JPH029865A - 新規なペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、殊に高血圧症予防治療剤として有用な下
記一般式（１）で示される新規ペプチド誘導体及びその
塩に関する。

Ｒ，ＯＨ 式中の記号はつぎの意味を示す。

ＲＩ：低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基。

式−（ＣＨｚ）ｎ−Ａ　　Ｒ”で表わされる基。

Ｒ２：フェニル基、ナフチル基 Ｒ１：低級アルキル基（但しＲ４が式−Ｃ００Ｒｃで表
わされるエステル基である とき、イソプロピル基を除＜）、シク ロヘキシル基、フェニル基 Ｒ４：式−ＣＯＯＲｃで表わされるエステル基（Ｒｃ　
：低級アルキル基） （０）、ｌ ↑ 式−ＣＨｌ　ＳＲ’で表わされる基 ニトロメチル基 Ｒ３：水素原子、低級アルキル基 （従来の技術及びその問題点） レニン阻害剤は、生体内昇圧系であるレニン式−ＣＯＮ
Ｈ−Ｂ−Ｒｂで表わされる基アンジオテンシン系の律速
段階といわれているレニンとレニン基質（アンジオテン
シノーゲン）との反応を阻害し、アンジオテンシン■の
生成を低下させることにより、血管収縮作用やアルドス
テロン分泌作用など昇圧に強力に働（アンジオテンシン
■の生成を抑制しようとするものである。

最近のレニン阻害剤の研究においては、天然レニン阻害
剤のベブスクチンに含まれている特異的アミノ酸のスタ
チンが、レニン基質アナログのＬｅｕ−ＶａｔやＬｅｕ
−Ｌｅｕ部位（レニンによる加水分解部位）の遷移状態
であると考え１合成レニン基質アナログにスタチンを導
入した遷移状態アナログ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ−ｓｔ
ａｔｅ　ａｎａｌｏｇｓ）が注目されている。

この遷移状態アナログの範暗に含まれ、注目すべき最新
のレニン阻害剤としては、　　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、２８．１５５３　（１９８５）、Ｊ、Ｍｅ
ｄ。

Ｃｈｅｆｆｌ、、２８．１７５６　（１９８５）、特開
昭６１３３１５２号公報、特開昭６１−１２２２９６号
公報、特開昭６１−２３６７７０号公報、特開昭６１−
２７５２５７号公報や特開昭６１−２７５２５８号公報
などに記載されたペプチド類が挙げられる。

レニン阻害剤を臨床上使用しうるちのとするためには。

（１）　　ヒトレニンに対して強力な阻害活性を有する
こと。

（２）臨床に適した作用時間の持続性があること。

（３）腸管からの吸収性に優れていること。

（４）　　ヒトレニンに対する阻害活性の特異性が高い
こと。

を備えたレニン阻害剤であることが要望されている。

阻害活性の増強の問題は、スタチンを導入した遷移状態
アナログとすることにより、また１作用持続化の問題に
ついては、ペプチドのＮ末端及び／又はＣ末端に保護基
を導入することにより′良好な結果を生み出しており、
一応の解決方向が与えられてきているといえる。

しかしながら、ｍ管吸収性改善や特異性増強の問題につ
いてはまだ未解決である。

すなわち、腸管吸収性改善のためには、より低分子化が
考慮されるところであり、遷移状態アナログの開発研究
においても、より低分子のトリペプチドやジペプチドへ
と推移している。しかし。

従来公知の低分子遷移状態アナログレニン阻害剤は、そ
のほとんどが消化管系の蛋白分解酵素により失活し、腸
管から吸収されないという問題があった。

わずかに、前記時開６１−２３６７７０号公報などに開
示のレニン阻害ペプチドだけが経口吸収について確認し
ているが、ヒトレニンに特異的な活性強度や持続性につ
いてまだ十分とはいえず。

その改善が要望されているのが実情である。

一方、前記特開昭６１−３３１５２号公報には。

一般式 ％式％ （詳細な基の定義については公報を参照）で示される化
合物が開示されている。しかしながら、該公報には、開
示一般式化合物の基Ｒ４のアリールとして、ヘテロアリ
ールが含まれると記載されているものの、ペテロ環の具
体的な記載は全く示されていない。又、ヨーロッパ特許
第１７２３４７号及び第２００４０６号に記載の化合物
も。

本願化合物と化学構造を異にしている。

（解決手段） このような技術水準下１本発明者らは、前記（１）〜（
４）の要請に応えうるレニン阻害剤の提供を目的として
鋭意研究した結果、レニン基質アナログとしてカルボキ
シ基等にかえて異項環子オ基を導入することにより意外
にも上記目的達成が図られることを知見して本発明を完
成した。

すなわち１本発明は頭記一般式（Ｉ）で示される化合物
及びその塩を発明の構成とし、その提供を目的とする。

本発明化合物（１）は、基Ｒ４が複素環基である点に化
学構造上の特徴を有する新規化合物である。以下本発明
化合物につき更に詳細に説明する。

（化合物） 本明細書の一般式の定義において「低級１なる用語は、
炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す
る。従って、「低級アルキル基ｊは、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、　５ｅｃ−ブチル基。

ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル（アミル）基、イソペン
チル（イソアミル）基、ネオペンチル基、　ｔｅｒｔペ
ンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる
。また、「低級アルコキシ基」は、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、
イソブトキシ基、　５ｅｃ−ブトキシ基、　ｔｅｒｔ−
ブトキシ基、ペンチルオキシ基。

イソペンチルオキシ基、ネオインチルオキシ基。

ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソ
へキシルオキシ基環炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐状
のアルコキシ基が挙げられる。ｒ低級アルキニル」とし
てはエチニル、プロピニル等が挙げられる。ｒ低級アル
キレン１としてはメチレン。

エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、テトラメチ
レン等が挙げられる。

また、「カルバモイル低級アルキル基ｊは、前記「低級
アルキル基」の任意の水素原子がカルバモイル基（−Ｃ
ＯＮＨ，）で置換した基を意味し。

具体的には例えばカルバモイルメチル基、２−カルバモ
イルエチル基、１−力ルバモイルエチル基。

３−カルバモイルプロピル基、２−カルバモイルプロピ
ル基、１−カルバモイルプロピル基、２−カルバモイル
−１−メチルエチル基、４−カルバモイルブチル基、３
−カルバモイルブチル基、２−カルパモイルブチル基、
１−カルバモイルブチル基、３−カルバモイル−２−メ
チルプロピル基。

５−カルバモイルペンチル基、４−カルバモイルペンチ
ル基、３−カルバモイルペンチル基、２−カルバモイル
ペンチル基、１−カルバモイルペンチル基、４−カルバ
モイル−３−メチルブチル基。

６−カルバモイルヘキシル基、５−カルバモイルヘキシ
ル基、４−カルバモイルヘキシル基、３−カルバモイル
ヘキシル基、２−カルバモイルヘキシル基、１−カルバ
モイルヘキシル基、５−カルバモイル−４−メチルペン
チル基等が挙げられる。

「シクロアルキル基」は炭素数が３乃至７個の環状アル
キル基を意味し、具体例としてはシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基。

シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

ｒシクロアルキリデン１としては、特に。

Ｃ：１−Ｃ７の脂肪族２価基例えばシクロプロピリデン
、シクロブチリデン、シクロブチルデン等が挙げられる
。

ｒアリール基」は、芳香族炭化水素基を意味し。

具体例としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる
。「アリルオキシ」としては、フェノキシ。

ナフトキシ等、好ましくはフェノキシが挙げられる。

ｒ複素環基」としては９例えば、含酸素複素環基（５乃
至６員のもの）が挙げられ、また他の異部原子が含まれ
ていてもよいものが挙げられ、具体例には例えばテトラ
ヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、フリル基、ジオキ
ソラニル基、ジオキソリル基、テトラヒドロピラニル基
、ジヒドロピラニル基、ピラニル基、ジオキサニル基、
ジオキシニル基などの酸素原子が１乃至２個含有する複
素環基、イソキサゾリジニル基、イソキサシリニル基、
イソキサゾリル基、オキサゾリジニル基。

オキサゾリニル基、オキサシリル基１モルホリノ基、４
Ｈ−１，４−オキサジニル基、４Ｈ−１゜３−オキサジ
ニル基、２Ｈ−１，３−オキサジニル基、６Ｈ−１，２
−オキサジニル基、４Ｈ−１゜２−オキサジニル基、２
Ｈ−１，２−オキサジニル基などの酸素原子と窒素原子
を１個ずつ含有する複素環基が挙げられる。

他の複素環基としては、５乃至６員の含窒素複素環であ
って、ペテロ原子として更に酸素原子。

硫黄原子を含んでいてもよいものが好適であり。

具体的には例えば、ピロール基、ピローリニル基。

ピロリジニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピ
ペリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、ピラゾ
リジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミ
ダゾリジニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリ
ミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ＬＨ−
テトラゾリル基などの窒素原子が１乃至４個含有する複
素環基。

オキサシリル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル
基、イソキサゾリル基、イソキサシリニル基、イソキサ
シリニル基などの窒素原子と酸素原子を各１個含有する
複素環基、チアゾリル基。

チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基
、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１，３
．４−チアジアゾリル基、１，２３−チアジアゾリル基
、１，２．４−チアジアゾリル基、１，２．５−チアジ
アゾリル基などの窒素原子を１乃至２個と硫黄原子を１
個含有する複素環基などが好適である。他の複素環基と
しては硫黄原子を含むチエニル、チオピラニル等が挙げ
られる。チアシリル、チアジニル（Ｎ、Ｓ含有）も挙げ
られる。

Ｒ６の複素環基としては、特にＣｓ　　ＣｈのＮ原子含
有異項環基（さらに０原子及び／又はＳ原子を含んでい
てもよい）が挙げられ９例えばピロリル、ピロリニル、
ピロリジニル、ピリジル、イミダゾリル、ピペラジニル
、トリアジニル、テトラゾリル等（Ｎ＋　　Ｎ４）、オ
キサシリル、オキサゾリジニル、イソオキサシリル　（
含酸素、窒素異項環）、チアゾリル、チアゾリニル、イ
ソチアゾリニル、１，３．４−チアジアゾリル、１．２
゜５−チアジアゾリル（１つ又は２つのＮ原子を含み、
Ｓを含む）等が挙げられる。

本発明は、化合物（Ｉ）の塩をも包含するものである。

そのような塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸
、リン酸などの鉱酸、ギ酸、酢酸。

シュウ酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸。

リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸。

エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など
の有機酸との酸付加塩が挙げられる。アルカリ塩（Ｎ、
塩等）、有機ベースとの塩（ジエチルアミン塩等）も挙
げられる。

本発明化合物（Ｉ）には、少なくとも３個以上の不斉炭
素原子が含まれており、光学異性体が存在する。本発明
にはこれら異性体の単離されたものやその混合物が含ま
れる。

（製造法） 本発明化合物（１）は１種りの方法を通用して製造する
ことができる。

第１製法 十 ＨｚＲｚ ＨＮ−ＣＨ−ＣＩ−Ｒ。

（ＩＩＩ） Ｈ １？。

式の化合物　（１） 第２製法　　　　ＣＨＪｚ Ｒ，−ＣＨ−Ｃ００Ｈ （又はカルボン酸の活性体） ＋ （ＩＶ） Ｓ Ｈ 化合物（１） 本発明化合物（Ｉ）は、従来公知のペプチド合成の常套
手段を適用することにより合成できる他。

置換基の特徴に基づく合成法を適用して合成することが
できる。以下代表的な上記第１乃至３製法につき詳述す
る 第１製法 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉｆ）で示される保護
基を有していてもよいＮ−［２−置換−３−置換プロピ
オニル］ヒスチジン又はそのＣＧ！活性化体と、一般式
（ＩＩＩ）で示される３−アミノ−１−置換チオー２−
置換−４−置換ブタンとを反応させ、必要により次いで
保護基を除去することにより製造することができる。

すなわち、化合物（ＩＩ）として遊離酸又はＮ−ヒドロ
キシルアミン系活性エステルを用い、縮合剤の存在下で
反応させるカップリング法が適用できる。また、Ｎ−二
トロフェノール等のフェノール系、Ｎ−ヒドロスクシン
イミド、■−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒ
ドロキシルアミン系の化合物と反応させて得られる活性
エステル；炭酸モノアルキルエステル、あるいは有機酸
と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホ
スホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られ
るリン酸系混合酸無水物；酸ヒドラジドと亜硝酸（酸と
亜硝酸アルキルなど）と反応させて得られる酸アジド；
酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；対称型
酸無水物；等のＣ端活性化体を用いるＣ端活性化法を通
用して製造される。

カップリング法のカップリング試薬としては。

Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニ
ルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰ
ＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等が好適である。

反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下に行なわれる。用い
られる溶媒は反応に関与しない有機溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エーテル、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタ
ン、ジメトキシエクン、酢酸エチル、ベンゼン、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒
などが挙げられるが、これらの有機溶媒は適用される方
法に応じて適宜選択される。また、Ｃ端活性化体の種類
によっては無水の条件下に実施しなければならない場合
がある。

また、適用される方法によっては、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等の塩基の存
在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で好ま
しい場合がある。

特に９本発明化合物（１）の製造法においては。

保護基、ラセミ化などの問題を考慮すると、アジド化法
やジエチルホスホリルシアニドなどを用いるカップリン
グ法が最も有利である。

このようにして製造された生成物に保護基があるときは
１次いでその保護基を脱離させる。

ここにカルボキシ基の保護基としては、ペプチド合成の
分野で通常カルボキシ基の保護基として用いられるエス
テル残基がよく、具体的にはベンジル基、あるいはｐ−
ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニ
ルメチル基、ベンズヒドリル基等の置換ベンジル基類、
　ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基等の低級ア
ルキル基類。

フェナシル基、４−ピコリル基、ジクロヘキシル基等が
挙げられる。また、イミダゾリル基の保護基としてはト
シル基、水酸基の保護基としてはベンジル基、前記置換
ベンジル基類やｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。

保護基の除去は常法によって行うことが可能である。

第２製法 本発明化合物（１）は、−触式（ＩＶ）で示される２−
置換−３＝置換プロピオン酸又はそのＣ端活性化体と、
一般式（Ｖ）で示されるＮ−（１−置換メチル−２−置
換−３＝置換チオプロピル）ヒスチジンアミドとを反応
させ、必要により次いで保護基を除去することによって
も製造することができる。

反応条件等は第１製法と同様である。

その他の製法 本発明化合物は他にも種々の置換基を含んでおり、その
特徴を考慮して種々の合成法により製造することができ
る。

例えばＲ１が＞Ｎ−Ｃｏ−で示される基を含む場合は、
対応するカルボン酸又はそのＣ端活性化体と、対応する
アミンとのペプチド化反応によって製造することができ
、第１製法と同様に処理すればよい。

また、化合物（Ｉ）がエステルである場合は対応するカ
ルボン酸又はその反応性誘導体と、対応するハライド又
はスルホネートとを常法により反応させることにより製
造できる。

また１本発明化合物の千オニーチル部分に着目すれば、
上記製法の他に通常のチオエーテル合成法３例えば典型
的には対応するメルカプタン（・・・・・・ＣＨ，ＳＨ
）又はそのアルカリ金属置換体と対応するハライド又は
スルホネート（Ｘ−Ｒ’。Ｘは前記に同じ）との反応等
を適用することによって製造することもできる。

複素環基の窒素原子に低級アルキル基が置換した複素環
基であるときは、常法のＮ−アルキル化反応を適応する
ことにより、またカルバモイル低級アルキル基やモノ若
しくはジ低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル基
が置換した化合物は対応するカルボキシ低級アルキル基
又はそのカルボキシ基における反応活性基を有する化合
物とアンモニアやモノ若しくはジ低級アルキルアミンと
の常法のアミド化により、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノカルボニル低級アルキル基置換化合物はカルバモ
イル低級アルキル基置換化合物の常法のＮ−アルキル化
、あるいは対応するハロゲン又はスルホネート置換低級
アルキル基置換化合物とモノ若しくはジ低級アルキルカ
ルバミン酸又はその反応性誘導体とのアシル化により製
造することができる。

本発明化合物（１）においてＲ４が−ＣＨｔＳＲ４であ
る化合物は一般式（Ｖｌ）で示される保護基を有してい
てもよいＮ−（１−ｆ換メチル−２゜３−エポキシプロ
ピル）−Ｎ’−（２−置換−３置換プロピオニル）ヒス
チジンアミドを一般式（■）で示されるメルカプタン又
はそのアルカリ金属置換体とを反応させ、必要により次
いで保護基を除去することによって合成することもでき
る。

＋　　　Ｒ’−５Ｍ　　　　（■） 化合物（Ｉ） なお１反応式中Ｍが示すアルカリ金属原子としてはナト
リウム原子、カリウム原子などが挙げられる。

反応は９反応に不活性な溶媒中で行うのが有利である。

このような溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール、アセトン。

メチルエチルケトン、ジクロルメタン、エチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素等の有機溶媒又は水、あ
るいは水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。（Ｖｌ
）としてメルカプタン（Ｍ＝Ｈ）を用いる時は塩基の存
在下、冷却、室温、又は加温下に行うことが好ましい。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま
あるいはその塩として単離され精製される。単離、精製
は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を適用して行われる。

また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より、あるいは−船釣なラセミ分割法により　［たとえ
ば、−船釣な光学活性酸　（酒石酸等）とのジアステレ
オマー塩に導き、光学分割する方法等］立体化学的に純
粋な異性体に導（ことができる。また、ジアステレオマ
ー混合物は常法、たとえば分別結晶化またはクロマトグ
ラフィー等により分離できる。

（発明の効果） 本発明のジペプチド類（１）及びその塩は、ヒトレニン
に対して特異的で強力な阻害活性を有し。

臨床的投与に適した作用時間の持続性があり、かつ腸管
からの吸収性に優れている。従って１本発明化合物は、
高血圧症特にレニン−アンジオテンシン依存性高血圧症
に対する予防・治療剤として有用である。

本発明化合物のヒトレニンに対する特異的でかつ強力な
阻害活性は以下に示す試験方法によって確認されたもの
である。

（１）　　ヒト血漿レニンに対する阻害活性０．５　／
ｎｇ／戚／ｈｒ　（３７’Ｃ）のアンジオテンシンＩ生
成活性を有するヒト血漿２５０μ！に、市販レニン活性
測定キット（デキストラン炭末法）（ミドリ十字社製）
中の酵素阻害剤（ＢＡＬ、８−ヒドロキシサルフェート
、ｐＨ４，６）　溶液（用時１０戚の蒸留水を加えて調
製）２２５μ！及び被検化合物のジメチルスルホキシド
溶液２５μｌを加え撹拌し、一部を３７°Ｃで２時間イ
ンキユーベーションし、残りを４°Ｃで放置し、各々よ
り１００μｉずつサンプリングし、市販レニン活性測定
キット（デキストラン炭末法）を用いてラジオイムノア
ッセイにかけ、３７°Ｃ及び４　”Ｃにおけるアンジオ
テフランＩ生成量の差を測定することによって、５０％
阻害濃度ＩＣ，。（Ｍ）を求めた。

以下に代表的なデータを示す。

Ｈ ＴＺ：１−メチルテトラゾリル基 本発明ペプチド又はその塩を有効成分として含有する製
剤は１通常経ロ投与用ペプチド製剤用の担体、賦形剤そ
の他の添加剤を用いて錠剤、九剤。

カプセル剤等の経口投与剤とされるが、注射剤等の非経
口投与製剤とすることもできる。

本発明化合物の臨床的投与量は適用する患者の症状１年
令、性別等を考慮して適宜決定され、２〜４回に分けて
投与される。

（実施例） 以下に実施例を掲記し１本発明の詳細な説明する。なお
原料化合物中の特定物質は新規化合物であり、参考例に
記載した方法あるいは参考例の方法に準じて製造するこ
とにより容易に入手することができる。なお、実施例お
よび参考例中のＮＭＲは核磁気共鳴スペクトル、ＭＳは
マススペクトル、、ＩＲは赤外線吸収スペクトルを示す
。

参考例 １゜ （実施例１の原料） た後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する。残
渣ヘエーテルーｎ−ヘキサンを加え１表題化合物１．９
ｇの白色粉末を得る。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　３４６　（Ｍ′″＋１）。

２９０．２４６ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　３３６Ｂ、１６８８゜ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＬ、ＴＭＳ内部標準） （２Ｒ３，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−メチル−１−（１−メチル−５−テトラゾリ
ルチオ）−２−ヘキサノール３−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−５−メチル−１，２−オキソヘキサン２．２
９ｇ　（１０ミリモル）、■−メチルー５−メルカプト
テトラゾール１．１６ｇ（１０ミリモル）、テトラヒド
ロフラン２０ｄの溶液へ、トリエチルアミン１．４ｄ（
１０ミリモル）を加え、室温で一夜撹拌する。

反応液へ酢酸エチル１００ｄを加え、水で洗っ１．４２
（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ　　Ｏ−）参考例 （実施例２の原料） 参考例 ３゜ （実施例４の原料） Ｈ 参考例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−１−（２−チ
アゾリルチオ）−２−ヘキサノールを得た。

ＭＳ　（ｍ／Ｚ）：　３４７　（Ｍ′″＋１）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ＣＩｌｌ−’：　３３６０，１６８４゜ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）Ｈ 参考例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−５−メチル−１−［（５−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ］
−２−ヘキサノールを得た。

１．４６（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ　　−）ＭＳ　　（ｍ／
ｚ）　　：　３６２　　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ
ｍ−’：３３６０．　１６Ｂ６゜１５３４、　１１８４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）１．４５（ｓ、
　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ　　０１．２４　（ｓ、　　９Ｈ，
ｔ−Ｂｕ　　０参考例　４．（実施例３の原料） Ｈ 参考例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル１−［（４−メ
チルオキサゾール−２−イル）チオ１−２−ヘキサノー
ルを得た。

融点　１０３〜１０６°Ｃ（ｎ−ヘキサンより）ＭＳ　
（ｍ／　ｚ　）　　：　３４５　（Ｍ′″＋１）、２８
９ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌ’：　３３５６，１６８０゜ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３−ＤＭＳＯ−ｄ、。

ＴＭＳ　　内部標準） 参考例　５．（実施例５の原料） 参考例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−５１−［（１−メチルイミダゾー
ル−２ チオ）］−］２−ヘキサノーを得た。

融点　１１６〜１１７°Ｃ メチル イル） （エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　３４４　（Ｍ’　＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’
：３３７２，１６８Ｂ。

１５３２．１１８４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＴＭＳ内部標準）１．２２（ｓ、
　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ　　Ｏ−）５Ｊ ３−Ｎ−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノ−５メチル−１
−［（２−チアゾリン−２−イル）チオ１−２−ヘキサ
ノール ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−１，
２−オキソヘキサン１．１４ｇ（５ミリモル）、２−メ
ルカプト−２−チアゾリン０．　６ｇ（５ミリモル）、
テトラヒドロフラン１０戚の溶液へ、１．８−ジアザビ
シクロ［５，４，Ｏコランデク−７−エン０．７戚を加
え、室温で一夜攪拌する。反応液へ、酢酸エチル　５０
ｍ１を加え。

水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する。

残渣ヘエーテルーｎ−ヘキサンを加え２表題化合物３０
０■の白色結晶を得る。

融点　１０５〜１０８　”Ｃ （エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　３４９　（Ｍ”　＋１）、２９３ＩＲ（ＫＢｒ）
ｃｌｌ−’：　３３９２．１６９２゜１５６２．１５１
４ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）１．４６（ｓ、
　　９Ｈ，ｔ　−Ｂｕ　　Ｏ−）参考例　７．（実施例
９の原料） （２Ｒ３，３Ｓ）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−シクロへキシル−１−（１−メチル−５−テ
トラゾリルチオ）−２−ブタノール ３−ｔ、−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキ
シル−１，２−オキソブタン２．２９ｇ（１０ミリモル
）、１−メチル−５−メルカプトテトラゾール１．１６
ｇ　（１０ミリモル）、テトラヒドロフラン２０戚の溶
液へ、トリエチルアミン１．４ｄ（１０ミリモル）を加
え、室温で一夜攪拌する。

反応液へ酢酸エチル１００ｄを加え、水で洗った後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、ｉｌ！縮する。残渣
ヘエーテルーｎ−ヘキサンを加え２表題化合物１．５ｇ
の白色結晶を得る。

融点　１２９〜１３６　’Ｃ （エーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：３８６　（Ｍ”　＋１）、３３０゜ＩＲ（ＫＢｒ）
ｃｍ−’：　３３５６，２９３６゜１６８８．１５３０
，１１７８ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　　：
１．４２（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ　Ｏ−）Ｎ−Ｎ 参考例　８．（実施例１１の原料） 参考例　９．（実施例１０の原料） Ｕｌ′Ｉ 参考例７と同様にして（２Ｒ３，３３）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−４−シクロへキシル−１−（２
−チアゾリルチオ）−２−ブタノール ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：３８７　　（Ｍ”　　＋１）
、　　３３１ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍす：ｉ　６ｓｓ、　　
１５０８゜ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）δｐ
ｐｍ　　：１．４Ｂ（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−Ｂｕ　　Ｏ−
）参考例７と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３Ｎ−む−
ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロへキシル−１−
（１−カルバモイルメチル−５テトラゾリルチオ）−２
−ブタノールを得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４２９　（Ｍ”　＋１）、３７３゜
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎ＋−’：　３４５２，３３Ｂ８゜１
６９０．１６７０，１１６８ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ＴＭＳ内部標準）δｐｐｍ　
　：１．４０（ｓ、　　９Ｈ，ｔ−ＢｕＯ−）３．２４
　（ｄ、ｄ、２Ｈ，−ＣＨＣＨ２５−）Ｈ 実施例 （２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−む−ブトキシカルボニル
ーし一フェニルアラニルーＬ−ヒスチジルアミノ）−５
−メチル−１−［（１−メチル−５−テトラゾリル）チ
オ］−２−ヘキサノールも一ブトキシカルボニルーし一
フェニルアラニルーＬ−ヒスチジンヒドラチット４１６
■　（１ミリモル）、ジメチルホルムアミド を一４０℃に冷却し，Ｐｉｌ拌下押下Ｎ−塩酸／ジオキ
サン０．８４１ｄ，　　イソアミルナイトライド０．２
ｍｌを加え．−２０〜−３０°Ｃで３０分間攪拌した後
．−４０°Ｃに冷却しＮ−メチルモルホリン０．４５戚
を加える。

一方，３ーＮーｔーブトキシカルボニルアミノ５−メチ
ル−１−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−２−
ヘキサノール３４５■へ４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液５戚
を加え，室温で一時間攪拌した。反応液を減圧上濃縮し
乾固させ，残渣をジメチルホルムアミド１０ｒｄ．に溶
解した。この溶液を上記反応液に加え．氷室中−夜攪拌
した。

反応液へ酢酸エチル１　０　０　ｍｌを加え，重曹水。

水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮し
、残渣ヘクロロホルムを加え１表題化合物７５ｎ＋ｇの
白色粉末を得た。

Ｒｈ０．１７ （クロロホルム：メタノール＝５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　６３０　（Ｍ゛＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ−’
：３３１２，１６９８゜１−（２−チアヅリルチオ）−
２−ヘキサノールを得た。

Ｒｆ：ｏ。５日 （クロロホルム：メタノール−５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）　　：　６３１　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”
’：３３１６，１６９Ｂ。

１６４４．１５３７ 実施例　３゜ 実施例　２゜ Ｈ 実施例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジルアミノ）−５−メチル−Ｈ 実施例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス
チジルアミノ）−５−メチル−１−［（４−メチルオキ
サゾール−２−イル）チ第１−２−ヘキサノールを得た
。

Ｒｆ：０．６０ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＭＳ　（ｍ
／ｚ）：　６２９　（Ｍ”　＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
−’：　３３２８．１６９６゜１６４６．１５２２．１
１７・０ Ｒｆ：０．４１ （クロロホルム：メタノール−５：　１）ＭＳ　（ｍ／
ｚ）：　６４６　（Ｍ”　＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−
’：３３１２，１６９８゜１６６３．１６４２．１５３
０ 実施例 ５゜ Ｈ 実施例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−１
−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジルアミノ）−５−メチル１−［（５−メチル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）千オ］−２−ヘ
キサノールを得た。

実施例１と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３（Ｎ−ｔ−
チトシキカルボニルーし一フェニルアラニルーＬ−ヒス
チジルアミノ）−５−メチル１−［（１−メチルイミダ
ゾール−２−イル）チオ］−２−ヘキサノールを得た。

Ｒｆ：０．５５ （クロロホルム：メタノール−５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　６２８　（Ｍ”　＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−
’：３３２４，１６５４゜実施例 ６゜ ＭＳ　　（’ｍ／ｚ）：６３３　　（Ｍ”　　＋１）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃ＋ｒ’：３３２Ｂ、　　１６６８゜参考
例　１０．（実施例７．８の原料）実施例１と同様にし
て（２Ｒ３，３Ｓ）−３（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジルアミノ）−５
−メチル１−［（２−チアゾリン−２−イル）チオ］−
２ヘキサノールを得た。

Ｒｆ：０．６２ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＯＨＣ１ｈ （２Ｒ３，３３）−３−Ｎ−［（Ｎα−も−ブトキシカ
ルボニル−し−ヒスチジル）アミノ］−４−シクロへキ
シル−１−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−２
−ブタノール ３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４＝シクロヘ
キシル−１−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−
２−ブタノール１．０ｇ　（２，６ミリモル）へ４Ｎ−
塩酸／ジオキサン１５戚を加え、室温で一時間攪拌した
後、減圧下濃縮乾固させ、残渣へ、Ｎｃｔ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−しヒスチジン６６３■、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール３５０■、ジメチルホルムアミド２
０ｍ１を加える。上記混合液を水冷上攪拌し、トリエチ
ルアミン０．３Ｌｄ、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド６００ｍｇを加え、室温で一夜攪拌する。

不溶物を炉去し、酢酸エチル１００ｄを加え９重曹水、
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、＋７４縮した
。残渣へ、エーテル−ｎ−ヘキサンを加え１表題化合物
　５２０ｍｇの白色粉末を得た。

Ｒｆ ：０．４５ （クロロホルム：メタノール−５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　５２３　（Ｍ’　＋１）、４２３ＩＲ（ＫＢｒ）
ｃｍ−’：　３３６４．２９３６１６９８　１６４６．
１５２６，１４７２ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６．　　ＴＭ
Ｓ内部標準）δｐｐｍ 実施例 ：１．３８（ｓ。

７゜ ９Ｈ。

−ＢｕＯ− （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−［１，４−ジオキソ−４
−モルホリノ−２−（１−ナフチルメチル）ブチル−し
−ヒスチジルアミノ）］−］４−シクへキシル−１−（
１−メチル−５−テトラゾリルチ第１−２−ブタノール （２Ｒ３，３Ｓ）−３−Ｎ−［（Ｎα−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−し−ヒスチジル）アミノ１４−シクロへキシ
ル−１−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−２−
ブタノール２６０■（０，５ミＩＪ　モル）へ４Ｎ＝塩
酸／ジオキサン５　ｍｌを加え室温で一時間撹拌した後
、減圧上濃縮乾固させる。

残渣へ３−モルホリノカルボニル−２−（１−ナフチル
メチル）プロピオン酸１６０ｍｇ、　　ジメチルホルム
アミド５ｄを加え、水冷上攪拌し、更にジフェニルホス
ホリルアジド０．１３ｄ、）リエチルアミン０．２１ｄ
を加えて後、室温で一夜攪拌する。反応液へ酢酸エチル
５０ｄを加え１重曹水。

水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトに付し。

目的化合物を含むフラクションを濃縮し、残渣へエーテ
ルを加え２表題化合物７０ｍｇの白色粉末を得る。

Ｒｆ　＝０．５０（クロロホルム：メタノール＝５：ｌ
）ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　７３２　（Ｍ”　＋１）、　
５２３ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３２８，１６５２
゜１４５０．１１１６ 実施例　８゜ 実施例７と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−４シクロへキ
シル−３−Ｎ−［Ｎα−［１，４−ジオキソ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−（テトラヒドロピラン−４−
イル）ブチル］　−１，−ヒスチジルアミノ］−１−（
１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−２−ブタノール
を得た。

Ｒｆ　＝０．５５（りｔ：ｌ　ｔ：ｌホルム：メタ／−
ルー５：ｌ）ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　７３１　　（Ｍ”　
＋１）ＴＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：　３３２Ｂ、１７０５
゜実施例　９゜ Ｈ３ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジルアミノ）−４
−シクロへキシル−１−（１−メチル−５−テトラゾリ
ルチオ）−２−ブタノールし一ブトキシカルボニルーし
一フェニルアラニルーＬ−ヒスチジンヒドラチット４１
６■（１ミリモル）、ジメチルホルムアミド１０ｄの溶
液を一４０°Ｃに冷却し、攪拌下、４Ｎ−塩酸−ジオキ
サン０．８４戚イソアミルナイトライド０．２ｄを加え
、−２０〜−３０°Ｃで３０分間攪拌した後。

−４０°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン０．４５ｍ
ｆｌを加える。

一方、　　３−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−シクロへキシル−１−（１−メチル５−テトラ
ゾリルチオ）−２−ブタノール３８５■へ４Ｎ−塩酸／
ジオキサン溶液５ｄを加え、室温で一時間撹拌した。反
応液を減圧上濃縮乾固させ、残渣をジメチルホルムアミ
ド　１０ｍ１に溶解した。この溶液を上記反応液に加え
、氷室中−夜攪拌した。反応液へ酢酸エチル１００戚を
加え。

重曹水、水の順で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧上濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、目
的化合物を含むフラクションを濃縮し、残渣ヘエーテル
を加え９表題化合物１１０ｍｇの白色粉末を得る。

Ｒｆ　＝０．４８（クロロホルム：メタノール＝５：１
）ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　　６７０　　（Ｍ”　　
＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３３２Ｂ、　　１６９
６゜１６６１、　１６４２．　１５２８．　１１７２実
施例　１０゜ 実施例　１１゜ ＣＨｚＣＯＮＨｚ 実施例９と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ
−７”トキシカルボニルーし一フェニルアラニルーＬ−
ヒスチジルアミノ）−４−シクロへキシル−１−（１−
カルバモイルメチル−５−テトラゾリルチオ）−２−ブ
タノールを得た。

Ｒｆ　＝０．２７（クロロホルム：メタノール−５：１
）ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　７１３　（Ｍ”　＋１）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３２８，１６９ＥＴ。

１６６４．１６４２．１１７０ 実施例９と同様にして（２Ｒ３，３Ｓ）−３（Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス
チジルアミノ）−４−シクロへキシル−１−（２−チア
ゾリルチオ）−２−ブタノールを得た。

Ｒｆ　＝０．５４（クロロホルム：メタノール＝５　：
　１）ＭＳ　（ｍ／ｚ）：６７１　　（Ｍ”　＋１）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：３３３６．１６９６１６４６．
１５２８．１１７０ 参考例　１１゜ ２−フェナシル−２−（１−ナフチルメチル）マロン酸
ジエチルエステル。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　：１．２０（６Ｈ，ｔ。

３．５０　（２Ｈ，ｓ　。

一０ＣＨ２ＣＨｆｆ　　） −ＣＯＣＨ２Ｃ＜　　） １−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチルエステル
６．０ｇ、エタノール２．５戚、ヨー素１０ｍｇの溶液
へマグネシウム０．４８６ｇを加え。

マグネシウムが溶解するまで加熱還流する（約８時間）
。反応液へベンゼン５０成を加え留去後。

ベンゼン２５ｄ、　　フェナシルプロミド４．０ｇを加
え、室温で２日間攪拌する。反応液へ１０％硫酸、ベン
ゼン１００Ｉｄを加え、有機層を分取し。

更に水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下。

濃縮する。残渣ヘベンゼンを加え結晶化させ１表題化合
物６．２ｇを得る。

融点　１２６〜１３０“Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　４１８　（Ｍ”　）４．１８
（４Ｈ，ｑ、　　　−０ＣＨ２ＣＨ，）７．０３〜７．
９８　（１２Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）参考例　１２〜
１６ 参考例１１と同様にして以下の化合物を得た。

参考例　１２ ２−（２−シクロへキシル−２−オキソエチル）−２−
（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチルエステル ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　４２４　　（Ｍ”　　）■ ｖｆｋｌｌ”ｔ　ｃｍ−’：２９４０．　１７４０゜■ 参考例 １３゜ ナフチルメチル） ２−［２ オ キソ （テトラヒドロピラン イル） 工 エチル］ マロン酸ジエチルエステル ！１ ■ １６゜ ル］ ナフチルメチル） マロン酸ジエ チルエステル ＭＲ ＣＤＣｌ５ δ ：１．２２（６Ｈ。

ｔ。

−ｃｔｒｚ　　ＣＨ。

３．４１（２Ｈ。

ｌ Ｃ０ＣＨ２ Ｃ〈 ４．１９（４Ｈ。

７．０５〜８．０（ＩＯＨ。

−ＣＨ２ＣＨ，） ｍ、芳香環プロトン） 参考例 １５゜ ２−　　［２− （２−チエニル） −２−オキソエチ ル］ ２−（ｌ ナフチルメチル） マロン酸ジエ チルエステル 参考例 １４゜ ［２−（３ チエニル） ＝２−オキソエチ 融点 ８８〜９０°Ｃ （メタノールより結晶化） １．２０ ２．９７ （６Ｈ，ｔ、−０ＣＨ２ＣＨ３） （２Ｈ，ｓ、　　　Ｃ０ＣＨｚ　　　Ｃ〈）δ　：１．
２４（６Ｈ，ｔ。

３．４６　（２Ｈ，ｓ　。

ＣＨ，ＣＨ３ ０ＣＨｔ Ｃ〈 ４．２２（４Ｈ，ｑ、−ｃｔｔ、ＣＨ，）７．９６〜８
．０（ＩＯＨ，ｍ、芳香環プロトン）参考例　１６゜ ２−（３−メチル−２−オキソブチル）−２４，１６（
４Ｈ，ｑ、　　　−０ＣＨｚ　　ＣＨ３）７．５〜８．
０（７Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）参考例　１７．（実施
例２２の原料） ２−　（１−ナフチルメチル）−４−フェニル−４−オ
キソ酪酸。

ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　３８４　　（Ｍ’″　）参
考例１１で得られた化合物６．２ｇへｎ−ブタノール、
水２０ｄ、水酸化カリウム６．５ｇを加え、−夜加熱還
流した後、減圧上濃縮し、残渣に水１００ｄを加え、濃
塩酸で酸性にし、ベンゼン１５０成で抽出する。洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を１６
０〜１７０°Ｃで発泡が終るまで加熱（約１５分間）後
、冷却し。

ベンゼン−エチルエーテルを加え、結晶化させ。

表題化合物３．０ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　　） １７３８、　１７１０ 参考例　１９．（実施例２７の原料） ２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ４−（テトラ
ヒドロビラン−４−イル）酪酸７．２〜８．３（１２Ｈ
、ｍ、芳香環プロトン）参考例　１８〜２２ 参考例１７と同様にして以下の化合物を得た。

参考例　２０．（実施例１６の原料） ４−（３−チエニル）　−２−（１ メチル）−４−オキソ酪酸 ナフチル 参考例　１８．（実施例２６の原料） ４−シクロへキシル−２−（１ ル）−４−オキソ酪酸 ナフチルメチ 融点 ■ １〜１３３°Ｃ （エーテルより結晶化） ７．８〜８．３（ｔｏ　Ｈｍ　、芳香環プロトン）参考
例　２１．（実施例１７の原料） ４−（２−チエニル）−２−（１−ナフチルメチル）−
４−オキソ酪酸 融点　１３５〜１３７°Ｃ（エーテルより結晶化）７．
３〜８．２（７Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）参考例　２３
゜ ２−（１−ナフチルメチル）マロン酸　モノエチルエス
テル ７．０〜８．３（ＩＯＨ，ｍ、芳香環プロトン）参考例
　２２．（実施例１９の原料） ５−メチル−２−（ｌ−ナフチルメチル）−４ＭＳ　（
ｍ／ｚ）：　２８４　（Ｍ”）２−（１−ナフチルメチ
ル）マロン酸　ジエチルエステル 水冷下ＩＮー水酸化ナトリウム５戚を加えた。水浴をと
り除いて４０分間室温で攪拌後．減圧下エタノールを留
去した。残渣に水５０ｄ，酢酸エチル５０ｄ，及びエー
テル１００戚を加え分液した。

水層を２Ｎ−塩酸３ｍｌ！で酸性にし，エーテル５。

−で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後。

無水硫酸マグネシウムで乾燥．減圧上溶媒を留去し１．
３７ｇの無色オイルの表題化合物を得た。

ＮＭＲ　（ＣＤＣ　Ｉｓ　） δ：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６七，　　−ＣＩＩＣ足
３）４、１５（２Ｈ，　　Ｑ，　　Ｊ＝６Ｈｚ，−ＣＨ
２Ｃｌ．）７、１〜８．５（７　Ｈ，　ｍ，芳香環プロ
トン）参考例　２４。

３−（１−ナフチル）−１−　（２−フェネチルアミノ
カルボニル）プロピオン酸エチルエステルキシルカルポ
ジイミド１．０３ｇを加え周辺温度で１時間攪拌して活
性エステルを調製した．一方。

β−フェネチルアミン０．６１ｇをジオキサン１０ｄに
溶解しておき，これに上記活性エステルを，不溶物を濾
過しながら加えた。室温で３時間反応させたのち減圧上
溶媒を留去し，残渣をフラッシュカラム（溶媒：クロロ
ホルム）で精製し。

１、４１ｇの表題化合物を無色結晶として得た。

融点　９０〜９１°Ｃ ＭＳ　（Ｅｌ）：　　（ｍ／ｚ）；３７５　（Ｍ”）Ｎ
ＭＲ　　（ＣＤＣ　１３　） δ　：１．０４（３Ｈ，　　Ｌ，　　ＣＯＯＣＨ２ＣＨ
３　）１、２〜２．８（２　Ｈ，ｍ，　　φＣＨｚＣＨ
ｚ　　Ｎ　　’）３、：３〜３．８（４　Ｈ，　ｍ，　
　φＣＨ２−及び参考例２３で得られた，モノエステル
体をジオキサン３０ｍに溶解し，これに水冷下１ーヒド
ロキシベンゾトリアゾール０．６８ｇ及びジシクロへ４
、０４　（２Ｈ，　　ｑ，　　ＣＯＯＣＨ２ＣＨ．）６
．２０　（Ｌ　Ｈ，ｂｔ、　　Ｃ０ＮＨ）６．９〜８．
１（１２Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）参考例　２５．（実
施例２８の原料） ３−（１−ナフチル）　−２−（２−フェネチルアミノ
カルボニル）プロピオン酸 参考例２４で得られたエステル体をエタノール４ｍｌに
溶解し、これにＩＮ＝水酸化ナトリウム水溶液４　ｍｌ
を加え、３０分間加熱還流した。放冷後エタノールを減
圧留去し、残渣に水１０ｍ１及びエーテル３０雁を加え
て分液した。水層を２Ｎ−塩酸６　ｍｌで酸性とし、酢
酸エチル５０戚で２回抽出した。有機層を水及び飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上
溶媒を留去して１．０９ｇの表題化合物を無色結晶とし
て得た。

融点　１４９〜１５０°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ　） δ　：　　２．（１〜２．５（２Ｈ，ｍ。

φＧ　Ｈｚ　Ｇ　Ｈｚ　Ｎ　） ６．６〜８．２（１２Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）参考例
　２６゜ ３−（１−ナフチル）−２−（１−ナフチルアミノカル
ボニル）プロピオン酸　エチルエステル参考例２３で得
られたモノエステル１．５１ｇをジオキサン３０ｄに溶
解させ、これに水冷下１ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．７５ｇ及びジシクロへキシルカルボジイミド１．１
４ｇを加え周辺温度で１時間攪拌した。一方、α−ナフ
チルアミン０．７９ｇをジオキサン１０１ｄに熔解して
おき、これに上記活性エステルを、不溶物を濾過しなが
ら加えた。室温で１時間反応させたのち溶媒を減圧上留
去し３残渣を酢酸エチル５０ｄで希釈した。２Ｎ−塩酸
５０成で２回、飽和型ソウ水５０ｄで２回、飽和食塩水
で１回顧次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧上溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラム（溶媒；
クロロホルム）で精製して　０．４３ｇの目的物を得た
。

吊虫点　　　　１３７〜１３８　°Ｃ ＭＳ　（Ｅｌ）：　　（ｍ／ｚ）；３９７　（Ｍ”　）
。

３２４．１８１ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ：１．０８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝８七、−ＣＨｚＣＨ：＋
４．１２（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ−８セ、−ＣＨ，ＣＨ，）
７．３〜８．３（１４Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）９．１
６　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　　　Ｃ０ＮＨ）参考例　２７．
（実施例２９の原料） ３−（１−ナフチル）−２−（１−ナフチルアミノカル
ボニル）プロピオン酸 参考例２６で得られたエステル０．４３ｇをエタノール
２ｄに溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液２　ｍｌ
を加え、８０°Ｃで７分間反応させた。放冷後エタノー
ルを減圧留去し、これに水５０ｄ及びエーテル５０成を
加えて分液する。水層を２Ｎ−塩酸４戚で酸性にし、酢
酸エチル４０ｄで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で
１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し残渣をエーテル：ヘキサン＝１：１より結晶
化して３４７■の目的物を得る。

融点　１６０〜１６２°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） 参考例　２８゜ 参考例２４と同様にして２−（Ｎ−モルホリノカルバモ
イル）−２−（１−ナフチル）プロピオン酸エチルエス
テルの油状物を得た。

６．２〜８．４（１４Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）９．６
０　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ、　　　Ｃ０ＮＨ）ＭＳ　：　ＦＡ
Ｂ　　（ｐｏｓ）　　（ｍ／ｚ）　　；δ：１．２２（
３Ｈ，ｔ、−０ＣＨｚＣ１（、）４．１８　（２Ｈ，ｑ
　、　　　ＯＣＨｚＣＨｙ　　　）４．７８（ＩＨ，ｑ
、−ＣＯＣＨＣＯ−）７．２〜８．２（７Ｈ，ｍ、芳香
環プロトン）参考例　２９．（実施例１日の原料） 参考例２５と同様にして２−（Ｎ−モルホリノカルバモ
イル）−２−（１−ナフチル）プロピオン酸を得た。

参考例　３０゜ シクロへキシリデンエタノール 酸マグネシウムで乾燥後、減圧上溶媒を留去して４．４
１ｇの目的物を無色オイルとして得た。

ＭＳ　（Ｅｌ）：　　（ｍ／ｚ）：１２６　（Ｍ”）。

１０８．９３．７９ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） シクロへキシリデン酢酸エチル（０，Ｓ、Ｖｏ１４５、
Ｐ４４に従って合成）９．８０ｇを無水テトラヒドロフ
ラン６０−に溶解し、これに１０〜１５°Ｃにてジイソ
プロピルアルミニウムハイドライドのＩＭ−テトラヒド
ロフラン溶ｆ１１２８　ｍｌを滴下した。滴下終了後メ
タノール　５．８ｍ、水２．９ｄ、を順次ゆっくりと加
え、生成したゲルを炉別した。ゲルは更にエーテル４０
ｄで洗い。

このエーテル洗液を先の母液とあわせてから減圧上濃縮
した。残渣にエーテル４０戚を加え無水値４．９６　（
２Ｈ，ｄ、ｄ→重メタ添加によりｄＪ＝８七、ＣＩ（−
ＣＨ□ＯＨ） 参考例　３１゜ （１）　　シクロヘキシリデンエチルブロマイド参考例
３０で得られたシクロへキシリデンエタノール４．３２
ｇに石油エーテル１１３ｍ１を加え一１５°Ｃに冷却し
た。これに三臭化リン３．５２ｍ１を添加で、終夜−２
０″Ｃで放置した。反応液を氷水にあけ　エーテル抽出
し、エーテル層を水で２回。

飽和食塩水で１回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧上溶媒を留去し、６．６１ｇのシクロへキシ
リデンエチルブロマイドを無色オイルとして得た。この
ものは、更に精製することなしに次工程に使用した。

（２）　　２−シクロへキシリデンエチル−２−（１ナ
フチルメチル）マロン酸　ジエチルエステル６０％水酸
化ナトリウム１．１０ｇにアルゴン雰囲気下、エタノー
ル６８．５ｄをゆっくり加えた。得られた均一溶液に２
−　（ｉ−ナフチルメチル）マロン酸　ジエチル　エス
テル６．８６ｇのエタノール（１７ｄ）溶液を室温で加
え、３０分間攪拌した。次いで（１）で得られたブロム
体５．９４ｇのエタノール（１７ｄ）溶液を加え１周辺
温度で１時間攪拌した。減圧下エタノールを留去し残渣
をエーテル抽出した。エーテル層を水で２回、そののち
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧上溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラム（溶媒ヘ
キサン：メチレンクロライド＝２：１）で精製して７．
５６ｇの目的物を無色オイルとして得た。

ＭＳ　（Ｅｌ）：　　（ｍ／ｚ）；４０８　（Ｍ”　）
。

３６３．３０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ　） δ：１．１０　（６Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＣＨ
ｚＣＨｓ　　）Ｈ ４，００（４Ｈ ＣＨ，ＣＨ。

７．３〜８．２（７Ｈ、ｍ、芳香環プロトン）参考例　
３２．（実施例３０の原料） ２−シクロへキシリデンエチル−３−（１−ナフチル）
プロピオン酸 参考例３１で得られたジエステル３．５０ｇにプロピレ
ングリコール３５１１１１．　ジオキサン１０ｄ。

水３５ｄ、及び水酸化カリウム１４ｇを加え激しく加熱
還流しながら（油浴点１４０°Ｃ）終夜反応させた。溶
媒をほぼ留去してから放冷し、これに水２００ｄを加え
希釈した。水層をエーテル１００−で洗浄後、濃塩酸２
０ｍｆｆ１を加え酸性とし、エーテル１００　Ｉｎ１で
２回抽出した。エーテル層は飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧上留去することに
より、ジカルボン酸を淡黄色カラメルとして得た。（Ｒ
ｆ＝０．３゜シリカゲル／クロロホルム：メタノール＝
１０：このものを１８０　”Ｃで５分間加熱することに
より、１．９４ｇの目的物を淡かっ色オイルとして得た
。

（Ｒｆ＝０．９．　　シリカゲル／クロロホルム：メタ
ノール−１０：２） ＭＳ　（Ｅｌ）：　　（ｍ／ｚ）；３０Ｂ　（Ｍ”）。

２６２．２２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ） ＩＨ ７，３〜８．２（７Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）参考例　
３３〜３５゜ 参考例３１　（２）と同様にして以下の化合物を得た。

参考例　３３゜ ２−　［２−（１，３−ジオキサ−２−イル）エチル］
−２−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチルエステ
ル。

油状物質。

２．２１（ＩＨ，ｔ、　　Ｈｃ＝ｃ ２．７４（２Ｈ，ｄ、−ｃ＝ｃ ＣＨ。

参考例　３４゜ ２−（３−プロパルギル）−２−（１−ナフチルメチル
）マロン酸ジエチルエステル。

（Ｒ’　：　ＨＣ＝ＣＣＨ２−）。油状物質。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：３３８　（Ｍ”）、１９１４．１０
（４Ｈ，ｄ、　　ｑ、−ＣＨ２ＣＨ３）７．３〜８．３
（７Ｈ，ｍ、芳香環ブトロン）参考例　３５゜ ２−　［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチ
ル］　−２−（１−ナフチルメチル）マロン酸ジエチル
エステル。

油状物質。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ１ｌ） δ　：　１．２０　（６Ｈ，ｔ ＯＣＲ２Ｃ足３ 参考例　３６．〜３８゜ 参考例３２と同様にして以下の化合物を得た。

δ：２．１２（ＩＨ，ｔ、　　　Ｈｃ＝ｃ２．５０　（
２Ｈ，ｄ、ｄ、　−ＣミＣＣＨ２−） 参考例３６（実施例２１の原料） ４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２’７．３〜
８．２（７Ｈ，ｍ、芳香環プロトン）参考例　３８．（
実施例２０の原料） ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（１−
ナフチルメチル）酪酸。

参考例　３７．（実施例２４の原料） ２−（１−ナフチルメチル）−４−ペンチン酸。

（Ｒ’　：　Ｈｃ＝ｃ　　ＣＨ２−）。

融点　１２０〜１２２°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　２３Ｂ　（Ｍ”）、１９３゜実施
例　１２゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−２（Ｒ，５）−Ｌ−ブト
キシカルボニルアミノ−３−（１−ナフチル）プロピオ
ニル］−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−２−ヒドロキシ−４
−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエステル 水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去して粗生
成物を無色カラメルとして得た。このものをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メタ
ノール＝９５：５）で精製し、無色粉末の標題化合物１
７０ｍｇを得た。

Ｈ （Ｒ’：ｔ−ブトキシカルボニルアミノ　Ｈｚ。

イソプロポキシ）Ｎα−Ｂｏｃヒスチジニル−（２Ｒ３
，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４シクロヘキ
シル酪酸イソプロピル工ステル２９０ｍｇに４Ｎ−塩酸
／ジオキサン溶液を加えて室温で１時間撹拌した。反応
液を減圧下：ａ縮し乾固させ。

残渣にＢｏｃ−３−（１−ナフチル）アラニン１９０■
を加え、無水ジメチルホルムアミドに溶解し。

水冷下でシアノホスホン酸ジエチル９８■及びトリエチ
ルアミン１２２ｍｇを加え、さらに３０分撹拌した。周
辺温度で一夜撹拌したのち、水５０戚を加えて酢酸エチ
ル１００１ｎＩｌで抽出し、５％炭酸実施例１ ２と同様にして以下の化合物を得た。

実施例　１３゜ （２Ｒ３，３３）−３−［Ｎ−［２−（１−ナフチル）
メチル−３−（１−ナフチル）プロピオニル］−Ｌ−ヒ
スチジル］−アミノ−２４−ヒドロキシ−４−シクロヘ
キシル酪酸イソプロピルエステル Ｒｆ＝０．　３３ （クロロホルム：メタノール＝９：１）（クロロホルム
：メタノール＝１１） 実施例　１５゜ （２ＲＳ、３Ｓ）−３−［Ｎ−［２−（２−１：＝ドロ
キシ−１（Ｓ）−メチルエチルカルバモイル）３−（１
−ナフチル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ
−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピ
ルエステル 実施例　１４゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−［２−エトキシカルボニ
ル−３−（１−ナフチル）プロピオニル］Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−２−ヒドロキシ−４シクロヘキシル酪酸イ
ソプロピルエステル（Ｒ１：　ＣＨ，ＣＨ２０ＣＯ−） Ｒｆ＝０．５３ Ｒｆ＝０．４１ （クロロホルム：メタノール＝９　：　１）実施例　１
６゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２Ｒ３）−４−（３
−チエニル）−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキ
ソブタノイル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエステル Ｒｆ−０，６３ （クロロホルム：メタノール＝５：１）実施例　１日。

（２Ｒ５，３３）−３−［Ｎ−［（２Ｒ３）−２−（Ｎ
−モルホリノカルバモイル）　−２−（１−ナフチル）
プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエステル 実施例　１７゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−ＣＮ−［（２Ｒ３）−４−（２
−チエニル）−２−（１−ナフチルメチル）−４−オキ
ソブタノイル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエステル （ＲＩ“曙↓。ｏｃｍ２−２ Ｒｆ−０，５９ （クロロホルム：メタノール＝５：１）Ｒｆ：０．４５ （クロロホルム：メタノール＝５７１）実施例　１９゜ （２Ｒ３，３３）−３−［Ｎ−［２（Ｒ３）〜６−メチ
ルー２−（１−ナフチルメチル）−４−オキソヘキサノ
イル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−２−ヒドロキシ−４
−シクロヘキシルＲｆ　≠０．５４ （クロロホルム：メタノール＝５　：　ｌ）実施例　２
０゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−［２（Ｒ３）−４−（１
，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（１−ナフチル
メチル）ブタノイル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−２−
ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエス
テル Ｒｆ＝０．　６７ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）Ｒｆ＝０．
　４５ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）実施例　２
２゜ （２Ｒ３，３３）−３−［Ｎ−［２（Ｒ３）−４−フェ
ニル−２−（１−ナフチルメチル）−４＝オキソブタノ
イル］−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−２−ヒドロキシ−４
−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエステル 実施例　２１゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−［２（Ｒ３）−４−（１
，３−ジオキサン−２−イル）−２−（１−ナフチルメ
チル）ブタノイル］　−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−２−
ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエス
テル Ｒｆ＝０．６３ クロロホルム：メタノール＝５　：　１）実施例　２３
゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−［（２ＲＳ）−２−（１
−ナフチルメチル）−３−（２−アミノチアゾール−４
−イル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−２
−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピルエ
ステル Ｒｆ＝０．３４ （クロロホルム：メタノール＝５：１）実施例　２４゜ （２Ｒ３，３Ｓ）　−３−［Ｎ−［（２Ｒ３）−２−（
１−ナフチルメチル）−４−ペンチノイルＪ−Ｌ−ヒス
チジル〕アミノ−２−ヒドロキシ−４＝シクロヘキシル
酪酸　イソプロピルエステル（Ｒ１：　　ＨＣミ　ＣＣ
Ｈ，−） Ｒｆ−０，５４ （クロロホルム：メタノール＝Ｓ：ｔ）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　６０１　　（Ｍ”＋１）実施例　２５゜ （２Ｒ３，３３）−３−［［Ｎ−（２Ｒ３）３−シアノ
−２−（１−ナフチルメチル）プロピオニル］−Ｌ−ヒ
スチジル］アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシ
ル酪酸　イソプロピルエステル ＣＲ’：ＮＣＣＨｔ　　　　） Ｒｆ＝０．　６３ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＭＳ　（ｍ
／Ｚ）：　６０２　（Ｍ”＋１）実施例　２６゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロへキシル−３−［Ｎα−
［４−シクロへキシル−１，４−ジオキソ−２−（ｌ−
ナフチルメチル）ブチル］−り一ヒスチジルコアミノー
２−ヒドロキシ酪酸　イソプロビルエステル Ｒｆ＝０．　１７ （クロロホルム：メタノール＝２０：１）実施例　２７
゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロへキシル−３［Ｎα−［
１，４−ジオキソ−２−（１−ナフチルメチル）−４−
（テトラヒドロピラン−４−イル）フチル］−Ｌ−ヒス
チジル］アミノ−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエス
テル 実施例　２８゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロへキシル−２ヒドロキシ
−３−［Ｎ−［３−（１−ナフチルメチル）−２（Ｒ，
Ｓ）−（２−フェネチルアミノカッＣボニル）プロピオ
ニル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ酪酸イソプロピルエス
テル Ｒｆ−０，０８ （クロロホルム：メタノール＝２０：１）ＭＳ　（ｍ／
ｚ　）　　：　６８９　（’Ｍ”＋　１　）ＤＰＰＡ／
ＴＥＡ Ｈ Ｎ”−Ｂｏｃヒスチジニル−（２Ｒ３，３３）−３−ア
ミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸　イソ
プロピルエステル３３３■に４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶
液５戚を加え室温で１時間撹拌した。反応液を減圧上濃
縮し、乾固させた。

これを無水ジメチルホルムアミド６ｄに溶解し。

参考例２５で得られたカルボン酸　３４７■及びジフェ
ニルリン酸アジド３１６ｍｇを加え、水冷下撹拌しなが
らトリエチルアミン０．５３ｄを添加した。周辺温度で
１時間撹拌したのち、酢酸エチル５０成で希釈した。飽
相重ソウ水３０ｍで２回。

水３０成で２回、飽和食塩水で１回洗浄したのち。

無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧上溶媒を留去して粗
生成物を無色カラメルとして得た。このものをフラッシ
ュカラム（溶媒；クロロホルム：メタノール−１０：１
）で精製し、エーテル：ヘキサン−１：１より粉末化し
て２６４■の目的物を得た。

Ｒｆ＝０．３６ （クロロホルム：メタノール＝１０：１）ＭＳ　：　Ｆ
ＡＢ　（ＰＯ３）（ｍ／Ｚ）７１０（Ｍ”＋１）、１８
１ 実施例　２９゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロへキシル−２ヒドロキシ
−３−［Ｎ−［３−（１−ナフチル）−２（Ｒ，Ｓ）−
（１−ナフチルアミノカルボニル）プロピオニル］−Ｌ
−ヒスチジル１アミノ酪酸イソブロビルエステル （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキ
シ−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒス
チジルコアミノ酪酸　イソプロピルエステル２７０■に
４Ｎ＝塩酸ジオキサン５ｄを加え室温で１時間撹拌した
。反応液を減圧上濃縮し乾固させる。これを無水ジメチ
ルホルムアミド５　ｍｌに溶解し参考例２７で得られた
カルボン酸３００　ｍｇ及びジフェニルリン酸アジド２
５７ｍｇを加え１次いで水冷下撹拌しながらトリエチル
アミン０．４２ｄを添加した。周辺温度で２時間撹拌し
たのち１反応液を酢酸エチル５０ｄで希釈した。

飽和重そう水３０１ｄで２回、水３０威で２回、飽和食
塩水で１回洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
、減圧上溶媒を留去して粗生成物を得た。これをフラッ
シュカラム（溶媒：クロロホルム：メタノール＝１１）
で精製し、エーテル：ヘキサン＝１＝１より粉末化して
２８６■の目的物を得た。

Ｒｆ−０，４０ （クロロホルム：メタノール＝１０：１）ＭＳ　；　Ｆ
ＡＢ　　（ｐ　ｏ　ｓ）（ｍ／ｚ）　　７３２（Ｍ”＋
１）、４４９ 実施例　３０゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロへキシル−２−ヒドロキ
シ−３−［Ｎ−［２（Ｒ，Ｓ）−シクロへキシリデンメ
チル−３−（１−ナフチル）プロピオニル］−Ｌ−ヒス
チジルコアミノ酪酸イソプロピル　エステル ＤＰＰＡ／ＴＥＡ 実施例２９で使用したＢｏｃ体３３３■に４Ｎ−塩酸／
ジオキサン５−を加え室温で１時間撹拌した。

反応液を減圧上濃縮し乾固させた。これを無水ジメチル
ホルムアミド６戚に溶解し参考例３２で得られたカルボ
ン酸３０８■及びジフェニルリン酸アジド３１６ｍｇを
加え２次いで水冷下撹拌しながらトリエチルアミン０．
５３ｄを添加した。周辺温度で３時間撹拌したのち１反
応液を減圧上濃縮し飽和重ソウ水３〇−及び酢酸エチル
３０ｍ１を加え分液した。有機層を水３０ｄで２回、飽
和食塩水で１回洗いカラム精製（溶媒クロロホルム：メ
タノール＝１０：Ｏ〜９５７５）してｎ−ヘキサンより
粉末化し、８０■の目的物を得た。Ｒｆ＝０．５７（ク
ロロホルム：メタノール−１０：ｌ）ＭＳ：ＦＡＢ　（
ｐｏｓ）；　　（ｍ／ｚ）６７１（Ｍ”＋１）、４００ 実施例　３１゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロへキシル−３−［Ｎα−
［４−シクロへキシル−４−ヒドロキシ−２−（１−ナ
フチルメチル）−１−オキソブチル］−Ｌ−ヒスチジル
］アミノ−２−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステル 約２０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを３ｄのメタノー
ルに懸濁させ水浴につけた。これに、（２Ｒ３，３Ｓ）
−４−シクロへキシル−３−［Ｎα［４−シクロへキシ
ル−１，４−ジオキソ−２−（１−ナフチルメチル）ブ
チル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−２−ヒドロキシ酪酸
イソプロピルエステル約２０■を加え、水冷下４０分間
撹拌した。

反応溶液に飽和重曹水１０戚を加え、酢酸エチル（２Ｑ
ｄＸ３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶か
し、ｎ−ヘキサンを加えて目的物を白色結晶として得た
。収量１７ｍｇ。

Ｒｆ値−０，４３（クロロホルム：メタノール＝１０：
１） ＭＳ：ＦＡＢ　（ｐｏｓ）；　　（ｍ／ｚ）６８９（Ｍ
”＋　１　） 実施例　３２゜ 実施例３１と同様にして以下の化合物を得た。

ＣＨ□Ｃ（ＣＨ３）３　　　　　　　　　ＧＨｚＣ（Ｃ
Ｈｚ）ｓ巣 Ｈ （２Ｒ３，３Ｓ）−４−シクロへキシル−２−ヒドロキ
シ−３−［Ｎα−［４−ヒドロキシ−２（１−ナフチル
メチル）−１−オキソ−４＝（テトラヒドロピラン−４
−イル）ブチル］−Ｌヒスチジルコアミノ醋酸イソプロ
ピルエステルＲｆ値＝０．２９　（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１） ＭＳ　（ｍ／Ｚ）：　６９１　（Ｍ９＋１）参考例　３
９゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−５，５−ジメチル−２
−ヒドロキシヘキサン酸 １）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−γ−メチルー
Ｌ−ロイシン　メチルエステル３９ｇを乾燥トルエン７
３０ｍ１に溶解し、ドライアイス−アセトンで一７８°
Ｃに冷却する。窒素気流下で撹拌しながら水素化ジイソ
ブチルアルミニウム（ｎ−ヘキサン溶液、１モル／Ｉｆ
）３００Ｉ１１を一７８°Ｃを保ちながら約１０分間で
滴下する。さらに−７８°Ｃで２０分間撹拌した後、乾
燥メタノール３０ｍ１を加え、続いて４０％（Ｗ／Ｖ）
酒石酸カリウムナトリウム水溶液７６０　ｍｌを一１０
°Ｃ以下で加えて４〜１０°Ｃで３０分間撹拌する。有
機層と水層を分離し、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥して減圧上溶媒を留去し、　　（２Ｓ）　−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジメチル−ペ
ンタナール３３ｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）δ（ｐｐｍ）：０．９６
（９Ｈ，ｓ）、１．１〜１．９（ＩＩＨ。

ｍ）、４．　０〜４．　５　　（ＬＨ，ｍ、ＤｚＯ添加
で消失）、４．７〜４．９　（ＬＨ，ｍ）９．５６　　
（ＩＨ，５） ２）　上記で得られた（２Ｓ）　　ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−５，５−ジメチルペンタナール３３
ｇを乾燥塩化メチレン１ｏｏｉに溶解し、ヨウ化亜鉛９
２０■を加える。これにシアン化トリメチルシリル２１
．４ｇを水冷下で滴下し、室温で一夜放置する。減圧上
溶媒を留去し、残渣に６規定塩酸４０〇−及びジオキサ
ン４００　ｍｌを加えて６５時間加熱還流する。冷後１
反応溶液エーテルで洗い、減圧下で溶媒を留去する。残
渣をイオン交換樹脂（ＡＣ−５０Ｗ−Ｘ　８　）カラム
クロマトに付し、２規定アンモニア水で溶出して無色結
晶の標題化合物９ｇを得る。

融点；２３３〜２３５°Ｃ（分解） ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ（ｐｐｍ）　　：　０．　９６　（
９Ｈ。

ｓ、）、１．３〜１．９　（２Ｈ，ｍ）。

３．４〜３．８　（１１（、ｍ）、４．０８（０，７Ｈ
，ｄ、Ｊ＝３．７七）。

４、　１６　　（ｄ、　　Ｊ＝０．　３Ｈ）参考例゛４
０〜４２ 参考例３９と同様にして以下の化合物を得た。

参考例　４３．（実施例３５の原料） （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−５，５−ジメチル−２
−ヒドロキシヘキサン酸イソプロピルエステル ＣＨｚＣ（ＣＨ３）：１ Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ ＯＨ ＣＨｚＣ（ＣＨｚ）＊ Ｈｚ　　Ｎ　　　ＣＨＣＨ−ＣＯＯＣＨ（ＣＨｓ）ｚＨ （２Ｒ３，３３）−３−アミノ−５，５−ジメチル−２
−ヒドロキシヘキサン酸２ｇをイソプロピルアルコール
２００成に溶解して水冷下、塩酸ガスを吹き込み４°Ｃ
で一夜攪拌する。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出する
。を線層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。減圧下で溶媒を留去し、無色結晶の表題化
合物１．２ｇを得る。

融点：５７〜６０゛Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ：ｌ）σ（ｐｐｍ）：０．８〜１．１
（９Ｈ，ｍ）、　　１．２〜１．４　　（８Ｈ。

ｒｒｔ）、１．５〜１．７　　（ＩＨ，ｍ）、。

２．２４　（３Ｈ，ｂｓ、ＤｚＯ添加で消失）、３．０
８〜３．　２８　（０，７Ｈ。

ｍ）、３．２８〜３．４８　　（０，３Ｈ。

ｍ）、３．９４　　（０，７Ｈ，ｄ、Ｊ−３，５Ｈｚ）
、４．０４　　（０，３Ｈ，ｄ。

Ｊ−３，５七）、４．９〜５．３　　（ＬＨ。

ｍ） 参考例　４４〜４７ 参考例４３と同様にして以下の化合物を得た。

Ｒゴ′ 実施例　３３ （２Ｒ３，３３）−３−［Ｎ−［２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル］
−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸
イソプロピルエステルＨ Ｎ−［２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジンヒドラジ
ド９５０■をジメチルホルムアミド２５ｍに溶解し、−
２０℃で４規定塩化水素ジオキサン１．６ｄ及び亜硝酸
イソアミル０．４６ｄを加えて攪拌する。３０分間攪拌
した後、−３０°Ｃに反応液を冷却してトリエチルアミ
ン０．９２ｄで中和し、Ｎ−［２＝　（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル］
−Ｌ−ヒスチジンアジド溶液を調製する。このアジド溶
液を（，２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ
ヘキサン酸イソプロピル３７８■をジメチルホルムアミ
ドＩＺｍｌに溶解した溶液に水冷下で滴下し、４°Ｃで
一夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶
媒を留去し。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム：メタノール（９５：５）で溶出して精製し
、無色粉末の表題化合物１６０■を得る。

Ｒｆ；０．１９ （クロロホルム：メタノール＝９５：５）ＭＳ　　（Ｆ
ＡＢ）；６３６　　（Ｍ“　＋１）実施例　３４゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−［Ｎ−［２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル］
−Ｌ−ヒスチジル］アミノ−２＝ヒドロキシ−４−メチ
ルヘキサン酸イソプロピルエステル ０＋１ 出発原料としてＮ−［２−（１−ナフチルメチル）　−
３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル］−Ｌ−ヒ
スチジンヒドラジド６２４■及び（２ＲＳ、３Ｓ）−３
−アミノ−２−ヒドロキシ４−メチルヘキサン酸イソプ
ロピルエステル２６４　ｍｇを使用し、実施例３３と同
様に反応させてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；クロロホルム；メタノール＝９５：５）で精
製し、無晶粉末の表題化合物を３０■得る。

Ｒｆ：０．２９ （クロロホルム：メタノール＝９　：　１）ＭＳ　　（
ＦＡＢ）：　６５０　　（Ｍ＋　＋１）実施例　３５〜
３９゜ 実施例３３と同様にして以下の化合物を得た。

参考例　４８゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシル酪酸（２Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−シクロへキシルプロパナール６７
ｇを塩化メチレンＬ　９０　ｍｌに溶解し、ヨウ化亜鉛
１００■を加える。これに水冷下。

シアン化トリメチルシリル３９ｇを滴下して１時間攪拌
した後、室温で一夜放置する。減圧下で溶媒を留去し、
残渣に６規定塩酸２５０ｄ及びジオキサン２５０戚を加
えて２４時間還流する。冷後。

反応溶液をエーテルで洗い、減圧下で溶媒を留去し残渣
を８８ｇ得る。残渣４０ｇをイオン交換樹脂（ＡＧ５０
Ｗ−ｘ８）カラムクロマトに付し２規定アンモニア水で
精製し、無色結晶の表題化合物７．２ｇを得る。

融点：２３５〜２３８°Ｃ（分解） ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ（ｐｐｍ）　　：　０．　７〜１．
９（ｍ、１３Ｈ）、３．４〜３．８　（ｍ。

ＬＨ）、４．１０　（ｄ、０．７Ｈ，Ｊ＝３．７七）、
４．２２　（ｄ、０．３ＨＪ−３，７Ｈｚ） ＭＳ　：　　２０２　　（Ｍ”　　＋１）参考例　４９
．（実施例４０．４１の原料）（２Ｒ３，３Ｓ）−３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソ
プロピル（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−シクロヘキシル酪酸４ｇをイソプロピルアルコ
ール２００戚に溶解して水冷下、塩酸ガスを吹き込み４
°Ｃで一夜攪拌する。減圧下で溶媒を留去し、残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。

減圧下で溶媒を留去し、無色結晶の標題化合物３．９ｇ
を得る。

融点二８１〜８３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ（ｐｐｍ）：０．６〜２．０　
（ｍ、２２Ｈ，ＤｚＯ添加で３Ｈ消失）、３．０〜３．
３　（ｍ、ＩＨ）３．９４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ）。

４．９〜５．３　（ｍ、ＬＨ） ＭＳ　：　　２４４　　（Ｍ”＋１） 参考例　５０（実施例４２の原料） （２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシル酪酸メチル （２Ｒ３，３３）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
シクロへキシル酪酸２ｇをメタノールＬｏｏｍに溶解し
て水冷下、塩化水素ガスを吹き込み４°Ｃで一夜撹拌す
る。減圧下で溶媒を留去し。

残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を留去し、無色
結晶の標題化合物２．１ｇを得る。

融点ニア０〜７１°Ｃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｘ　）　　δ　（ｐｐｍ）：
０．６〜２．０　（ｍ、１６Ｈ，ＤｔＯ添加で３Ｈ消失
）、３．０〜３．４　（ｍ、ＩＨ）。

３．７８　（ｓ、ＣＨ，３の約１／３Ｈ）。

３．８２　（ｓ、ＣＨｚの約２／３Ｈ）４．０４　　（
ｄ、０．７Ｈ，Ｊ＝３．５セ）。

４、　１４　　（ｄ、　　０．　３Ｈ，Ｊ＝３．　５セ
）ＭＳ　：　　２１６　　（Ｍ”＋１） 参考例　５１．（実施例４０の原料） ４−（ｐ−フルオロフェノキシ）−２−（１−ナフチル
メチル）酪酸 金属ナトリウム１．２ｇを無水エタノール２〇−に溶解
し、ｐ−フルオロフェノール５．６ｇを加え、エタノー
ル１３ｍ２を加熱下留去する。この溶液に２−（１−ナ
フチルメチル）ブチロラクトン１０ｇを加え、１０時間
、加熱還流した。冷後、水１００ｄを加え、ａ塩酸で酸
性にし、析出物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトで分離精製し、エーテル−
ｎ−ヘキサンより白色結晶の標題化合物１．５ｇを得る
。

融点＝１１２〜１１４°Ｃ ＮＭ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｉ）δ（ｐｐｍ）：　１．９〜
２．２　（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．７（ｍ、３Ｈ）、
３．９５　（ｔ、２Ｈ）。

６、　６〜８．　０５　　（ｍ、　　１　１Ｈ）ＩＲ（
ＣＴＩ＋−’）　　：１７０４．　１５０６　　１２４
８Ｍ５：３３８（Ｍ”″） 実施例　４０゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（４−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）−２−（１−ナフチルメチル）ブチリル）−
Ｌ−ヒスチジルコアミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロ
ヘキシル酪酸イソプロピル（ａ）　　Ｎ　−（４−（ｐ
−フルオロフェノキシ）−２＝（１−ナフチルメチル）
ブチリル）−Ｌ−ヒスチジン　メチルエステル ４−（ｐ−フルオロフェノキシ）　−２−（１ナフチル
メチル）酪酸１．５ｇ、１−ヒドロキシヘンシトリアゾ
ール０．６ｇ及びＬ−ヒスチジン・２塩酸塩１．１ｇに
ジメチルホルムアミド２０ｍ１を加え、トリエチルアミ
ン１．３雁で中和し。

Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド１．０ｇ
を添加し、室温で一夜撹拌する。不溶物を除去し、ジメ
チルホルムアミドを減圧上留去し、残渣に塩化メチレン
１００　ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で洗滌後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して
中圧シリカゲルカラムクロマトで分離精製し、白色粉末
の標題化合物１．７ｇを得る。

融点：６５〜６９°Ｃ ＩＲ（ｃｍ−’）：１７４６，１６５６，１５０８゜Ｍ
Ｓ：４９０（Ｍ“＋１） （ｂ）　　Ｎ−（４−ＣＰ−フルオロフェノキシ）−２
−（１−ナフチルメチル）ブチリル）−Ｌ−ヒスチジン
ヒドラジド 上記（ａ）で合成したＮ−（４−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）−１−（１−ナフチルメチル）ブチリル）−Ｌ−
ヒスチジン　メチルエステル１．７ｇをメタノール４０
ｄに溶解し、ヒドラジン・ヒドラ−）０．６ｄを加えて
室温で一夜撹拌する。反応液を減圧上濃縮し、酢酸エチ
ル１００−を加え。

水で洗滌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し。

減圧上濃縮し、白色粉末状の標題化合物１．５ｇを得る
。

融点＝８７〜９１°Ｃ ＩＲ（ｃＩｌｌ−’）：３２９２．　１６５４．　１５
０８゜ＭＳ　：　４９０　　（Ｍ”＋１） （ｃ）　　　（２Ｒ３，３Ｓ）　−３−（Ｎ　−［４−
（ｐ　−フルオロフェノキシ）−２−（１−ナフチルメ
チル）ブチリル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノー２ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピル 上記で合成したＮ−（４−（ｐ−フルオロフェノキシ）
−２−（１−ナフチルメチル）ブチリル〕Ｌ−ヒスチジ
ンヒドラジド４８９１１１ｇをジメチルホルムアミド１
８ｄに溶かし、−４０°Ｃで４規定塩化水素−ジオキサ
ン０．８４ｄ、続いて亜硝酸イソアミル０．２雁を加え
た後１反応液を一２０°Ｃ〜−３０゛Ｃで３０分間、撹
拌する。反応液を＝４０°Ｃに冷却した後、Ｎ−メチル
モルホリン０．３４戒、続いて、　　（２Ｒ３，３Ｓ）
−３−アミノ−２ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸
イソプロピルエステル２４３ｍｇを加え、０〜５°Ｃで
一夜撹拌する。反応液を氷水１００ｄにそそぎ、塩化メ
チレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

水で洗滌して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、中圧シリ
カゲルカラムクロマトで分離精製し、白色粉末状の標題
化合物（Ｒｆ　　０．５２）”３００■を得る。

ＩＲ（ｃｍ−’）：１７３６，１６６０．１５０８゜Ｍ
５ニア０１（Ｍ”＋　　１） ＊）Ｒｆ値は薄層クロマトグラフィー（メルク社プレコ
ートプレートシリカゲル６０　Ｆ２５４）　。

展開溶媒（クロロホルム−メタノール＝５：１）を用い
算出する。以下同じ。

実施例　４１゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル）
−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−２−ヒドロキシ−４−シク
ロヘキシル酪酸イソプロピＮ−（２−（１−ナフチルメ
チル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル）
−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド４８０■をジメチルホルム
アミド１３戒に溶解し、−２０°Ｃで４規定塩化水素ジ
オキサン０．８成及び亜硝酸イソアミル０．１７ｄを加
えて撹拌する。３０分間撹拌した後、−３０°Ｃに反応
液を冷却してトリエチルアミンで中和し。

Ｎ−（２−（１−ナフチルメチル）−３−（モルホリノ
カルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−ヒスチジンアジド溶
液を調製する。このアンド溶液を（２ＲＳ、３３）−３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イ
ソプロピル２４３ｍｇをジメチルホルムアミド２５戚に
溶解した溶液に水冷下で滴下し、４°Ｃで一夜撹拌する
。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗った後。

無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶出して精製
し、無色粉末の標題化合物（Ｒｆ＝０．３４）を３５０
ｍｇ得る。

融点：１０３〜１０７°Ｃ ＭＳ　（ＦＡＢ）：　６９０　（Ｍ’＋１）実施例　４
２゜ （２Ｒ３，３Ｓ）−３−（Ｎ−（２−（１−プーフチル
メチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロピオニル
）−Ｌ−ヒスチジル］アミノー２ヒドロキシ−４−シク
ロヘキシル酪酸メチル出発原料としてＮ−（１−（１−
ナフチルメチル）−３−（モルホリノカルボニル）プロ
ピオニル］−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド４８０　ｍｇ及
び（２Ｒ３，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ４−
シクロヘキシル酪酸メチル２４３ｍｇを使用し、実施例
４と同様に反応させてシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ン容出ン容媒：クロロホルムメタノール＝９５：
５）で精製し、無菌粉末の標題化合物（Ｒｆ＝０．６４
）を１５０ｍｇ得る。

融点二８３〜８７°Ｃ ＭＳ　（ＦＡＢ）：　６６２　　（Ｍ”＋１）実施例　
４３゜ Ｎ−（２−ベンジル−３−フェニルプロピオニル）−Ｌ
−ヒスチジル−（２ＲＳ、３３）−３アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピル （ａ）　　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−し−ヒ
スチジル−（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロ
キシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピル（２ＲＳ、
３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−シクロヘキ
シル酪酸イソプロピル２．４４ｇ及びＮ　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−し−ヒスチジン２．７５ｇをジメ
チルホルムアミド１３０ｄに溶解して水冷下、シアノリ
ン酸ジエチル１．８５ｇ及びトリエチルアミン　２．１
７ｇを順次滴下し。

水冷下３０分間、室温で４時間撹拌する。減圧下で溶媒
を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出して有機
層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（９７：３）で溶出して精製し、粉末状晶の目的化
合物７００■を得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）δ（ｐｐｍ）：０．６〜
２．０　（ｍ、３３Ｈ，Ｄ２０添加で３Ｈ消失）、２．
９〜３．１　（ｍ、ＬＨ）。

４．０８　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝３．１七）。

４．１〜４．６　（ｍ、ＬＨ）、４．９〜５．２　（ｍ
、ＩＨ）、５．６〜５．９　（ｍ。

ＩＨ，Ｄ、Ｏ添加で消失）、　　６．　８４（ｓ、ＬＨ
）、７．５６　（ｓ、ＩＨ）ＭＳ：４８０（Ｍ”） （ｂ）Ｎ−（２−ベンジル−３−フェニルプロピオニル
）−Ｌ−ヒスチジル−（２Ｒ３，３Ｓ）−３アミノ−２
−ヒドロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピル （ａ）で合成したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルし
一ヒスチジルー（２Ｒ３，３Ｓ）−３−アミノ２−ヒド
ロキシ−４−シクロヘキシル酪酸イソプロピル１２０ｍ
ｇを４規定塩酸−ジオキサン６０雁に溶解し、室温で４
０分間撹拌する。減圧下で溶媒を留去して乾固し、２−
ベンジル−３−フェニルプロピオン酸６０ｍｇを加えて
ジメチルホルムアミド３　ｄに溶解する。水冷下、シア
ノリン酸ジエチル４１ｍｇ及びトリエチルアミン５３ｍ
ｇを順次滴下し、水冷下３０分間、室温で一夜撹拌する
。

減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加えて酢酸エチルで
抽出して有機層を５％塩酸１飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。減圧下で溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（９５：５）で溶出して精製し、無菌粉末の標題化合
物（Ｒｆ＝０．６１）を７０ｍｇ得る。

融点：９１〜９４°Ｃ ＭＳ　（ＦＡＢ）：　６０３　（Ｍ゛＋１）参考例７と
同様にして以下の化合物を得た。

参考例　５２．（実施例５３の原料） ＣＨ （３Ｓ）　−１−（２−ベンゾチアゾリルチオ）３−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−４シクロへキシル−
２−ブタノール ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４３７　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’：２９３２，１６８８１５３２．１１７６ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）δ：　　３．３
〜３．５　　（２Ｈ，ｍ、−Ｃ１ｊｚ−３＜　　）Ｈ〜 参考例　５３．（実施例５４の原料） 参考例　５４．（実施例４６の原料） ＣＨ （３Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−
４−シクロへキシル−１−［（５−ハイドロジメチル−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオロ−２−
ブタノール ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４１８　（Ｍ０＋１）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’：　１６Ｂ４，１５３２゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（、
ＣＤ　Ｃｌ　ｌ　Ｔ　Ｍ　Ｓ内部標準）δ：　　３．３
〜３．４５　（２Ｈ，ｍ、　　　ＣＨｚ　　Ｓ　）ＣＨ （３Ｓ）−３〜ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
−シクロヘキシル−１−［（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオＪ２−ブタノール ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　４０２　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’：　１７０２．１５０６゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　ＣＩ　ｚ　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ内部標準）δ：１．４４
　（９Ｈ，ｓ、　　ｔ−ＢｕＯ−）Ｌ−ＪＪ ２．７２　（３Ｈ，Ｓ、　　Ｓ−”−３↓。１□３　．
３．３６（２Ｈ，ｄ、ｄ、−ＣＨＣＨ２−８−）参考例 （実施例４７の原料） 参考例　５６．（実施例４８の原料） ０■ （３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ４−シク
ロへキシル−１−（２−ピリミジニルチオ）−２−ブタ
ノール ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３Ｂ２　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’：　１７００，１３８６゜ＮＭＲ（ＴＭＳ
内部標準） δ：１．４８（９Ｈ，ｓ、ｔ−ＢｕＯ−）３．３０（２
Ｈ，ｍ、　　ＣＨＣ’ｒ’−ｚ　　Ｓ　　）Ｈ ０■ （３Ｓ）−，３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
シクロへキシル−１−（１，２，３−チアジアゾール−
５−イルチオ）−２−ブタノールＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｎ
−’：　２９３６，１６９２゜１５１６．１１７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ、ＴＭＳ内部標準）δ：３．１４（
２Ｈ，ｍ、　　ＣＨＣＨｚ　　Ｓ　　　）Ｈ 参考例 ５７、（実施例５０の原料） １　　　　　占ＺＨ５ Ｈ （３５）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ４−シクロ
へキシル−１−（１−エチル−５−テトラゾリル）チオ
−２−ブタノールＭＳ　（ｍ／ｚ）：４００　（Ｍ′″
＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：２８５６．１６９６゜
１５１０．１１７４ ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３．ＴＭＳ内部標準）δ：１．４５　
（９８，ｓ、　　ｔ　−ＢｕＯ−）１．５２（３Ｈ，ｔ
、ＣＨｓ　　ＣＨ２−）４．２６（２Ｈ，（１，ＣＨｊ
　　ＣＨ２−）参考例　５８．（実施例４５の原料） （３３）−３−［（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニル−し
−ヒスチジル）アミノコ−４−シクロへキシル−１−（
２−チアゾリルチオ）−２−ブタノール ＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　５２４　　（Ｍ”＋１）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　１７０６．　１６６４゜１７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋　　ＴＭＳ内部標準）δ：１．４
４　（９Ｈ，ｓ、　　ｔ−ＢｕＯ−）参考例　５９．（
実施例４６の原料） Ｏｌｌ （３３）−３−［Ｎα−も−ブトキシカルボニル−し−
ヒスチジルコアミノ−４−シクロへキシル−１−［（５
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オ」−２−ブタノールＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５３９　（
Ｍ゛＋ｔ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”’：　１７１４，１６
６４゜１７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）δ：１．４５　
（９Ｈ，ｓ、　　ｔ−ＢｕＯ−）参考例 ６０゜ （実施例４７の原料） １ｌ （３Ｓ）−３−［（ＮｃＸｔ−ブトキシカルボニル−し
−ヒスチジル）アミノ」−４−シクロへキシル−１−（
２−ピリミジニルチオ）−２−ブタノール ＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　５１９　　（Ｍ”＋１）ＩＲ（
ＫＢｒ）ｃＩＩｌ−’：　１７００．　１６６４゜１３
８６、　１１７２ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　、　Ｔ　Ｍ　Ｓ内部標準
）参考例　６１．（実施例４８の原料） ７．５５　（Ｌ　Ｈ，ｄ。

′Ｎ論Ｈ □ 足 Ｈ （３Ｓ）−３−［（Ｎα−も＝ブトキシカルボニルーし
一ヒスチジル）アミノ１−４−シクロへキシル−１−（
１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオ）−２−ブ
タノール ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５２５　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｌ’：　１７０６，１６６０゜１５２６．１１６
８ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｆｆ、ＴＭＳ内部標準）δ：１．４５
（９Ｈ，ｓ、ｔ−ＢｕＯ−）ＮＭＲ （ＤＭＳＯ １５２６、１１７４ ｄ６．ＴＭＳ内部標準） 参考例 ６２゜ （実施例５０の原料） ４．３０　（２Ｈ。

ｑ、　　　ＣＨ２ ＣＨ：ｌ　） （３Ｓ）−３−［［Ｎα−も−ブトキシカルボニル−し
−ヒスチジル］アミノ］−４−シクロへキシル−１−［
（１−エチル−５−テトラゾリル）チオ］−２−ブタノ
ール ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　５３７　（Ｍ”＋１）ＩＲ（
ＫＢｒ）ａｍ−’：　１６９８，１６４４゜参考例 （実施例５１の原料） （３Ｓ）−［（Ｎα−も−ブトキシカルボニルし一ヒス
チジル）アミノ１−４−シクロヘキシル−１−［（１−
メチル−５−テトラゾリル）ルホニルコー２−ブタノー
ル ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　５５５　（Ｍ゛＋ｔ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’：　１６９Ｂ、１６６８゜１５２Ｂ、１３
４４゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、ＴＭＳ内部標準）δ：１．３
８（９Ｈ，Ｓ、ｔ−ＢｕＯ−）ス 参考例　６４．（実施例５２の原料） Ｂ　ｏ　ｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＮＨＣＨＣＨＣＨ，ＮＯｚＨ （３Ｓ）−［（Ｎα−ｔ−ブトキシカルボニルし一ヒス
チジル）アミン］−４−シクロへキシル−１−ニトロ−
２−ブタノール ＭＳ　（ｍ／ｚ）：４５４　　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃｍ−’：　１７００，１６５Ｂ。

１５５８．１１７Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）δ：１．４６（
９Ｈ，ｓ、ｔ、−ＢｕＯ−）実施例　４４゜ 実施例　４５゜ Ｈ 実施例１と同様にして（３Ｓ）　−３−（Ｎ−ｔブトキ
シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニルＬ−ヒスチジルア
ミノ）−５−メチル−１−ニトロ−２−ヘキサノールを
得た。

Ｒｆ＝０．５６ （クロロホルム：メタノール＝５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　５６１　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ”’：
　１６９６，１６４４゜１５５６．１１７０ 実施例８と同様にして（３３）−４−シクロへキシル−
３−［［Ｎα−［１，４−ジオキソ−４モルホリノー２
−　　（１−ナフチルメチル）フチル］−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ］−１−（２−チアゾリルチオ）−２−ブタ
ノール Ｒｆ＝０．５５ （クロロホルム：メタノール＝５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
　）　　：　７３３　（Ｍ”＋　１　）ＩＲ（ＫＢｒ）
ｃｍ−’：　１６４２，１５４０゜１４４８．１１１６ 実施例　４６゜ 実施例　４７゜ （３Ｓ）−４−シクロへキシル−３−［［Ｎα−［１，
４−ジオキソ−４−モルホリノ−２−（１−ナフチルメ
チル）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−１−［（
５−メチル−１，３，４チアジアゾール−２−イル）チ
オ］−２−ブタノール Ｒｆ士０．５３ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＭＳ　（ｍ
／ｚ）：　７４Ｂ　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋＋
＋−’：　１６４６，１５３４１４４８．１１１６ （３Ｓ）−４−シクロヘキシル−３−［［Ｎα［１，４
−ジオキソ−４−モルホリノ−２（１−ナフチルメチル
）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル１アミノ］−１−（２−ピ
リミジニルチオ）２−ブタノール Ｒｒ＝０．５０ （クロロホルム：メタノール＝５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　７２８　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｒ’：
　１６４６，１５５２実施例　４８゜ 実施例　４９゜ （３Ｓン−４−シクコヘ牛シル−３−［［Ｎｃ！−［１
，４−ジオキソ−４−モルホリノ−２−（１−ナフチル
メチル）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−１−（
１，２，３−チアジアゾール−５−イルチオ］−２−ブ
タノール Ｒｆ＝０．５１ （クロロホルム：メタノール＋＝５：１）ＭＳ　（ｍ／
ｚ）：　７３４　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌ’：
　１６４２，１５３４゜１４４８．１２３２゜ （３Ｓ）−４−シクロへキシル−３−［［Ｎα［１，４
−ジオキソ−２−（１−ナフチルメチル）　　−４−（
３−チエニル）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−
１−（１−メチル−５−テトラゾリル）−２−ブタノー
ル Ｒｆ＝０．５２ （クロロホルム：メタノール＝５７１）ＭＳ　（ｍ／２
）：　７２９　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：
　１６６Ｂ、１５１４゜１４５０．１４１１ 実施例　５０゜ 実施例　５１゜ （３Ｓ）−４−シクロへキシル−３−［［Ｎα−Ｕｌ　
、　　４−ｄｔｏｘｏ　−４−モルホリノ−２−（１ナ
フチルメチル）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−
１−［（１−エチル−５−テトラゾリル）チ第１−２−
ブタノール Ｒｆ＝０．６１ （クロロホルム：メタノール−５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　７４６　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：
　１６４６，１５３２゜（３Ｓ）−４−シクロへキシル
〜３−［［Ｎα〜Ｕ１，４−ジオキソ−４−モルホリノ
−２（１−ナフチルメチル）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル
１アミノ］−１−［（１−メチル−５−テトラゾリル）
スルホニル］−２−ブタノールＲｆ＝０．６６ （クロロホルム：メタノール−５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　７６４　（Ｍ゛＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：
　１６４６，１５３４゜１４５０．１３４４゜ 実施例　５２゜ 実施例　５３゜ ｏｃ Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ １ｓ （３Ｓ）−４−シクロへキシル−３−［［Ｎα［１，４
−ジオキソ−４−モルホリノ−２＝（１−ナフチルメチ
ル）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル１アミノコ−１−ニトロ
−２−ブタノールＲｆ＝Ｏ，−５０ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＭＳ　（ｍ
／ｚ　）　　：　６６３’（Ｍ’＋　１　）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ｃ＋ｒ’：　２９３６．１６４４゜１５５６．１４
４Ｂ。

実施例９と同様にして（３Ｓ）−１−（２−ベンズチア
ゾリルチオ）−３−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノコ−４
−シクロへキシル−２−ブタノールを得た。

Ｒｆ＝０．６６ （クロロホルム：メタノール−５：１）ＭＳ　（ｍ／ｚ
）：　７２１　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋ｒ’：
２９３６，１６９７゜１６５８．１１７０ 実施例　５４゜ 実施例　５５゜ （３Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノコ−４−シ
クロへキシル−１−［（５−ヒドロキシメチル−１，３
，４−チアジアゾル−２イル）チオ］−２−ブタノール Ｒｆ＝０．１４ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＭＳ　（ｍ
／ｚ）：　７０２　（Ｍ’＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−
’：　２９３６，１６８０゜（３Ｓ）−３−［（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジル）アミノコ−４−シクロへキシル−１−ニトロ
−２ブタノール Ｒｆ＝０．５１ （クロロホルム：メタノール＝５　：　１）ＭＳ　（ｍ
／ｚ）：　６０１　（Ｍ”＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−
’：２９３６，１６９６゜１６６０．１５５８゜ 実施例　５６ 火水（２００戒Ｘ２）、飽和食塩水２００ｍＡで洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
、目的物３．８７ｇを微黄色油状物質として得た。

（１）　　（３Ｓ）　−２−ｔ、−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
−シクロヘキシルブタン酸　し−ブチルジメチルシリル
エステル （３Ｓ）　−３−ｔ、−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４−シクロへキシル−２−ヒドロキシブタン酸３．１
ｇをアルゴン雰囲気下ジメチルホルムアミド３０ｄに？
容かした。これにイミダゾール３．５１ｇ続いてｔ−ブ
チルジメチルシリルクロライド３．８８ｇを加え、室温
にて６日間攪拌した。反応溶液に水２００ｄを加え、ｎ
−ヘキサン（２００ｄＸ３）で抽出し、得られた有機層
を順（３Ｓ）−１１，−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−む−ブチルオキシカルボニルアミノ−４シクロヘキ
シルブタン酸 （３Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４シクロヘキシル
ブタン酸　ｔ−ブチルジメチルシリルエステル３．８７
ｇをメタノール５０ｄに溶かし、炭酸カリウム１．０８
ｇを水５ｄに溶かしたものを加え２室温にて３時間３０
分攪拌した。

反応溶液を濃縮しメタノールを留去した後、飽和食塩水
２０ｍ１．酢酸エチル５０戚を加え、氷冷した。これに
０．５Ｍの硫酸水素カリウム水溶液を加えＰＨを約２と
した後有機層を分取した。さらに酢酸エチル（５０ｄＸ
２）で抽出し、有機層を飽和食塩水２０＋βで洗浄した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた目的物はそのまま次の反応に用いた。

Ｒｆ値：Ｏ，５Ｏ （クロロホルム：メタノール＝１０：１）／’１（ （３Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ’、ｉ−
３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎメチル）ア
ミノ−４−シクロヘキシルブタン酸水素化ナトリウム（
油中６０％分散）０．２８ｇをアルゴン雰囲気化ｎ−ヘ
キサン（３ｄＸ２）で洗浄し、得られた粉末をテトラヒ
ドロフラン３ｄに懸濁させた。これにテトラヒドロフラ
ン１０ｍに溶かした（３Ｓ）−２−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−４−シクロヘキシルブタン酸０．９８ｇ、　　ヨウ化
メチル　０．８７ｇを順次加え、室温にて２日間攪拌し
た。水冷した１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液５０ｄに反
応溶液をあけ、酢酸エチル（１００ｍｆＸ３）で抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール 的物０．４６ｇを微黄色油状物質として得た。

Ｒｈ０．５５ （クロロホルム：メタノール＝１０：１）（３Ｓ）−４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシ−３−メチルアミツ
ブクン酸　イソプロピルエステル　塩酸塩 （３Ｓ）−２−Ｌ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−
（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎメチル）アミノ
−４−シクロヘキシルブタン酸０．４６ｇをイソプロパ
ツール１０ｍ１に溶かし。

塩化水素ガスを飽和させた後、室温にて３日間攪拌した
。溶媒を留去し、目的物０．３０ｇを黄色油状物質とし
て得た。

（３Ｓ）　−３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
−１−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル）Ｎ−メチル
１アミノ−４−シクロへキシル−２ヒドロキシブタン酸
　イソプロピルエステルも一ブチルオキシカルボニルー
し一フェニルアラニルーＬ−ヒスチジルヒドラジド０．
２１ｇをアルゴン雰囲気下ジメチルホルムアミド３戚に
溶かし一６０゛Ｃに冷却した。これに４Ｎ−塩化水素／
ｌ、４−ジオキサン０．４３ｄ、亜硝酸イソアミル０．
１０ｄを加え一２０°Ｃにて３０分攪拌した。

反応溶液を一６０°Ｃに冷却し、Ｎ−メチルモルホリン
０．３０ｍ１．　　ジメチルホルムアミド５戚中に７容
かした（３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ
−３−メチルアミツブクン酸、イソプロピルエステル　
塩酸塩０．１５ｇを順次加え、４°Ｃにて１日撹拌した
。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ１
を加え、酢酸エチル（１００蔵×３）で抽出し、有機層
を水５０ｄ、飽和食塩水５０ｍ１で順次洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム：メタノール−１００＝１〜１０：Ｌ）で精製し
。

エーテル−ｎ−へキサンより粉末化して、目的物０、１
２　ｇを白色粉末として得た。

Ｒｆ値：０．３９ （クロロホルム：メタノール＝ｌＯ：１）ＩＲ（ＫＢｒ
）（ｃｍ−’）：　３３２４，２９８８゜２９３６．１
７２４゜ Ｍ５　（ＦＡＢ）：　６４２　（Ｍ”　＋１）実施例　
５７゜ （１）　　（３Ｓ）−３−ＩＮ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−し−ヒスチジル）−Ｎ−メチル１アミノ−４
−シクロへキシル−２−ヒドロキシブタン酸　イソプロ
ピルエステル ■−ヒドロキシベンゾトリアゾール７６■をジメチルホ
ルムアミド３戚に溶かし、水冷後ジシクロへキシルカル
ボジイミド１１６■、トリエチルアミン０．０８ｆｆｉ
ｌ！、　　ジメチルホルムアミド５戚中に溶かした（３
Ｓ）−４−シクロへキシル−２ヒドロキシ−３−メチル
アミノブタン酸　イソプロピルエステル　塩酸塩０．１
５ｇを順次加え。

室温にて１日攪拌した。溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水？ｇ’１ｆｌＬ　５０　ｍｌを加え、酢酸エ
チル（１０（１＋＋１ｘ３）で抽出した。有機層を飽和
食塩水５０ｍ１で洗浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥し。

溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０
０　：　１〜１０：１）で精製し、エーテル−ｎ−ヘキ
サンより粉末化して、目的物１１０ｍｇを白色粉末とし
て得た。

Ｒｆ値：０．４７ （クロロホルム：メタノール＋１０：１）ＩＲ（ＫＢｒ
）（ｃｍ−’）：２９Ｂ８，２９３６゜Ｍ５　（ＦＡＢ
）：　４９５　（Ｍ”　＋１）（２）　　（３Ｓ）−３
−〔［：Ｎ−［３−（モルホリノカルボニル）−２−（
１−ナフチルメチル）プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジル
］−Ｎ−メチル〕アミノー４−シクロへキシル−２−ヒ
ドロキシブタン酸　イソプロピルエステル （３Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−ヒスチジル）−Ｎ−メチルコアミノ４−シクロへキ
シル−２−ヒドロキシブタン酸イソプロピルエステル１
００ｍｇを４Ｎ−塩化水素／１．４−ジオキサン３ｄに
溶かし、室温にて一時間攪拌した。溶媒を留去し残渣を
ジメチルホルムアミド３戚に溶かした後、これを水冷し
、トリエチルアミン０．１１ｄ、３−　（モルホリノカ
ルボニル）−２−（１−ナフチルメチル）プロピオン酸
７６■、ジフェニルホスファチジルアジド０．０５−を
加え、室温にて１日撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液３０ｄを加え、酢酸エチル（５０ｄＸ３）で抽出
し、有機層を水３０ｄで洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１００：１〜２０　：　ｌ）で精製し、エーテ
ル−ｎ−ヘキサンより粉末化して、目的物５０ｍｇを白
色粉末として得た。

Ｒｆ値：０．４４ （クロロホルム：メタノール＝１０１）ＩＲ（ＫＢｒ）
（ｃｍ−’）：３４５６，２９３６ＭＳ　　（ＦＡＢ）
　　ニア０４　　（Ｍ３　＋１）イソプロピル（３Ｓ）
−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−２−シクロヘキシル
−２−ヒドロキシブチレート イソプロピル（３３）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−し−ヒスチジル）アミノ−２−シクロへキシル−
２−ヒドロキシブチレート０．４８ｇをｌＯｄの４Ｎ−
塩化水素−１，４−ジオキサンに溶かし、室温にて１時
間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を４　ｔｔｄ
ｌのジメチルホルムアミドに溶かし水冷した。これにト
リエチルアミン０．５１、ｄ、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−フェニルアラニン０．２９ｇ、　　ジフェニルホ
スファチジルアジド０．２６ｄを順次加え、室温にて１
日攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
３０ｍ１を加え、酢酸エチル５０ｄＸ３で抽出した。

有機層を水３０ｄで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム；メタノール−
１００：１〜１０：１）で精製し、エーテル−ｎ−ヘキ
サンより結晶化して、白色粉末状の目的物５０５ｍｇを
得た。

Ｒｆ値：０．３３ （クロロホルム：メタノール＝１０：１）ＭＳ　（ＦＡ
Ｂ）：　６２Ｂ　（Ｍゝ＋１）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ−
’）：３４３２，２９３６゜１７２４．１６６２ 特許出願人　山之内製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式で示される新規ペプチド化合物およびそ
   の塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中の記号はつぎの意味を示す。 Ｒ＿１：低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ
   カルボニルアミノ基、 式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａ−Ｒ＾ａで表わされる基、 〔ｎ：１又は２ Ａ：単結合、水酸基で置換されても良い低級アルキレン
   基、カルボニル基 Ｒ＾ａ：シアノ基、低級アルキル基、低級アルキニル基
   、シクロアルキル基、シクロアルキリデン基、アリール
   基、ハロゲン原子で置換されても良いアリールオキシ基
   アミノ基で置換されても良い複素環基〕 式−ＣＯＮＨ−Ｂ−Ｒ＾ｂで表わされる基 〔Ｂ：単結合、低級アルキレン基 Ｒ＾ｂ：水酸基、アリール基、複素環基〕 Ｒ＿２：フェニル基、ナフチル基 Ｒ＿３：低級アルキル基（但しＲ＿４が式−ＣＯＯＲ＾
   ｃで表わされるエステル基であるとき、イソプロピル基
   を除く）、シクロヘキシル基、フェニル基 Ｒ＿４：式−ＣＯＯＲ＾ｃで表わされるエステル基（Ｒ
   ＾ｃ：低級アルキル基） 式▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基 〔Ｒ＾ｄ：置換基として低級アルキル基、カルバモイル
   低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を有して
   いてもよい複素環基 ｎ＝０、１又は２〕 ニトロメチル基 Ｒ＿５：水素原子、低級アルキル基 ２、下記一般式で示される新規ペプチド化合物およびそ
   の塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中の記号はつぎの意味を示す。 Ｒ＿１：低級アルコキシカルボニルアミノ基、式−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎ−Ａ−Ｒ＾ａ’で示される基（ｎ；１又は
   ２ Ａ；単結合、水酸基で置換されても良い低級アルキレン
   基、シルボニル基 Ｒ＾ａ’：シアノ基、低級アルキル基、低級アルキニル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキリデン基、アリー
   ル基、ハロゲン原子で置換されても良いアリールオキシ
   基、アミノ基で置換されていても良い複素環基） Ｒ＾２：フェニル基、ナフチル基 ｎ：０、１又は２ Ｒ＾ｄ：置換基として低級アルキル基、カルバモイル低
   級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を有してい
   てもよい複素環基 ３、下記一般式で示される新規ペプチド化合物およびそ
   の塩 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２はフェニル基またはナフチル基を意味する
   。 ４、下式で示される新規ペプチド化合物およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼