JPS6233156A

JPS6233156A - 新規なアミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPS6233156A
Application number: JP60171975A
Authority: JP
Inventors: Kinji Iizuka; 飯塚　欣二; Tetsukiyo Kamijo; 上條　哲聖; Tetsuhiro Kubota; 哲弘久保田; Kenji Akaha; 赤羽　健司; Hideaki Umeyama; 秀明梅山; Yoshiaki Kiso; 木曾　良明
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-08-05
Filing date: 1985-08-05
Publication date: 1987-02-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明の目的は医薬品として有用な一般式（式中のＲ１
は水素原子、低級アルキル基またはヒドロキシアルキル
基であり　Ｒ２は水酸基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基および置換カルバモイル基の中から選
ばれる基を１〜２個有する炭素数１〜４の直鎖状または
技分かれ状のアルキル基であり、ＨｉｓはＬ−ヒスチジ
ル基であり、ｎはＯまたは１てあり、Ｙは一〇−または
−ＮＨ−であり　Ｒ３は炭素数１〜７の直鎖状または枝
分かれ状のアルキル基である）で表される新規なアミノ
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
を提供することである。さらに詳しくいえば、ヒトレニ
ン（ｈｕｍａｎ　ｒｅｎｉｎ）阻害作用を有し、経口投
与可能な高血圧症の治療剤として有用な前記一般式で表
される新規なアミノ酸誘導体およびそれるの薬理学的に
許容できる酸付加塩を提供することである。

ｉ′従来の技１・ｒテ〕レニンは腎臓の傍系球体細胞から遊、離する蛋白分解酵
素である。このものは血侵のα２グロブリン分画中にあ
るレニン基質と反応し、アンジオテンシフ　Ｉ　　（ａ
ｎｇ＋ｏｔｅｎｓｉｎ　　ｌ　）を生成させる。生成し
たアンジオテンシン■はアンジオテンシン変換酵素によ
りアンジオテンシンＨ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　　Ｉ
ｔ　）に変換される。このアンジオテンシン■は血管収
縮作用を有するとともに、副腎皮質に働き、ナトリウム
や水の代謝に影響するアルドステロン（ａｌｄｏ−ｓｔ
ｅｒｏｎｅ）を分泌させる高血圧症の一つの因子である
。

このような、レニンとレニン基質との反応を阻害し、ア
ンジオテンシン■の生成を抑制する化合物は新しい作用
機作による高血圧治療剤として注目されており、その開
発が強く要望されている。

合名にレニンとレニン基質との反応を阻害、すなわち、
レニン活性阻害作用を有する化合物として、多くのプペ
チド誘導体が知られている（日本特許公告公報昭５８−
３９１４９号、日本特許公開公報昭５９−１１０６６１
号、同昭５９−１５５３４５号、同昭５９−２２７８５
！号、ヨーロッパ特許公開公報７０７０２９号、同７７
０２８号、同８１７８３号）これらの特許出願の中で、特に日本特許公開公報昭５９
−１．５５３４５号には一般式（式中の△は水素原子、
フェニル基、１’０．１１−ジヒドロ−５１１−ジベン
ゾ〔ａ、ｄ〕　シクロへブテニル基すどてあり、Ｂは−
０−１−Ｃ１１・ＣＨ−、−Ｃ１１２−などで示される
結合のいずれかであり、ｐおよびｑは同じでも異なって
いてもよくそれぞれ０または１〜３の整数てあり、Ｄは
水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニ
ル基、フェニルアルキル基などであり、Ｅはフェニル基
、シクロヘキシル基、イソプロピル基などてあり、Ｈｉ
ｓはし一ヒスチ／ル基であり、Ｆはアミノ酸残基、例え
ば、し−ロイノル基、Ｌ−インロイシル基、し−ロイン
ルーＬ−フェニルアラニル基、し−フェニルアラニル−
Ｌ−フェニルアラニル基、Ｌ−アラニル−し−フェニル
アラニル基などであり、Ｃはアミノ酸Ｃ末端の保護基、
例えばアミン基、アルキルアミノ基、アリルアルキルア
ミノ基、アルコキシ基などである）で表されるペプチド
誘導体を開示している。

また、日本特許公開公報昭５９−２２７８５１号には、
一般式（式中のＲ’ＣＯ−はＮ−置換アミノ酸のアシル基、例
えばベンジルオキ／カルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、α−ナフトキンアセチル基、フェニルブチリル
基、３−（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）チ
オプロピオニル基、９−メチル−９−フルオレニルメチ
ロキンカルボニル基などでアミン基が置換されたアミノ
酸、例えば、し−フェニルアラニルｇ４、Ｌ−）ＩＪブ
トフィル基、し−チロシル基、し−シスチル基、３−（
１−ナフチル）−Ｌ−アラニル基、Ｌ−フェニルアラニ
ル基、１−アミノ−４−フェニルブチリル基、１，２，
３．４−テトラヒドロ−β−カルボリン−メルカプト基
、またはホルミル基であり、Ｒ６は水素原子、アルキル
基、置換基として水酸基、メルカプト基、アミ７基、カ
ルバモイル基、ホルミル基、アリール基または異項環基
を有している置換アルキル基を示す）で表されるペプチ
ド誘導体を開示している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前記の特許出願等に開示されている化合物群：よほとん
どポリペプチドでその合成が厄介であり、かつ、体内の
蛋白分解酵素、例えば、キモ）　ＩＪプンン（ｃｈｙｍ
ｏｔｒｙｐｓｉｎ）で分解され、経口投与においてはそ
の薬理効果を発揮することが期待できない。

ｎｆｌ記一般式（ＩＩ）で表されるペプチド誘導体はト
リまたはテトラペプチド誘導体であり、他のポリペプチ
ド誘導体に比べ製造か比較的容易ではあるが、この化合
物も前記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘
導体と同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によ
ってその薬効を発揮することが期待し難い。

また、前記式（（ＩＩ）で表される化合物は池のペプチ
ドａ導体に比べ製造が容易ではあるが、この化合物も前
記の特許出願等に開示されているポリペプチド誘導体と
同様、蛋白分解酵素に対し不安定で経口投与によってそ
の薬効を発揮することが期待し難い。

本発明者らはこのような問題を解決すべく種々検討した
結果、前記一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体およ
びそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩が比較的簡易
に製造することができ、強いレニン活ｌ生阻害作用を示
し、かつ低毒１生で経口投与が可能なものであり、前述
の問題点を解決しうるものであることを見出した。

〔問題点を解決するだめの手段および作用〕本発明の前
記一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体およびそれら
の薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−羊レニ
ン基質系およびヒト高レニン血漿で強いレニン活性阻害
作用を示し、さらにキモトＩＪプシン、ペプシンのよう
な蛋白分解酵素に安定である。また、このものは高レニ
ン状態のサルにおいて経口または静脈内注入で明ろがな
降圧効果を発揮する。

このことは本発明の前記一般式（１）で表されるアミノ
酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩
が強いレニン活性阻害作用を有し、しかも低毒性で経口
投与可能な高血圧症治産剤よして有用であることを示し
ている。

本発明の前記一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体は
、一般式（式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味を持つ）で表
される化合物と、一般式（式中のＣはし一体を示し、ｎ、ＹおよびＲ３は前記と
同じ意味を持つ）で表される化合物とをジフェニルリン
酸アジドを用いて縮合させることにより製造することが
できる。

この反応で出発原料として用いられる前記一般式（ｒＶ
）で表されるカルボン酸は文献記載の方法またはその類
似方法によって製造することができる。例えば、１−ナ
フトアルデヒドとコハク酸ジエチルとを反応させて、式で表される化合物を得、これを水酸化ナトリウムで加水
分解してジカルボン酸とした後、無水酢酸で閉環させて
、式で表される無水コハク酸誘導体を得る。この式く■）の
無水コハク酸誘導体に、一般式（式中のＲ１およびＲ２
は前記と同じ意味を持つ）で表されるアミン化合物を反
応させて、式（式中のＲ１およびＲ２は前記と同じ意味
を持つ）で表される化合物を得、これをパラジウｌ、炭
素の存在下に水添することにより製造することができる
。

本発明の製造方法でもう一方の出発原料として用いられ
る一般式（Ｖ）の化合物は、アミノ基を適当な保護基で
保護したＬ−ヒスチジンメチルエステルをメタノール溶
液中ヒドラジンと反応させて一般式％式％（式中のＺはアミン基の保護基であり、Ｃは前記と同じ
意味を持つ）で表される化合物を得る。この化合物を亜
硝酸イソアミルと反応させた後、一般式（式中のｎ、ＹおよびＲ３は前記と同じ意味を持つ）で
表される化合物と反応させ、次５）で保護基を除去する
ことにより製造することができる。

前記一般式（ＸＩ）で表される化合物は文献記載の方法
まはたその類似方法により製造することができる。例え
ば、一般式（ＸＩ）の化合物てｎがＯである化合物は、
ザ　ジャーナル　オブ　オルガニック　ケミストリー（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　）　４５巻、２２８８
〜２２９０ページ（１９８０年）に記載された方法と同
様な方法により３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチ
ルヘキサン酸を得、これを常法によりエステル化または
アミド化することにより製造される。

また、一般式（ＸＩ）の化合物でｎが１である化合物は
スタチンまたはＬ　（ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）スタチンを常法によりエステル化またはアミド化
することにより製造される。

本発明の前記一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式
（Ｖ）で表される化合物との反応は常法に従って行うこ
とができる。本反応を好適に実施するには一般式（ＩＶ
）で表される化合物およびこれと等モルの一般式（Ｖ）
で表される化合物とをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、これに水冷攪拌下
ジフェニルリン酸アジドおよびトリエチルアミンを加え
一夜攪拌する。反応物を常法に従い処理、精製し、目的
物を得ることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体にはし
＝ヒスチジン部分の不斉炭素を含め４〜５個の不斉炭素
があり、個々の不斉炭素における置換基の立体配置によ
り種々の異性体が存在する。

これらの不斉炭素における置換基の立体配置は一般式（
Ｉ）で表される化合物のもつレニン阻害活性に対し影響
を与えるが、本発明においてはこれらの異性体について
し一ヒスチジン部分以外の不斉炭素の立体配置を特に限
定するものではない。

本発明の一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体中、一
般式（ＸＩ）で表される化合物部分においてアミノ基が
置換されている炭素原子の立体配置はＳ配置であること
が好ましいが、水酸基が置換されている炭素原子の立体
配置は活性に与える影響が比較的小さく、Ｓ配置、Ｒ配
置のいずれでもまたその混合物でもよい。

一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸の立体構造も本発
明の一般式（Ｉ）で表される化合物のもつレニン阻害活
性にある程度影響を与える。このアシル部分の中でα−
ナフチルメチル基が置換されている炭素原子の立体配置
はＳ配置、Ｒ配置のいずれか一方に強い阻害活性が認め
られるが、その混合物でもよい。

このような光学活性化合物の製造に用いられる光学活性
出発原料は常法により光学分割するか、または光学活性
な化合物を用いることにより製造される。

例えば前記一般式（ＸＩ）で表される化合物のアミン基
で置換されている炭素原子の立体配置がＳ配置である化
合物はＬ−ロイシンまたはスフチンを用いることにより
製造される。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は常法に従
い、薬理学的に許容できる酸付加塩とすることができ、
これらの塩としては塩酸塩、スルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩等をあげることが
できる。これらの酸付加塩も強いレニン活性阻害作用を
有し、蛋白分解酵素に安定であり、経口投与によって高
レニン状態のサルの血圧を明らかに下降させる。

本発明の一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体および
その薬理学的に許容できる酸付加塩は常法に従い医薬品
組成物とすることができる。そのような医薬品組成物と
して例えば、錠剤、カプセル剤、頚粒剤、注射剤をあげ
ることができる。

本発明の前記一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体お
よび薬理学的に許容できる酸付加塩は強いレニン活性阻
害作用を有し、ヒトレニン−羊レニン基質系またはヒト
高レニン血漿での５０％阻害活性値（Ｉ　Ｃ５゜）はそ
れぞれ６．２Ｘ１０−’〜１．２Ｘ１０−８モル濃度お
よび２．９Ｘ１０−７〜１．４　Ｘ　１０−８モル濃度
でアリ、高レニン状態のコモンマーモセットの血圧を明
らかに下降せしめ、かつ低毒性である。この一般式（Ｉ
）で表されるアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容
できる酸付加塩を含有する医薬品組成物を治療に用いる
場合、その投与量は疾病の程度、患者の性、年齢、体重
等により調整されるが、経口投与では概ね成人１日当た
り５　ｍｇ　〜５０００　ｍｇ、非経口投与では１日当
たり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内で投与することがで
きる。

〔実施例〕

本発明をさらに詳述するために以下に参考例および実施
例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点は未補正である。また、各化合物のＮ　、ＩＡＲス
ペクトルは日本電子ＪＮＭ−ＧＸ２７０型高分解能核磁
気共鳴装置を用いて測定した。Ｍ　ａ　ｓ　ｓスペクト
ルはヨ本電子Ｊ　Ｍ　Ｎ　−Ｄ　Ｘ　３００型マススペ
クトロメーターを用いてＦＡＢ法により測定した。薄層
クロマトグラフィーはメルク社のプレコートプレートシ
リカゲル（ｐｒｅｃｏａｔｅｄ　ｐｌａｔｅｓ　５ｉｌ
ｉｃａ　ｇｅｌ　　）６０Ｆ２５．を、カラムクロマト
グラフィーはメルク社のキーゼル・ゲル＜Ｋｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ）　６０　（２３０−４００メツシユ）を用いて
行った。また薄層クロマトグラフィーの展開溶媒はクロ
ロホルム／メタノール／水＝８／３／１の混合液の下層
およびクロロホルム／メタノール−５／１の混合液の２
種類を用い、Ｒｆ値（Ｒｆ、およびＲｆ２）を算出した
。

参考例　ＩＮ−メチル−β−アラニンメチルエステル塩塩酸塩−ア
ラニン３．０ｇを２規定水酸化ナトリウム水溶液３７Ｉ
ｒＬｉ２に溶かし、水冷下、塩化ベンジルオキシカルボ
ニル５．８症を滴下後、３０分間攪拌する。

反応液をエーテルで洗浄後、１規定塩酸でｐ）１２〜３
とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗い硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、白色粉
末状のＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン６
．５３　ｇを得る。

上記保護β−アラニン２．２３ｇを乾燥Ｎ、　Ｎ−ジメ
チルホルムアミド３０ｍｊ２に溶かし、ヨウ化メチル４
３４ｄと酸化銀６．９５ｇを加え、１６時間攪拌する。

不溶物をろ去後、酢酸エチルに溶がし、１規定塩酸、５
％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
て、無色粘性油状のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチル−β−アラニンメチルエステル２．０８ｇを得
る。

このβ−アラニン誘導体１．０ｇ、１０％パラジウム炭
素０，１ｇおよび２規定塩酸４−をメタノール３０ｔｎ
１２に溶かし、常圧で水添する。触媒をろ去後、減圧下
に溶媒を留去して、無色粘性油状のＮ−メチル−β−ア
ラニンメチルエステル塩酸塩０．６２ｇｔｌ−得る。

ＮＭＲ（Ｄ２０） δ：　２．７４（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．８５（ｔ、
　　２Ｈ，Ｊ＝６．６ｔｔｚ）。

３．３３（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　　３．
７４（ｓ、　　３１１）参考例　２参考例１と同様にして次のアミンを合成した。

ザルコシンメチルエステル塩酸塩白色粉末＼！、ＩＲ（Ｄ２０） δ：　２．８０（ｓ、　３！ｌ）、　３．８４（ｓ、　
３Ｈ）、　４．０１（ｓ。

２Ｈ）Ｎ−メチルアラニンメチルエステル・ｐ−トルエンスル
ホン酸塩白色粉末Ｎ’、ｌ［ｌ　　（Ｄ　２０） δ：　１．５６（ｄ、　３１（、Ｊ・７．２Ｈｚ）、　
２．３８（ｓ、　３Ｈ）。

２．７５（ｓ、　３１１）、　３．８５（ｓ、　３Ｈ）
、　４．１０（ｑ。

ＩＩＩ、　Ｊ・７．２ｆｌｚ）　、　７．６９　（ｄ、
　２ｔｌ、　Ｊ・８．２Ｈ２）。

７、３５　（＋ｊ、　２ｔｌ、　Ｊ・８．２Ｈｚ）Ｎ−
メチルアスパラギン酸α、β−ジメチルエステル塩酸塩無色粘性油状物質ＮｒａＲ（０２０）６　２．８３（ｓ、　　３１１）、　　３．１〜３：４
（ｍ、　　２Ｈ）。

３、７５（ｓ、　　３Ｈ）、　　３．８６（ｓ、　　３
Ｈ）、　　４．３　〜４、５　（ｍ、　　ＬＨ）参考例　３一醇コハク酸エチル３２．３ｇと１−ナフトアルデヒド２９
．０ｇを無水エタノール３２０７２に溶解し、水冷下に
５０％水素化す）　ＩＪウム（油性）ｉｏ、７ｇを加え
たのち、０．５時間加熱還流する。この溶液に１規定水
酸化ナトリウム水溶液２３０　ｄを加え、１０時間加熱
還流する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に水を加え中
性部をエーテルで抽出除去したのち、水層に濃塩酸を加
え酸性とし、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和食
塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に、ベンゼンを加え、析
出結晶をろ取し、黄色結晶の２−（１−ナフチルメチレ
ン）コハク酸２６．５ｇを（昇る。

２−（１−ナフチルメチレン）コハク酸２４．５ｇに無
水酢酸２６０雁を加え、６０℃で１時間加熱する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物にベンセン／ヘキサン−１／
１の混液を加え、析出結晶をろ取し、橙黄色結晶の２−
（１−ナフチルメチレン）無水コハク酸１６．０ｇを（
昇る。

ザルコシンメチルエステル塩酸塩１．４０ｇを塩化メチ
レン５０ｍＡに溶かし、これにトリエチルアミン１．５
４ｄおよび２−（１−ナフチルメチレン）無水コノ＼り
酸１．７０ｇを加え、室温で３０分攪拌する。反応液を
希塩酸、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホル
ム）で精製し、白色粉末状の２−（１−ナフチルメチレ
ン１３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキン力ルポニルメチル
力ルバモイル）プロピオン酸２．３７ｇを得る。このプ
ロピオン酸１．２１ｇをメタノール５０ｄに溶かし、１
０％パラジウム炭素１８０　ｍｇを加えて常圧で水添す
る。触媒をろ去後、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状
の２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−メトキシカルボニルメチルカルバモイル）プロピオン
酸１．１４ｇを得る。

Ｒｆ、：　　　０．６３ＩＲ（ＫＢｒ）：　　νｃｏ　　１７３０．　１６３０
　　ｃｍ−’参考例　４参考例３と同様にして次のカルボン酸を合成した。

無色粘性油状物質Ｒｆ＋　：　　０．６０ＩＲ（液膜）：　νｃｏ　　１７１０．　１６２０　　
ｃｍ−’白色粉末Ｒｆ、°　０．６１１Ｒ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７３０．１６３０　
　ｃｍ−’オン酸ｊ世色粘性油状物質Ｒｆ＋＋　　０．５１１Ｒ（液膜）：　ｖｃｏ　　１７１０．　１６２０　　
ｃｍ−’無色粘性油状物質Ｒｆ、°　０．５３ＩＲ（液膜）：　しｃｏ　　１７３０．　１６４０　　
ｃｍ−’白色粉末Ｒｆ、　　：　　　０　４４ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　　１７２０．　１６４
０　　Ｃｍ−’白色粉末Ｒｆ、　：　　０．６８ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７４０．　１６４０
　　ｃｍり白色粉末Ｒｆ１’　　０．５２ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７２０．１６４０　
　ｃｍ−’白色粉末Ｒｆ、　：　　０．５７ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７２０．　１６４０
　　ｃｍ−’Ｎ−〔４−（１−ナフチル）−３−カルボ
キシシブチリル白色粉末Ｒｆｌ　：　　０．２５ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７００．　１６４０
　　ｃｍ−’参考例　５（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミン−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸Ｎ−カルボベンゾキン−Ｌ−ロイシナール２．８１ｇに
亜硫酸水素す）　ＩＪウム３．４３ｇの水２０献溶液を
加え水冷下に１４時間攪拌する。この反応液にシアン化
カリウム］、、４１ｇの水５０ｍｊ２溶液と酢酸エチル
２００献を加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の３−カルボベ
ンゾキシアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン
ニトリル２．５４ｇを得る。

この二）ＩＪル５００　ｍｇにジオキサン２０ｍ１と濃
塩酸２０ｍＡの混液を加え、１２時間加熱還流する。減
圧下に溶媒を留去し残留結晶を陽イオン交換カラムクロ
マトグラフィー（溶出ｍ媒：　２　規定アンモニア水）
により精製し、無色結晶の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸２５４　ｍ
ｇ（２Ｒ：　２Ｓ　の比が約７．３の混合物）を得る。

融　　点　・　　１３７〜１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖ　ｃｏ　　１５７０　　ｃｍ
−’ＮＭＲ（Ｄ２０） δ：　０．８〜１．０（ｍ、　６Ｎ）、　１．２〜１．
４（ｍ、　２１（）。

１．５５〜１．８（ｍ、　ＩＨ）、　３．０〜３．４（
ｍ、　ＩＨ）。

３、８９　（ｄ、　０．７Ｈ，Ｊ＝３．３１１ｚ）　、
　４．００　（ｄ。

０．３Ｈ，Ｊ・３．３１１ｚ）ＭＳ　　：　　ＭＨ”、　１６２参考例　６（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸４．０ｇをイソプロパツール５０ｍ１
２に溶解し、水冷攪拌下に塩化水素ガスを吹き込み、乾
燥ベンセン１００ｄを加えて、生成する水を除去しなが
ら、１０分間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮乾固
し、白色（支）束状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミン−
２−ヒドロキン−５−メチルヘキサン酸イソプロピル塩
酸塩５．７ｇ　を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７２５　　ｃｍ−’
Ｎ！、（Ｒ（０２０） δ：　０．８〜１．１（ｍ、　　６Ｈ）、　　１．２９
（ｄ、　　６Ｈ，Ｊ＝６．６１１ｚ）、　　１．５〜２
．０（ｍ、　　３ｔｌ）、　　３．６〜３．７５（ｍ、
　　　１ｌｌ）、　　　！１．３　〜４．７（ｍ、　　
　１１（）、　　　５．０　〜５．２（ｍ、　　１ｔｌ
）参考例　７参考例６と同様にして次のエステルを合成した。

白色粉末ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖ　ｃｏ　　１７４０　　ｃｍ
−’Ｎ−７ｈ　Ｒ（Ｄ２［＋） δ：　　０．８５〜１．０（ｍ、　　６Ｈ）、　　１．
４〜１．９（ｍ、　　３Ｈ）。

３．６５〜３．８（ｍ、　　ＬＨ）、　　３．８３（ｓ
、　　３Ｈ）。

４．４５〜４．７（ｍ、　　１ｌｌ）参考例　８（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサン酸３．２２ｇとトリエチルアミン３．０
８ｍｊ２を水３０ｍ１に溶解し、２−（ｔｅｒｔ−プチ
ルオキン力ルポニルオキシイミノ）−２−フェニルアセ
トニトリル５．４１にのジオキサン３０ｍｊ２溶液を加
えたのち室温で１６時間攪拌する。反応液に水１００−
を加え、中性部を酢酸エチルで抽出除去したのち、水層
にクエン酸水溶液を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗ったのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、淡黄色
油状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルへキサ
ン酸５．１０ｇを得る。

ｌｉｔ　（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７１０．　１６
７５　　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　０．８〜１．０（ｍ、　　６）１）、　　１．２
〜１．８５（ｍ、　　１２）１）。

３．９５〜４．４（ｍ、　　２Ｈ）、　　４．８〜５．
０（ｂｒ、　　ＬＨ）。

９．４〜１０．４（ｂｒ、　　ＩＨ）（２Ｒ５，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−２−ヒドロキン−５−メチルヘキサン酸２
６１　ｍｇ、イソアミルアミン０．１２ｍＮおよび１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール１７６　ｍｇをＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２ｍｊ２とテトラヒドロフラン２
ｄの混液に溶かし、水冷攪拌下にシンクロへキシルカル
ボジイミド２０６　ｍｇを加え、そのまま１６時間攪拌
する。反応液を氷冷し、不溶物をろ去したのち、減圧下
に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエ
ン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を７リカゲルフラ
ツシユカラムクロマトグラフイー（溶出溶媒：クロロホ
ルム）で精製し、白色粉末状の＜２Ｒ３，３Ｓ）−３−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキサノイルイソアミルアミド１８５
　ｍｇを得る。ｌ：ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｃｏ　　１７００
．　１６３５　　Ｃｍ−’）上記アミド１８０　ｍｇを
メタノール２０証に溶解し、２規定塩酸８ｎｔｆ２を加
え６０℃で１時間加熱する。減圧下に溶媒を留去し、白
色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−５＝メチルヘキサノイルイソアミルアミド塩酸塩
１３８　ｍｇを得る。〔ｌ　Ｒ（ＫＢｒ）　ニジＣｏ　
　１６４０　　ｃｎｒ’　）参考例　９参考例８と同様にして次のアミンを合成した。

参考例　１０（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２
−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル２塩
酸し−ヒスチジンメチルエステル２塩酸塩１０．０ｇを
乾燥クロロホルム２００ｍ１に１ひ濁し、冷却下トリエ
チルアミン１８．４ｍＡと４−メトキンペンシルオキン
カルポニルアシ用０．２ｇを加え、０℃で１６時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶
媒を留去し、残留物をンリカゲルフラッンユ力ラムクロ
マトグラフイ−（溶出溶媒・クロロホルム／メタノール
−１０／　１　）で精製し、黄色油状のＮ−（４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）−し−ヒスチジンメチ
ルエステル１１．０ｇを得る。このエステル１０．９ｇ
をメタノール１１２　ｒｎ！！。

に溶解し、ヒドラジン１永和物９．９ｍｊ２を加え、室
温で４時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
エタノールで洗浄後、減圧下に４０℃以下で乾燥し、白
色粉末状のＮ−＜４−メトキシベンジルオキン力ルボニ
ル）−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド４．９ｇを得る。

このヒトランド４８５　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド５成に懸濁し、−２０℃で攪拌下に５．１規定乾
燥塩化水素／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０９０薇、
続いて亜硝酸イソアミル０．２３ｎｔ１２を加える。ヒ
ドラジドの消失を確認した後、反応液の温度を一３０℃
まで下げてトリエチルアミン０．６７ｍ１で中和し、Ｎ
−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−に−ヒ
スチジンアジド溶液を調整する。別に（２Ｒ３，３Ｓ）
−３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸
イソプロピル塩酸塩３５０　ｍｇとトリエチルアミン０
．４５ｄの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド８薇溶液
に水冷下、先のアジド冷溶液を滴下し、１６時間攪拌す
る。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、次いで飽和食塩
水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をンリカゲルフラッシュ力ラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝２０／１）で精製し、白色粉末状の（２Ｒ５，
３Ｓ）−３−ＣＮ−（４−メトキシベンジルオキン力ル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノー２−ヒドロキシ−
５−メチルヘキサン酸イソプロピル３２５ｍｇを得る。

このヘキサン酸イソプロピル３２０　ｍｇをメタノール
２０屁に溶解し、２規定塩酸２．６ｄおよび１０％パラ
ジウム炭素４８ｍｇを加え、常圧で水添する。触媒をろ
力抜、減圧下に溶媒を留去し、白色粉末状の（２Ｒ３，
３Ｓ）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミン−２−ヒドロキ
ン−５−メチルヘキサン酸イソプロピル２塩酸塩２７５
　ｍｇを得る。

Ｒｆ＋　：　　０．０９ＩＲ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１７２０．１６８０　
　ｃｍ−’参考例　１１参考例１Ｏと同様にし次のアミノ酸誘導体を合成した。

白色粉末Ｒｆ、：０１１５ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　ｖｃｏ　　１６８０　　ｃｍ−
’（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｌ−ヒスチジル）アミノ−
２−ヒト２塩酸塩白色粉末Ｒｆ、　＋　　０．１６［Ｒ（ＫＢｒ）：　　ｖｃｏ　　１６６０　　Ｃｍ−’
白色粉末Ｒｆ、：　　０．２９ＩＲ（にＢｒ）：　　しｃｏ　　１６８０　　ｃｍ−’
実施例　１で２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキンカルボニルメチルカルバモイル）プロピオン酸
５０ｍｇと　（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｌ−ヒスチジル
）７：／−２−ヒドロキ／−５−メチルヘキサン酸イソ
プロピル２塩酸塩７０ｍｇをＮ、Ｎ−ンメチルホルムア
ミド４ｄに溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アン
ド０．０３６　ｍＡおよびトリエチルアミン０．０６４
　ｍＡを加え、そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を
留去し、残留物に５％炭酸水素すｌ−ＩＪウム水溶液を
加え酢酸エチルで抽出する。この抽出液を水洗後、無水
硫酸マクＺ、／ラムて乾燥し、減圧下に溶媒を留去する
。残留物をブｉ／パラティブンリ力ゲル薄層クロマトク
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール−５／
１）でＲｆ２が０．３６に相当する部分を単離１！Ｊｔ
裂し、白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−Ｃ２
−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メ
トキンカルボニルメチルカルバモイル）フロピオニル〕
−Ｌ−ヒスチジル）アミン−２−ヒドロキン−５−メチ
ルヘキサン酸イソプロピル１０ｍｇを得る。

融　点・　７６〜８０℃ Ｒｆ、：　　０．７２Ｒｆ２　：　　　０．３６！、Ｉｓ　　　：　　　ＭＨｏ　、　６６６実施例　２実施例１と同様の方法によって下記の化合物４舎成した
。

ロピル融　点；７８〜８３℃　（白色粉末）Ｒｆ、：　　　０．５１Ｒｆ２：　　　Ｃ１，！ｉｉ ’、ＩＳ　　　：　　　ＭＨ“　、　６８０カルバモイ
ル〕フロピオニルＬＬ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒド
ロキン−５−メチルヘキサン酸イソプロピル融　点、８６〜８８℃　（白色粉末）Ｒｆ、：　　０．４９Ｒｆ２：　　０．４６！、＋５　　：　　！、＋Ｈ”　、　６８０融　点：８
０〜８５℃　く白色粉末）Ｒｆ、　：　　０．５１Ｒｆ２：　　０．４９Ｍ５　　：　　ＭＰ、７３８ル〕プロピオニル）−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサン酸イソプロピル融　点：
８６〜８９℃　く白色粉末）Ｒｆ、　：　　０．４９Ｒｆ２：　　０．４４Ｍ５　　：　　Ｍ）Ｉ”、　６３８融　点＝７２〜７６℃　（白色粉末）Ｒｆ、：　　０．４９Ｒｆ２　：　　０．４４；４Ｓ：　　氏ＩＨ”　、　６６８融　点、８９〜９３℃　（・白色粉末）Ｒｒ、：　　　
０．６８Ｒｆ２　：　　　０．５３ ’、Ｉｓ　　　：　　　！、Ｉｆｆ”　　、　　６５２
融　点：８７〜９２℃　（白色粉末）Ｒｆ、：　　０．６８Ｒｆ２：　　０．４５ ’、Ｉｓ　　：　　！、ＩＨ′″、６５１融　点：８９
〜９４℃　（白色粉末）Ｒｆｌ＋　　０．４３Ｒｆ２：　　０．４．２ＭＳ　　　：　　　！、ｆｌｌ”、　　６６６融　点：
１１５〜１１９℃　（白色粉末）Ｒｆ、：　　０．５０Ｒｆ２：　　０．４４ＭＳ　　：　　）、ＩＨ“、６５１実施例　３２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシカルボニルメチルカルバモイル）プロピオン酸
３０ｎ＋ｇと（２Ｒ３，３Ｓ）　−３−（Ｌ−ヒスチジ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メ
チル２塩酸塩４２ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３ｄに溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド０
．０２３　＋ｎＡおよびトリエチルアミン０．０４０　
ｍＡを加え、そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加
え酢酸エチルで抽出する。水洗浸硫酸マグＺ、シウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物をプレパラテ
ィブシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム／メタノール−５／１）でＲｆ２が０．３１
にｔ目当する部分を単離精製し、白色粉末状の（２１１
Ｓ、　３Ｓ）−３−（Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル
）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチル
カルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル１４
ｍｇを得る。

融　　点　；　　７５〜７９℃ Ｒｆ、　：　　０．６７Ｒｆ２：　　　０．３１ＭＳ　　：　　ＭＨ”　、　　６３８実施例　４アミド２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシカルボニルメチルカルバモイル〉フロピオン酸
２９ｍｇと（２Ｒ３，３Ｓ）　−３−（Ｌ−ヒスチジル
）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸イン
アミルアミド４５ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
４屁に溶かし、水冷攪拌下にジフェニルリン酸アジド０
．０２３　ｍｆｆおよびトリエチルアミン０．０４０　
ｍＮを加え、そのまま−夜攪拌する。減圧下に溶媒を留
去し、残留物に５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。この溶液を水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残留物
８プレパラティブンリ力ゲル薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒；クロロホルム／メタノール−５／１）でＲｆ
２　が０．４６に相当する部分を単ＡＭ　ｒｎ　製し、
白色粉末状の（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｌ　Ｃ２−（１
−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ
カルボニルメチルカルバモイル）プロピオニル〕−Ｌ−
ヒスチジル）アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキ
サン酸インアミルアミド４　ｍｇを得る。

融　　点　：　　７７〜８０℃ Ｒｆ＋　’　　０．６９Ｒ［２：　　０．４６ λＩｓ　　：　　！、！Ｈ”　、　６９３実施例　５一辷上２−（１−ナフチルメチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
メトキシカルボニルメチルカルバモイル）プロピオン酸
２３ｍｇとＬ−ヒスチジルースタチルイソアミルアミド
・　２ｐ−トルエンスルホン酸塩５ＱｍｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５薇に溶解し、水冷攪拌下にジフェ
ニルリン酸アジド０．０１８　ｍＡおよびトリエチルア
ミン０．０５１Ｔ１７２を加え、そのまま−夜攪拌する
。減圧下に溶媒を留去し、残留物に５％炭酸水素す）Ｉ
Ｊウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗後、
無水硫酸マクネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をプレパラティブシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝５／
１）でＲｆ２が０．４８に相当する部分を単離精製し、
白色粉末状のＬ　Ｃ２−（１−ナフチルメチル）−３−
（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルメチルカルバモ
イル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジルースタチルイソ
アミルアミドＩＱｍｇを得る。

融　　点　：　　８４〜８８℃ Ｒｒ、　：　　０．５２Ｒｆ２：　　　０．４８Ｍ５　　：　　ＭＨ”、７０７実施例　６ヒトレニンー羊レニン基質でのレニン活ｔ　ｌ＋ｆｌ　
害作用ｐＨ７，４の１２５　ｍ！、１　ピロフォスフェート緩
衝液（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ）　
２００ｍとアンジオテンシン変換酵素阻害剤として２０
ｍＭのし一フェニルアラニルーＬ−アラニル−し−プロ
リンの水溶液２５」、２０００ｎｇアンジオテンンン■
当！／ｍＮの部分精製羊レニン基質５０μ、脱イオン水
１５０逆と本発明の化合物のジメチルスルホキシド溶液
５０μまたはコントロール群としてジメチルスルホキシ
ド５０逆の溶液中に２０〜３０　ｎｇアンジオテンシン
Ｉ／ｍ１．／時間の精製ヒトレニン２５ｄを加え、３７
℃の水浴中で１５分間インキュベー）　（ｉｎｃｕｂａ
ｔｅ）　したのち、この反応液を１００℃の水浴中に５
分間入れ、反応を停止する。

冷却後２００通を分取し、レニン添加によって生成され
たアンジオテンシンＩの量をラジオイムノアッセイ　（
ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏ　ａｓｓａｙ）法で定量し、下
式により阻害活性を求めた。

阻害活性（％）− コントロール　　　本発明の化合物上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（［Ｃ５ｏ）を求め、その結果を以下に示す。

化合物塩　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）ン取１ソフ
ロビル化合物塩　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）ソフロビル化合物塩　　　　　　　１ｃ５０値（モル）化合物塩　
　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）卜゛実施例　７ヒト高レニン血漿におけるレニン活性阻害作用ヒト高レ
ニン血漿５００通に１４　ｍＭ　ＥＤＴＡ　２　Ｎａ　
　と０．３％ネオマイシン硫酸を含むＩ］Ｈ７，０の０
．５Ｍ　　’Ｊン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕ
ｆｆｅｒ）　３５０ｍ、アンジオテンシン変換酵素阻害
剤として２０　ｍＭのし−フ二二ルアラニルーし一アラ
ニルーし一プロリンの水溶液５０通、および本発明の化
合物のジメチルスルホキシド溶液　１００成またはコン
トロール群としてジメチルスルホキシド１００通を加え
る。この反応液のうち、２００通を４℃の水浴中に入れ
、残った８００通を３７℃の水浴中で６０分間インキュ
ベートする。

３７℃でインキュベートした反応液より２００　ｍを分
取し、ただちに氷冷し水浴中でインキュベートした反応
液と共にアンジオテンシン■申をラジオイムノアッセイ
法で定量する。

血漿レニン活性は３７℃でインキュベートした反応液中
のアンジオテンシンＩｆから４℃でインキュベートした
反応液中のアンジオテンシンＩＩを差し引くことにより
算出する。阻害活性（％）は下式により求めた。

阻害活性（％）＝コントロール　　　本発明の化合物上式により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣｓｏ　）を求め、その結果を以下に示す。

化合物乞　　　　　　　ＩＣ５ｏ値（モル）化合物乞　
　　　　　　１ｃ５０値（モル）化合物乞　　　　　　
　ＩＣ５，値（モル）実施例８コモンマーモセットに対する血圧下降作用ホフバウア−
（Ｋ、　Ｇ、　Ｈｏｆｂａｕｅｒ）らによりクリニカル
　アンド　エクスペリメンタル　ハイバーチ：／　ショ
：／　［：（Ｃ１ｉｎ、巳Ｘｌｌ、　Ｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓ、）　Ａ５巻、７＆８号、１２３７〜１２４７ページ
、１９８３年〕に報告されているコモンマーモセット（
ｃｏｍｍｏｎ　ｍａｒｍｏｓｅｔ）　　を用い、経口的
にフロセミド１５　ｍｇ　／　ｋｇ　／　ｄａｙ　を１
日おきに３回投与して人為的な高レニン状態を作り出す
。フロセミド投与中止後３巳目に有意識下に血圧を測定
する。

測定方法体重３８０ｇおよび３６５ｇの雄性コモンマーモセット
を小型サル用の固定台に有意識下に固定し、態動脈圧を
非観血的血圧測定装置を用いて測定する。本発明の化合
物は希塩酸に溶かし、胃ゾンデを用いて経口的に投与す
る。３０ｍｇ／ｋｇ投与例の結果を以下に示す。

３０ｍｇ／ｋｇ経口投与（例数２）平均血圧（ｍｍｆｌｇ）コントロール　　　　　　９５．４投与後１時間　　　　　　６２．１２時間　　　　　　５９．８３時間　　　　　　６６．５５時間　　　　　　８４．９７時間　　　　　　８８．３〔発明の効果〕本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体および
それらの薬理学的に許容できる酸付加塩はヒトレニン−
羊レニン基質系でのレニン活性阻害試験において５０％
阻害活性（ｍ（＋ｃｓｏ）が６．２×１０−７〜１．２
　　Ｘｌ０−８モル濃度であり、さらにヒト高レニン血
漿におけるレニン阻害試験においても５０％阻害活性値
（ｌｃ５゜）が２．９　　Ｘｌ０−’〜１．４　　Ｘｌ
０−’モル濃度という強いレニン活性阻害作用を示し、
かつ低毒性である。また、本発明の一般式（Ｉ）で表さ
れるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容でき
る酸付加塩は、蛋白分解酵素、例えばキモ）　ＩＪプシ
ン、ペプシンのような酵素に対し安定であり、経口投与
により高レニン状態のサルの血圧を下降させることがで
きる。

従って、本発明の一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導
体およびそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩は経口
投与可能な高血圧症治療剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１は水素原子、低級アルキル基またはヒド
ロキシアルキル基であり、Ｒ＾２は水酸基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基および置換カルバモ
イル基の中から選ばれる基を１〜２個有する炭素数１〜
４の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり、Ｈｉ
ｓはＬ−ヒスチジル基であり、ｎは０または１であり、
Ｙは−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ＾３は炭素数１〜
７の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基である）で表
されるアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容で
きる酸付加塩。２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＣはＳ配置を示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｈｌｓ、
ｎ、ＹおよびＲ＾３は前記と同じ意味を持つ）で表され
る特許請求の範囲第１項記載のアミノ酸誘導体およびそ
れらの薬理学的に許容できる酸付加塩。３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１、Ｒ＾２、Ｈｉｓ、Ｃ、ＹおよびＲ＾３
は前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第
２項記載のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許
容できる酸付加塩。４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１、Ｒ＾２、Ｈｉｓ、Ｃ、ＹおよびＲ＾３
は前記と同じ意味を持つ）で表される特許請求の範囲第
２項記載のアミノ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許
容できる酸付加塩。５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。１６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第３項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。１７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＨｉｓおよびＣは前記と同じ意味を持つ）で表
される特許請求の範囲第４項記載のアミノ酸誘導体およ
びその薬理学的に許容できる酸付加塩。