JPH0559907B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
(1) 発明の目的
〔産業上の利用分野〕
本発明の目的は医薬品として有用な一般式
（式中の（＋）
Ｃは（＋）体を示し、HisはＬ−ヒ
スチジル基であり、＊ ＣはＳ配置を示し、ｍは１〜
３の整数であり、ｎは０または１であり、Ｒは直
鎖状または枝分れ状のアルキル基またはアラルキ
ル基である）で表される新規なアミノ酸誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩を提
供することである。さらに詳しくいえば、ヒトレ
ニン（human renin）阻害作用を有し、経口投与
可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一般式
で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの
薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することで
ある。 〔従来の技術〕 レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素である。このものは血漿のα2グロブリン
分画中にあるレニン基質と反応し、アンジオテン
シン（angiotensin ）を生成させる。生成
したアンジオテンシンはアンジオテンシン変換
酵素によりアンジオテンシン（angiotensin）
に変換される。このアンジオテンシンは血管収
縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナト
リウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldo−stererone）を分泌させる高血圧症の一つ
の因子である。 このような、レニンとレニン基質との反応を阻
害し、アンジオテンシンの生成を抑制する化合
物は新しい作用機作による高血圧治療剤として注
目されており、その開発が強く要望されている。 今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、す
なわち、レニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、同昭59−155345号、ヨーロツパ
特許公開公報707029号、同77028号、同81783号、
バイオケミカル アンド バイオフイジカル リ
サーチ コミユニケーシヨンズ〔Biochemical
and Biophysical Research Communications〕
118巻、929〜933ページ、1984年）。これらの特許
出願の中で、特に日本特許公開公報昭59−155345
号には一般式 （式中のＡは水素原子、フエニル基、10，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ニル基などであり、Ｘは−０−、−CH＝CH−、
−CH2−などで示される結合のいずれかであり、
ｐおよびｑは同じでも異なつていてもよくそれぞ
れ０または１〜３の整数であり、Ｂは水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、フエニル
基、フエニルアルキル基などであり、Ｄはフエニ
ル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基などで
あり、HisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｅはアミ
ノ酸残基、例えばＬ−ロイシル基、Ｌ−イソロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フエニルアラニル
基、Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラニ
ル基、Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル基な
どであり、Ｆはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例えば
アミノ基、アルキルアミノ基、アリルアルキルア
ミノ基、アルコキシ基などである）で表されるペ
プチド誘導体を開示している。 また、バイオケミカル アンド バイオフイジ
カル リサーチ コミユニケーシヨンズには、式 （式中のHisは前記と同じ意味をもち、（Ｌ） Ｃは
Ｌ−配置を示す）で表されるジペプチド誘導体を
開示している。 〔発明が解決しようとする問題〕 前記の特許出願等に開示されている化合物群は
ほとんどポリペプチドでその合成が厄介であり、
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えば、キモトリプ
シン（chymotrypsin）で分解され、経口投与に
おいてはその薬理効果を発揮することが期待でき
ない。 前記一般式（）で表されるペプチド誘導体は
トリまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポ
リペプチド誘導体に比べ製造が比較的容易ではあ
るが、この化合物も前記の特許出願等に開示され
ているポリペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素
に対し不安定で経口投与によつてその薬効を発揮
することが期待し難い。 また、前記式（）で表される化合物はジペプ
チド誘導体であり、他のペプチド誘導体に比べ製
造が容易ではあるがレニン阻害活性は非常に弱い
ものである。 本発明者らはこのような問題を解決すべく種々
検討した結果、前記一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩が比較的簡易に製造することができ、強
いレニン活性阻害作用を示し、かつ低毒性で経口
投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。 (2) 発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩はヒトレニン−羊レニン基質系で強いレニン
活性阻害作用を示し、さらにキモトリプシン、ペ
プシンのような蛋白分解酵素に安定である。ま
た、このものはサル（コモンマーモセツト）にお
いて経口または静脈内注入で明らかな降圧効果を
発揮する。 このことは本発明の前記一般式（）で表され
るアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有
し、しかも低毒性で経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用であることを示している。 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、式 （式中の（＋） Ｃ、（Ｌ） Ｃおよびｍは前記と同じ意味
を持つ）で表される化合物と、一般式 （式中の＊ Ｃ、ｎおよびＲは前記と同じ意味を持ち
HXは塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸を示
す）で表される化合物とを反応させることにより
製造することができる。 この反応で出発原料として用いられる前記一般
式（）で表される化合物は、一般式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
カルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ−ヒスチジ
ンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で反応させ、一般式 （式中のｍおよび（Ｌ） Ｃは前記と同じ意味を持つ）
で表される化合物を得、次いでこれをメタノール
溶液中でヒドラジン１水和物と反応させて得られ
るジアステレオマー混合物を再結晶あるいはカラ
ムクロマトグラフイーで分離精製することにより
製造することができる。あるいはまた、一般式 （式中の（＋） Ｃおよびｍは前記と同じ意味を持つ）
で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ
−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ
−ジメチホルムアミド中で反応させ、式 （式中の（＋） Ｃ、（Ｌ） Ｃおよびｍは前記と同じ意味
を持つ）で表される化合物を得たのち、これをメ
タノール溶液中でヒドラジン１水和物と反応させ
ることにより製造することができる。 前記一般式（）で表されるカルボン酸は下記
の方法またはその類似方法によつて製造すること
ができる。すなわち、１−ナフトアルデヒドとコ
ハク酸ジエチルとを反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウム
で加水分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸
で閉環させて、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式
（）の無水コハク酸誘導体にフエニルアルキル
アミンを反応させて、式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水
添することにより製造することができる。 前記一般式（′）で表されるカルボン酸は上
記で得られたラセミ体のカルボン酸（）を常法
により光学分割することにより製造することがで
きる。例えば光学活性アミンの、（＋）−α−メチ
ルベンジルアミンを用いることにより式（′）
で表される（＋）体のカルボン酸を分離精製する
ことができる。また、（−）体のカルボン酸は
（−）−α−メチルベンジルアミンを用いることに
より分離精製することができる。 このカルボン酸（）の立体構造は一般式
（）で表される化合物のもつレニン阻害活性を
大きく左右し、本発明の一般式（）で表される
化合物のアシル部分が（＋）体のカルボン酸で形
成される化合物はアシル部分が（−）体のカルボ
ン酸で形成される化合物に比べきわめて強い活性
を示す。 本発明の製造方法でもう一方の出発原料として
用いられる一般式（）の化合物は一般に公知化
合物であり、文献記載の方法またはその類似方法
により製造することができる。たとえば、一般式
（）の化合物でｎが０である化合物はジヤーナ
ル オブ ザ オルガニツク ケミストリー〔J.
Org.Chem.〕45巻、2288〜2290ページ（1980年）
に記載された方法と同様な方法により（2RS、
3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン酸を得、これを常法によりエステル化す
ることにより製造される。また、一般式（）の
化合物でｎが１である化合物はスタチンあるいは
Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチン
を常法によりエステル化することにより製造され
る。 この一般式（）で表われるアミノエステルに
は２個の不斉炭素原子があり、それにより４種の
光学異性体が存在する。本発明において用いられ
る一般式（）の化合物は、アミノ基が置換され
ている炭素原子の置換基がＳ配置であればよく、
水酸基が置換されている炭素原子の置換基はＳ配
置、Ｒ配置のいずれでも、またその混合物でもよ
い。 本発明の前記式（）で表される化合物と一般
式（）で表される化合物との反応は常法に従つ
て行うことができる。本反応を好適に実施するに
は式（）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに懸濁し、これに３〜５倍モルの塩
化水素を加え、この溶液に一般式（）で表され
る化合物に対して、１〜３モル量の亜硝酸イソア
ミルを加え５〜30分間−20〜−５℃で反応させ
る。この反応液にトリエチルアミンを加え、PH８
〜９にし、この溶液を式（）で表される化合物
に対して等モル量の前記一般式（）の化合物お
よびトリエチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液に冷却下、好ましくは−20〜０℃で加
え、次いで５〜20時間０℃ないし室温で反応さ
せ、反応物を常法に従い処理し、目的物を得るこ
とができる。 本発明の前記一般式（）で表される化合物は
常法に従い、薬理学的に許容できる酸付加塩とす
ることができ、これらの塩としては塩酸塩、スル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩等をあげることができる。これらの酸
付加塩も強いレニン活性阻害作用を有し、蛋白分
解酵素に安定であり、経口投与によつて高レニン
状態のサル（コモンマーモセツト）の血圧を明ら
かに下降させる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は常
法に従い医薬品組成物とすることができ、そのよ
うな医薬品組成物としては例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤をあげることができる。 前記一般式（）で表されるアミノ酸誘導体お
よび薬理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン
活性阻害作用を有し、ヒトレニン−羊レニン基質
系での50％阻害活性値（IC50）は1.3×10-6〜3.1
×10- 8モル濃度であり、かつ低毒性である。この
一般式（）で表されるアミノ酸誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬
品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病
の程度、患者の性、年齢、体重等により調整され
るが、経口投与では概ね成人１日当り５mg〜5000
mg、非経口投与では１日当り１mg〜1000mgの範囲
内で投与することができる。 〔実施例〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子 JMS−
DX300型マススペクトロメーターを用いてFAB
法により測定した。薄層クロマトグラフイーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル
（precoated plates silica gel）60F254を、カラム
クロマトグラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。 参考例 １ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸 コハク酸エチル17.40ｇと１−ナフトアルデヒ
ド15.62ｇを無水エタノール100mlに溶解し、氷冷
下に50％水素化ナトリウム（油性）6.00ｇを加え
たのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出
除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エ
ーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗
つたのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、黄色油状の３−エトキシカル
ボニル−４−（１−ナフチル）−３−ブテン酸
23.60ｇを得る。このブテン酸23.50ｇに１規定水
酸化ナトリウム水溶液200mlとエタノール170mlを
加え、50℃で1.5時間加熱する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水を加え中性部をエーテルで抽
出除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、
エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、黄色結晶の２−（１−ナ
フチルメチレン）コハク酸15.30ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸15.20ｇ
に無水酢酸260mlを加え、１時間加熱還流する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン
100mlを加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の
２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸6.80
ｇを得る。この無水コハク酸3.00ｇフエネチルア
ミン1.52ｇを乾燥塩化メチレン60mlに溶解し、室
温で２時間撹拌する。析出結晶をろ取し、無色結
晶の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオン酸4.02ｇを得る。 融 点：183〜187℃ IR（KBr）：νCO1670、1640cm-1 NMR（d6−DMSO）δ：2.69（ｔ、2H、Ｊ＝7.1
Hz）、3.15（ｓ、2H）、3.26（ｔ、2H、Ｊ＝7.1
Hz）、7.1〜8.1（ｍ、13H）、8.20（ｓ、1H） ２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸4.00ｇを酢酸120
mlに溶解し、10％パラジウム炭素2.0ｇを加えて
常圧で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留
去し、残留物にヘキサンを加え、析出結晶をろ取
し、無色結晶の（±）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン
酸3.40ｇを得る。 融 点：131〜135℃ IR（KBr）：νCO1720、1640cm-1 NMR（d6−DMSO）δ：2.15〜2.55（ｍ、2H）、
2.68（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.0〜3.5（ｍ、5H）、
7.1〜8.2（ｍ、13H） 参考例 ２ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸の光学分割 （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸1.0ｇをメタ
ノール20mlに溶解し、（＋）−α−メチルベンジル
アミン335mgのメタノール10ml溶液を加え減圧下
に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルより３回
再結晶して330mgの白色結晶を得る。このものに
水、１規定塩酸および酢酸エチルを加え、酢酸エ
チル層を分離し、さらに0.1規定塩酸で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝
10／１）で精製して、白色粉末状の（＋）−２−
（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバ
モイル）プロピオン酸220mgを得る。 融 点：146〜150℃ IR（KBr）：νCO1705、1635cm-1 NMR（CDCl3）δ：2.25〜2.55（ｍ、2H）、2.74
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.12（dd、1H、Ｊ＝
9.9、13.7Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.73（dd、
1H、Ｊ＝5.0、13.7Hz）、5.45〜5.60（ｍ、1H）、
7.00〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕21 D＋7.3°（メタノール ｃ＝1.00） （−）−α−メチルベンジルアミンを用いる他
は上記と同様に処理して（−）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオン酸を得る。 融 点：147〜151℃ IR（KBr）：νCO1705、1635cm-1 NMR（CDCl3）δ：2.30〜2.50（ｍ、2H）、2.75
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.11（dd、1H、Ｊ＝
10.5、13.8Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.75（dd、
1H、Ｊ＝5.0、14.3Hz）、5.40〜5.60（ｍ、1H）、
7.05〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕23 D−6.2°（メタノール ｃ＝1.00） 参考例 ３ Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸3.00ｇとＬ−
ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩2.01ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド24mlに懸濁し、氷冷撹
拌下にジフエニルリン酸アジド2.16mlとトリエチ
ルアミン3.81mlを加え、そのまま16時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出
後、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、案留物にエーテルを
加え、析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−
〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル4.08ｇを得る。このエステル
4.00ｇをメタノール25mlに溶解し、ヒドラジン１
水和物2.75ｇを加え、室温で４時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をエーテルで洗浄
後、減圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ
−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド3.90ｇを得る。このヒドラジド
2.20ｇをメタノール５mlに40℃で加熱溶解し、不
溶物をろ去する。この溶液を一夜室温で放置後、
析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド0.70ｇを得る。 〔α〕10 D＋20.6°（メタノール ｃ＝0.19） 融 点：214〜218℃ Rf1：0.53 MS：MH+、513 一方、ろ液にエーテル200mlを加え、一夜放置
し、析出結晶をろ去する。ろ液を、減圧下に濃縮
し、残留物にエーテルを加え、析出結晶をろ取す
る。塩化メチレン／メタノール＝10／１で再結晶
し、白色粉末状のＮ−〔（−）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド1.10ｇを得
る。 〔α〕10 D−47.0°（メタノール ｃ＝0.20） 融 点：145〜148℃ Rf1：0.54 MS：MH+、513 なお、上記で得たヒドラジドは、光学分割した
（＋）および（−）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン酸か
ら誘導したヒドラジドと物性（NMR、IR、MS、
旋光度）が一致した。 参考例 ４ （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシナール2.81
ｇに亜硫酸水素ナトリウム3.43ｇの水20ml溶液を
加え、氷冷下に14時間撹拌する。この反応液にシ
アン化カリウム1.41ｇの水50ml溶液と酢酸エチル
200mlを加え室温で４時間撹拌する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗つたのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状
の３−カルボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサンニトリル2.54ｇを得る。 このニトリル500mgにジオキサン20mlと濃塩酸
20mlの混液を加え、12時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）
により精製し、無色結晶の（2RS、3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
254mg（2R：2Sの比が約７：３の混合物）を得
る。 融 点：137〜140℃ IR（KBr）：νCO1570cm-1 NMR（D2O）δ：0.8〜1.0（ｍ、6H）、1.2〜1.4
（ｍ、2H）、1.55〜1.8（ｍ、1H）、3.0〜3.4（ｍ、
1H）、3.89（ｄ、0.7H、Ｊ＝3.3Hz）、4.00（ｄ、
0.3H、Ｊ＝3.3Hz） MS：MH+、162 実施例 １ （3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル（2RS
体、2S体および2R体） （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸110mgをメタノール10mlに
溶解し、氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き込み一
夜撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、白色
粉末状の（2RS、3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩150mg
を得る。〔IR（KBr）：νCO1740cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド154mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４mlに溶かし、−20℃で5.1規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.19ml、続いて亜硝酸イソアミル0.05mlを加えて
撹拌する。ヒドラジドの消失を確認した後、反応
液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.14mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩64mgとトリ
エチルアミン0.09mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ml溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下
し、そのまま16時間撹拌する。反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルフラツシユカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒：クロロホルム／メタノール＝10／１）で
分離精製し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ
−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸メチル（2S体および2R体の約３：７の
混合物）120mgを得る。 融 点：82〜87℃ Rf1：0.58 MS：MH+、656 上記異性体混合物110mgをさらにシリカゲルフ
ラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝15／１）で注意深く
分離精製すると、白色粉末状の（2S，3S）−３−
｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸メチル28mgおよび（2R，3S）体66
mgが得られる。 （2S，3S）体 融 点：92〜95℃ Rf1：0.59 Rf2：0.54 MS：MH+、656 （2R，3S）体 融 点：91〜95℃ Rf1：0.58 Rf2：0.49 MS：MH+、656 なお、上記で得たアミノ酸誘導体は、（2S，
3S）および（2R，3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸〔J.Med、Chem、
25、605−610（1982）〕からそれぞれ誘導したアミ
ノ酸誘導体と物性（NMR、IR、MS）が一致し
た。 実施例 ２ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソアミ
ル （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸70mgをイソアミルアルコー
ル10mlに溶解し、氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹
き込み一夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、無
色粘性油状のエステル塩酸塩110mgを得る。〔IR
（液膜）：νCO1735cm-1〕 Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジンヒドラジド200mgを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlに懸濁し、−20℃で撹拌下
に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド0.25ml、続いて亜硝酸イソアミル0.07ml
を加える。ヒドラジドの消失を確認した後、反応
液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.2mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸イソアミル塩酸塩110mg
とトリエチルアミン0.1mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ml溶液に、氷冷下先のアジド溶
液を滴下し16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／エタノール＝10／１）で精製し、
白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イ
ソアミル52mgを得る。 融 点：82〜87℃ Rf1：0.73 Rf2：0.69 MS：MH+、712 実施例 ３ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸ベンジル （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸170mgとｐ−トルエンスルホン酸（無水）134
mgをベンジルアルコール５mlに110〜120℃で加熱
溶解し、乾燥ベンゼン30mlを加え、生成する水を
モレキユラシーブスで除去しながら16時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮したのち、エーテルを
加え析出する結晶をろ取して、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸ベンジル・ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩176mgを得る。〔IR（KBr）：νCO1725cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド110mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２mlに溶かし、−20℃で5.1規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.15ml、続いて亜硝酸イソアミル0.038mlを加え
て撹拌する。ヒドラジドの消失を確認した後、反
応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.11mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルモイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸ベンジル・Ｐ−トリエン
スルホン酸塩100mgとトリエチルアミン0.033mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に氷冷
下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのまま16時間
撹拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をプレパラテイブシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：クロロホ
ルム／メタノール／水＝８／３／１の下層）で分
離精製し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−
〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸ベンジル65mgを得る。 融 点：81〜86℃ Rf1：0.63 Rf2：0.62 MS：MH+、732 実施例 ４ Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル−スタチンメチルエステル Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgを乾燥メタノール20mlに溶解し、
氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き込んだ後、室温
にもどし一夜反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、無色粘性油状のスタチンメチルエステル塩酸
塩81mgを得る。〔IR（液膜）：νCO1725cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナチフルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド90mgを乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５mlに懸濁し、−20℃で撹
拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド0.12ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.03mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.08mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別にスタチンメチルエステル塩酸塩40mg
とトリエチルアミン0.03mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ml溶液に氷冷下、先のアジド溶
液を滴下し、16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール／＝15／１）で精製し、
白色粉末状のＮ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエチルカルバモイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−スタチンメチルエステル
16mgを得る。 融 点：90〜94℃ Rf1：0.67 Rf2：0.65 MS：MH+、670 実施例 ５ ヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害作用 125ｍＭのピロフオスフエート緩衝液
（pyrophos−phate buffer）（PH7.4）200μとア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤として20ミリモル
のＬ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンの水溶液25μ、2000nｇアンジオテンシ
ン当量／mlの部分精製羊レニン基質50μ、脱
イオン水150μと本発明の化合物のジメチルス
ルホキシド溶液50μまたはコントロール群とし
てジメチルスルホキシド50μの溶液中に20〜
30nｇアンジオテンシン／時間の精製ヒトレニ
ン25μを加え、37℃の水浴中で15分間インキユ
ベート（incubate）したのち、この反応液を100
℃の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却
後200μを分取し、レニン添加によつて生成さ
れたアンジオテンシンの量をラジオイムノアツ
セイ（radioimmunoassay）法で定量し、下式に
より阻害活性を求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を以下に示
す。 化合物名 IC50値（モル） （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸メチル〔（2S，3S）体
および（2R，3S）体約３：７の混合物〕〕
−4.9×10-8M （2S，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メルヘキサン酸メチル〕 −1.3×10-6M （2R，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸メチル〕
−3.1×10-8M （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−フシチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソアミル〕
−6.1×10-8M （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸ベンジル〕
−4.2×10-8M 化合物名 IC50値（モル） Ｎ〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジルスタチンメチルエステル〕 −3.1×10-7M 実施例 ６ コモノマーモセツトに対する血圧下降作用 ホフバウアー（K.G、Hofbauer）らによりク
リニカル アンド エクスペリメンタル ハイパ
ーテンシヨン〔（Clim.Exp.Hypertens.）A5巻、
７＆８号、1237〜1247ページ、1983年〕に報告さ
れているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、経口的にフロセミド15mg／
Kg／dayを１日おきに３回投与して人為的な高レ
ニン状態を作り出す。フロセミド投与中止後２日
目に手術を行い、本発明化合物の血圧に対する作
用を観察する。 測定方法 体重325ｇの雄性コモンマーモセツトをケタラ
ールにて軽く麻酔し、頚動静脈を露出せしめる。
次にヘパリンで満たされたカテーテルを上背部よ
り皮下を通して入れ頚動静脈内に挿入する。傷口
を縫合した後、本発明の化合物を静脈カテーテル
を介して静脈内に注入する。血圧は頚動脈に挿入
したカテーテルを血圧トランスジユーサーに接続
し、観血的に測定する。一例の結果を以下に示
す。 化合物名 （2RS，3S）−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸メチル 静脈内注入（投与量2.5mg／Kg） 収縮期血圧 拡張期血圧 コントロール 103mmＨｇ 72mmＨｇ 注入 １分後 85 56 ３ 91 61 ５ 92 62 10 102 70 15 103 72 〔発明の効果〕 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
はヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害試験において50％阻害活性値（IC50）が1.3×
10-6〜3.1×10-8モル濃度という強いレニン活性
阻害作用を示し、かつ低毒性である。また、本発
明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は、蛋
白分解酵素、例えキモトリプシン、ペプシンのよ
うな酵素に対し安定であり、経口投与により高レ
ニン状態のサル（コモンマーモセツト）の血圧を
下降させることができる。 したがつて、本発明の一般式（）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩は経口投与可能な高血圧症治療剤と
して有用である。
スチジル基であり、＊ ＣはＳ配置を示し、ｍは１〜
３の整数であり、ｎは０または１であり、Ｒは直
鎖状または枝分れ状のアルキル基またはアラルキ
ル基である）で表される新規なアミノ酸誘導体お
よびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩を提
供することである。さらに詳しくいえば、ヒトレ
ニン（human renin）阻害作用を有し、経口投与
可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一般式
で表される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの
薬理学的に許容できる酸付加塩を提供することで
ある。 〔従来の技術〕 レニンは腎臓の傍糸球体細胞から遊離する蛋白
分解酵素である。このものは血漿のα2グロブリン
分画中にあるレニン基質と反応し、アンジオテン
シン（angiotensin ）を生成させる。生成
したアンジオテンシンはアンジオテンシン変換
酵素によりアンジオテンシン（angiotensin）
に変換される。このアンジオテンシンは血管収
縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナト
リウムや水の代謝に影響するアルドステロン
（aldo−stererone）を分泌させる高血圧症の一つ
の因子である。 このような、レニンとレニン基質との反応を阻
害し、アンジオテンシンの生成を抑制する化合
物は新しい作用機作による高血圧治療剤として注
目されており、その開発が強く要望されている。 今迄にレニンとレニン基質との反応を阻害、す
なわち、レニン活性阻害作用を有する化合物とし
て、多くのペプチド誘導体が知られている（日本
特許公告公報昭58−39149号、日本特許公開公報
昭59−110661号、同昭59−155345号、ヨーロツパ
特許公開公報707029号、同77028号、同81783号、
バイオケミカル アンド バイオフイジカル リ
サーチ コミユニケーシヨンズ〔Biochemical
and Biophysical Research Communications〕
118巻、929〜933ページ、1984年）。これらの特許
出願の中で、特に日本特許公開公報昭59−155345
号には一般式 （式中のＡは水素原子、フエニル基、10，11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ニル基などであり、Ｘは−０−、−CH＝CH−、
−CH2−などで示される結合のいずれかであり、
ｐおよびｑは同じでも異なつていてもよくそれぞ
れ０または１〜３の整数であり、Ｂは水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基、フエニル
基、フエニルアルキル基などであり、Ｄはフエニ
ル基、シクロヘキシル基、イソプロピル基などで
あり、HisはＬ−ヒスチジル基であり、Ｅはアミ
ノ酸残基、例えばＬ−ロイシル基、Ｌ−イソロイ
シル基、Ｌ−ロイシル−Ｌ−フエニルアラニル
基、Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−フエニルアラニ
ル基、Ｌ−アラニル−Ｌ−フエニルアラニル基な
どであり、Ｆはアミノ酸Ｃ末端の保護基、例えば
アミノ基、アルキルアミノ基、アリルアルキルア
ミノ基、アルコキシ基などである）で表されるペ
プチド誘導体を開示している。 また、バイオケミカル アンド バイオフイジ
カル リサーチ コミユニケーシヨンズには、式 （式中のHisは前記と同じ意味をもち、（Ｌ） Ｃは
Ｌ−配置を示す）で表されるジペプチド誘導体を
開示している。 〔発明が解決しようとする問題〕 前記の特許出願等に開示されている化合物群は
ほとんどポリペプチドでその合成が厄介であり、
かつ、体内の蛋白分解酵素、例えば、キモトリプ
シン（chymotrypsin）で分解され、経口投与に
おいてはその薬理効果を発揮することが期待でき
ない。 前記一般式（）で表されるペプチド誘導体は
トリまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポ
リペプチド誘導体に比べ製造が比較的容易ではあ
るが、この化合物も前記の特許出願等に開示され
ているポリペプチド誘導体と同様、蛋白分解酵素
に対し不安定で経口投与によつてその薬効を発揮
することが期待し難い。 また、前記式（）で表される化合物はジペプ
チド誘導体であり、他のペプチド誘導体に比べ製
造が容易ではあるがレニン阻害活性は非常に弱い
ものである。 本発明者らはこのような問題を解決すべく種々
検討した結果、前記一般式（）で表されるアミ
ノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる
酸付加塩が比較的簡易に製造することができ、強
いレニン活性阻害作用を示し、かつ低毒性で経口
投与が可能なものであり、前述の問題点を解決し
うるものであることを見出した。 (2) 発明の構成 〔問題点を解決するための手段および作用〕 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付
加塩はヒトレニン−羊レニン基質系で強いレニン
活性阻害作用を示し、さらにキモトリプシン、ペ
プシンのような蛋白分解酵素に安定である。ま
た、このものはサル（コモンマーモセツト）にお
いて経口または静脈内注入で明らかな降圧効果を
発揮する。 このことは本発明の前記一般式（）で表され
るアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容
できる酸付加塩が強いレニン活性阻害作用を有
し、しかも低毒性で経口投与可能な高血圧症治療
剤として有用であることを示している。 本発明の前記一般式（）で表されるアミノ酸
誘導体は、式 （式中の（＋） Ｃ、（Ｌ） Ｃおよびｍは前記と同じ意味
を持つ）で表される化合物と、一般式 （式中の＊ Ｃ、ｎおよびＲは前記と同じ意味を持ち
HXは塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸を示
す）で表される化合物とを反応させることにより
製造することができる。 この反応で出発原料として用いられる前記一般
式（）で表される化合物は、一般式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
カルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ−ヒスチジ
ンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で反応させ、一般式 （式中のｍおよび（Ｌ） Ｃは前記と同じ意味を持つ）
で表される化合物を得、次いでこれをメタノール
溶液中でヒドラジン１水和物と反応させて得られ
るジアステレオマー混合物を再結晶あるいはカラ
ムクロマトグラフイーで分離精製することにより
製造することができる。あるいはまた、一般式 （式中の（＋） Ｃおよびｍは前記と同じ意味を持つ）
で表されるカルボン酸の反応性官能的誘導体とＬ
−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩とをＮ，Ｎ
−ジメチホルムアミド中で反応させ、式 （式中の（＋） Ｃ、（Ｌ） Ｃおよびｍは前記と同じ意味
を持つ）で表される化合物を得たのち、これをメ
タノール溶液中でヒドラジン１水和物と反応させ
ることにより製造することができる。 前記一般式（）で表されるカルボン酸は下記
の方法またはその類似方法によつて製造すること
ができる。すなわち、１−ナフトアルデヒドとコ
ハク酸ジエチルとを反応させて、式 で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウム
で加水分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸
で閉環させて、式 で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式
（）の無水コハク酸誘導体にフエニルアルキル
アミンを反応させて、式 （式中のｍは前記と同じ意味を持つ）で表される
化合物を得、これをパラジウム炭素の存在下に水
添することにより製造することができる。 前記一般式（′）で表されるカルボン酸は上
記で得られたラセミ体のカルボン酸（）を常法
により光学分割することにより製造することがで
きる。例えば光学活性アミンの、（＋）−α−メチ
ルベンジルアミンを用いることにより式（′）
で表される（＋）体のカルボン酸を分離精製する
ことができる。また、（−）体のカルボン酸は
（−）−α−メチルベンジルアミンを用いることに
より分離精製することができる。 このカルボン酸（）の立体構造は一般式
（）で表される化合物のもつレニン阻害活性を
大きく左右し、本発明の一般式（）で表される
化合物のアシル部分が（＋）体のカルボン酸で形
成される化合物はアシル部分が（−）体のカルボ
ン酸で形成される化合物に比べきわめて強い活性
を示す。 本発明の製造方法でもう一方の出発原料として
用いられる一般式（）の化合物は一般に公知化
合物であり、文献記載の方法またはその類似方法
により製造することができる。たとえば、一般式
（）の化合物でｎが０である化合物はジヤーナ
ル オブ ザ オルガニツク ケミストリー〔J.
Org.Chem.〕45巻、2288〜2290ページ（1980年）
に記載された方法と同様な方法により（2RS、
3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチル
ヘキサン酸を得、これを常法によりエステル化す
ることにより製造される。また、一般式（）の
化合物でｎが１である化合物はスタチンあるいは
Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチン
を常法によりエステル化することにより製造され
る。 この一般式（）で表われるアミノエステルに
は２個の不斉炭素原子があり、それにより４種の
光学異性体が存在する。本発明において用いられ
る一般式（）の化合物は、アミノ基が置換され
ている炭素原子の置換基がＳ配置であればよく、
水酸基が置換されている炭素原子の置換基はＳ配
置、Ｒ配置のいずれでも、またその混合物でもよ
い。 本発明の前記式（）で表される化合物と一般
式（）で表される化合物との反応は常法に従つ
て行うことができる。本反応を好適に実施するに
は式（）で表される化合物をＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドに懸濁し、これに３〜５倍モルの塩
化水素を加え、この溶液に一般式（）で表され
る化合物に対して、１〜３モル量の亜硝酸イソア
ミルを加え５〜30分間−20〜−５℃で反応させ
る。この反応液にトリエチルアミンを加え、PH８
〜９にし、この溶液を式（）で表される化合物
に対して等モル量の前記一般式（）の化合物お
よびトリエチルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液に冷却下、好ましくは−20〜０℃で加
え、次いで５〜20時間０℃ないし室温で反応さ
せ、反応物を常法に従い処理し、目的物を得るこ
とができる。 本発明の前記一般式（）で表される化合物は
常法に従い、薬理学的に許容できる酸付加塩とす
ることができ、これらの塩としては塩酸塩、スル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩等をあげることができる。これらの酸
付加塩も強いレニン活性阻害作用を有し、蛋白分
解酵素に安定であり、経口投与によつて高レニン
状態のサル（コモンマーモセツト）の血圧を明ら
かに下降させる。 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびその薬理学的に許容できる酸付加塩は常
法に従い医薬品組成物とすることができ、そのよ
うな医薬品組成物としては例えば、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、注射剤をあげることができる。 前記一般式（）で表されるアミノ酸誘導体お
よび薬理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン
活性阻害作用を有し、ヒトレニン−羊レニン基質
系での50％阻害活性値（IC50）は1.3×10-6〜3.1
×10- 8モル濃度であり、かつ低毒性である。この
一般式（）で表されるアミノ酸誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる酸付加塩を含有する医薬
品組成物を治療に用いる場合、その投与量は疾病
の程度、患者の性、年齢、体重等により調整され
るが、経口投与では概ね成人１日当り５mg〜5000
mg、非経口投与では１日当り１mg〜1000mgの範囲
内で投与することができる。 〔実施例〕 本発明をさらに詳述するために以下に参考例お
よび実施例をあげる。なお、各参考例および実施
例中の化合物の融点は未補正である。また、各化
合物のNMRスペクトルは日本電子JNM−
GX270型高分解能核磁気共鳴装置を用いて測定
した。Massスペクトルは日本電子 JMS−
DX300型マススペクトロメーターを用いてFAB
法により測定した。薄層クロマトグラフイーはメ
ルク社のプレコートプレートシリカゲル
（precoated plates silica gel）60F254を、カラム
クロマトグラフイーはメルク社のキーゼル・ゲル
（kieselgel）60（230−400メツシユ）を用いて行
つた。また薄層クロマトグラフイーの展開溶媒は
クロロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混
合液の下層およびクロロホルム／メタノール＝
５／１の混合液の２種類を用い、Rf値（Rf1およ
びRf2）を算出した。 参考例 １ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸 コハク酸エチル17.40ｇと１−ナフトアルデヒ
ド15.62ｇを無水エタノール100mlに溶解し、氷冷
下に50％水素化ナトリウム（油性）6.00ｇを加え
たのち、３時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し残留物に水を加え、中性部をエーテルで抽出
除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、エ
ーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗
つたのち無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、黄色油状の３−エトキシカル
ボニル−４−（１−ナフチル）−３−ブテン酸
23.60ｇを得る。このブテン酸23.50ｇに１規定水
酸化ナトリウム水溶液200mlとエタノール170mlを
加え、50℃で1.5時間加熱する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に水を加え中性部をエーテルで抽
出除去したのち、水層に濃塩酸を加え酸性とし、
エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、黄色結晶の２−（１−ナ
フチルメチレン）コハク酸15.30ｇを得る。 ２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸15.20ｇ
に無水酢酸260mlを加え、１時間加熱還流する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に乾燥ベンゼン
100mlを加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の
２−（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸6.80
ｇを得る。この無水コハク酸3.00ｇフエネチルア
ミン1.52ｇを乾燥塩化メチレン60mlに溶解し、室
温で２時間撹拌する。析出結晶をろ取し、無色結
晶の２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオン酸4.02ｇを得る。 融 点：183〜187℃ IR（KBr）：νCO1670、1640cm-1 NMR（d6−DMSO）δ：2.69（ｔ、2H、Ｊ＝7.1
Hz）、3.15（ｓ、2H）、3.26（ｔ、2H、Ｊ＝7.1
Hz）、7.1〜8.1（ｍ、13H）、8.20（ｓ、1H） ２−（１−ナフチルメチレン）−３−（フエネチ
ルカルバモイル）プロピオン酸4.00ｇを酢酸120
mlに溶解し、10％パラジウム炭素2.0ｇを加えて
常圧で水添する。触媒をろ去後減圧下に溶媒を留
去し、残留物にヘキサンを加え、析出結晶をろ取
し、無色結晶の（±）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン
酸3.40ｇを得る。 融 点：131〜135℃ IR（KBr）：νCO1720、1640cm-1 NMR（d6−DMSO）δ：2.15〜2.55（ｍ、2H）、
2.68（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.0〜3.5（ｍ、5H）、
7.1〜8.2（ｍ、13H） 参考例 ２ （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸の光学分割 （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸1.0ｇをメタ
ノール20mlに溶解し、（＋）−α−メチルベンジル
アミン335mgのメタノール10ml溶液を加え減圧下
に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルより３回
再結晶して330mgの白色結晶を得る。このものに
水、１規定塩酸および酢酸エチルを加え、酢酸エ
チル層を分離し、さらに0.1規定塩酸で洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出溶媒：クロロホルム／エタノール＝
10／１）で精製して、白色粉末状の（＋）−２−
（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカルバ
モイル）プロピオン酸220mgを得る。 融 点：146〜150℃ IR（KBr）：νCO1705、1635cm-1 NMR（CDCl3）δ：2.25〜2.55（ｍ、2H）、2.74
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.12（dd、1H、Ｊ＝
9.9、13.7Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.73（dd、
1H、Ｊ＝5.0、13.7Hz）、5.45〜5.60（ｍ、1H）、
7.00〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕21 D＋7.3°（メタノール ｃ＝1.00） （−）−α−メチルベンジルアミンを用いる他
は上記と同様に処理して（−）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオン酸を得る。 融 点：147〜151℃ IR（KBr）：νCO1705、1635cm-1 NMR（CDCl3）δ：2.30〜2.50（ｍ、2H）、2.75
（ｔ、2H、Ｊ＝7.1Hz）、3.11（dd、1H、Ｊ＝
10.5、13.8Hz）、3.20〜3.60（ｍ、3H）、3.75（dd、
1H、Ｊ＝5.0、14.3Hz）、5.40〜5.60（ｍ、1H）、
7.05〜8.15（ｍ、12H） 〔α〕23 D−6.2°（メタノール ｃ＝1.00） 参考例 ３ Ｎ−〔２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド （±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオン酸3.00ｇとＬ−
ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩2.01ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド24mlに懸濁し、氷冷撹
拌下にジフエニルリン酸アジド2.16mlとトリエチ
ルアミン3.81mlを加え、そのまま16時間撹拌す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出
後、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、案留物にエーテルを
加え、析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−
〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステル4.08ｇを得る。このエステル
4.00ｇをメタノール25mlに溶解し、ヒドラジン１
水和物2.75ｇを加え、室温で４時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をエーテルで洗浄
後、減圧下に40℃以下で乾燥し、白色粉末状のＮ
−〔（±）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジンヒドラジド3.90ｇを得る。このヒドラジド
2.20ｇをメタノール５mlに40℃で加熱溶解し、不
溶物をろ去する。この溶液を一夜室温で放置後、
析出結晶をろ取し、白色粉末状のＮ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンヒド
ラジド0.70ｇを得る。 〔α〕10 D＋20.6°（メタノール ｃ＝0.19） 融 点：214〜218℃ Rf1：0.53 MS：MH+、513 一方、ろ液にエーテル200mlを加え、一夜放置
し、析出結晶をろ去する。ろ液を、減圧下に濃縮
し、残留物にエーテルを加え、析出結晶をろ取す
る。塩化メチレン／メタノール＝10／１で再結晶
し、白色粉末状のＮ−〔（−）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド1.10ｇを得
る。 〔α〕10 D−47.0°（メタノール ｃ＝0.20） 融 点：145〜148℃ Rf1：0.54 MS：MH+、513 なお、上記で得たヒドラジドは、光学分割した
（＋）および（−）−２−（１−ナフチルメチル）−
３−（フエネチルカルバモイル）プロピオン酸か
ら誘導したヒドラジドと物性（NMR、IR、MS、
旋光度）が一致した。 参考例 ４ （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸 Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシナール2.81
ｇに亜硫酸水素ナトリウム3.43ｇの水20ml溶液を
加え、氷冷下に14時間撹拌する。この反応液にシ
アン化カリウム1.41ｇの水50ml溶液と酢酸エチル
200mlを加え室温で４時間撹拌する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗つたのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状
の３−カルボベンゾキシアミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサンニトリル2.54ｇを得る。 このニトリル500mgにジオキサン20mlと濃塩酸
20mlの混液を加え、12時間加熱還流する。減圧下
に溶媒を留去し残留結晶を陽イオンカラムクロマ
トグラフイー（溶出溶媒：２規定アンモニア水）
により精製し、無色結晶の（2RS、3S）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
254mg（2R：2Sの比が約７：３の混合物）を得
る。 融 点：137〜140℃ IR（KBr）：νCO1570cm-1 NMR（D2O）δ：0.8〜1.0（ｍ、6H）、1.2〜1.4
（ｍ、2H）、1.55〜1.8（ｍ、1H）、3.0〜3.4（ｍ、
1H）、3.89（ｄ、0.7H、Ｊ＝3.3Hz）、4.00（ｄ、
0.3H、Ｊ＝3.3Hz） MS：MH+、162 実施例 １ （3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル（2RS
体、2S体および2R体） （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸110mgをメタノール10mlに
溶解し、氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き込み一
夜撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、白色
粉末状の（2RS、3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩150mg
を得る。〔IR（KBr）：νCO1740cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド154mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド４mlに溶かし、−20℃で5.1規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.19ml、続いて亜硝酸イソアミル0.05mlを加えて
撹拌する。ヒドラジドの消失を確認した後、反応
液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.14mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸メチル塩酸塩64mgとトリ
エチルアミン0.09mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド２ml溶液に氷冷下、先のアジド冷溶液を滴下
し、そのまま16時間撹拌する。反応液に５％炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルフラツシユカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒：クロロホルム／メタノール＝10／１）で
分離精製し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ
−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン酸メチル（2S体および2R体の約３：７の
混合物）120mgを得る。 融 点：82〜87℃ Rf1：0.58 MS：MH+、656 上記異性体混合物110mgをさらにシリカゲルフ
ラツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝15／１）で注意深く
分離精製すると、白色粉末状の（2S，3S）−３−
｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸メチル28mgおよび（2R，3S）体66
mgが得られる。 （2S，3S）体 融 点：92〜95℃ Rf1：0.59 Rf2：0.54 MS：MH+、656 （2R，3S）体 融 点：91〜95℃ Rf1：0.58 Rf2：0.49 MS：MH+、656 なお、上記で得たアミノ酸誘導体は、（2S，
3S）および（2R，3S）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸〔J.Med、Chem、
25、605−610（1982）〕からそれぞれ誘導したアミ
ノ酸誘導体と物性（NMR、IR、MS）が一致し
た。 実施例 ２ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソアミ
ル （2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸70mgをイソアミルアルコー
ル10mlに溶解し、氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹
き込み一夜撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、無
色粘性油状のエステル塩酸塩110mgを得る。〔IR
（液膜）：νCO1735cm-1〕 Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジンヒドラジド200mgを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５mlに懸濁し、−20℃で撹拌下
に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド0.25ml、続いて亜硝酸イソアミル0.07ml
を加える。ヒドラジドの消失を確認した後、反応
液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.2mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸イソアミル塩酸塩110mg
とトリエチルアミン0.1mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ml溶液に、氷冷下先のアジド溶
液を滴下し16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：
クロロホルム／エタノール＝10／１）で精製し、
白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２
−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネチルカル
バモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝ア
ミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イ
ソアミル52mgを得る。 融 点：82〜87℃ Rf1：0.73 Rf2：0.69 MS：MH+、712 実施例 ３ （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフ
チルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸ベンジル （2RS，3S）−３−tert−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ
ン酸170mgとｐ−トルエンスルホン酸（無水）134
mgをベンジルアルコール５mlに110〜120℃で加熱
溶解し、乾燥ベンゼン30mlを加え、生成する水を
モレキユラシーブスで除去しながら16時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮したのち、エーテルを
加え析出する結晶をろ取して、白色粉末状の
（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸ベンジル・ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩176mgを得る。〔IR（KBr）：νCO1725cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド110mgをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２mlに溶かし、−20℃で5.1規
定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.15ml、続いて亜硝酸イソアミル0.038mlを加え
て撹拌する。ヒドラジドの消失を確認した後、反
応液の温度を−30℃まで下げてトリエチルアミン
0.11mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルモイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調整する。
別に（2RS，3S）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
−５−メチルヘキサン酸ベンジル・Ｐ−トリエン
スルホン酸塩100mgとトリエチルアミン0.033mlの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml溶液に氷冷
下、先のアジド冷溶液を滴下し、そのまま16時間
撹拌する。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をプレパラテイブシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（展開溶媒：クロロホ
ルム／メタノール／水＝８／３／１の下層）で分
離精製し、白色粉末状の（2RS，3S）−３−｛Ｎ−
〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエネ
チルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチ
ジル｝アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸ベンジル65mgを得る。 融 点：81〜86℃ Rf1：0.63 Rf2：0.62 MS：MH+、732 実施例 ４ Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−
（フエチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル−スタチンメチルエステル Ｎ−（tert−ブチルオキシカルボニル）スタチ
ン（市販）100mgを乾燥メタノール20mlに溶解し、
氷冷撹拌下に塩化水素ガスを吹き込んだ後、室温
にもどし一夜反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、無色粘性油状のスタチンメチルエステル塩酸
塩81mgを得る。〔IR（液膜）：νCO1725cm-1〕 一方、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナチフルメチル）
−３−（フエネチルカルバモイル）プロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド90mgを乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５mlに懸濁し、−20℃で撹
拌下に5.1規定乾燥塩化水素／Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド0.12ml、続いて亜硝酸イソアミル
0.03mlを加える。ヒドラジドの消失を確認した
後、反応液の温度を−30℃まで下げてトリエチル
アミン0.08mlで中和し、Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナ
フチルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）
プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調
整する。別にスタチンメチルエステル塩酸塩40mg
とトリエチルアミン0.03mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２ml溶液に氷冷下、先のアジド溶
液を滴下し、16時間撹拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩水で
洗つたのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール／＝15／１）で精製し、
白色粉末状のＮ−〔（＋）−２−（１−ナフチルメチ
ル）−３−（フエチルカルバモイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−ヒスチジル−スタチンメチルエステル
16mgを得る。 融 点：90〜94℃ Rf1：0.67 Rf2：0.65 MS：MH+、670 実施例 ５ ヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害作用 125ｍＭのピロフオスフエート緩衝液
（pyrophos−phate buffer）（PH7.4）200μとア
ンジオテンシン変換酵素阻害剤として20ミリモル
のＬ−フエニルアラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンの水溶液25μ、2000nｇアンジオテンシ
ン当量／mlの部分精製羊レニン基質50μ、脱
イオン水150μと本発明の化合物のジメチルス
ルホキシド溶液50μまたはコントロール群とし
てジメチルスルホキシド50μの溶液中に20〜
30nｇアンジオテンシン／時間の精製ヒトレニ
ン25μを加え、37℃の水浴中で15分間インキユ
ベート（incubate）したのち、この反応液を100
℃の水浴中に５分間入れ、反応を停止する。冷却
後200μを分取し、レニン添加によつて生成さ
れたアンジオテンシンの量をラジオイムノアツ
セイ（radioimmunoassay）法で定量し、下式に
より阻害活性を求めた。 阻害活性（％）＝コントロール値−本発明の
化合物存在下の値／コントロール値×100 上式により求められた阻害活性から50％阻害活
性モル濃度（IC50）を求め、その結果を以下に示
す。 化合物名 IC50値（モル） （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸メチル〔（2S，3S）体
および（2R，3S）体約３：７の混合物〕〕
−4.9×10-8M （2S，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メルヘキサン酸メチル〕 −1.3×10-6M （2R，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸メチル〕
−3.1×10-8M （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−フシチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸イソアミル〕
−6.1×10-8M （2RS，3S）−３−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチ
ルメチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロ
ピオニルＬ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−メチルヘキサン酸ベンジル〕
−4.2×10-8M 化合物名 IC50値（モル） Ｎ〔（＋）−２−（１−ナフチルメチル）−３−（フエ
ネチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒス
チジルスタチンメチルエステル〕 −3.1×10-7M 実施例 ６ コモノマーモセツトに対する血圧下降作用 ホフバウアー（K.G、Hofbauer）らによりク
リニカル アンド エクスペリメンタル ハイパ
ーテンシヨン〔（Clim.Exp.Hypertens.）A5巻、
７＆８号、1237〜1247ページ、1983年〕に報告さ
れているコモンマーモセツト（common
marmoset）を用い、経口的にフロセミド15mg／
Kg／dayを１日おきに３回投与して人為的な高レ
ニン状態を作り出す。フロセミド投与中止後２日
目に手術を行い、本発明化合物の血圧に対する作
用を観察する。 測定方法 体重325ｇの雄性コモンマーモセツトをケタラ
ールにて軽く麻酔し、頚動静脈を露出せしめる。
次にヘパリンで満たされたカテーテルを上背部よ
り皮下を通して入れ頚動静脈内に挿入する。傷口
を縫合した後、本発明の化合物を静脈カテーテル
を介して静脈内に注入する。血圧は頚動脈に挿入
したカテーテルを血圧トランスジユーサーに接続
し、観血的に測定する。一例の結果を以下に示
す。 化合物名 （2RS，3S）−｛Ｎ−〔（＋）−２−（１−ナフチル
メチル）−３−（フエネチルカルバモイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−ヒスチジル｝アミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサン酸メチル 静脈内注入（投与量2.5mg／Kg） 収縮期血圧 拡張期血圧 コントロール 103mmＨｇ 72mmＨｇ 注入 １分後 85 56 ３ 91 61 ５ 92 62 10 102 70 15 103 72 〔発明の効果〕 本発明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
はヒトレニン−羊レニン基質系でのレニン活性阻
害試験において50％阻害活性値（IC50）が1.3×
10-6〜3.1×10-8モル濃度という強いレニン活性
阻害作用を示し、かつ低毒性である。また、本発
明の一般式（）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は、蛋
白分解酵素、例えキモトリプシン、ペプシンのよ
うな酵素に対し安定であり、経口投与により高レ
ニン状態のサル（コモンマーモセツト）の血圧を
下降させることができる。 したがつて、本発明の一般式（）で表される
アミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩は経口投与可能な高血圧症治療剤と
して有用である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中の（＋） Ｃは（＋）体を示し、HisはＬ−ヒ
スチジル基であり、＊ ＣはＳ配置を示し、ｍは１〜
３の整数であり、ｎは０または１であり、Ｒは直
鎖状または枝分れ状のアルキル基またはアラルキ
ル基である）で表されるアミノ酸誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容できる酸付加塩。 ２ 一般式 （式中の（＋） Ｃ、His、＊ Ｃ、Ｒおよびｍは前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第１
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。 ３ 一般式 （式中の（＋） Ｃ、His、＊ Ｃ、Ｒおよびｍは前記と
同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第１
項記載のアミノ酸誘導体およびその薬理学的に許
容できる酸付加塩。 ４ 式 （式中の（＋） Ｃ、Hisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味
を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載の
アミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる
酸付加塩。 ５ 式 （式中の（＋） Ｃ、Hisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味
を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載の
アミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる
酸付加塩。 ６ 式 （式中の（＋） Ｃ、Hisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味
を持つ）で表される特許請求の範囲第２項記載の
アミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる
酸付加塩。 ７ 式 （式中の（＋） Ｃ、Hisおよび＊ Ｃは前記と同じ意味
を持つ）で表される特許請求の範囲第３項記載の
アミノ酸誘導体およびその薬理学的に許容できる
酸付加塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60017563A JPS61176573A (ja) | 1985-01-31 | 1985-01-31 | 新規なアミノ酸誘導体 |
| EP86300666A EP0190891A3 (en) | 1985-01-31 | 1986-01-31 | Novel amino acid derivatives |
| US07/233,962 US4841067A (en) | 1985-01-31 | 1988-08-19 | Novel amino acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60017563A JPS61176573A (ja) | 1985-01-31 | 1985-01-31 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61176573A JPS61176573A (ja) | 1986-08-08 |
| JPH0559907B2 true JPH0559907B2 (ja) | 1993-09-01 |
Family
ID=11947377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60017563A Granted JPS61176573A (ja) | 1985-01-31 | 1985-01-31 | 新規なアミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61176573A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6313094B1 (en) | 1990-12-11 | 2001-11-06 | Japan Energy Corporation | β-amino-α-hydroxycarboxylic acid derivatives and HIV protease inhibitors |
-
1985
- 1985-01-31 JP JP60017563A patent/JPS61176573A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61176573A (ja) | 1986-08-08 |
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