JPH0559908B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
(1) 発明の目的
〔産業上の利用分野〕
本発明の目的は医薬品として有用な一般式
（式中の（＋）
Ｃ
は（＋）体を示し、
HisはＬ−ヒスチジル基であり、
＊ Ｃ はＳ配置を示し、ｍは１〜３の整数であり、 ｎは０または１であり、R1は水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基であり、R2は炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数７〜10のアラルキ
ル基である）で表される新規なアミノ酸誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩を提
供することである。さらに詳しくいえば、ヒトレ
ニン（human renin）阻害作用を有し、経口投与
可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一般式
で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの
薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することで
ある。
＊ Ｃ はＳ配置を示し、ｍは１〜３の整数であり、 ｎは０または１であり、R1は水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基であり、R2は炭素数１
〜６のアルキル基または炭素数７〜10のアラルキ
ル基である）で表される新規なアミノ酸誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩を提
供することである。さらに詳しくいえば、ヒトレ
ニン（human renin）阻害作用を有し、経口投与
可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一般式
で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの
薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することで
ある。
レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素である。このものは血漿のα2グロブリン
分画中にあるレニン基質と反応し、アンジオテン
シンＩ（angiotensinI）を生成させる。生成した
アンジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素
によりアンジオテンシン（angiotensin）に
変換される。このアンジオテンシンは血管収縮
作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリ
ウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させる高血圧症の一つの因
子である。
分解酵素である。このものは血漿のα2グロブリン
分画中にあるレニン基質と反応し、アンジオテン
シンＩ（angiotensinI）を生成させる。生成した
アンジオテンシンＩはアンジオテンシン変換酵素
によりアンジオテンシン（angiotensin）に
変換される。このアンジオテンシンは血管収縮
作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリ
ウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldosterone）を分泌させる高血圧症の一つの因
子である。
このような、レニンとレニン基質との反応を阻
害し、アンジオテンシンの生成を抑制する化合
物は新しい作用機作による高血圧治療剤として注
目されており、その開発が強く要望されている。
害し、アンジオテンシンの生成を抑制する化合
物は新しい作用機作による高血圧治療剤として注
目されており、その開発が強く要望されている。
今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、す
なわち、レニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、同昭59−155345号、ヨーロツパ
特許公開公報707029号、同77028号、同81783号、
バイオケミカル アンド バイオフイジカル リ
サーチ コミニユニケーシヨンズ〔Biochemical
and Biophysical Research Communications〕
118巻、929〜933ページ、1984年）。これらの特許
出願の中で、特に日本特許公開公報昭59−155345
号には一般式 （式中のＡは水素原子、フエニル基、10，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ニル基などであり、Ｘは−Ｏ−、−CH＝CH−、
−CH2−などで示される結合のいずれかであり、
ｐおよびｑは同じでも異なつていてもよくそれぞ
れ０または１〜３の整数であり、Ｂは水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、フエニル
基、フエニルアルキル基などであり、Ｄはフエニ
ル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基などで
あり、HisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｅはアミ
ノ酸残基、例えばＬ−ロイシル基、Ｌ−イソロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フエニルアラニル
基、Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラニ
ル基、Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル基な
どであり、Ｆはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例えば
アミノ基、アルキルアミノ基、アリルアルキルア
ミノ基、アルコキシ基などである）で表されるペ
プチド誘導体を開示している。
なわち、レニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、同昭59−155345号、ヨーロツパ
特許公開公報707029号、同77028号、同81783号、
バイオケミカル アンド バイオフイジカル リ
サーチ コミニユニケーシヨンズ〔Biochemical
and Biophysical Research Communications〕
118巻、929〜933ページ、1984年）。これらの特許
出願の中で、特に日本特許公開公報昭59−155345
号には一般式 （式中のＡは水素原子、フエニル基、10，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ニル基などであり、Ｘは−Ｏ−、−CH＝CH−、
−CH2−などで示される結合のいずれかであり、
ｐおよびｑは同じでも異なつていてもよくそれぞ
れ０または１〜３の整数であり、Ｂは水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、フエニル
基、フエニルアルキル基などであり、Ｄはフエニ
ル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基などで
あり、HisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｅはアミ
ノ酸残基、例えばＬ−ロイシル基、Ｌ−イソロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フエニルアラニル
基、Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラニ
ル基、Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル基な
どであり、Ｆはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例えば
アミノ基、アルキルアミノ基、アリルアルキルア
ミノ基、アルコキシ基などである）で表されるペ
プチド誘導体を開示している。
また、バイオケミカル アンド バイオフイジ
カル リサーチ コミユニケーシヨンズには、式 （式中のHisは前記と同じ意味をもち、 (L) Ｃ はＬ−配置を示す） で表されるジペプチド誘導体を開示している。
カル リサーチ コミユニケーシヨンズには、式 （式中のHisは前記と同じ意味をもち、 (L) Ｃ はＬ−配置を示す） で表されるジペプチド誘導体を開示している。
前記の特許出願等に開示されている化合物群は
ほとんどポリペプチドでその合成が厄介であり、
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えば、キモトリプ
シン（chymotrypsin）で分解され、経口投与に
おいてはその薬理効果を発揮することが期待でき
ない。
ほとんどポリペプチドでその合成が厄介であり、
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えば、キモトリプ
シン（chymotrypsin）で分解され、経口投与に
おいてはその薬理効果を発揮することが期待でき
ない。
前記一般式（）で表されるペプチド誘導体は
トリまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポ
リペプチド誘導体に比べ製造が比較的容易ではあ
るが、この化合物も前記の特許出願等に開示され
ているポリペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素
に対し不安定で経口投与によつてその薬効を発揮
することが期待し難い。
トリまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポ
リペプチド誘導体に比べ製造が比較的容易ではあ
るが、この化合物も前記の特許出願等に開示され
ているポリペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素
に対し不安定で経口投与によつてその薬効を発揮
することが期待し難い。
また、前記式（）で表される化合物はジペプ
チド誘導体であり、他のペプチド誘導体に比べ製
造が容易ではあるがレニン阻害活性は非常に弱い
ものである。
チド誘導体であり、他のペプチド誘導体に比べ製
造が容易ではあるがレニン阻害活性は非常に弱い
ものである。
本発明者らはこのような問題を解決すべく種々
検討した結果、前記一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩が比較的簡易に製造することができ、強
いレニン活性阻害作用を示し、かつ低毒性で経口
投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。
検討した結果、前記一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩が比較的簡易に製造することができ、強
いレニン活性阻害作用を示し、かつ低毒性で経口
投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。
(2) 発明の構成
〔問題点を解決するための手段および作用〕
本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩はヒトレニン−羊レニン基質系で強いレニン
活性阻害作用を示し、さらにキモトリプシン、ペ
プシンのような蛋白分解酵素に安定である。ま
た、このものはサル（コモンマーモセツト）にお
いて経口または静脈内注入で明らかな降圧効果を
発揮する。
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩はヒトレニン−羊レニン基質系で強いレニン
活性阻害作用を示し、さらにキモトリプシン、ペ
プシンのような蛋白分解酵素に安定である。ま
た、このものはサル（コモンマーモセツト）にお
いて経口または静脈内注入で明らかな降圧効果を
発揮する。
このことは本発明の前記一般式（）で表され
るアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有
し、しかも低毒性で経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用であることを示している。
るアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有
し、しかも低毒性で経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用であることを示している。
本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、式 （式中の（＋） Ｃ 、(L) Ｃ およびｍは前記と 同じ意味を持つ）で表される化合物と、一般式 （式中の＊ Ｃ 、ｎ、R1およびR2は前記と 同じ意味を持ちHXは塩酸またはトリフルオロ酢
酸を示す）で表される化合物とを反応させること
により製造することができる。
誘導体は、式 （式中の（＋） Ｃ 、(L) Ｃ およびｍは前記と 同じ意味を持つ）で表される化合物と、一般式 （式中の＊ Ｃ 、ｎ、R1およびR2は前記と 同じ意味を持ちHXは塩酸またはトリフルオロ酢
酸を示す）で表される化合物とを反応させること
により製造することができる。
この反応で出発原料として用いられる前記一般
式（）で表される化合物は、一般式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
カルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ−ヒスチジ
ンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で反応させ、一般式 （式中のｍおよび(L) Ｃ は前記と同じ意味を持つ） で表される化合物を得、次いでこれをメタノール
溶液中でヒドラジン１水和物と反応させて得られ
るジアステレオマー混合物を再結晶あるいはカラ
ムクロマトグラフイーで分離精製することにより
製造することができる。あるいはまた、一般式 （式中の（＋） Ｃ およびｍは前記と同じ意味を持つ） で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ
−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中で反応させ、式 （式中の（＋） Ｃ 、(L) Ｃ およびｍは前記と 同じ意味を持つ）で表される化合物を得たのち、
これをメタノール溶液中でヒドラジン１水和物と
反応させることにより製造することができる。
式（）で表される化合物は、一般式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
カルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ−ヒスチジ
ンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で反応させ、一般式 （式中のｍおよび(L) Ｃ は前記と同じ意味を持つ） で表される化合物を得、次いでこれをメタノール
溶液中でヒドラジン１水和物と反応させて得られ
るジアステレオマー混合物を再結晶あるいはカラ
ムクロマトグラフイーで分離精製することにより
製造することができる。あるいはまた、一般式 （式中の（＋） Ｃ およびｍは前記と同じ意味を持つ） で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ
−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中で反応させ、式 （式中の（＋） Ｃ 、(L) Ｃ およびｍは前記と 同じ意味を持つ）で表される化合物を得たのち、
これをメタノール溶液中でヒドラジン１水和物と
反応させることにより製造することができる。
前記一般式（）で表されるカルボン酸は下記
の方法またはその類似方法によつて製造すること
ができる。すなわち、１−ナフトアルデヒドとコ
ハク酸ジエチルとを反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウム
で加水分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸
で閉環させて、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式
（）の無水コハク酸誘導体にフエニルアルキル
アミンを反応させて、式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水
添することにより製造することができる。
の方法またはその類似方法によつて製造すること
ができる。すなわち、１−ナフトアルデヒドとコ
ハク酸ジエチルとを反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウム
で加水分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸
で閉環させて、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式
（）の無水コハク酸誘導体にフエニルアルキル
アミンを反応させて、式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水
添することにより製造することができる。
前記一般式（′）で表されるカルボン酸は上
記で得られたラセミ体のカルボン酸（）を常法
により光学分割することにより製造することがで
きる。例えば光学活性アミンの、（＋）−α−メチ
ルベンジルアミンを用いることにより式（′）
で表される（＋）体のカルボン酸を分離精製する
ことができる。また、（−）体のカルボンは（−）
−α−メチルベンジルアミンを用いることにより
分離精製することができる。
記で得られたラセミ体のカルボン酸（）を常法
により光学分割することにより製造することがで
きる。例えば光学活性アミンの、（＋）−α−メチ
ルベンジルアミンを用いることにより式（′）
で表される（＋）体のカルボン酸を分離精製する
ことができる。また、（−）体のカルボンは（−）
−α−メチルベンジルアミンを用いることにより
分離精製することができる。
このカルボン酸（）の立体構造は一般式
（）で表される化合物のもつレニン阻害活性を
大きく左右し、本発明の一般式（）で表される
化合物のアシル部分が（＋）体のカルボン酸で形
成される化合物はアシル部分が（−）体のカルボ
ン酸で形成される化合物に比べきわめて強い活性
を示す。
（）で表される化合物のもつレニン阻害活性を
大きく左右し、本発明の一般式（）で表される
化合物のアシル部分が（＋）体のカルボン酸で形
成される化合物はアシル部分が（−）体のカルボ
ン酸で形成される化合物に比べきわめて強い活性
を示す。
本発明の製造方法でもう一方の出発原料として
用いられる一般式（）の化合物は、文献記載の
方法またはその類似方法により製造することがで
きる。例えば、一般式（）の化合物でｎが０で
ある化合物はザ ジヤーナル オブ オルガニツ
ク ケミストリー〔J.Org.Chem.〕45巻、2288〜
2290ページ（1980年）に記載された方法と同様な
方法により（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸を得、アミノ基に
適当な保護基をつけ、これを常法によりアミン類
と反応させてアミド化し、保護基を除去すること
により製造される。また、一般式（）の化合物
でｎが１である化合物はＮ−（tert−ブチルオキ
シカルボニル）スタチンを常法によりアミド化
し、保護基を除去することにより製造される。
用いられる一般式（）の化合物は、文献記載の
方法またはその類似方法により製造することがで
きる。例えば、一般式（）の化合物でｎが０で
ある化合物はザ ジヤーナル オブ オルガニツ
ク ケミストリー〔J.Org.Chem.〕45巻、2288〜
2290ページ（1980年）に記載された方法と同様な
方法により（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサン酸を得、アミノ基に
適当な保護基をつけ、これを常法によりアミン類
と反応させてアミド化し、保護基を除去すること
により製造される。また、一般式（）の化合物
でｎが１である化合物はＮ−（tert−ブチルオキ
シカルボニル）スタチンを常法によりアミド化
し、保護基を除去することにより製造される。
この一般式（）で表される化合物には２個の
不斉炭素原子があり、それにより４種の光学異性
体が存在する。本発明において用いられる一般式
（）の化合物は、アミノ基が置換されている炭
素原子の置換基がＳ配置であればよく、水酸基が
置換されている炭素原子の置換基はＳ配置、Ｒ配
置のいずれでも、またその混合物でもよい。
不斉炭素原子があり、それにより４種の光学異性
体が存在する。本発明において用いられる一般式
（）の化合物は、アミノ基が置換されている炭
素原子の置換基がＳ配置であればよく、水酸基が
置換されている炭素原子の置換基はＳ配置、Ｒ配
置のいずれでも、またその混合物でもよい。
本発明の前記式（）で表される化合物と一般
式（）で表される化合物との反応は常法に従つ
て行うことができる。本反応を好適に実施するに
は式（）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに懸濁し、これに３〜５倍モルの塩
化水素を加え、この溶液に一般式（）で表され
る化合物に対して、１〜３モル量の亜硝酸イソア
ミルを加え５〜30分間−20〜−５℃で反応させ
る。この反応液にトリエチルアミンを加え、PH８
〜９にし、この溶液を式（）で表される化合物
に対して等モル量の前記一般式（）の化合物お
よびトリエチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液に冷却下、好ましくは−20〜０℃で加
え、次いで５〜20時間０℃ないし室温で反応さ
せ、反応物を常法に従い処理し、目的物を得るこ
とができる。
式（）で表される化合物との反応は常法に従つ
て行うことができる。本反応を好適に実施するに
は式（）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに懸濁し、これに３〜５倍モルの塩
化水素を加え、この溶液に一般式（）で表され
る化合物に対して、１〜３モル量の亜硝酸イソア
ミルを加え５〜30分間−20〜−５℃で反応させ
る。この反応液にトリエチルアミンを加え、PH８
〜９にし、この溶液を式（）で表される化合物
に対して等モル量の前記一般式（）の化合物お
よびトリエチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液に冷却下、好ましくは−20〜０℃で加
え、次いで５〜20時間０℃ないし室温で反応さ
せ、反応物を常法に従い処理し、目的物を得るこ
とができる。
本発明の前記一般式（）で表される化合物は
常法に従い、薬理学的に許容できる酸付加塩とす
ることができ、これらの塩としては塩酸塩、スル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩等をあげることができる。これらの酸
付加塩も強いレニン活性阻害作用を有し、蛋白分
解酵素に安定であり、経口投与によつて高レニン
状態のサル（コモンマーモセツト）の血圧を明ら
かに下降させる。
常法に従い、薬理学的に許容できる酸付加塩とす
ることができ、これらの塩としては塩酸塩、スル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩等をあげることができる。これらの酸
付加塩も強いレニン活性阻害作用を有し、蛋白分
解酵素に安定であり、経口投与によつて高レニン
状態のサル（コモンマーモセツト）の血圧を明ら
かに下降させる。
本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は常
法に従い医薬品組成物とすることができ、そのよ
うな医薬品組成物としては例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤をあげることができる。
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は常
法に従い医薬品組成物とすることができ、そのよ
うな医薬品組成物としては例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤をあげることができる。
前記一般式（）で表されるアミノ酸誘導体お
よび薬理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン
活性阻害作用を有し、ヒトレニン−羊レニン基質
系での50％阻害活性値（IC50）は4.5×10-6〜7.2
×10-8モル濃度であり、かつ低毒性である。この
一般式（）で表されるアミノ酸誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬
品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疫病
の程度、患者の性、年齢、体重等により調整され
るが、経口投与では概ね成人１日当り５mg〜5000
mg、非経口投与では１日当り１mg〜1000mgの範囲
内で投与することができる。
よび薬理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン
活性阻害作用を有し、ヒトレニン−羊レニン基質
系での50％阻害活性値（IC50）は4.5×10-6〜7.2
×10-8モル濃度であり、かつ低毒性である。この
一般式（）で表されるアミノ酸誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬
品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疫病
の程度、患者の性、年齢、体重等により調整され
るが、経口投与では概ね成人１日当り５mg〜5000
mg、非経口投与では１日当り１mg〜1000mgの範囲
内で投与することができる。
本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMS−DX300
型マススペクトロメーターを用いてFAB法によ
り測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク社
のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F254を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子JMS−DX300
型マススペクトロメーターを用いてFAB法によ
り測定した。薄層クロマトグラフイーはメルク社
のプレコートプレートシリカゲル（precoated
plates silica gel）60F254を、カラムクロマトグ
ラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（Kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。
参考例 １
（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸 コハク酸エチル17.40ｇと１−ナフトアルデヒ
ド15.62ｇを無水エタノール100mlに溶解し、氷冷
下に50％水素化ナトリウム（油性）6.00ｇを加え
たのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出
除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エ
ーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗
つたのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、黄色油状の３−エトキシカル
ボニル−４−（１−ナフチル）−３−ブテン酸
23.60ｇを得る。このブテン酸23.50ｇに１規定水
酸化ナトリウム水溶液200mlとエタノール170mlを
加え、50℃で1.5時間加熱する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水を加え中性部をエーテルで抽
出除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、
エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、黄色結晶の２−（１−ナ
フチルメチレン）コハク酸15.30ｇを得る。
ネチルカルバモイル）プロピオン酸 コハク酸エチル17.40ｇと１−ナフトアルデヒ
ド15.62ｇを無水エタノール100mlに溶解し、氷冷
下に50％水素化ナトリウム（油性）6.00ｇを加え
たのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出
除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エ
ーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗
つたのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、黄色油状の３−エトキシカル
ボニル−４−（１−ナフチル）−３−ブテン酸
23.60ｇを得る。このブテン酸23.50ｇに１規定水
酸化ナトリウム水溶液200mlとエタノール170mlを
加え、50℃で1.5時間加熱する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水を加え中性部をエーテルで抽
出除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、
エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、黄色結晶の２−（１−ナ
フチルメチレン）コハク酸15.30ｇを得る。
２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸15.20ｇ
に無水酢酸260mlを加え、１時間加熱還流する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン
100mlを加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の
２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸6.80
ｇを得る。この無水コハク酸3.00ｇとフエネチル
アミン1.52ｇを乾燥塩化メチレン60mlに溶解し、
室温で２時間撹拌する。析出結晶をろ取し、無色
結晶の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸4.02ｇを得
る。
に無水酢酸260mlを加え、１時間加熱還流する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン
100mlを加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の
２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸6.80
ｇを得る。この無水コハク酸3.00ｇとフエネチル
アミン1.52ｇを乾燥塩化メチレン60mlに溶解し、
室温で２時間撹拌する。析出結晶をろ取し、無色
結晶の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸4.02ｇを得
る。
融点：183〜187℃
IR（KBr）：νCO 1670、1640cm-1
NMR（d6−DMSO）δ：2.69（ｔ、2H、Ｊ＝7.1
Hz）、3.15（ｓ、2H）、3.26（ｔ、2H、Ｊ＝7.1
Hz）、7.1〜8.1（ｍ、13H）、8.20（ｓ、1H） ２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸4.00ｇを酢酸120
mlに溶解し、10％パラジウム炭素2.0ｇを加えて
常圧で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留
去し、残留物にヘキサンを加え、析出結晶をろ取
し、無色結晶の（±）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン
酸3.40ｇを得る。
Hz）、3.15（ｓ、2H）、3.26（ｔ、2H、Ｊ＝7.1
Hz）、7.1〜8.1（ｍ、13H）、8.20（ｓ、1H） ２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸4.00ｇを酢酸120
mlに溶解し、10％パラジウム炭素2.0ｇを加えて
常圧で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留
去し、残留物にヘキサンを加え、析出結晶をろ取
し、無色結晶の（±）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン
酸3.40ｇを得る。
融点：131〜135℃
IR（KBr）：νCO 1720、1640cm-1
NMR（d6−DMSO）δ：2.15〜2.55（ｍ、2H）、
2.68（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.0〜3.5（ｍ、5H）、
7.1〜8.2（ｍ、13H） 参考例 ２ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸の光学分割 （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸1.0ｇをメタ
ノール20mlに溶解し、（＋）−α−メチルベンジル
アミン335mgのメタノール10ml溶液を加え減圧下
に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルより３回
再結晶して330mgの白色結晶を得る。このものに
水、１規定塩酸および酢酸エチルを加え、酢酸エ
チル層を分離し、さらに0.1規定塩酸で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロホルム／エタノール＝10／
１）で精製して、白色粉末状の（＋）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイ
ル）プロピオン酸220mgを得る。
2.68（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.0〜3.5（ｍ、5H）、
7.1〜8.2（ｍ、13H） 参考例 ２ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸の光学分割 （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸1.0ｇをメタ
ノール20mlに溶解し、（＋）−α−メチルベンジル
アミン335mgのメタノール10ml溶液を加え減圧下
に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルより３回
再結晶して330mgの白色結晶を得る。このものに
水、１規定塩酸および酢酸エチルを加え、酢酸エ
チル層を分離し、さらに0.1規定塩酸で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロホルム／エタノール＝10／
１）で精製して、白色粉末状の（＋）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイ
ル）プロピオン酸220mgを得る。
融点：146〜150℃
IR（KBr）：νCO 1705、1635cm-1
NMR（CDCl3）δ：2.25〜2.55（ｍ、2H）、2.74
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.12（dd、1H、Ｊ＝
9.9、13.7Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.73（dd、
1H、Ｊ＝5.0、13.7Hz）、5.45〜5.60（ｍ、1H）、
7.00〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕21 D＋7.3°（メタノール ｃ＝1.00） （−）−α−メチルベンジルアミンを用いる他
は上記と同様に処理して（−）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオン酸を得る。
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.12（dd、1H、Ｊ＝
9.9、13.7Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.73（dd、
1H、Ｊ＝5.0、13.7Hz）、5.45〜5.60（ｍ、1H）、
7.00〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕21 D＋7.3°（メタノール ｃ＝1.00） （−）−α−メチルベンジルアミンを用いる他
は上記と同様に処理して（−）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオン酸を得る。
融点：147〜151℃
IR（KBr）：νCO 1705、1635cm-1
NMR（CDCl3）δ：2.30〜2.50（ｍ、2H）、2.75
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.11（dd、1H、Ｊ＝
10.5、13.8Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.75（dd、
1H、Ｊ＝5.0、14.3Hz）、5.40〜5.60（ｍ、1H）、
7.05〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕23 D−6.2°（メタノール ｃ＝1.00） 参考例 ３ Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸3.00ｇとＬ−
ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩2.01ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド24mlに懸濁し、氷冷撹
拌下にジフエニルリン酸アジド2.16mlとトリエチ
ルアミン3.81mlを加え、そのまま16時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出
後、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエーテルを
加え、析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−
〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル4.08ｇを得る。このエステル
4.00ｇをメタノール25mlに溶解し、ヒドラジン１
水和物2.75ｇを加え、室温で４時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をエーテルで洗浄
後、減圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ
−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド3.90ｇを得る。このヒドラジド
2.20ｇをメタノール５mlに40℃で加熱溶解し、不
溶物をろ去する。この溶液を一夜室温で放置後、
析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド0.70ｇを得る。
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.11（dd、1H、Ｊ＝
10.5、13.8Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.75（dd、
1H、Ｊ＝5.0、14.3Hz）、5.40〜5.60（ｍ、1H）、
7.05〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕23 D−6.2°（メタノール ｃ＝1.00） 参考例 ３ Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸3.00ｇとＬ−
ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩2.01ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド24mlに懸濁し、氷冷撹
拌下にジフエニルリン酸アジド2.16mlとトリエチ
ルアミン3.81mlを加え、そのまま16時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出
後、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物にエーテルを
加え、析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−
〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル4.08ｇを得る。このエステル
4.00ｇをメタノール25mlに溶解し、ヒドラジン１
水和物2.75ｇを加え、室温で４時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をエーテルで洗浄
後、減圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ
−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド3.90ｇを得る。このヒドラジド
2.20ｇをメタノール５mlに40℃で加熱溶解し、不
溶物をろ去する。この溶液を一夜室温で放置後、
析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド0.70ｇを得る。
〔α〕10 D＋20.6°（メタノール ｃ＝0.19）
融点：214〜218℃
Rf1：0.53
MS：MH+、513
一方、ろ液にエーテル200mlを加え、一夜放置
し、析出結晶をろ去する。ろ液を、減圧下に濃縮
し、残留物にエーテルを加え、析出結晶をろ取す
る。塩化メチレン／メタノール＝10／１で再結晶
し、白色粉末状のＮ−〔（−）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド1.10ｇを得
る。
し、析出結晶をろ去する。ろ液を、減圧下に濃縮
し、残留物にエーテルを加え、析出結晶をろ取す
る。塩化メチレン／メタノール＝10／１で再結晶
し、白色粉末状のＮ−〔（−）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド1.10ｇを得
る。
〔α〕10 D−47.0°（メタノール ｃ＝0.20）
融点：145〜148℃
Rf1：0.54
MS：MH+、513
なお、上記で得たヒドラジドは、光学分割した
（＋）および（−）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン酸か
ら誘導したヒドラジドと物性（NMR、IR、MS、
旋光度）が一致した。
（＋）および（−）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン酸か
ら誘導したヒドラジドと物性（NMR、IR、MS、
旋光度）が一致した。
参考例 ４
（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシナール2.81
ｇに亜硫酸水素ナトリウム3.43ｇの水20ml溶液を
加え、氷冷下に14時間撹拌する。この反応液にシ
アン化カリウム1.41ｇの水50ml溶液と酢酸エチル
200mlを加え室温で４時間撹拌する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗つたのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状
の３−カルボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサンニトリル2.54ｇを得る。
５−メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシナール2.81
ｇに亜硫酸水素ナトリウム3.43ｇの水20ml溶液を
加え、氷冷下に14時間撹拌する。この反応液にシ
アン化カリウム1.41ｇの水50ml溶液と酢酸エチル
200mlを加え室温で４時間撹拌する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗つたのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状
の３−カルボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサンニトリル2.54ｇを得る。
このニトリル500mgにジオキサン20mlと濃塩酸
20mlの混液を加え、12時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）
により精製し、無色結晶の（2RS，3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
254mg（2R：2Sの比が約７：３の混合物）を得
る。
20mlの混液を加え、12時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）
により精製し、無色結晶の（2RS，3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
254mg（2R：2Sの比が約７：３の混合物）を得
る。
融点：137〜140℃
IR（KBr）：νCO 1570cm-1
NMR（D2O）δ：0.8〜1.0（ｍ、6H）、1.2〜1.4
（ｍ、2H）、1.55〜1.8（ｍ、1H）、3.0〜3.4（ｍ、
1H）、3.89（ｄ、0.7H、Ｊ＝3.3Hz）、4.00（ｄ、
0.3H、Ｊ＝3.3Hz） MS：MH+、162 参考例 ５ （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸 （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸3.22ｇとトリエチルアミン
3.08mlを水30mlに溶解し、２−（tert−ブチルオキ
シカルボニルオキシイミノ）−２−フエニルアセ
トニトリル5.41ｇのジオキサン30ml溶液を加えた
のち室温で16時間撹拌する。反応液に水100mlを
加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したのち、
水層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗つ
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、淡黄色油状の（2RS，3S）−３
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸5.10ｇを得る。
（ｍ、2H）、1.55〜1.8（ｍ、1H）、3.0〜3.4（ｍ、
1H）、3.89（ｄ、0.7H、Ｊ＝3.3Hz）、4.00（ｄ、
0.3H、Ｊ＝3.3Hz） MS：MH+、162 参考例 ５ （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸 （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸3.22ｇとトリエチルアミン
3.08mlを水30mlに溶解し、２−（tert−ブチルオキ
シカルボニルオキシイミノ）−２−フエニルアセ
トニトリル5.41ｇのジオキサン30ml溶液を加えた
のち室温で16時間撹拌する。反応液に水100mlを
加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したのち、
水層にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗つ
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、淡黄色油状の（2RS，3S）−３
−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸5.10ｇを得る。
IR（液膜）：νCO 1710、1675cm-1
NMR（CDCl3）δ：0.8〜1.0（ｍ、6H）、1.2〜1.85
（ｍ、12H）、3.95〜4.4（ｍ、2H）、4.8〜5.0（br、
1H）、9.4〜10.4（br、1H） 実施例 １ （3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミ
ド（異性体混合物、異性体ＡおよびＢ） （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸261mg、30％メチルアミン水溶液0.12mlおよ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール176mgをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlとテトラヒドロフ
ラン２mlの混液に溶かし、氷冷撹拌下にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド206mgを加え、そのまま
16時間撹拌する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去
したのち、減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢
酸エチルに溶かし、クエン酸水溶液、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗つ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）−
３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミ
ド267mgを得る。〔IR（KBr）：νCO 1690、1625cm
-1〕 上記アミド260mgをメタノール５mlに溶解し、
２規定塩酸２mlを加え室温で16時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サノイルメチルアミド塩酸塩189mgを得る。〔IR
（KBr）：νCO 1650cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド102mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２mlに溶かし、−20℃で5.1規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.144ml、続いて亜硝酸イソアミル0.036mlを加え
て撹拌する。ヒドラジンの消失を確認した後、反
応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.102mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整す
る。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド塩酸
塩47mgとトリエチルアミン0.068mlのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１ml溶液に氷冷下、先のアジ
ド冷溶液を滴下し、そのまま16時間撹拌する。反
応液に５％炭酸水素ナトウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝10／１）で分離精製し、白色粉末状の（2RS，
3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサノイルメチルアミド（2S体
および2R体の混合物）65mgを得る。
（ｍ、12H）、3.95〜4.4（ｍ、2H）、4.8〜5.0（br、
1H）、9.4〜10.4（br、1H） 実施例 １ （3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミ
ド（異性体混合物、異性体ＡおよびＢ） （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸261mg、30％メチルアミン水溶液0.12mlおよ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール176mgをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlとテトラヒドロフ
ラン２mlの混液に溶かし、氷冷撹拌下にジシクロ
ヘキシルカルボジイミド206mgを加え、そのまま
16時間撹拌する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去
したのち、減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢
酸エチルに溶かし、クエン酸水溶液、５％炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗つ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）−
３−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミ
ド267mgを得る。〔IR（KBr）：νCO 1690、1625cm
-1〕 上記アミド260mgをメタノール５mlに溶解し、
２規定塩酸２mlを加え室温で16時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サノイルメチルアミド塩酸塩189mgを得る。〔IR
（KBr）：νCO 1650cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド102mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２mlに溶かし、−20℃で5.1規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.144ml、続いて亜硝酸イソアミル0.036mlを加え
て撹拌する。ヒドラジンの消失を確認した後、反
応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.102mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整す
る。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサノイルメチルアミド塩酸
塩47mgとトリエチルアミン0.068mlのＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド１ml溶液に氷冷下、先のアジ
ド冷溶液を滴下し、そのまま16時間撹拌する。反
応液に５％炭酸水素ナトウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝10／１）で分離精製し、白色粉末状の（2RS，
3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサノイルメチルアミド（2S体
および2R体の混合物）65mgを得る。
融点：105〜115℃
Rf1：0.50
MS：MH+、655
上記異性体混合物55mgをさらにプレパラテイブ
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の下
層）で分離精製し、白色粉末状の（3S）−３−
｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサノイルメチルアミド（異性体Ａ）17mgと
その異性体B20mgを得る。
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の下
層）で分離精製し、白色粉末状の（3S）−３−
｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサノイルメチルアミド（異性体Ａ）17mgと
その異性体B20mgを得る。
異性体Ａ
融点：110〜116℃
Rf1：0.51
Rf2：0.43
MS：MH+、655
異性体Ｂ
融点：115〜118℃
Rf1：0.49
Rf2：0.37
MS：MH+、655
実施例 ２
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメチ
ルアミド （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸250mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
とテトラヒドロフラン５mlの混液に溶解し、氷冷
撹拌下にジメチルアミンガスを吹き込んだのち、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール210mg、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド221mgを加え、
そのまま16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチルを加え氷冷後析出した結
晶をろ去したのち、酢酸エチル層を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、
無色粘性油状の（2RS，3S）−３−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルジメチルアミド130mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1695、1635cm-1〕 このアミド126mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、無色粘性油状の（2RS，3S）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメ
チルアミド・トリフルオロ酢酸塩140mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1635cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド170mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、−20℃で
撹拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド0.24ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.061mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
のち、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチ
ルアミン0.17mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド溶液
を調整する。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメチル
アミド・トリフルオロ酢酸塩120mgとトリエチル
アミン0.053mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ml溶液に氷冷下、先のアジド溶液を滴下
し、16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留下し、残
留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢
酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗つた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラツシユカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝15／１）で精製し、白色粉末状
の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プ
ロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメチルアミ
ド41mgを得る。
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメチ
ルアミド （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸250mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
とテトラヒドロフラン５mlの混液に溶解し、氷冷
撹拌下にジメチルアミンガスを吹き込んだのち、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール210mg、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミド221mgを加え、
そのまま16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチルを加え氷冷後析出した結
晶をろ去したのち、酢酸エチル層を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグ
ラフイー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し、
無色粘性油状の（2RS，3S）−３−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルジメチルアミド130mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1695、1635cm-1〕 このアミド126mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で２時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、無色粘性油状の（2RS，3S）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメ
チルアミド・トリフルオロ酢酸塩140mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1635cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド170mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、−20℃で
撹拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド0.24ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.061mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
のち、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチ
ルアミン0.17mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド溶液
を調整する。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメチル
アミド・トリフルオロ酢酸塩120mgとトリエチル
アミン0.053mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ml溶液に氷冷下、先のアジド溶液を滴下
し、16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留下し、残
留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢
酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で洗つた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラツシユカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム／メタノール＝15／１）で精製し、白色粉末状
の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プ
ロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサノイルジメチルアミ
ド41mgを得る。
融点：97〜102℃
Rf1：0.52
Rf2：0.43
MS：MH+、669
実施例 ３
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルイソア
ミルアミド （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸261mg、イソアミルアミン0.12mlおよび１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール176mgをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２mlとテトラヒドロフラン
２mlの混液に溶かし、氷冷撹拌下にジシクロヘキ
シルカルボジイミド206mgを加え、そのまま16時
間撹拌する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去した
のち、減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エ
チルに溶かし、クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗つたの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラツシユカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサノイルイソアミルアミ
ド185mgを得る。〔IR（KBr）：νCO 1700、1635cm
-1〕 上記アミド180mgをメタノール20mlに溶解し、
２規定塩酸８mlを加え60℃で１時間加熱する。減
圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サノイルイソアミルアミド塩酸塩138mgを得る。
〔IR（KBr）：νCO 1640cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド130mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、−20℃で
5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド0.220ml、続いて亜硝酸イソアミル0.054ml
を加えて撹拌する。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.150mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液
を調整する。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルイソアミ
ルアミド塩酸塩90mgとトリエチルアミン0.103ml
の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液
に、氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのま
ま16時間撹拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝15／１）で分離精製
し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）
−２−（１−ナフチルメチル）−３−フエネチルカ
ルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイ
ルイソアミルアミド19mgを得る。
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルイソア
ミルアミド （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸261mg、イソアミルアミン0.12mlおよび１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール176mgをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド２mlとテトラヒドロフラン
２mlの混液に溶かし、氷冷撹拌下にジシクロヘキ
シルカルボジイミド206mgを加え、そのまま16時
間撹拌する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去した
のち、減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エ
チルに溶かし、クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗つたの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラツシユカ
ラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−
tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサノイルイソアミルアミ
ド185mgを得る。〔IR（KBr）：νCO 1700、1635cm
-1〕 上記アミド180mgをメタノール20mlに溶解し、
２規定塩酸８mlを加え60℃で１時間加熱する。減
圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（2RS，3S）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サノイルイソアミルアミド塩酸塩138mgを得る。
〔IR（KBr）：νCO 1640cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド130mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド３mlに溶かし、−20℃で
5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド0.220ml、続いて亜硝酸イソアミル0.054ml
を加えて撹拌する。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.150mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−
ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液
を調整する。別に（2RS，3S）−３−アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルイソアミ
ルアミド塩酸塩90mgとトリエチルアミン0.103ml
の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液
に、氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのま
ま16時間撹拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝15／１）で分離精製
し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）
−２−（１−ナフチルメチル）−３−フエネチルカ
ルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝
アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイ
ルイソアミルアミド19mgを得る。
融点：103〜107℃
Rf1：0.57
Rf2：0.54
MS：MH+、711
実施例 ４
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルベンジ
ルアミド （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸155mgとベンジルアミン85mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlとテトラヒドロフラン５ml
の混液に溶解し、氷冷撹拌下に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール130mg、続いてジシクロヘキシ
ルカルボジイミド137mgを加え、そのまま16時間
撹拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下に溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、氷冷後
さらに析出した結晶をろ去する。酢酸エチル層を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラテイブシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝20／１）で精製し、無
色粘性油状の（2RS，3S）−３−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサノイルベンジルアミド192mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1680、1640cm-1〕 このアミド190mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で３時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、黄色粘性油状の（2RS，3S）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルベン
ジルアミド・トリフルオロ酢酸塩191mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1650cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド120mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド７mlに懸濁し、−20℃で撹拌
下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド0.16ml、続いて亜硝酸イソアミル0.04
mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した後、反
応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.11mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサノイルベンジルアミド・トリ
フルオロ酢酸塩86mgとトリエチルアミン0.034ml
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に氷冷
下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのまま16時間
撹拌する。減圧下に溶媒を留下し、残留物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで
抽出し、次いで飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝15／１）で分離精製し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサノイルベンジルアミド
62mgを得る。
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルベンジ
ルアミド （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸155mgとベンジルアミン85mgをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlとテトラヒドロフラン５ml
の混液に溶解し、氷冷撹拌下に１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール130mg、続いてジシクロヘキシ
ルカルボジイミド137mgを加え、そのまま16時間
撹拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下に溶
媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え、氷冷後
さらに析出した結晶をろ去する。酢酸エチル層を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をプレパラテイブシ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝20／１）で精製し、無
色粘性油状の（2RS，3S）−３−tert−ブチルオ
キシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メ
チルヘキサノイルベンジルアミド192mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1680、1640cm-1〕 このアミド190mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で３時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、黄色粘性油状の（2RS，3S）−３−アミノ
−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサノイルベン
ジルアミド・トリフルオロ酢酸塩191mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1650cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド120mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド７mlに懸濁し、−20℃で撹拌
下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド0.16ml、続いて亜硝酸イソアミル0.04
mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した後、反
応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.11mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサノイルベンジルアミド・トリ
フルオロ酢酸塩86mgとトリエチルアミン0.034ml
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に氷冷
下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのまま16時間
撹拌する。減圧下に溶媒を留下し、残留物に５％
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで
抽出し、次いで飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝15／１）で分離精製し、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサノイルベンジルアミド
62mgを得る。
融点：101〜106℃
Rf1：0.60
Rf2：0.50
MS：MH+、731
実施例 ５
Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−スタチルメチルアミド Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgと30％メチルアミン水溶液0.05
mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlとテトラ
ヒドロフラン３mlの混液に溶解し、氷冷撹拌下に
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール79mg、続いて
ジシクロヘキシルカルボジイミド83mgを加え、そ
のまま16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加え、氷冷後析出した結晶
をろ去する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝40／１）で精製し、無色粘性油状のＮ−
（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチルメチ
ルアミド110mgを得る。〔IR（液膜）：νCO 1680、
1630cm-1〕 このアミド105mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で3.5時間撹拌する。減圧下に溶媒を
留去し、無色粘性油状のスタチルメチルアミド・
トリフルオロ酢酸塩122mgを得る。〔IR（液膜）：
νCO 1650cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド140mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド８mlに懸濁し、−20℃で
撹拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド0.19ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.048mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.14mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別にスタチルメチルアミド・トリフルオ
ロ酢酸塩90mgとトリエチルアミン0.04mlの乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に氷冷
下、先のアジド溶液を滴下し、16時間撹拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭素水素ナ
トリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次
いで飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝15／
１）で分離精製し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−ス
タチルメチルアミド22mgを得る。
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−スタチルメチルアミド Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgと30％メチルアミン水溶液0.05
mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlとテトラ
ヒドロフラン３mlの混液に溶解し、氷冷撹拌下に
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール79mg、続いて
ジシクロヘキシルカルボジイミド83mgを加え、そ
のまま16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加え、氷冷後析出した結晶
をろ去する。酢酸エチル層を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノ
ール＝40／１）で精製し、無色粘性油状のＮ−
（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチルメチ
ルアミド110mgを得る。〔IR（液膜）：νCO 1680、
1630cm-1〕 このアミド105mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で3.5時間撹拌する。減圧下に溶媒を
留去し、無色粘性油状のスタチルメチルアミド・
トリフルオロ酢酸塩122mgを得る。〔IR（液膜）：
νCO 1650cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド140mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド８mlに懸濁し、−20℃で
撹拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド0.19ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.048mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.14mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別にスタチルメチルアミド・トリフルオ
ロ酢酸塩90mgとトリエチルアミン0.04mlの乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に氷冷
下、先のアジド溶液を滴下し、16時間撹拌する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭素水素ナ
トリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次
いで飽和食塩水で洗つたのち、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝15／
１）で分離精製し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−ス
タチルメチルアミド22mgを得る。
融点：101〜107℃
Rf1：0.54
Rf2：0.44
MS：MH+、669
実施例 ６
Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−スタチルイソアミルアミド Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgとイソアミルアミン42mgを、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlとテトラヒドロフ
ラン３mlの混液に溶解し、氷冷撹拌下に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール79mg、続いてジシクロ
ヘキシルカルボジイミド83mgを加え、そのまま16
時間撹拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下
に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え氷冷
後さらに析出した結晶をろ去する。酢酸エチル層
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝40／１）で精製し、無
色粘性油状のＮ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）スタチルイソアミルアミド132mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1685、1640cm-1〕 このアミド130mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で３時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、無色粘性油状のスタチルイソアミルアミ
ド・トリフルオロ酢酸塩132mgをえる。〔IR（液
膜）：νCO 1665cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド164mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、−20℃で
撹拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド0.21ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.051mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.15mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別に、スタチルイソアミルアミド・トリ
フルオロ酢酸塩115mgとトリエチルアミン0.045ml
の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に
氷冷下、先のアジド溶液を滴下し、16時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留下し、残留物に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出
し、次いで飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
15／１）で精製し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−ス
タチルイソアミルアミド51mgを得る。
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ
−ヒスチジル−スタチルイソアミルアミド Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgとイソアミルアミン42mgを、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlとテトラヒドロフ
ラン３mlの混液に溶解し、氷冷撹拌下に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール79mg、続いてジシクロ
ヘキシルカルボジイミド83mgを加え、そのまま16
時間撹拌する。析出結晶をろ去したのち、減圧下
に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチルを加え氷冷
後さらに析出した結晶をろ去する。酢酸エチル層
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝40／１）で精製し、無
色粘性油状のＮ−（tert−ブチルオキシカルボニ
ル）スタチルイソアミルアミド132mgを得る。
〔IR（液膜）：νCO 1685、1640cm-1〕 このアミド130mgをトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、室温で３時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、無色粘性油状のスタチルイソアミルアミ
ド・トリフルオロ酢酸塩132mgをえる。〔IR（液
膜）：νCO 1665cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド164mgを乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、−20℃で
撹拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド0.21ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.051mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.15mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別に、スタチルイソアミルアミド・トリ
フルオロ酢酸塩115mgとトリエチルアミン0.045ml
の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に
氷冷下、先のアジド溶液を滴下し、16時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留下し、残留物に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出
し、次いで飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルフラツシユカラムクロマトグラ
フイー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝
15／１）で精製し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル−ス
タチルイソアミルアミド51mgを得る。
融点：92〜97℃
Rf1：0.61
Rf2：0.51
MS：MH+、725
実施例 ７
ヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害作用 125ｍＭのピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）（PH7.4）200μとアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤として20ミリモルの
Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンの水溶液25μ、2000nｇアンジオテンシン
Ｉ当量／mlの部分精製羊レニン基質50μ、脱イ
オン水150μと本発明の化合物のジメチルスル
ホキシド溶液50μまたはコントロール群として
ジメチルスルホキシド50μの溶液中に20〜30n
ｇアンジオテンシンＩ／時間の精製ヒトレニン
25μを加え、37℃の水浴中で15分間インキユベ
ート（incubate）したのち、この反応液を100℃
の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後
200μを分取し、レニン添加によつて生成され
たアンジオテンシンＩの量をラジオイムノアツセ
イ（radioimmunoassay）法で定量し、下式によ
り阻害活性を求めた。
害作用 125ｍＭのピロフオスフエート緩衝液
（pyrophosphate buffer）（PH7.4）200μとアン
ジオテンシン変換酵素阻害剤として20ミリモルの
Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンの水溶液25μ、2000nｇアンジオテンシン
Ｉ当量／mlの部分精製羊レニン基質50μ、脱イ
オン水150μと本発明の化合物のジメチルスル
ホキシド溶液50μまたはコントロール群として
ジメチルスルホキシド50μの溶液中に20〜30n
ｇアンジオテンシンＩ／時間の精製ヒトレニン
25μを加え、37℃の水浴中で15分間インキユベ
ート（incubate）したのち、この反応液を100℃
の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却後
200μを分取し、レニン添加によつて生成され
たアンジオテンシンＩの量をラジオイムノアツセ
イ（radioimmunoassay）法で定量し、下式によ
り阻害活性を求めた。
阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の化合
物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を以下に示
す。
物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を以下に示
す。
化合物名 IC50値（モル）
（2RS，3S）−３−｛Ｎ
−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルメチルア
ミド（異性体混合物） 7.0×10-7M
（3S）−３−｛Ｎ−〔（＋
）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−
Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサノイルメチルア
ミド（異性体Ａ） 4.5×10-6M
（3S）−３−｛Ｎ−〔（＋
）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−
Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサノイルメチルア
ミド（異性体Ｂ） 3.9×10-7M
（2RS，3S）−３−｛Ｎ
−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルジメチル
アミド 2.8×10-6M
（2RS，3S）−３−｛Ｎ
−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルイソアミ
ルアミド 2.5×10-7M
化合物名 IC50値（モル）
（2RS，3S）−３−｛Ｎ
−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノイルベンジル
アミド 1.0×10-7M
Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジル−
スタチルメチルアミド 7.4×10-7M
Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジル−
スタチルイソアミルアミド 7.2×10-8M
〔発明の効果〕
本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
はヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害試験において50％阻害活性値（IC50）が4.5×
10-6〜7.2×10-8モル濃度という強いレニン活性
改正阻害作用を示し、かつ低毒性である。また、
本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導体
およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
は、蛋白分解酵素、例えばキモトリプシン、ペプ
シンのような酵素に対し安定であり、経口投与に
より高レニン状態のサル（コモンマーモセツト）
の血圧を下降させることができる。
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
はヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害試験において50％阻害活性値（IC50）が4.5×
10-6〜7.2×10-8モル濃度という強いレニン活性
改正阻害作用を示し、かつ低毒性である。また、
本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導体
およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
は、蛋白分解酵素、例えばキモトリプシン、ペプ
シンのような酵素に対し安定であり、経口投与に
より高レニン状態のサル（コモンマーモセツト）
の血圧を下降させることができる。
したがつて、本発明の一般式（）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩は経口投与可能な高血圧症治療剤と
して有用である。
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩は経口投与可能な高血圧症治療剤と
して有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中の（＋） Ｃ は（＋）体を示し、 HisはＬ−ヒスチジル基であり、
＊ Ｃ はＳ配置を示し、ｍは１〜３の 整数であり、ｎは０または１であり、R1は水素
原子または炭素数１〜３のアルキル基であり、
R2は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数７
〜10のアラルキル基である）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩。 ２ 一般式 （式中の（＋） Ｃ 、His、＊ Ｃ 、R1、R2およびｍは 前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範
囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学
的に許容できる酸付加塩。 ３ 一般式 （式中の（＋） Ｃ 、His、＊ Ｃ 、R1、R2およびｍは 前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範
囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学
的に許容できる酸付加塩。 ４ 式 （式中の（＋） Ｃ 、Hisおよび＊ Ｃ は前記と 同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。 ５ 式 （式中の（＋） Ｃ 、Hisおよび＊ Ｃ は前記と 同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。 ６ 式 （式中の（＋） Ｃ 、Hisおよび＊ Ｃ は前記と 同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。 ７ 式 （式中の（＋） Ｃ 、Hisおよび＊ Ｃ は前記と 同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第２
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。 ８ 式 （式中の（＋） Ｃ 、Hisおよび＊ Ｃ は前記と 同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。 ９ 式 （式中の（＋） Ｃ 、Hisおよび＊ Ｃ は前記と 同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第３
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60027972A JPS61186366A (ja) | 1985-02-14 | 1985-02-14 | 新規なアミノ酸誘導体 |
| EP86300666A EP0190891A3 (en) | 1985-01-31 | 1986-01-31 | Novel amino acid derivatives |
| US07/233,962 US4841067A (en) | 1985-01-31 | 1988-08-19 | Novel amino acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60027972A JPS61186366A (ja) | 1985-02-14 | 1985-02-14 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61186366A JPS61186366A (ja) | 1986-08-20 |
| JPH0559908B2 true JPH0559908B2 (ja) | 1993-09-01 |
Family
ID=12235789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60027972A Granted JPS61186366A (ja) | 1985-01-31 | 1985-02-14 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61186366A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
-
1985
- 1985-02-14 JP JP60027972A patent/JPS61186366A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61186366A (ja) | 1986-08-20 |
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