8d) とトリメチルクロルシラン(2,6I
11)とをテトラヒドロフラン(40d)中のし一プロ
リン(1,1g)の懸濁液に添加し室温で3時間攪拌す
ることにより前もって製造されたものである。
143〜147°C0 1施t2− テトラヒドロフラン(40d)に溶かしたN−(1(S
)−エトキシカルボニル−3−フェニルプロピル)−L
−アラニン(1,4g)の溶液に、2−メルカプトベン
ゾチアゾール(0,85g)を添加し、得られる混合物
を0°Cに冷却し、次いでN、 N’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド(1,2g)を添加し、得られる混合
物を一5°C〜0°Cの温度で3時間攪拌し、分離した
ジシクロヘキシル尿素を濾去し、かくして製造した2−
メルカプトベンゾチアゾールとN−(1(S)−エトキ
シカルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニン
とのエステルを、冷却した(0°C)N、O−ビストリ
メチルシリル−し−プロリンに滴加し、このN、O−ビ
ストリメチルシリル−し−プロリンはトリエチルアミン
(2,8d) とトリメチルクロルシラン(2,6I
11)とをテトラヒドロフラン(40d)中のし一プロ
リン(1,1g)の懸濁液に添加し室温で3時間攪拌す
ることにより前もって製造されたものである。
原料化合物の存在がIIPLCにより検出されなくなる
まで攪拌を続行した。テトラヒドロフランを蒸発させ、
水(20d)と塩化メチレン(10d)とを残渣に添加
し、pHを2N水酸化ナトリウムで8.7に調節し、両
層を分離した。塩化ナトリウムを飽和するまで水性層に
添加し、水性層を酢酸エチル(15d)で被覆し、塩酸
で、H4,2に調節した。両層を分離し、水性層を酢酸
エチル(4X8d)で抽出した。合した酢酸エチル層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、N−(1(S)−エトキシ
カルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−
L −7’ロリンをマレイン酸(0,6g)で沈降させ
た。沈澱物を濾取し、真空中で40°Cで乾燥させた。
まで攪拌を続行した。テトラヒドロフランを蒸発させ、
水(20d)と塩化メチレン(10d)とを残渣に添加
し、pHを2N水酸化ナトリウムで8.7に調節し、両
層を分離した。塩化ナトリウムを飽和するまで水性層に
添加し、水性層を酢酸エチル(15d)で被覆し、塩酸
で、H4,2に調節した。両層を分離し、水性層を酢酸
エチル(4X8d)で抽出した。合した酢酸エチル層を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、N−(1(S)−エトキシ
カルボニル−3−フェニルプロピル)−L−アラニル−
L −7’ロリンをマレイン酸(0,6g)で沈降させ
た。沈澱物を濾取し、真空中で40°Cで乾燥させた。
かくして標記生成物(1,5g、61%)が得られた。
皇崖■主
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼II のN,O−ビストリメチルシリル−L−プロリンを、非
極性有機溶剤中で−10℃〜+20℃の範囲の温度で次
式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼III (式中Hetはイミダゾール−1又は2−チオベンゾチ
アゾール基を表わす)のN−〔1(S)−エトキシカル
ボニル−3−フェニルプロピル〕−L−アラニン誘導体
と縮合させ、しかも所望ならば得られた以下の式( I
) (但しRはエチル基である)の化合物を加水分解して以
下の式( I )(但しRは水素である)の化合物にする
ことを特 徴とする次式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中Rはエチル基又は水素原子を表わす)のL−アラ
ニル−L−プロリン誘導体又はこれの製薬上許容し得る
塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
YU135588A YU46919B (sh) | 1988-07-13 | 1988-07-13 | Postupak za dobijanje derivata l-alanil-l-prolina |
YU1355/88 | 1988-07-13 |
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Family Applications (1)
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