JPS61186366A - 新規なアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の目的 〔産業上の利用分野〕 本発明の目的は医薬品として有用な一般式ル基であり、
ＣはＳ配置を示し、ｍは１〜３の整数であり、ｎは０ま
たは１であり　Ｒｌは水素原子または炭素数１〜３のア
ルキル基であり　Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基また
は炭素数７〜１０のアラルキル基である）で表される新
規なアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る酸付加塩を提供することである。さらに詳しくいえば
、ヒトレニン（ｈｕｍａｎ　ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有
し、経口投与可能な高血圧症の治療剤として有用な前記
一般式で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの
薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することである。

〔従来の技術〕

レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊離する蛋白分解酵素
もある。このものは血漿のα２　グロブリン分画中にあ
るレニン基質と反応し、アンジオテンシンｉ　（ａｎｇ
ｉｏｔｅｎｓｉｎ　Ｉ）　　を生成させる。生成したア
ンジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素によりア
ンジオテンシンｎ　（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ）
　　に変換される。このアンジオテンシン■は血管収縮
作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウムや
水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄＯ−ｓｔｅ
ｒｏｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子である。

このような、レニンとレニン基質との反応を阻害し、ア
ンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新しい作用
機作による高血圧治療剤として注目されており、その開
発が強く要望されている。

令名にレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのペプ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６１
号、同昭５９−１５５３４５号、ヨーロッパ特許公開公
報７０７０２９号、同７７０２８号、同８１７８３号、
バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リサーチ
　コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａ
ｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）　１１３巻、９２９〜９
３３　ページ、１９８４年）。これらの特許出願の中で
、特に日本特許公開公報昭５９−１５５３４５号には一
般式 （式中のＡは水素原子、フェニル基、１０．１１−ジヒ
ドロ−５８−ジベンゾ［：ａ、　ｄ　：］　シクロヘプ
テニル基すどであり、Ｘは一〇−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−
ＣＨ２−などで示される結合のいずれかであり、ｐ＄よ
びｑは同じでも異なっていてもよくそれぞれ０または１
〜３の整数であり、Ｂは水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基、フェニル基、フェニルアルキル基など
であり、Ｄはフェニル基、シクロヘキシル基、イソプロ
ピル基などであり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基であり、
Ｅはアミノ酸残基、例えば　Ｌ−ロイシル基、Ｌ−イン
ロイシル基、Ｌ−口イシル−Ｌ−フェニルアラニル基、
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル基、Ｌ−
アラニル−Ｌ−フェニルアラニル基などであり、Ｆはア
ミノ酸Ｃ末端の保護基、例えばアミノ基、アルキルアミ
ノ基、アリルアルキルアミノ基、アルコキシ基などであ
る）で表されるペプチド誘導体を開示している。

また、バイオケミカル　アンド　バイオフィジカル　リ
サーチ　コミュニケーションズには、式装置を示す）で
表されるジペプチド誘導体を開示している。

〔発明が解決しようとする問題〕

前記の特許出願等に開示されている化合物群はほとんど
ポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ、体内の蛋
白分解酵素、例えば、キモ）　ＩＪプシン（ｃｈｙｍｏ
ｔｒｙｐｓ　ｉｎ）で分解され、経口投与においてはそ
の薬理効果を発揮することが期待できない。

前記一般式（ＩＩ）で表されるペプチド誘導体はトリま
たはテトラペプチド誘導体であり、他のポリペプチド誘
導体に比べ製造が比較的容易ではあるが、この化合物も
前記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体
と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によって
その薬効を発揮することが期待し難い。

また、前記式（Ｉ）で表される化合物はジペプチド誘導
体であり、他のペプチド誘導体に比べ製造が容易ではあ
るがレニン阻害活性は非常に弱い−ものである。

本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が比較的簡易
に製造することができ、強いレニン活性阻害作用を示し
、かつ低毒性で経口投与が可能なものであり、前述の問
題点を解決しうるちのであることを見出した。

（２）発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕本発明の前
記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レニ
ン基質系で強いレニン活性阻害作用を示し、さらにキモ
トリプシン、ペプシンのような蛋白分解酵素に安定であ
る。また、このものはサル（コモンマーモセット）にお
いて゛経口または静脈内注入で明らかな降圧効果を発揮
する。

このことは本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経口
投与可能な高血圧症治療剤として有用であることを示し
ている。

本発明の前記一般式Ｎ）で表されるアミノ酸誘導体は、
式 で表される化合物と、一般式 （式中のＣ，ｎＳＲ’およびＲ２は前記と同じ意味を持
ちＨＸは塩酸またはトリフルオロ酢酸を示す）で表され
る化合物とを反応させることにより製造することができ
る。

この反応で出発原料として用いられる前記一般式（ＴＶ
）で表される化合物は、一般式（式中のｍは前記と同じ
意味を持つ）で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導
体とＬ〜ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド中で反応させ、一般式 表される化合物を得、次いでこれをメタノール溶液中で
ヒドラジン１永和物と反応させて得られるジアステレオ
マー混合物を再結晶あるいはカラムクロマトグラフィー
で分離精製することにより製造することができる。ある
いはまた、一般式表されるカルボン酸の反応性官能的誘
導体とＬ−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させ、式 ％式％（） （式中のＣ１Ｃおよびｍは前記と同じ意味を持つ）で表
される化合物を得たのち、これをメタノール溶液中でヒ
ドラジン１永和物と反応させることにより製造すること
ができる。

前記一般式（ＶＩ）で表されるカルボン酸は下記の方法
またはその類似方法によって製造することができる。す
なわち、Ｉ−ナフトアルデヒドとコハク酸ジエチルとを
反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウムで加水
分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸で閉環させて
、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式（ＩＸ）
の無水コハク酸誘導体にフェニルアルキルアミンを反応
させて、式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される化合物
を得、これをパラジウム炭素の存在下に水添することに
より製造することができる。

前記一般式（■′）で表されるカルボン酸は上記で得ら
れたラセミ体のカルボン酸（ＶＩ）を常法により光学分
割することにより製造することができる。例えば光学活
性アミンの、（＋）−α−メチルベンジルアミンを用い
ることにより式（■′）で表される（＋）体のカルボン
酸を分離精製することができる。また、（−）体のカル
ボン酸は（−）−α−メチルベンジルアミンを用いるこ
とにより分離精製することができる。

このカルボン酸（ｌの立体構造は一般式（Ｉ）で表され
る化合物のもつレニン阻害活性を大きく左右し、本発明
の一般式（Ｉ）、で表される化合物のアシル部分が（＋
）体のカルボン酸で形成される化合物はアシル部分が（
−）体のカルボン酸で形成される化合物に比べきわめて
強い活性を示す。

本発明の製造方法でもう一方の出発原料として用いられ
る一般式（Ｖ）の化合物は、文献記載の方法またはその
類似方法により製造することができる。例えば、一般式
（Ｖ）の化合物でｎが０である化合物はザ　ジャーナル
　オブ　オルガニラ、り　ケミストリー［：Ｊ、Ｏｒｇ
、［’ｈｅｍ、　：］　　４５巻、２２８８〜２２９０
ページ（１９８０年）に記載された方法と同様な方法に
より（２Ｒ３，−３３）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸を得、アミノ基に適当な保護基
をつけ、これを常法によりアミン類と反応させてアミド
化し、保護基を除去することにより製造される。また、
一般式（Ｖ）の化合物でｎが１である化合物はＮ−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スタチンを常法によ
りアミド化し、保護基を除去することにより製造される
。

この一般式（Ｖ）で表される化合物には２個の不斉炭素
原子があり、それにより４種の光学異性体が存在する。

本発明において用いられる一般式（Ｖ）の化合物は、ア
ミン基が置換されている炭素原子の置換基がＳ配置であ
ればよく、水酸基が置換されている炭素原子の置換基は
Ｓ配置、Ｒ配置のいずれでも、またその混合物でもよい
。

本発明の前記式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ｖ
）で表される化合物との反応は常法に従って行うことが
できる。本反応を好適に実施するには式（ｉＶ）で表さ
れる化合物をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁し
、・−れに３〜５倍モルの塩化水素を加え、この溶液に
一般式（ＩＶ）で表される化金物に対して、１〜３モル
量の亜硝酸イソアミルを加え５〜３０分間−２０〜−５
℃で反応させる。この反応液にトリエチルアミンを加え
、ｐＨ８〜９にし、この溶液を式（ＴＶ＞で表される化
合物に対して等モル量の前記一般式（Ｖ）の化合物およ
びトリエチルアミンのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶
液に冷却下、好ましくは一２０〜０℃で加え、次いで５
〜２０時間０℃ないし室温で反応させ、反応物を常法に
従い処理し、目的物を得ることができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有しζ蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状態のサル（コモンマーモセット）の血圧を明ら
かに下降させる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
その薬理学°的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬
品組成物とすることができ、そのような医薬品組成物と
しては例えば、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、注射剤をあ
げることができる。

前記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および薬理
学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻害作用を
有し、ヒトレニン−羊レニン基質系での５０％阻害活性
値（Ｉ　Ｃ，。）は４．５Ｘ１０−’〜７．２Ｘ１０−
’モル濃度であり、かつ低毒性である。

この一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体またはその
薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬品組成物
を治療に用いる場合、その投与量は疾病の程度、患者の
性、年齢、体重等により調整されるが、経口投与では概
ね成人１日当り５　ｍｇ〜５０００ｍｇ、非経口投与で
は１日当り１　ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内で投与する
ことができる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮＭＲスペクト
ルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁気共鳴
装置を用いて測定した。Ｍａｓｓスペクトルは日本電子
ＪＭＳ−ＤＸ３００型マススペクトロメーターを用いて
ＦＡＢ法により測定した。薄層クロマトグラフィーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲ／ｌ／　（ｐｒｅ
ｃｏａｔｅｄ　ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌｉｃａ　ｇｅｌ）
６０Ｆ２Ｓ４を、カラムクロマトグラフィーはメルク社
のキーゼル・ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　（２
３０−４０（Ｌ’　ッシュ）を用いて行った。また薄層
クロマトグラフィーの展開溶媒はクロロホルム／メタノ
ール／水＝８／３／１の混合液の下層およびクロロホル
ム／メタノール＝５／１の混合液の２種類を用い、Ｒｆ
値（Ｒｆ、およびＲｆ２）を算出した。

参考例　１ コハク酸エチル１７．４０ｇと１−ナフトアルデヒド１
５．６２　ｇを無水エタノール１００　ｍｇに溶解し、
水冷下に５０％水素化ナトリウム（油性）６．ＯＯｇを
加えたのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去
し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出除去した
のち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出す
る。エーテル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状
の３−エトキシカルボニル−４−（１−ナフチル）−３
−ブテン酸２３．６０ｇ　を得る。

このブテン酸２３．５０ｇに１規定水酸化ナトリウム水
溶液２００　ｍｊとエタノール１７０ｄを加え、５０℃
で１．５時間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に水を加え中性部をエーテルで抽出除去したのち、水層
に濃塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテ
ル層を飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、黄色結晶の２−（
１−ナフチルメチレン）コハク酸１５．３０ｇを得る。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸１５．’２０　
ｇに無水酢酸２６０７！を加え、１時間加熱還流する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン１００　
ｒｒｉｌを加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の２−
（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸６．８０ｇを得
る。

この無水コハク酸３．００ｇとフェネチルアミン１．５
２ｇを乾燥塩化メチレン６０−に溶解し、室温で２時間
攪拌する。析出結晶をろ取し、無色結晶の２−（１−ナ
フチルメチレン）−３−（フェネチルカルバモイル）プ
ロピオン酸４．０２ｇを得る。

融　　点＝　　１８３〜１８７℃ ｒＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１６７０．　１６４０
　　ＣｍすＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：　２．６
９（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

３．１５（ｓ、　　２Ｈ）、　　３．２６（ｔ、　　２
Ｈ。

Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、　７．１〜８．１　（ｍ。

１３Ｈ）、　８．２０（ｓ、　　ＩＨ）２−（１−ナフ
チルメチレン）−３−（フェネチルカルバモイル）プロ
ピオン酸４．ＯＯｇを酢酸１２０−に溶解し、１０％パ
ラジウム炭素２．０ｇを加えて常圧で水添する。触媒を
ろ去後減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサンを加え
、析出結晶をろ取し、無色結晶のく±）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロ
ピオン酸３．４０ｇを得る。

融　　点　＝　　１３１〜１３５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｃ０　１７２０．　１６４０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ：　　２．１５
〜２．５５（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．６８（ｔ、　　
２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　３．０　〜３．５（ｍ、
　　５Ｈ）、　　７．１　〜８．２（ｍ。

１３Ｈ） 参考例　２ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸１．０ｇをメタノール２
０ｍＮに溶解シ、（＋）−α−メチルベンジルアミン３
３５　ｍｇのメタノール１０ｍｊｌ！溶液を加え減圧下
に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルより３回再結晶
して３３０　ｍｇの白色結晶を得る。このものに水、ｌ
規定塩酸および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離
し、さらに０．１規定塩酸で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：クロロホルム／エタノール＝１０／１）で精製して
、白色粉末状の（＋）　−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオン酸２２０
　■を得る。

融　　点　＝　　１４６〜１５０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７０５．　１６３５
　　ｃｒｖ’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　２．２５
〜２．５５（ｍ、　　２Ｈ）、　　２．７４（ｔ。

２）１．　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　　３．１２（ｄｄ、　
　ＩＨ。

Ｊ＝９．９．　１３．’７Ｈｚ）、　　３．２０〜３．
６０（ｍ、　　３Ｈ）、　　３．７３（ｄｄ、　　ＩＨ
，Ｊ＝５．０．　１３．７８２）、　　５．４５〜５．
６０（ｍ、　　ＩＨ）、　　７．００〜８．１５（ｍ。

１２Ｈ） 〔α］＋７．３°　（メタノール　ｃｍ１．００）（−
）−α−メチルベンジルアミンを用いる他は上記と同様
に処理して（−）　−２−（１−ナフチルメチル）〜３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオン酸を得る。

融　　点＝　　１４７〜１５１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｌ／Ｃｏ　　１７０５．　１６３
５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：　２．３
０〜２．５０（ｍ、　　２）１）、　２．７５（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｆｌｚ）、　　３．１Ｈｄｄ、　　１
Ｎ。

Ｊ＝１０．５．　１３．８Ｈｚ）、　　３．２０　〜３
．６０　（ｍ、　　３Ｈ）　、　　３．７５　（ｄｄ、
　　ＩＨ。

Ｊ＝５．０．　１４．３Ｈｚ）、　　５．４０〜５．６
０（ｍ、　　ＬＨ）、　　７．０５　〜８．１５（ｍ。

１２Ｈ） 参考例　３ ラジド （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸３．ＯＯｇとＬ−ヒスチ
ジンメチルエステル２塩酸塩２．０１ｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２４ｎｔｌ！に懸濁し、氷冷攪拌下に
ジフェニルリン酸アジド２．１６ｒｒｉＮとトリエチル
アミン３．８１ｍＮを加え、そのまま１６時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出後、水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物にエーテルを加え、析出結晶をろ取し、白色
粉末状のＮ−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−
ヒスチジンメチルエステル４．０８ｇを得る。

このエステル４．ＯＯｇをメタノール２５ｍ１２に溶解
シ、ヒドラジン１水和物２．７５ｇを加え、室温で４時
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をニーチル
で洗浄後、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白色粉末状の
Ｎ−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フ
ェネチルカルバモイル）プロピオニル）　−Ｌ−ヒスチ
ジンヒドラジド３．９０ｇを得る。このヒドラジド２．
２０ｇをメタノール５ｍＮに４０℃で加熱溶解し、不溶
物をろ去する。この溶液を一夜室温で放置後、析出結晶
をろ取し、白色粉末状のＮ−（（＋）　−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロ
ピオニル）　−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド０．７０ｇを
得る。

〔α〕＋２０．６　　（メタノール　ｃｍ０．１９　）
融　　点：　　２１４〜２１８℃ Ｒｒ、　　：　　　０．５３ ＭＳ　　：　　　Ｍ）Ｉ”、　　５１３一方、ろ液にエ
ーテル２００ｄを加え、−夜装置し、析出結晶をろ去す
る。ろ液を、減圧下に濃縮し、残留物にエーテルを加え
、析出結晶をろ取する。塩化メチレン／メタノール＝１
０／１で再結晶し、白色粉末状のＮ−〔（−）−２−（
１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル
）プロピオニル〕−し一ヒスチジンヒドラジド１．１０
ｇを得る。

〔α］−４７．０°　（メタノール　Ｃ・０．２０　）
融　　点　＝　　１４５〜１４８℃ Ｒｆ、　：　　０．５４ ＭＳ　　：　　ＭＨ”、５１３ なお、上記で得たヒドラジドは、光学分割した（＋）お
よび（−）　−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フ
ェネチルカルバモイル）プロピオン酸から誘導したヒド
ラジドと物性（ＮＭＲ，ＩＲ，ＭＳ、　　旋光度）が一
致した。

参考例　４ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−し−ロイシナール２．８１ｇに
亜硫酸水素ナトリウム３．４３ｇの水２０ｍ１溶液を加
え、水冷下に１４時間攪拌する。この反応液にシアン化
カリウム１．４１ｇの水５〇−溶液と酢酸エチル２００
　ｍｊ２を加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の３−カルボベン
ゾキシアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサンニ
トリル２．５４ｇを得る。

このニトリル５００　ｍｇにジオキサン２０ｍ１と濃塩
酸２０−の混液を加え、１２時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；２規定アンモニア水）により精製し
、無色結晶の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸２５４　ｍｇ　（２Ｒ：
２Ｓの比が約７＝３の混合物）を得る。

融　　点：　　１３７〜１４０℃ ＩＲ（にＢｒ）：　　νｃｏ　　　１５７０　ｃｍ−’
ＮＭＲ（０２０）　　δ：０．８〜１．０（ｍ、　　６
Ｈ）、　　１．２　〜１．４（ｍ。

２Ｎ）、　　１．５５〜１．８（ｍ、　　１ｌｌ）、　
　３．０　〜３．４（ｍ、　　ＩＨ）、　　３．８９（
ｄ、　　０．７Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、　　４．００（
ｄ、　　０．３Ｈ，Ｊ＝３ＪＨｚ）ＭＳ　　：　　　Ｍ
Ｈ”、　　１６２ 参考例　５ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸３．２２　ｇとトリエチルアミン３，
０８ｍｆｆ１を水３０ｍ７！に溶解し、２−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニ
ルアセトニトリル５．４１ｇのジオキサン３〇−溶液を
加えたのち室温で１６時間攪拌する。反応液に水゛１０
０−を加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したのち、
水層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、淡
黄色油状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸５．１０ｇを得る。

ＩＲ（液膜）：　　νｃ０　１７１０．　１６７５　　
ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　０．８〜１．
０（ｍ、　６Ｈ）、　　１．２〜１．８５（ｍ、　　１
２Ｈ）、　　３．９５〜４．４（ｍ。

２Ｈ）、　　４．Ｂ　〜５．０（ｂｒ、　　１）１）、
　９．４〜ｌＯ，４（ｂｒ、　　ＩＨ） 実施例　１ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸２
６１　ｍｇ。

３０％メチルアミン水溶液０．１２＋ｕ７！および１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１７６ｍｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２ＩＩｌｊ２とテトラヒドロフラン
２−の混液に溶かし、水冷攪拌下にジシクロへキシルカ
ルボジイミド２０６　ｍｇを加え、そのまま１６時間攪
拌する。

反応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水
溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ　
）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド２
６７　ｍｇを得る。ＣＩＲ（ＫＢｒ）　：ｖ　Ｃｏ　　
１６９０．１６２５　　ｃｒｖ　’　）上記アミド２６
０　ｍｇをメタノール５ｒｒ１１に溶解し、２規定塩酸
２−を加え室温で１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド塩
酸塩１８９■を得る。（ＩＲ（ＫＢｒ）　ニジＣｏ　　
１６５０　　ｃ＋ｒｒ’　〕一方、Ｎ−［：（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモ
イル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンヒドラジド１０
２　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌに溶か
し、−２０℃で５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド０．１４４　ｒｎｌ、続いて亜硝酸イ
ソアミル０．０３６−を加えて攪拌する。ヒドラジドの
消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃まで下げて
トリエチルアミン０．１０２　ｍＮで中和し、Ｎ−［（
＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチル
カルバモイル〉プロピオニル〕−し−ヒスチジンアジド
溶液を調整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド
塩酸塩４７ｍｇとトリエチルアミン０．０６８　ｍＡの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１−溶液に水冷下、先の
アジド冷溶液を滴下し、そのまま１６時間攪拌する。反
応液に５％炭酸水素ナトウム水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製し、白色
粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（（＋）−２−
（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド（２Ｓ
体および２Ｒ体の混合物）６５ｍｇを得る。

融　　点　：　　１０５〜１１５　℃ Ｒｆ、　：　　０．５０ Ｍ５　　：　　ＭＨ”、６５５ 上記異性体混合物５５ｍｇをさらにプレパラティブシリ
カゲル薄履クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール／水＝８／３／１の下層）で分離精製し
、白色粉末状の（３Ｓ）−３−（Ｎ−□　（（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモ
イル）プロピオニル〕−し−ヒスチジル）アミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド（異
性体Ａ）１７ｍｇとその異性体８２０ｍｇを得る。

異性体Ａ 融　　点　：　　１１０〜１１６　℃ Ｒｆｌ　：　　０．５１ Ｒｆ２：　　０．４３ Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　６５５ 異性体Ｂ 融　　点：　　１１５〜１１８　℃ Ｒｆ、　：　　０．４９ Ｒｆ２　：　　０．３７ Ｍ５　　：　　ＭＨ”、６５５ 実施例　２ （２Ｒ３，３Ｓ　）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
２５０　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｆｆ
１とテトラヒドロフラン５−の混液に溶解し、水冷攪拌
下にジメチルアミンガスを吹き込んだのち、■−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール２１０　ｍｇ、続いてジシクロ
へキシルカルボジイミド２２１　ｍｇを加え、そのまま
１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢
酸エチルを加え水冷後析出した結晶をろ去したのち、酢
酸エチル層を５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和
食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製
し、無色粘性油状の（２Ｒ３゜３Ｓ　）−３−ｔｅｒｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５
−メチルヘキサノイルジメチルアミド１３０　■を得る
。（ＩＲ（液膜）ニジＣＯ１６’９５．　１６３５ｃ＋
ｙｒ’） このアミド１２６　ｍｇをトリフルオロ酢酸１０−に溶
解し、室温で２時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
無色粘性油状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメチルアミド・ト
リフルオロ酢酸塩１４０　ｍｇを得る。〔ｌＲ（液膜）
ニジＣ０１６３５ｃｍ−’　） 一方、Ｎ−Ｃ（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し一ヒ
スチジンヒドラジド１７０■を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０ｍＺに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．
１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０
．２４−１続いて亜硝酸イソアミル０．０６１−を加え
る。

ヒドラジドの消失を確認したのち、反応液の温度を一３
０℃まで下げてトリエチルアミン０．１７ｍＮで中和し
、Ｎ−Ｃ（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
フェネチルカルバモイル）プロピオニルツーシーヒスチ
ジンアジド溶液を調整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルジ
メチルアミド・トリフルオロ酢酸塩１２０　ｍｇとトリ
エチルアミン０．０５３　ｍｌ、の乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２＋ｕｉ２溶液に水冷下、先のアジド
溶液を滴下し、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢
酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）
で精製し、白色粉末状の（２Ｒ３゜３Ｓ）−３−（Ｎ−
Ｃ（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−し一ヒスチジル）
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキサノイルジメ
チルアミド４１ｍｇを得る。

融　　点＝　　９７〜１０２℃ Ｒｆｌ：　　０．５２ Ｒｆ２：　　０．４３ Ｍ５　　：　　Ｍｌｌ“、６６９ 実施例　３ （２Ｒ３，３Ｓ　）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
２６１　ｍｇ。

イソアミルアミン０．１２ｍｇおよび１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール１７６　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２−とテトラヒドロフラン２ｄの混液に溶かし
、水冷攪拌下にジシクロへキシルカルボジイミド２０６
　ｍｇを加え、そのまま１６時間攪拌する。反応液を氷
冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下に溶媒を留去する
。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、
白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ　）−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサノイルイソアミルアミド１８５　ｍｇを得る。

（ＩＲ（ＫＢｒ）ニジＣＯ１７００，１６３５ｃ＋ｙｒ
’　〕上記アミド１８０　ｍｇをメタノール２０−に溶
解し、２規定塩酸８ｍＮを加え６０℃で１時間加熱する
。減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ
）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノ
イルイソアミルアミド塩酸塩１３８　ｍｇを得る。ｌ：
ＩＲ（ＫＢｒ）ニジｃｏ　　１６４０　　ｃｍ−’　］ 一方、Ｎ−Ｃ（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒ
スチジンヒドラジド１３０　ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド３ｒｔ１１に溶かし、−２０℃で５．１
規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．
２２０　ｍＮ、続いて亜硝酸イソアミル０．０５４１ｕ
ｉ２を加えて攪拌する。

ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０
℃まで下げてトリエチルアミン０．１５０−で中和し、
Ｎ−［：（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチ
ジンアジド溶液を調整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルイ
ソアミルアミド塩酸塩９０ｍｇとトリエチルアミン０．
１０３−の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｒ０１
溶液に、水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのまま
１６時間攪拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／
１）で分離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３
−（Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フェネチルカルバモイル）フロピ、ｔ−ル）−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ノイルイソアミルアミド１９ｍｇを得る。

融　　点：　　１０３〜１０７　℃ Ｒｆ、　：　　０．５７ Ｒｆ２　：　　０．５４ Ｍ５　　：　　Ｍｌｌ”、７１１ 実施例　４ （２Ｒ３，３Ｓ　）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
１５５　＝ｇとベンジルアミン８５ｍｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ｒａｉ２とテトラヒドロフラン５−
の混液に溶解し、水冷攪拌下に１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール１３０　ｍｇ、続いてジシクロへキシルカル
ボジイミド１３７　ｍｇを加え、そのまま１６時間攪拌
する。析出結晶をろ去したのち、減圧下に溶媒を留去し
、残留物に酢酸エチルを加え、水冷後さらに析出した結
晶をろ去する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパ
ラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒
：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、無
色粘性油状の（２Ｒ３゜３Ｓ　）−３−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサノイルベンジルアミド１９２　ｍｇを得る。〔
ＩＲ（液膜）ニジｃｏ　　１６８０．　１６４０ｃｎｒ
’〕 このアミド１９０　ｍｇをトリフルオロ酢酸１０ｄに溶
解し、室温で３時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、
黄色粘性油状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサノイルベンジルアミド・ト
リフルオロ酢酸塩１９１　ｍｇを得る。（ＩＲ（液膜）
：Ｊ’ＣＤ　　１６５０　　ｃｍ−’） 一方、Ｎ−［（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒ
スチジンヒドラジド１２０　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド７ｎｔｇに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．
１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０
．１６ｒｒ１１゜続いて亜硝酸イソアミル０．０４ｒｒ
ｉｌを加える。ヒドラジドの消失を確認した後、反応液
の温度を一３０℃まで下げてトリエチルアミン０．１１
−で中和し、Ｎ−［（＋）−２−（１−ナフチルメチル
）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−
し−ヒスチジンアジド溶液を調整する。別に（２Ｒ３，
３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サノイルベンジルアミド・トリフルオロ酢酸塩８６ｍｇ
とトリエチルアミン０．０３４　ｍｊ２ＯＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド冷溶液
を滴下し、そのまま１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
て酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗った後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／
１）で分離精製し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３
−（Ｎ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノ
イルベンジルアミド６２ｍｇを得る。

融　　点＝　　１０１〜１０６　℃ Ｒｆ、　：　　０．６０ Ｒｆａ　：　　０．５０ Ｍ５　　：　　ＭＰ、７３１ 実施例　５ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スタチン（
市販Ｎ００ｍｇと３０％メチルアミン水溶液０．０５ｍ
１゜をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｄとテトラヒド
ロフラン３ｒｒ１１．の混液に溶解し、水冷攪拌下に１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール７９■、続いてジシク
ロへキシルカルボジイミド８３ｍｇを加え、そのまま１
６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸
エチルを加え、水冷機析出した結晶をろ去する。酢酸エ
チル層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシニ力ラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝４０／１）で精製し、無色粘性油状のＮ−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニル）スタチルメチルアミド
１１０　ｍｇを得る。［ＩＲ（液膜）：　νｃ［］　　
１６８０．　１６３０　　ｃｍ−’　〕このアミド１０
５　ｍｇをトリフルオロ酢酸１０＋ｎ１．に溶解し、室
温で３．５時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、無色
粘性油状のスタチルメチルアミド・トリフルオロ酢酸塩
１２２　ｍｇを得る。（ＩＲ（液膜）：ｖ　Ｃｏ　　１
６５０ｃ＋ｙｒ　’　〕一方、Ｎ−［（＋）−２−（１
−ナフチルメチル）−３−（フェネチルカルバモイル）
プロピオニルツーシー　ヒスチジンヒドラジド１４０　
ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｄに懸濁し
、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾燥塩化水素／Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド０．１９ｄ１続い、て亜硝酸イ
ソアミル０．０４８　ｍｇを加える。

ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０
℃まで下げてトリエチルアミン０．１４ｍ１２で中和し
、Ｎ’−Ｃ（＋）−２−（１−ナフチメチル）−３−（
フェネチルカルバモイル）プロピオニルツーシー　ヒス
チジンアジド溶液を調整する。別にスタチルメチルアミ
ド・トリフルオロ酢酸塩９０ｍｇとトリエチルアミン０
．０４−の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２−溶液
に水冷下、先のアジド溶液を滴下し、１６時間攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素す）　
ＩＪウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽
和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝１５／１）で分離精製し、白色粉末状
のＮ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（
フェネチルカルバモイル）プロピオニル）−Ｌ−ヒスチ
ジルースタチルメチルアミド２２ｍｇを得る。

融　　点　：　　１０１〜１０７　℃ Ｒｆ、　：　　０．５４ Ｒｆ２　：　　０．４４ Ｍ５　　：　　ＭＨ”、６６９ 実施例　６ Ｎ−（ｔｅｒｔ−７’チルオキシカルボニル）スタチン
（市販Ｎ００ｍｇとイソアミルアミン４２ｍｇを、Ｎ、
　Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｊ２とテトラヒドロフ
ラン３ｉの混液に溶解し、水冷攪拌下に１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール７９ｍｇ、続いてジシクロへキシル
カルボジイミド８３ｍｇを加え、そのまま１６時間攪拌
する。析出結晶をろ去したのち、減圧下に溶媒を留去し
、残留物に酢酸エチルを加え水冷後さらに析出した結晶
をろ去する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、無色粘
性油状のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ス
タチルイソアミルアミド１３２　ｍｇを得る。ＣＩＲ（
液膜）：ｖ　ＣＯ１６８５，１６４０ｃ＋＋ｒ　’　）
このアミド１３０　ｍｇをトリフルオロ酢酸１０ｒｒ１
Ｎに溶解し、室温で３時間攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、無色粘性油状のスタチルイソアミルアミド・トリ
フルオロ酢酸塩　１３２　ｍｇをえる。（ＩＲ（液膜）
：　Ｉ／Ｃ［ｌ　　１６６５　　ｃｍ−”〕一方、Ｎ−
（（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フェネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒスチジンヒ
ドラジド１６４　ｍｇを乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１０ｄに懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾
燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２１ｄ
１続いて亜硝酸イソアミル０．０５１　ｔｒｉＮを加え
る。

ヒドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０
℃まで下げてトリエチルアミン０．１５ｍｆｆ１で中和
し、Ｎ−（（＋）−２−（１−ナツツチルメチル）−３
−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕−し−ヒ
スチジンアジド溶液を調整する。別に、スタチルイソア
ミルアミド・トリフルオロ酢酸塩１１５ｍｇとトリエチ
ルアミン０．０４５　ｍＮの乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２ｄ溶液に水冷下、先のアジド溶液を滴下し
、１６時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽
出し、次いで飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：クロロホルム／メタノール＝１５／　１　）で精製し
、白色粉末状のＮ−（（＋）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フェネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−シー　ヒスチジルースタチルイソアミルアミド５１ｍ
ｇを得る。

融　　点：　　９２〜９７℃ Ｒｆ、：０１６１ Ｒｆ２：　　０．５１ Ｍ５　　：　　ＭＨ”、　？２５ 実施例　７ ヒトレニンー羊しニン基質系でのレニン活性阻害作用 １２５　ｍＭのピロフォスフェート緩衝液（ｐｙｒｏｐ
ｈｏｓ−ｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　（ｐＨ７，４）
　２００成とアンジオテンシン変換酵素阻害剤として２
０ミリモルのし一フェニルアラニルーし一アラニルーＬ
〜プロリンの水溶液２５ｄ。

２０００ｎｇアンジオテンシン■当量／ｄの部分精製羊
レニン基質５０Ｊｌｌ、脱イオン水１５０　ｄと本発明
の化合物のジメチルスルホキシド溶液５０ｄまたはコン
トロール群としてジメチルスルホキシド５０ｄの溶液中
に２０〜３０　ｎｇアンジオテンシンＩ／時間の精製ヒ
トレニン２５ｄを加え、３７℃の水浴中で１５分間イン
キュベー）　（ｉｎｃｕｂａｔｅ）　Ｌ／たのち、この
反応液を１００℃の水浴中に５分間入れ、反応を停止す
る。

冷却後２００成を分取し、レニン添加によって生成され
たアンジオテンシンＩの量をラジオイムノアッセイ（ｒ
ａｄ　ｉｏ　ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）法で定量し、下
式により阻害活性を求めた。

阻害活性（％）＝ コントロール　　　本発明の化合物 上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓ。）を求め、その結果を以下に示す。

化合物塩　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）化合物塩　
　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）〔発明の効果〕 本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−
羊レニン基質系でのレニン活性阻害試験において５０％
阻害活性値（ＩＣ５゜）が４．５Ｘ１０−’〜７．２　
Ｘｌ０−８モル濃度という強いレニン活性阻害作用を示
し、かつ低毒性である。また、本発明の一般式（Ｉ）で
表されるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩は、蛋白分解酵素、例えばキモトリプシ
ン、ペプシンのような酵素に対し安定であり、経口投与
により高レニン状態のサル（コモンマーモセット）の血
圧を下降させることができる。

したがって、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は
経口投与可能な高血圧症治療剤として有用である。

特　　許　　出　　願　　人 キッセイ薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）は（＋）体を示し、ＨｉｓはＬ
   −ヒスチジル基であり、Ｃ＾＊はＳ配置を示し、ｍは１
   〜３の整数であり、ｎは０または１であり、Ｒ＾１は水
   素原子または炭素数１〜３のアルキル基であり、Ｒ＾２
   は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７〜１０のア
   ラルキル基である）で表されるアミノ酸誘導体およびそ
   れらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２およびｍは前記と同じ意味を持つ）で表される特許
   請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理
   学的に許容できる酸付加塩。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、Ｈｉｓ、Ｃ＾＊、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２およびｍは前記と同じ意味を持つ）で表される特許
   請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理
   学的に許容できる酸付加塩。 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載
   のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
   加塩。 ５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載
   のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
   加塩。 ６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載
   のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
   加塩。 ７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載
   のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
   加塩。 ８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３項記載
   のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
   加塩。 ９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣ＾（＾＋＾）、ＨｉｓおよびＣ＾＊は前記と
   同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３項記載
   のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる酸付
   加塩。