JPH03178962A - レニン阻害因子 - Google Patents

レニン阻害因子

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JPH03178962A
JPH03178962A JP2272062A JP27206290A JPH03178962A JP H03178962 A JPH03178962 A JP H03178962A JP 2272062 A JP2272062 A JP 2272062A JP 27206290 A JP27206290 A JP 27206290A JP H03178962 A JPH03178962 A JP H03178962A
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tables
mathematical
chemical formulas
chemical
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JP2272062A
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English (en)
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Jay Donald Albright
ジエイ・ドナルド・アルブライト
Charles Frederick Howell
チヤールズ・フレデリツク・ハウエル
Jeremy I Levin
ジエレミイ・イアン・レビン
Fuk-Wah Sum
フク‐ワ・スム
Marvin F Reich
マービン・フレツド・レイチ
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American Cyanamid Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、レニンを阻害し、こうして高血圧の処置にお
いて有用である、単一のσーアミノ酸を含有する新規な
化合物に関する。 レニンは血圧のコントロールにおいて重要な役割を演す
るエンドペプチダーゼである。レニンアンギオテンシン
系は多調節タンパク質分解カスケトであり、ここでレニ
ンはタンパク質基質のアンギオテンシノゲンを切断して
、比較的不活性なデカベブチドアンギオテンシンＩを生
成する。アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）は、末端
ジペプチドをアンギオテンシン■から除去して、効力の
あるブレッサー活性を示す高度に活性なオクタ３− ペプチドのアンギオテンシンＩＩを形成する反応を触媒
する。その直接の血管収縮作用に加えて、アンギオテン
シンＩＩは、また、副腎皮質を刺激してアルデステロン
を解放し、これはナトリウムの保持に導き、そして細胞
外流体体積を増加させる。こうして、血圧の調節におい
て重要な役割を演じ、そして高血圧のある形態に関係す
る。 高血圧の処置において有用な因子を開発する努力におい
て、ＡＣＥ阻害因子と呼ぶ化合物が開発され、これらの
化合物はアンギオテンシン１転化酵素を阻害し、これに
よりアンギオテンシンＩＩの発生およびその血管収縮作
用を遮断する：これらはカプトグリルおよびエナラプリ
ルマレエートを包含する。同様に、アンギオテンシンＩ
の解放を減少し、究極的にアンギオテンシンＩＩの循環
レベルの減少に導く、レニンの有効な阻害因子が探求さ
れてきた。こうして、レニン阻害因子は高血圧およびう
っ血性心不全の処置における治療剤として、ＡＣＥ阻害
因子の有用な代替物であろう。 ある数の先行技術の参考文献は、レニン阻害因４− 子として活性であるペプチド化合物を記載した。 例えは、ボウガー（）３ｏｔｅｒ）ら（Ｎａｔｕ＋Ｃ１
３０３，８１−８４（１９８３）は、アミノ酸スタチン
を含有するペプチドのレニン阻害因子を記載している。 参照、また、ベーパー（Ｖｅｂｅｒ）らの米国特許第４
．３８４，９９４号および米国特許第４，４７８，８２
６号。′しかしながら、これらの化合物はペプチドであ
り、それらの多くはタンパク質分解的に不安定でありそ
して消化管からの吸収に劣るので、経口的投与に不適当
である。経口的吸収がよりすぐれる、より小さいペプチ
ドはレニンの劣った阻害因子であることが証明された。 最近の努力は、経口的に有効であり、しかもヒトレニン
の阻害因子として高い効力保持する化合物を配合するこ
とに集中されてきた。 最近、イイズカおよび共同研究者は、経口的に活性であ
る、自然ではないアミノ酸のノルスタチンを含有するペ
プチドのレニン阻害因子を記載しｆ：（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｖｏｌ、３１，７０１−７０１，１９８８）。 ５ Ｎ末端の単位に対する変更を含む、レニン阻害活性を有
する他の化合物は、例えば、次の文献に開示されている
：米国特許第４．８２６．８１５号（Ｌｕｌｙ　　ｅｔ
　　ａｌ、）、米国特許第４゜８２６．９５８号（Ｓｈ
ａｍ　　ｅｔ　　ａｌ、）、欧州特許出願（ＥＰ−ｏ）
第０．２０６，８０７Ａ　３　号、Ｈ１ｌ特許ｔｆ［（
Ｅｐ−ｏ）第ｏ、１９０．８９１−Ａ２号（イイズヵら
）、米国特許第４．６５６，２６９号およびハンソン（
Ｈａｎｓｏｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ−
Ｒｅ　ｓ、Ｃｏｍｍ、　、ｌ　６０、ｉ５　（１９８９
）。 中央のアミノ酸構造に対するある種の変更は、また、試
みられた、例えば、次の文献を参照：米国特許第４．８
３９，３５７号（Ｐａｔｃｈｅｔｔｅｔ　　ａｌ、）お
よび米国特許第４，６６３゜３１０号（Ｂｏｃｋ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、）ａ最後に、Ｃ末端置換基の変更は、米国
特許第４．７８２゜０４３号（Ｂｏｇｅｒ　　ｅｔ　　
ａｌ、）および公開された欧州特許出願第２３１−９１
９Ａ号に開示されている。後者の参考文献は、Ｃ末端単
位に６ ５または６個の炭素原子の複素環の窒素含有環を有する
化合物を開示している。 本発明は、単一のα−アミノ酸を含有する構造的に新規
なレニン阻害因子に関する。本発明の化合物は、Ｎ−末
端、中央のα−アミノ酸および／またはＣ−末端単位に
おける特定の置換基において先行技術と異なる。 本発明は、単一のα−アミノ酸を含有する一般弐〇の化
合物に関する。 弐〇 式中、 Ｒ１は 〇−低級アルキル（Ｃ２−Ｃ６）； Ｎ［低級アルキル（ＣＩ　　Ｃ６］２；７ Ｎ−低級アルキル（ＣＩ−Ｃ６）； ７ Ｎ−低級アルキル（Ｃ＋　−Ｃｓ）Ｎ　ＨＦ？、　７７ ７ ８ Ｎ ｆ−へ 低級アルキル（ＣＩ　−Ｃ６）−Ｎ、＜Ｎ７ 低級アルキル（ＣＩ　−Ｃｘ）ＣＨ（ＯＣＨｘ）２７ Ｎ−低級アルキル（Ｃ。 Ｃ３）ＣＨ（ＯＣ２Ｈ３）２ ７ ９ ＣＨ８ Ｎ　ＨＣ（ＣＨ２０Ｈ）ｘ　； ここで　ｘ＝ｓ、ｏ、ｓ○、Ｓ　Ｏ２、ＮＨ。 Ｎ−低級アルキルはＯＣＨ３、ＣＨ，、Ｆ、ＣＩ。 またはジまたはトすＯＣＨ３基であり、Ｒ７は水素また
は低級アルキル（ｃ＋　　　Ｃ３）であり、 Ｒ２はフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチ
ル、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、（４−ク
ロロフェニル）メチル、（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）、（３，４゜２〇− ５−トリフ１−ギシフエニル）メチル、ｌ−ナフタレニ
ルメチル、（２−ヂエニル）メチル、（３インドリル）
メチル、（ベンゾ［ｂ］チェン３−イル）メチル、（ベ
ンゾ［ｂ］　チェノ２−イル）メチル、（３−ペンツフ
ラニル）メチル、（２−ベンゾフラニル）メチルであり
、Ｒ３は水素またはメチルであり、 Ｒ２は４−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（Ｃ
１−Ｃ８）、−アルキル（ｃ＋　　Ｃ４）ＮＨ２、フェ
ニルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｘ−アルキル（Ｃ
Ｉ　　Ｃ８）　、　　（ＣＨ２）、Ｎ［低級アルキル（
ｃ＋　　Ｃ３）］、１、−（ＣＨ□）。 ＮＨ低級アルキル（ｃ＋　　Ｃ３）　、Ｘ−シクロヘキ
シル、−（ＣＨ２）、−Ｘ−アルキル（ＣＩＣ３）　、
−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　［アルキ／ｌ／（Ｃ。 Ｃ３）］２（ここでＸは一〇−または−Ｓ−であり、そ
してｎは１〜４である）および式：の部分であり、 Ｒ５は水素またはメチルであり、 Ｒ６はアルキル（ＣＩ−Ｃ６）、フェニルメチル、シク
ロヘキシルメチル、−（ＣＨ□）ＩＸ−アルキル（Ｃ，
−Ｃ３）または ２ であり、 Ａは Ｈｚ Ｃｌ（３ ３ であり、ここで Ｒ８は水素、アルキル（ｃ＋　−Ｃ３）またはＣＯＲ，
であり、ここで Ｒ８はＮＨ２，０Ｈ１−Ｏ−アルキル（ＣＩＣ，）　、
−ＮＨ−アルキル（ｃ＋　　Ｃ４）、Ｎ［アルギル（ｃ
＋　　Ｃ３）］□、低級アルキル（ｃ＋　−Ｃ６）であ
り、そして ＷはＣＨ２または○である。 式Ｉにおいて、星印は非対称炭素原子を示す。 Ｎ−末端のＲ２置換基に結合した炭素原子において非別
称中心はＲ立体配置を有する。 ４ 弐Ｉにより定義される群内に、化合物のある種の亜群は
好ましい。式ＩＩのσ−アミノ酸は自然のＬ立体配置を
有するものは広く好ましい。 Ｒ１ ３ 式ｌＩ Ｃ−末端単位が式ＩＩＩを有し、アミノ基どヒドロキシ
ル基との間のアンチ（スレオ）関係をもつ化合物は、Ｃ
−末端単位においてことに好ましい。式Ｔ　Ｉ　Ｔの１
−アミノ−２−ヒドロキシ化合物の最も好ましいものは
、ｌＳ立体配置をもつジアステレオマーである。 ￥。 −Ｎ　Ｈ−ＣＨ−ＣＨＡ Ｈ 式ｌｌＩ Ｃ−末端基が式ＩＩＩで表される式■の最も好ましいも
のは、Ｒ２がフェニルメチル、１−ナフタレニルメチル
、（３−インドリル）メチル、（べ５ ンゾ［ｂコヂエン−３−イル） メチル、 （３ ベ ンゾフラニル）メチルであり、 モして式 式ｒｖ のＮ−末端単位中のＲ２がＲ立体配置（Ｌα−アミノ酸
と同一の立体配置）であり、 Ｒ１がｌ−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４）ＮＨ２、（ＣＨ２）　、ＮＨ低級アルキル
（ｃ＋　　Ｃ３）　、　　（ＣＨ２）　、Ｎ　［低級ア
ルキル（ＣＩ−ｃ３”）］□、（４−イミダゾリル）メ
チル、（３−ピラゾリル）メチル、−ＸＣｆ（２ＣＨ２
Ｎ　［アルキル（ｃ＋　　　ｃｓ　）　］　２、（３−
ピリジニル）メチルまたは−Ｘ−ＣＩ−１（ＣＨ３）２
であり、 Ｒ６が ６ であり、 そして Ａが ＨＨ であり、ここで Ｒ８が水素またはＣ０ＲＩである、 化合物である。 式Ｉの生成物および好ましい亜群は種々の合成方法によ
り調製することができる；Ｎ−末端単位（１）を中央の
α−アミノ酸（２）に力・ノブリングし、次いでα−ア
ミノ酸誘導体（４）を１−７フー ミノー２−ヒドロキシＣ−末端単位（５）にカップリン
グする（反応の概要■）か、あるいはまず中央のα−ア
ミノ酸誘導体（６）を１−アミノ２−ヒドロキシ単位（
５）にカンプリングし、次いでＮ−末端単位（１）をα
−アミノ酸誘導体（７）に取り付ける（反応の概要ＩＩ
）。 ８ 反応の概要Ｉ Ｒ３゜はカルボキシ基の適当なブロッキング基、例えば
、 ブチル、 低級アルコキシまたはベン ジルである。 ９ 反応の概要■ ■ （７） （８） （１） 式ｌ Ｒ１）はアミノ基のアミノ基の適当なブロッキング基で
ある。適当なブロッキング基はペブヂド合成において使
用するｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルなどである。 あるいは、本発明の生成物のあるものは合皮の最後の工
程においてＲ，基の導入により調製することができる。 式（９）の誘導体は調製し、そし０ て−Ｊｙルボキン保護基Ｒ＋２を除去して遊離カルボキ
シル基をもつ誘導体（１０）を生成する。カルボキシル
基の活性化およびＲ，Ｈ基（、ｌｌＺこでＲ１か前に定
義した通りである）とのカップリングは、式Ｉの生成物
（Ｗ＝ＣＨ２）が生成する（反応の概要ＩＩ＋）。 （１０） 式Ｉ　（Ｗ＝ＣＨ２） １ Ｒ，□は適当なブロッキング、例えば、ｔ−ブヂル、ベ
ンジルなどである。 中間体の１−アミノ−２−ヒドロキシ化合物は、式（１
２）のＮ−ブロックトα−アミノアルデヒド（ここでＲ
，ブロッキング基はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、トリフェニルメチルなとであること
ができる）をヘテロサイクルＡのアニオンと反応させる
ことによって調製する。ジアステレオマーの分離および
アミノのブロッキング基の除去は、中間体（１４）を生
成する（反応の概要ＩＶ）。前述のＲ，Ｓ立体配置をも
つ式（１４）の好ましいジアステレオマーを生成するＬ
α−アミノアルデヒドから好ましいジアステレオマーの
合成を例示する。 次いで、中間体（１４）をペプチドカッブリング試薬で
活性化したまたは酸クロライドとしてＮ保護したσ−ア
ミノ酸（６）と反応させて、Ｎ保護誘導体（７）を生成
する。好ましいα−アミノ酸（６）はＬ−立体配置を有
するものである。 Ｍ”Ａ−により表されるヘテロサイクルのアニオンにお
いで、記号Ｍ＋は金属（または同等のもの）、例えば、
■、１＋、Ｋ＋またはＭｇＣ１”、Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒ　”
ＺｎＣｌ　　、ＺｎＢｒ”、ＣｅＣ１２”なと゛まｌ二
はトリメチルシリルを表ず。Ｍかトリメチルシリル基で
ある場合において、反応を１当量のフッ素アニオン、例
えば、フッ化センウムを使用して実施する。、Ａか２−
チアソールであり、そしてＭがトリメチルシリルである
どき、反応を７ン素アニオンを使用しないで０〜２５°
Ｃにおいて実施する。 Ｍ＋が金属を表すとき、反応は溶媒、例えば、テトラヒ
ト１コフラン中で−７８〜−３０℃において１〜５時間
実施する。 ；（：（ 反応の概要ＩＶ （哩） （１３） ］ ｐ＋ 式（１３）の中間体は、Ｍ”Ａ−（ここでＡは上に定義
した部分である）を式（１２ａ）のＮ−メチル−Ｎ−メ
トキシアミドと反応させてケト誘導体（１２１）　）を
生成することによって調製することができる。ケト誘導
体（１２ｂ）を水素化物、例えは、ホウ水素化ナトリウ
ム、リチウムまたはカリウムＩ・リ−５ｅｃ−ブチルボ
ロ／＼イド１コイドまたはトリエチルシランで還元して
、１対のシア４ ステレオマーとして中間体（１３ａ）を生成する。 混合物中の各ジアステレオマーの量は、還元試薬の水素
化物および反応条件に依存する。一般に、リチウムまた
はカリウム［・リ−５ｅｃ−）゛チルボロハイＩ・ロイ
Ｉ−は選択的にジアステレオマー（１３）を生成する。 （１２ａ） （１２ｂ） 土［Ｍ−］ 中間体Ｎ−末端単位（２３）は、次の方法で調製するこ
とかできる（反応の概要Ｖ）。Ｒ，Ｓ誘導体は、ジエチ
ルスフ／不−１−（１５）を適当なアリールアルデヒド
でストソベ（Ｓｔｏｂｂｅ）縮合して、モノエチルエス
テル誘導体（１６）を；（５ 生成することによって調製する。これらの誘導体を適当
な第一アミンまたは第二アミンにカップリングして誘導
体（１７）を生成し、これは水素化すると、終わりから
２番目の所望の酸（１９）のエチルツーステル（１８）
ｌ＝威する。ストツベ生成物（１６）の直接水素化はラ
セミ体のモノエチル誘導体（２０）を生威し、これらの
誘導体を適当な第一アミンまたは第二アミンにカップリ
ングして、エチルｅｓ化合物（１８）を生成する。エス
テルの加水分解は式（１９）のび−置換酸を生成する。 あるいは、ストツベ生皮物（１６）を水素化して飽和エ
チルエステル（２０）を生成し、これらのニスデルを分
割して所望の（Ｒ）対掌体（２１）を生成するか、ある
いは誘導体（１６）を非対称水素化条件下に水素化して
直接（Ｒ）　幻掌体（２１）を生成することができる。 Ｇ （１Ｂ〉 （１９〉 （２３） ストツベタイプの生成物（１６）の非対称水素７）に記
載された。 対掌体的に純粋なＮ−末端単位（２３）は、次の文献の
手順に従い、Ｎ−アシル−４−置換−２オキサゾリジン
（キラルシントン）を経て合成することかできる：Ｄ、
Ａ、エバン（Ｅｖａ）ら、の中の参考文献（反応の概要
Ｖｌ）。カルボン酸誘導体（２９）、（２７）および（
３１）の活性化は、ペプチドのカップリング試薬、例え
ば、次のものを使用して実施することができる＝１）Ｎ
、Ｎ’−−ジシクロへキンルカーポジイミド＋１−ヒド
ロキン−ベンゾトリアゾール２）ベンツ］・リアゾル−
ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
へキザフルオロホスフェ−１−（ＢＯＰ−試薬） ８ ３）Ｎ、Ｎ’−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル１ホスホロシアミジン酸クロライド（ＢＯＣ−Ｃ１） ４）ジフェニルボスフィニルクロライＦ（ＤＰＰＣＩ） ５）ジェトキシホスホリルシアニド ６）２−クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイド ７）フエニルジクロロホスフェ−１−＋イミタソルなど
。 ９ （２つ） １ Ｈ３ く３０） ０ （ 式■の化合物は、レニンの活性な阻害因子である。 生物学的評価 レニン阻害因子は、霊長類において［Ｊ、Ｈｙｐｅｒｔ
ｅｎｓｉｏｎ、１，３９９　（１９８３）、Ｊ、Ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎｓ　　ｌ　（ｓｕｐｐ１２）、１８
９　（１９８３）、］、人間において［Ｌａｎｃｅｔ　
　ＩＩ、１４８６（１９８３）、Ｊ。 Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３．６５３　（１９８５）
血圧を低下することが示され、こうして高血圧のコント
ロールにおいて潜在的に有用である。 式Ｉの新規な化合物は、新しいペプチドのレニン阻害因
子であり、そして次の試験において確立されるように、
温血動物における高血圧の処置において有用である。 レニン阻害因子についてのラジオイムノアッセイのスク
リーン 抗レニン化合物のスクリーニングについての生体外の方
法は、第１に、アンギオテンシン■の発生、および第２
に、ラジオイムノアッセイにより＝４２ 生成したアンギオテンシンＩの定量を包含する。 アンギオテンシンＩの発生 インキュベーション培地は、２０μＱの精製したヒト血
漿アンギオテンシノゲン（１）；１０μＱのヒト腎臓レ
ニン（２）；５μＱのフェニルメチルスルホニルフルオ
ライド：ｌＯμＱのジソジウムＥＤＴＡ　（ｌ　０２９
モル）；１ＯｌｌＱのジメチルホルムアミドまたはエタ
ノール中の抗レニン化合物（５×１０−．５　ＩＩ　Ｏ
−’、５ＸｌＯ−’）および最終体積を５００μＱとす
るために適当な量のマレエート緩衝液（７７ミリモル、
ｐＨ６゜０）。反応混合物を３７°Ｃにおいて１時間イ
ンキュベーションし、そして管を氷冷水中に入れること
によって酵素反応を停止した。インキュベーションの間
に発生したアンギオテンシン■を、ラジオイムノアッセ
イ血漿レニン活性キット（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　　Ａｓ５
ａｙ、Ｉｎｃ、）により測定しＩこ。 ４：（ 中の、１００μａのアリコートの上の反応混合物または
標準量のアンギオテンシンＩ　；　１０００μａのホス
フェート緩衝液（１００ミリモル、ｐＨ７６）およびｌ
　００　ｆｉ（１（１）　（＋”Ｉ）　７７ギオテンシ
ンから或っていた。室温においてインキュベーションの
３時間後、管をデカンテーションし、そして容管の放射
能をガンマカウンター内で決定した。二重反復実験を各
インキュベーションについて実施した。結果は発生した
アンギオテンシン■のｎｇ数７ｍＱの発生培地／時間の
インキュベション（ｎ　ｇ／Ａ　Ｉ　／ｍＱ　／時間）
で表した。 本発明の代表的な化合物についての結果を、工Ｃ５ｏと
して表して、表（に記載する。 （１）　　経口的避妊丸剤を受ける女性の血液から誘導
したヒト血漿アンギオテンシノゲンを、ペプスタチンア
ミノヘキシル−アガロースカラムのクロマトグラフィー
により精製した。 （２）　ヒトレニンはヒト腎臓から調製した。 ４ 本発明の新規な化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ　／　
ｋ　ｇ体重／日の範囲の量で投与したとき、哺乳動物に
おける高血圧を低下するために高度に有用であることが
発見された。 本発明の化合物］Ｊ、好ましくは、非経口的道筋、例え
ＣＪ１静脈内、筋肉内または皮下に投与されるが、必要
に応じて経口的に投与することができる。 所望の透明度、安定性および非経口的使用のための適合
性を有する、本発明による組成物は、多価脂肪族アルコ
ールまたはこのようなアルコールの混合物から成る賦形
剤中に、０．１０〜１０重量％の活性化合物を溶解する
ことによって得られる。グリセリン、ゾロピレングリコ
ールおよびポリエチレングリコールはことに好ましい。 ポリエチレングリコールの種々の混合物を使用すること
ができるか、約２００〜約４００の平均分子量を有する
混合物の使用は好ましい。 活性化合物に加えて、非経口的溶液は、また、バクテリ
アおよび菌類の汚染を防止するために種々の防腐剤なら
びに安定性を促進するために酸化７ 防止剤を含有することかできる。 筋肉的注射のために、活性化合物の好ましい濃度は仕上
げた組成物のＩｍＱ当たり０．２５〜０゜５０ｍｇであ
る。 本発明の新規な化合物は、水または静脈内治療において
使用される弄釈剤、例えは、等張グルコスで希釈したど
き、静脈内投与に等しく適合する。静脈内使用のために
、約０．０５〜０．２５ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｑまでの低い
初期濃度の活性化合物は満足すべきものである。 次の特定の参考例により、本発明において有用な中間化
合物の調製を説明する。 ８ 参考例１ Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキンカルボニル）−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ−４メヂル−１−（
２−チアゾリル）ペンタン−１オール ２ｒｎ（（のジクロロメタン中の０．２６ｇのＮ（１−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌロイシンの混合
物に、０．１５ｍＱのトリエチルアミソおよυ’０．４
７ｇのベンゾチアゾリル−ｌイル１キシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムへキザフルオロホスフエーｌ−
（ＢＯＰ−試薬）を添加した。１分後、０．２０ｇの（
Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｉ（２−チアゾリ
ル）ペンタン−ｌ−オールを添加し、そしてこの混合物
を室温において一夜撹拌した。この混合物を１５分間還
流し、２０ｍ（ｌの酢酸エチルで希釈し、そして各々５
ｍ＋２のＩＮ塩酸で２回、そして１モルの重炭酸ナトリ
ウムで洗浄した。有機層を水和ケイ酸マグ不ソウムの薄
いパッドを通して濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチ
ルで洗浄した。濾液９ を濃縮すると、０．４１ｇのガムか得られた；［α ］”−６８°±３　（ｃ、０．３］５、メタノール）。 参考例２ Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル］　−（Ｓ）　２アミ
ノ−４−メチル−１（２−チアゾリル）ペンタン−１−
オール ０．４１ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）　２アミノ−４−
メチル−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
に、４ｍＱの酢酸エチル中の無水２Ｎ塩酸を添加した。 この混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去
した。残留物を水中に溶解し、そして濃水酸化アンモニ
ウムを添加した。形成した固体を濾過し、次いで冷水で
洗浄すると、０．０９５ｇの結晶が得られた、融点６ロ
一６７℃；Ｒｆ０．０５シリカゲル板上、溶媒として酢
酸エチル−メタノール（９：　１）。 この試料を減圧下に蒸留する（冷たいフィンガー上に）
と、結晶が得られた、融点８６−８７°Ｃ：０ ［σ］　２６−４１°±ｌ　（ｃ、０．９４３、メタノ
ール）。 参考例３ ＋１−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル
−（Ｒ）ｉ（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール １５ｍ（＋のジクロロメタン中の１．７６ｇのイミタソ
ールの溶液に、窒素下５ｍＱのジクロロメタン中の１．
１ｇのフエニルジクロロホスフェート（フェニルホスホ
ロジクロリデート）を添加し、そしてこの溶液を０℃に
冷却した。（３ｍ１２のジクロロメタン中の１．２５ｇ
のＮ“−［−ブｌ−キ７力ルボニル＝Ｌ−ロインンハイ
ドレートの溶液全硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾
過した。濾液を第１溶液に添加し、そしてこの混合物を
０°Ｃにおいて１時間撹拌した。この混合物に、１．０
５ｇの（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）１（２−
チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加した。室温に
おいて一夜撹拌した後、この混合物を１時間還流し、そ
して濾過した。濾液を各１Ｉ Ｏｍ＋＋の２Ｎ塩酸、１モルの重炭酸すトリウムで洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を水和ケ
イ酸マグ不ノウムの薄いバンドに通過させ、そしてこの
バットをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃
縮すると、１゜７１ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メ
チル−（Ｒ）Ｉ−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オ
ールか油としてか得られた。ＲｆＯ，４３シリカゲル板
上、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）。 Ｉｎｃの酢酸エチル中の前の油（１，７１ｇ）に、１６
＋ｎｆ＋の無水２Ｎ塩酸を添加した。室温において３時
間撹拌した後、１ｍＱのヘキサンを添加し、そしてこの
混合物を０°Ｃに冷却し、そして濾過すると、１．４ｇ
の生成物か塩酸塩として得られた、融点＋３６−１４０
０００この塩酸塩を４ｍＱの水中に溶解し、そして２ｍ
ｆｆの水酸化アンモニウムを添加した。冷却すると、結
晶か得られ、これを濾過し、冷水で洗浄すると、０．９
７ｇの生成物が結晶として得られた、融点１）２−１）
２ ６°Ｃｏジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、
０．６７ｇの結晶が得られた、融点１）２］１４°Ｃ：
　［α］”−３４°士ｌ　（ｃＳｏ、　９７６、メタノ
ール）。 参考例４ （Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）−２，５７ランジ
オン １７．２ｇの（Ｒ）−（フェニルメチル）ブタンジオン
酸に、３４ｍＱの酢酸無水物を添加した。 この混合物を撹拌し、そして固体が溶解するまで（はぼ
５分）８０°Ｃに加温した。この混合物を冷却し、そし
て７８ｍＱのジイソプロピルエーテルで希釈し、そして
この冷却した混合物を濾過するど、１）．４ｇの結晶が
得られた、融点１２４１２５°Ｃ；　［α］”−５４°
ｄ：１（Ｃ，１，０５、酢酸エチル）。 参考例５ 士Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル チエニル）アラニン ２０ｍ（ｌのジオキサン中の１．７ｇの３−（２３ グーエニル：）−Ｄ，Ｌ−アラニンの撹拌した混合物に
、１０ｍ＋１の水を添加した。この混合物を氷水浴で冷
却し、モして２，４ｇの２−（（−ブトキシカルボニル
イミノ ！・リル（ＢＯＣ−ＯＮ）を添加した。０　５時間撹拌
した後、この混合物を１５ｍＫ＋に濃縮し、そして０．
３５モルの硫酸水素カリウムでｐＨ２〜３に酸性化した
。分離した結晶を濾過し、冷水で洗浄し、そして空気乾
燥すると、２．２ｇの結晶か得られた、融点１）３−１
）４°Ｃ。 参考例６ （Ｒ）−１ｆンマーオキソ−アルファ（フェニルメチル
）−４−モルホリン酪酸 アルゴン雰囲気下にｌＱｍＱの乾燥テトラヒドロフラン
中の３．６ｍＱ．の乾燥モルホリンの冷却した溶液に、
３．５ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）−２．
５−７ランジオンを添加した（発熱）。この溶液を室温
において１．５時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去
した。残留物を２１ｍ（２のＩＮ塩酸とともに撹拌し、
そして酢酸４ エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして溶媒を除去すると、４．０ｇの濃厚な油が得ら
れた。１．９ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）
−２．５−フランジオンを使用する同様な実験からの試
料（約２．０ｇ）をつＡ−ターープレブ（Ｗａｔｅｒ−
ｐｒｅｐ）５００Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、１％のギ酸を含有する酢酸
エチルで溶離した。分画＃３および＃４を減圧下に濃縮
し、そしてジイソプロピルエーテル中に溶解した。放置
するど、０．１２ｇの結晶が得られた、融点１０６−１
０７°Ｃ！；　［ｆｆ：ｌ　”＋１＋９７°土１（Ｃ、
１、００、メタノール）。 参考例７ ２−（フェニルメチル）ブタンジオン酸、ｌ−（１）−
ジメチルエチル）エーテル １　９ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）２、５
−７ランジオン、ｌｏｍｆｆの乾燥ｔ−ブタノールおよ
び０．１２ｇの４−ジメチルアミノピリジンの混合物を
水蒸気浴上で１６時間加熱し５ た。この混合物を濃縮乾固し、そして残留物を炉内で乾
燥した。エーテルを添加し、そして少量の固体を濾過し
た。濾液を濃縮すると、２．１ｇの油か得られた。油を
ウォーター−プレ１５００ＨＰ　Ｌ　Ｃの装置でシリカ
ゲルのクロマトグラフィにかけ、１％のギ酸を含有する
酢酸エチル−ヘキサン（３：１７）を溶媒として使用し
た。カット２〜６からの固体を一緒にし、そしてインプ
ロパノ−ルーヘキサンから結晶化すると、０．７７ｇの
生成物か得られた、融点９３−９４°Ｃ：　［α］”ｏ
Ｏｏ　（ｃ，１．０６、メタノール）。 参考例８ ｈｌ−　（Ｌ−ロイシル）−　（Ｓ）２−アミノ−３シ
クロヘキシル（Ｒ）ｌ−　（２−ピリジニル）プロパン
−１−オール ジクロロメタン中の０．７５ｇのＮ”−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシンハイドレートの溶液を、無水硫
酸マグネシウムとともに２時間撹拌し、濾過し、モして
濾液を１５ｍ１２の体積に濃縮した。この溶液を０°Ｃ
に冷却し、そして０．４６ ８８ｇのＮ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾ・−ルを
添加しｌ二。この溶液をＱ　’０において１時間撹拌し
、そし−Ｃ０，４６９ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シク
ロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−
１−オールを添加した。この混合物を室温において一夜
撹拌し、飽和重炭酸すトリウム溶液、水、ブラインで２
回で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に除去すると、１．、Ｏｇの白色泡が得られた
。この泡をり
【′Ｉロホルムーメタノール（９９：ｌ）
中に溶解し、そして−緒にした濾液をを減圧下に濃縮す
ると、０．９ｇＮ−［Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル
）■、−ロイシル］　−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロ
ヘギシル（Ｒ）Ｉ−（２−ピリジニル）フロパン−１−
オールか透明な泡として得られた。 ５ｍＯ，のジクロロメタン中の０．３０ｇの前の化合物
１ｍ、Ｃ１Ｃ１５ｌ６のトリフルオロ酢酸を添加し、そ
してこの混合物を一夜撹拌した。この溶液を水冷水酸化
ナトリウム（５ｎｌｌの水中の０゜６１ｍ（ｌの５Ｎ水
酸化ナトリウム）中に注ぎ、撹７ 拌し、そして有機層を分離した。水性層を２回ジクロロ
メタンで抽出し、そして有機層および抽出液を一緒にし
、そし−ＣＣ硫酸マグネ／ラム乾燥した。残留物をン゛
イソプロピルエーテルから結晶化し、ぞしてジイソプロ
ピルエーテルから再結晶化すると、Ｏ，ｌ０２ｇの白色
結晶が得られた、融点９８−１００°Ｃ０ 参考例９ （Ｓ、Ｒ）−カンマ−オキソ−アルファ（３，４゜５−
トリメトキシフェニルメチル）−４−モルホリン酪酸 アルゴン雰囲気下に０°Ｃに冷却した１７５ｍＱのエタ
ノール中の１７４ｇのジエチルスクシ不−１・、１９．
６ｇの３．４．５−１−リメトキシベンズアルデヒドの
の撹拌した混合物に、５．０ｇの水素化ナトリウム（油
中の６０％）を３つの部分で添加した。次いで、溶媒を
３０分間還流し、そして１２５ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリ
ウノ、を添加した。この溶液を２時間還流し、そして減
圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、エーテルで抽出
８ し、そして水性層を濃塩酸で酸性化した。この混合物を
４５ｍｆｆのエーテルで３回洗浄し、そしてニーデル抽
出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に除
去すると、２４．８２ｇの［（３，４，５−１−リメト
キシフェニル）メチレン］ブタンジオン酸が黄色油とし
て得られた。 ５．０ｇの前の化合物および３０ｍＱの酢酸無水物の混
合物を溶液が得られるまで水蒸気浴上で加熱し、次いで
溶液を６０°Ｃに１時間加熱した。 この混合物を減圧下に濃縮すると、５．０ｇの油が得ら
れた。油を１２ｍ１２のエーテルおよび６ｍＱの酢酸エ
チルの混合物から結晶化すると、２゜１３ｇのジヒドロ
−３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレ
ン］　−２，５−フランジオンが黄色結晶として得られ
た、融点１８４−１８７°Ｃ８ ３４ｍＱのジクロロメタン中の４．７１ｇの前の化合物
を、２００ｍＧのジクロロメタン中の４゜７１ｇ（７）
モルホリンの溶液に添加した。この溶液９ を室温において２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に濃
縮するど、黄色油が得られた。この油に３５ｍＱ、のｌ
Ｎ塩酸を添加し、そしてこの混合物を３つの部分の耐酸
エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして溶媒を除去した。 残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）から結晶化
すると、ガンマ−オキソ−アルファ　［（３４，５−１
−リメトキシフェニルメチル）メチレン］４−モルホリ
ン酪酸か結晶として得られた、融点１３５−１３８°ｃ
。 １５０ｍＱのメタノール中の７．６５ｇの前の化合物を
５０ｍ０．のメタノールおよび０．５ｇの１０％の炭素
担持パラジウムの混合物に添加し、そしてこの混合物を
バール（Ｐａｒｒ）水素化装置で５１ｐｓｉにおいて水
素化した。触媒をアルゴン雰囲気下に濾過し、そして溶
媒を減圧下に除去すると、７．１４ｇのガンマ−オキソ
−アルファ（３，４，５−トリメトキシフェニルメチル
）４−モルホリン酪酸がガラスとして得られた；分析、
計算値：Ｃ，５８，８；Ｈ，６，９；Ｎ、３−０ ８ｏ実測値：Ｃ，５８，２；Ｈ，６，７；Ｎ、３゜５゜ 参考例１Ｏ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−３シタロヘ
キンル−１）１−　（２−チアゾリル）プロパン−１−
オール ０．２６ｇのＮ“−七−ブトキシカルボニルＬ−［１イ
シンハイドレ−１・の試料を、２ｍｆｆのジクロ１）メ
タン中の硫酸マグネシウムとともに乾燥した。この混合
物を濾過し、そして０−１５ｍ＋２の乾燥トリエチルア
ミンおよび０．４７ｇのペンツトリアシリフレー１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサ
フルオロホス７エート（ＢＯＰ）を添加した。１分後、
０．２４ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへキシル−
（Ｒ）１−（２−チアゾリル）プロパン−ｌ−オールを
添加し、この混合物を一夜撹拌し、そして２時間還流し
た。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチル中の残留物
を１Ｎ塩酸、炭酸すトリウム溶液およびブラインで洗浄
した。有機層を硫酸マグネジ１ ラムで乾燥し、そして濃縮するど、０．４４ｇの粗製の
Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキンカルボニル）Ｌ−ロイシル］
−（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへキシル−（Ｒ）　］
、　−、−（］２−チアゾリルプロパン−１−オールか
カラスとして得られた。 ｌｉ＋Ｊの化合物を５ｍＱの酢酸エチル中の２Ｎの無水
塩酸に添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。固
体を含有するこの混合物を５ｍ０．のヘキ→ノーノで希
釈し、濾過し、そして固体をヘキサンで洗浄した。この
固体をＩｍＱの水中に溶解し、そして０−７ｍＱの濃水
酸化アンモニウムを添加した。分離した固体を濾過し、
そして乾燥すると、０．２７ｇの固体が得られた、融点
１４０−１４１’ｃ。 参考例１） （Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル−（
Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタｌ−オール ２４ｍＱのジクロロメタン中の２．４ｇのＮ“ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンの懸２ 濁液に、１−３ｍＱのトリエチルアミンおよび次いで４
．２ｇのベンゾトリアゾリル−１−イルオキシＩ・リス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホス７
エー１−（ＢＯＰ）を添加した。 室温において２分間撹拌した後、ｌ、７３ｇの（Ｓ）２
−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ（２−チアゾリル）ペ
ンタン−ｌ−オールを添加した。この混合物を４日間撹
拌し、１時間還流し２、そして溶媒を減圧下に除去する
と、油が得られた。２０ｍ０．のｉｆエエチ中のこの油
を、１０ｍＱ、の各水および１モルの重炭酸ナトリウム
で洗浄した。有機層を５ｍ＋２の２Ｎクエン酸、２０ｍ
Ｑの１モルの重炭酸すトリウム、ブラインで洗浄し、そ
して硫酸マグ不シビ７ムで乾燥した。溶媒を減圧下に除
去するど、２゜７ｇのＮ　−［Ｎ　−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−４
−メチル−（Ｒ）１−　（２−チアゾリル）ペンタン−
１−オールが泡として得られた。 ２．７ｇの前の化合物をアルゴン雰囲気下に５ｍＱの酢
酸エチル中に溶解し、そして３０ｍ＜ｉの３ 酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸を注射器により添加した。 ２時間撹拌した後、結晶を分離し、そしてこの混合物を
３５ｍＱのヘキサンで希釈した。この混合物を濾過する
と、４．５ｇの固体が得られた。この固体を９ｍＱの水
中に溶解し、そして３ｍＱの濃水酸化アンモニウムで塩
基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
除去するど、１．２３ｇの固体が泡どして得られた。 試料を放置すると、結晶化１．て結晶が得られた、融点
１）８−１２６°Ｃ０ 参考例１２ （Ｒ）−アルファー［２−［（１，ｌ−ジメチルエチル
）アミノ１２−オキソエチル］ベンゼンプロピオン酸 アルゴン雰囲気下に０°Ｃに冷却した２０ｍＱのテトラ
ヒドロフラン中の６．０ｇの溶液に、５つの等しい部分
で、７．６ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）−
２，５−フランジオンを添加した。第２、第３および第
４の添加後、追加の３０７・１ ｍＱのデトラヒドロフランを添加した。結晶を含有→る
この混合物を室温において一夜撹拌し、そして濾過した
。濾液を減圧下に濃縮すると、油か得ら４した。結晶お
よび油を一緒にし、そして４２１）〕Ｑの冷ＩＮ塩酸を
添加した。この混合物を３回４０ｍ＜１の酢酸エチルで
抽出し、−緒にした抽出液を硫酸マグ不ンウトで乾燥し
、そして濃縮すると、１５．０３ｇの油か得られた。油
を１２ｍ０の酢酸イソプロピル＋シイツブ［ノビルエー
テル中に溶解し、そして冷却すると、４．４６ｇの結晶
か得ら４′また、融点］　１　（］−＋１）２°Ｃ０１
０ｍ０．の酢酸イソゾロビルおよび５ｍ＋１のジイソプ
ロピルエーテルの混合物から再結晶化すると、４．０６
ｇの結晶が得られた、融点１）０−１）２°Ｃ：　［σ
］　２６．＋１．２°±１．（ｃ、１．０１、メタノー
ル）参考例１３ ジヒドロ−２−（１−ナフタレニルメチルン）２．５−
フランジオン ３８ｇの（ｌ−す７タレニルメチレン）ブタン ５ ジオン酸および２７Ｑｍｆｆの酢酸無水物の混合物を、
６０’Ｃに１時間加熱した。この混合物を減圧下に蒸発
すると、４１．９６ｇの油が得られた。 油を２２０ｍ（Ｌのトルエン−ヘキサン（１：　ｌ）か
ら結晶化すると、２４．９４ｇの結晶か得られた、融点
＋６２−１６４°Ｏ。 参考例１４ ２−（ｌ−ナフタレニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル アルゴン雰囲気下に０　００に冷却した２４８ｍＣのジ
クロ１）メタン中の４．７ｇのｔ−ブチルアミンの混合
物に、８．０ｇのジヒドロ−３−（ｌナフタレニルメチ
ルン）−２．５−７ランジオンを３つの部分で添加した
。この混合物を０℃において２時間撹拌し、そして溶媒
を減圧下に除去すると、１８．４ｇの油が得られた。こ
の油に、３４ｍＱのＩＮ塩酸および３４ｍ（ｌの酢酸エ
チルを添加した。分離した固体を濾過すると、４．２３
ｇの白色結晶か得られた、融点１８８−１９０°Ｃ０有
機層を分離し、そして水性層を３回３４＋ｎ１２の６ 酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を一緒に（
７、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した
。残留物を酢酸エチルートルエンーヘキザン（１　：　
ｌ　：　ｌ）で粉砕すると、１．８２ｇの結晶が得られ
た、融点１８８−１９０°Ｃ００、２ｇの１０％の炭素
担持パラジウムを含有する５０ｍ（ｉのメタノール中の
２．０ｇの前の化合物の試料を、パール水素化装置でバ
ール水素化装置で５０１ｂの圧力下に水素化した。この
混合物をケイ藻土パッドを通して濾過し、そして濾液を
減圧下に濃縮すると、生成物が固体として得られ　ｌこ
　。 参考例１５ Ｎ−（Ｌ−ヒスデジル）　−（Ｓ）２−アミノ−３シク
ロ・＼キシルー（Ｒ）ｌ−　（２−チアゾリル）プロパ
ン−１−オール ６ｍ（＋のジクロロメタン中の０．５９ｇのＮ“ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンの懸濁液に、０．３
２ｍｆｆのトリエチルアミンおよび１、０２ｇのベンゾ
トリアゾリル−１−イルオキ７ シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフェ−１・（ＢＯＰ）　を添加した。１分後、０
．５３ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロヘキシルー（
Ｒ）ｌ−　（２−チアゾリル）フロパン−ｌ−オールを
添加し、そしてこの混合物を室温において一夜撹拌した
。この混合物を減圧下に濃縮すると、油か得られた。２
０ｍ（＋の酢酸エチル中のこの油を１回５ｍ＋＋の水で
、３回５ｍｆｆの部分の１モルの重炭酸ナトリウムでそ
して５ｍＱのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして８．０ｇの水和ケイ酸マダイ、
シウムを通して濾過した。水和ケイ酸マグネシウムを３
回１５０ｍＱの部分の酢酸エチルで洗浄した。濾液およ
び酢酸エチル洗浄液を一緒にし、そして溶媒を除去する
と、１．０ｇの固体が得られた。この固体をジクロロメ
タン中に溶解し、そして溶液をケイ藻土を通して濾過し
た。濾液を減圧下に蒸発させると、０．９８ｇのＮ−　
［Ｎ“（１−ブｉ・キシカルボニル）＝Ｌーヒスチジル
］（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）８ １−（２−デアゾリル）プロパン−１−オールか堅いカ
ラスとして得られた。１ｍＱの酢酸エチル中の０．９８
ｇの前の化合物を、ｌ０ｍ１２の酢酸エチル中の２Ｎ無
水塩酸で処理した。２時間撹拌した後、ｌｏｍｃのヘキ
サンを添加し、そしてこの混合物を濾過すると、結晶が
得られた。結晶を３ｍＱの水中に溶解し、そして０．４
ｍＱの１５Ｎの水酸化アンモニウムを添加した。この混
合物を酢酸ニゲルで抽出し、そして抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を除去すると、０．４０ｇ（７
）固体が得られた。 参考例１６ （Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（
２−ピリジニル）プロパン−１−オール７８°Ｃに冷却
した２０ｍＣの乾燥テトラヒドロフラン中の３．１６ｇ
の２−ブロモピリジンの溶液に、テトラヒドロフラン中
の１）．６ｍＱの２．０モルのｎ−ブチルリチウムを添
加した。５分後、３．１４ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルＮ“−４−ブｉ・キシカルボニル−Ｌ−シクロヘキ９ ンルアラニンアミ１−を添加した。この暗色溶液を７８
°Ｃにおいて１時間撹拌した。この混合物に、２０ｍＱ
の飽和水性硫酸ツートリウム溶液を添加した。室温に加
温した後、この混合物を５０ｍ４の水中に注ぎ、そして
酢酸ニゲルで抽出した。有機層を硫酸すトリウムで乾燥
し、そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにかけると、２．Ｏｌｇの１．１
−ジメチルエチル（Ｓ）［１−シクロヘキシルメチル）
２−オキソ−２−（２−ピリジニル）エチル１カルバメ
ートが油として得られた；　「α］　”Ｄ−１−１３５
°：ｔｌ　　（ｃ、ｏ、８１２、メタノール）。 ６．４９ｇの前の化合物を８０ｍＮ＋のデ１−ラヒドロ
フラン中に溶解し、そしてこの溶液を一７８℃に冷却し
た。この溶液に、４０ｍＱのテトラヒドロフラン中の１
．０モルのリチウムトリー５ｅＣ−ブグールポロハイド
ライドを１０分かけて添加した。この混合物を一７８°
Ｃにおいて３．５時間撹拌し、そして室温に加温した。 この溶液を−８００に冷却し、２０ｍＱの水で希釈し、
そして２゜０ ｍＯの過酸化水素を嫡々添加した（温度は４５℃に上昇
した）。この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、６．３８ｇ
の油が得られた。この油をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチルヘキザン（３：　７）で溶離す
ると、３．１２ｇの（Ｓ）２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ３−シクロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリ
ジニル）プロパン−１−オールが油として得られた。 この油をヘキサンから結晶化すると、１．５ｇの結晶が
得られた、融点６８−６９°０：　［α１２６→−９°
±１　　（ｃ、１．０７、メタノール）。 ２＋ｎＣのジクロロメタン中の１．Ｏｇの前の化合物の
試料に、２＋ｎ１２のトリフルオロ酢酸を添加した。６
時間撹拌した後、１５ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリウムを添
加した。この混合物を３つの５ｍＱの部分のジクロロメ
タンで抽出し、そして−緒にした抽出液を炭酸カリウム
で乾燥した。溶媒を除去すると、０．５９ｇの油が得ら
れ、これをジイソプロピルエーテルから再結晶化すると
、０゜１ ２７ｇの生成物か結晶として得られた、融点５９６０°
Ｃ０ 参考例１７ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３シクロ
ヘキシル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−１
−オール ２ｍＱのジクロロメタン中の０．５６ｇのＮ・ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンに、０．３０ｍ（ｌの
トリエチルアミンおよび０．９７ｇのベンゾトリアゾリ
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムへキザフルオロホスフェ−１・を添加した。２分後
、１ｍＱのジクロロメタン中の０．４７ｇの（Ｓ）２−
アミノ３−シクロへキシル−（Ｒ）１−　（２−ピリジ
ニル）プロパン−１−オールを添加した。この混合物を
一夜撹拌し、そして５分間還流した。この混合物を減圧
下に濃縮し、モして１０ｍＣの酢酸エチル中の残留物を
２ｍＱの水、６ｍ１２の２モルの炭酸ナトリウムおよび
２ｍＱのブラインで洗浄した。残留物をギ酸中に溶解し
、そして溶液をジク２ ロロメタンで抽出した。水性層を濃水酸化アンモニウム
で処理し、そしてこの混合物を濾過すると、０゜８ｇの
Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｌ−ヒスチジル
］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキンルー（Ｒ）１
−　（２−ピリジニル）プロパ〉−１−オールが非晶質
として得られた。 ２ｍＱのジクロロメタン中の１．０３ｇの前の化合物に
、２ｍ（ｌのトリフルオロ酢酸を添加した。 ３時間後、１５ｍ（＋の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
、その間水浴中で冷却した。この混合物を５ｍ＋１の部
分のジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸すトリウ
ムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去すると、０．４
ｇの固体が得られた。この固体を５枚の２０Ｘ２０ＸＯ
，２ｃｍの厚さの層状シリカゲル板でクロマ１−グラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アン
モニウム（９：１．２：０．２）を溶媒として使用する
と、０．１９ｇのこの実施例の生成物が非晶質固体とし
て得られた；　　［α］　”＋１＋４°　ｃ、１．００
゜ＣＯ、○Ｈ）。 ３ ２ｍ４のテ］・ジヒドロフラン中の０．４１ｇのＮ“−
ｔ−ブトキンカルボニル−Ｌ−ヒスデシンおよび０．２
８ｇのＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールの混合物
を１時間撹拌し、そして簡単に加温した。この溶液に、
Ｃ１，３４ｇの（ｓ）２アミノ−３−シクロへキシル−
（Ｒ）ｌ−（２ピリジニル）プロパン−１−オールを添
加した。 この混合物を一夜撹拌した。２時間撹拌した０゜２ｍ（
＋のテトラヒドロフラン中の２８ｍｇのＮ“ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−ヒスチジンおよび２８ｍｇのＮ、Ｎ
’　−カルボニルジイミダゾールの混合物を添加した。 この混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去
した。５ｍ１２の酢酸エチル中の残留物を３回２ｍＱの
部分の１モルの炭酸すＩ・リウム、水およびブラインで
洗浄した。 有機層を硫酸ヲ用−リウムで乾燥し、そして溶媒を減圧
下に除去すると、０．６６ｇの泡が得られた。 この泡を］、３ｍＱのジクロロメタン中に溶解し、Ｏｏ
Ｃに冷却し、そして１．３ｍＱのトリフルオロ酢酸を添
加した。この溶液を２日間撹拌し、そし８．１ て２０ｍ０の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。 この混自物を３つのｌＯｍＫ＋の部分のジクロロメタン
で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮すると、０゜３９ｇ
の固体が得られた。この固体を５枚の２０Ｘ２０ＸＯ，
２ｃｍの厚さの層状シリカゲル板でクロマミーグラフイ
ーにかけ、ジクロロメタンメタノール−水酸化アンモニ
ウム（９：１．２：０．２）を溶媒として使用すると、
Ｏ，１４ｇのこの実施例の生成物が非晶質固体として得
られた。 参考例１８ Ｎ−［Ｎ−ｚ−（ベンジルオキシメチル）−Ｉ−ヒスチ
ジル］　９　（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−
（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）−１−（ｔブチルジメチ
ルシリルオキシ）プロパン３ｍ（＋のジクロロメタン中
の１．ｌｏｇのＮ“ｔ−７’トキシカルポニルーＮ＝ｒ
−（ベンジルオキシメチル）−Ｌ−ヒスチジンの懸濁液
に、０゜４１ｍ（ｉのトリエチルアミンを添加した。こ
の溶液に、１．２８ｇのベンゾトリアゾリル−１−イ５ ルオキシトリス（ジメヂルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェートヲ添加した。１．５分間撹拌した
後、０．８７ｇの（ｓ）２−アミノ３−シクロヘキシル
＝（Ｒ）ｌ−（２−デアゾリル）−１，−［（ｔ−ブチ
ルジメチル）シリルオキン］プロパンおよび０．５ｍ（
＋のジクロロメタンを添加した。この混合物を室温にお
いて一夜撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。２０
＋ｎｔ２の酢酸エチル中の残留物を３同各ＩＮ塩酸およ
び１モルの重炭酸すトリウムで洗浄した。有機層を硫酸
すトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去し、そして残留
する固体を乾燥すると、１．６８ｇのガラス状固体が得
られた。 ２ｍ１２のジクロロメタン中の１．６８ｇの前の固体を
０℃に冷却し、そして２ｍＱのトリフルオロ酢酸を添加
した。この混合物を室温に加温し、そして−夜撹拌した
。溶媒を減圧下に除去し、そして残留ガムを］ＯｍＱの
酢酸エチル中に溶解した。この溶液を２回１０ｍ（ｌの
７．５Ｎ水酸化アンモニウムおよびブラインで洗浄しｌ
二。有機層を６ 硫酸すトリウムて乾燥し、そして溶媒を除去すると、１
，４ｇの生成物が非晶質固体として得られｌこ　。 参考例１９ （Ｓ）ｌ−（１−メチルエチル）−３−（１−オキソ−
３−７エニルプロビル）−２−オキサゾリジノン アルゴン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却した６０ｍＱの乾
燥テトラヒドロフラン中の２．５ｇの（４Ｓ）４−イソ
プロピル−２−オキサゾリジノンの溶液に、８ｍ１２の
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５モル）を添加
した。この懸濁液をゆっくり０°Ｃに冷却し、次いで一
７８°Ｃに冷却した（合計の時間５０分）。このよく撹
拌した懸濁液に、３．３ｍＱの３−フェニルプロピオニ
ルクロライドを嫡々添加した。生ずる溶液を一７８°Ｃ
において２時間撹拌し、そしてＯｏＣにおいて０．５時
間撹拌した。この溶液に、’ｌｃＪｍＱの飽和重炭酸す
トリウム溶液を添加し、そしてこの混合物を減圧下に濃
縮した。この懸濁液を２０ｍａの水で希釈７ し、そして抽出液を１５０ｍＱの酢酸エチルで抽出した
。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして溶媒を除去するど、５．６７ｇの無色の油か得
られた。この油は放置するど結晶化し、そして結晶をヘ
キ→ノンて粉砕すると、５．０ｇの結晶か得られた；　
　［α］　”１）＋７１０±１　（ｃ、　１．１８２、
ＣＩ−（ＣＩ３）。 参考例２０ １．１−ジメチルエチル（Ｓ）ｌ−（１−メチルニゲル
）−カンマ、２−ジオキソ−（Ｒ）−ペター（フェニル
メチル）−３−オキザゾリジンブタノエート アルゴン雰囲気下にＯ″Ｃに冷却した４ｍＱのテトラヒ
ドロフラン中の０．２２ｇのＮ、Ｎ’　−ジイソプロピ
ルアミンに、０．８４ｍ１２のｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中の２．５モル）を添加した。２０分後、この溶
液を一７８°Ｃに冷却し、そして１ｍＱのテトラヒドロ
フラン中の０．５２ｇの（Ｓ）４−　（１−メチルエチ
ル）−３−（１オキソ−３−フェニルプロピル）−２−
オキサゾ８ リジノンの溶液を添加した。この混合物を一７８°Ｃに
おいて０．５時間撹拌し、そして０．８２ｍＱのｔ〜ブ
チルブロモアセテートを添加した。この混合物を一７８
°Ｃにおいて２時間、−６０°Ｃにおいて１時間撹拌し
、そして−１５°Ｃに３時間かけて加温した。この混合
物に、５ｍＱのＩＮ塩酸および２０ｍ（ｌの酢酸エチル
を添加した。有機層を分離し、１０ｍ４の飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸すトリウ
ムで乾燥した。溶媒を除去すると、１．０７ｇの黄色固
体が得られた。この固体をヘキサンで洗浄すると、０．
５５ｇの白色固体が得られた：　［α］　２６Ｄ＋９８
°±ｌ　　（ｃｌｏ　、９４１ＳＣＨＣ＋　３）。 参考例２１ （Ｒ）ｌ−（フェニルメチル）ブタンジオン酸、１−（
１）−ジメチルエチル）エステル０°Ｃに冷却した９ｍ
ｆｆのテトラヒドロフランおよび３ｍαの水中のＯ，ｌ
Ｏｇの１．１−ジメチルエチル（Ｓ）４−　（１−メチ
ルエチル）−ガンマ、２−ジオキソ−（Ｒ）−ベーター
（フェニル９ メチル）−３−オキザゾリジンブタノエートの溶液に、
０．１８ｍＱの３０％の過酸化水素を添加し、次いで２
３ｍｇの水酸化リチウムを添加した。 この懸濁液を室温において１．５時間撹拌した。 この溶液に、０°Ｃにおいて、２ｍＱの１モルの亜硫酸
すトリウムを添加し、そしてこの混合物を室温において
１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し
、そして溶媒を減圧下に除去した。２ｍ＋＋の水中の残
留物を２つの５ｍＱの部分のジクロロメタンで抽出した
。水溶液を６Ｎ塩酸で酸性化し、そして１５ｍ＋２の酢
酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして溶媒を除去すると、０．０８０ｇの白色固体が
得られｌこ；　［α］　２６Ｄ＋８°　±１　　（ｃ、
１．００２、ＣＨＣｌ３）。 参考例２２ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル
−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−■−オール ５０ｍ１２の３．４４ｇのＮｄ−ｔ−ブトキシカ０ ルボニルーＮ−イミダゾールートシル−Ｌ−ヒスチジン
、１．４４ｇのジエチルシアノホスフェＩ−および１．
３ｍＱのトリエチルアミンの混合物をＱ　’Ｏにおいて
１時間撹拌した。１．４ｇの部分の（Ｓ）２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）　１−（２グーアソリル）ペンタン
−ｊ−オールを添加し、モして０°Ｃにおいて２０時間
、次いで室温において１時間撹拌した。この混合物をジ
クロロメタンで希釈し、そして５０％の飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。水性相を分離し、そしてジクロ
ロメタンで抽出した。有機相および抽出液を一緒にし、
水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下に蒸
発させると、ガムが得られた。このガムを７０ｍＱのメ
タノール中に溶解し、そして２．８４ｇの１−ヒドロキ
シベンゾ１−リアゾールを添加した。この混合物を２１
時間撹拌し、そして溶媒を真空下に除去した。残留物を
酢酸エチル中に溶解し、ｌＮ水酸化ナトリウム、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空下に除去した。 残留物を７ラツシユシリカゲルのカラムクロマト１ グラフィーにかけ、酢酸エチル中の５％のメタツルで溶
離すると、］、、３３ｇのＮ“−ｔ−ブトキンカルボニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）２−アミノ−４−
メチル−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
が得られた：　［α〕２６３４°±ｌ　（ｃ、０．８４
８、メタノール）。 １．１ｇの部分の−にの化合物を５ｍＱのジクロロメタ
ンおよび１．９ｍ（＋のトリフルオロ酢酸の混合物中に
溶解し、そして１６時間撹拌した。この溶液を塩化すト
リウムで飽和した１５ｍ（２のｌＮ水酸化す１〜リウム
で処理し、そして３Ｘ３０ｍＱのジクロロメタンで抽出
した。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして真空下に蒸発
させた。残留物をエーテル−ヘキサンで粉砕すると、Ｌ
−ヒスデジル−（ｌ　Ｒ、２Ｓ　）　−２−アミ／−４
＃チル１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールが
固体どして得られた。 参考例２３ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンクロ
へキシル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）１２ プロパン−１−オール アルゴン雰囲気下に１０ｍ＋２のジクロロメタン中の０
．４５ｇのフエニルジクロロホスフェートおよび０．７
１ｇのイミダゾールの混合物を０゜５時間放置し、次い
でＯ′Ｃに冷却し、そして０゜８６ｇのＮ”−ｔ−ブト
キシカルボニル−トシルＮ−イミダゾール−Ｌ−ヒスデ
シンを添加した。 この混合物を０°Ｃにおいて２時間撹拌し、次いで２ｍ
Ｑのジクロロメタン中の０．４８ｇの（Ｓ）２−アミノ
−３−シクロへキンルー（Ｒ）Ｉ−（２チアソリル）プ
ロパン−１−オールの溶液を添加した。この混合物を０
°Ｃにおいて１７時間撹拌し、次いで室温において１日
間撹拌した。３０ｍＱの部分のジクロロメタンを添加し
、そしてこの溶液を３０ｍＱ、の５０％の飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄した。水性層を分離し、そして２×
２０ｍＱのジクロロメタンで抽出した。有機層および抽
出液を一緒にし、３０ｍＱの水および３０ｍＱのブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を除去した。残留物を
４ＸｌＯｍ１２のヘキサン：エーリ；３ チル（４、１）で洗浄すると、１．３４ｇの白色固体か
得られた。 ３０ｍｆｆのメタノール中の１．２ｇの上の固体に、０
．７７ｇの１−ヒドロキシベンゾ１−リアゾルを添加し
た。この混合物を２０時間撹拌し、次いで溶媒を真空下
に除去した。残留物を６０ｍＱの酢酸エチル中に溶解し
、３ＸＩＯｍｆｆのｌＮ水酸化す１−リウムおよびｌ０
ｍ１２のブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を除去
した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル中の５％のメタノールで溶離す
ると、０．６１ｇのｔ−ブトキンカルボニル−Ｌヒスチ
ジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−７ミ／−３ンクロへキンル
ー１（２−チアゾリル）プロパン−１−オールが白色固
体として得られた：　［α］２６５５°±２　（ｃ、０
．４６、メタノール）。 ２ｍＱのジクロロメタンおよび０．８ｍ（＋のトリフル
オロ酢酸中の０．４８ｇの部分の上の化合物を２０時間
撹拌し、次いで１５ｍＱの塩化ナトリウムで飽和したｌ
Ｎ水酸化すｉ−リウムで処理し、（］、１ そし−Ｃ３Ｘ３０ｍ１２のジクロロメタンで抽出した。 抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させた。 残留物をエーテルーヘキザンで粉砕すると、０゜３５ｇ
のＬ−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２アミノ−３−シ
クロへキシル−１−（２−チアゾリル）プロパン−■−
オールが白色固体として得られた；［ａ］　２６　４１
０　土３　（ｃ、０．２８８、メタノール）。 参考例２４ （Ｓ）２−アミノ−４−（メチルチオ）−（Ｒ）ｌ−（
２−チアゾリル）ブタン−１−オール１５０ｍＱのジク
ロロメタン中の１７．６ｇのイミダゾールの混合物に、
フエニルジクロロホスフェ−１・を滴々添加した。この
混合物を０℃に冷却し、そして［３Ｑｍｆｆのジクロロ
メタン中の１２゜４ｇのＮ−−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−メチオニンを反応温度を０〜５°Ｃに維持する速
度で添加した。この混合物を０°Ｃにおいて１時間撹拌
し、そして５．１ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン
塩酸塩を添加した。この混合物を室温において５ 夜撹拌し、濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄
しｌ−０濾液をＩ００＋ｎ（ｌの各２Ｎクエン酸、１モ
ルの重炭酸すトリウム、飽和塩化す１−リウム溶液で洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に除去すると、］１．３ｇの無色の油か得られた：　
［α］”−４５°±１（ｃ、（］、９８９、ＣＨ３０Ｈ
）。 １）．３ｇの前の化合物をアルゴン雰囲気下に３２０ｍ
＋２のエーテル中に溶解し、そして１．８５ｇの水素化
リヂウムアルミニウム（ＬＡＨ）を少しずつ添加した（
溶液は加温し、そして還流した）。０．５時間後、この
溶液を水浴中で冷却し、そして３２０ｍ４の１モルの硫
酸水素カリウム（ＫＨＳ　Ｏｔ）をゆっくり添加した。 有機層を分離し、そして水性層を３回２００ｍ（ｌのエ
ーテルで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、そ
して３つの１００ｍ（＋（７）部分の３Ｎ塩酸、２つの
ｌｏ。 ｍＱ、の部分の１モルの重炭酸ナトリウムおよび５０ｍ
Ｑのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去す６ ると、８．６８ｇのＮ“−１−ブトキシカルボニル−Ｌ
−メチオニナールが油として得られた。 ２０ｍ０．のジクロロメタン中の６．８ｇの前の化合物
の溶液に、５ｍ＋２のジクロロメタン中の４゜７ｇの２
−トリメチルシリルチアゾールを添加した（反応温度は
４２°Ｃに上昇した）。この混合物をアルゴン雰囲気下
に室温において一夜撹拌した。 この溶液を０°Ｃに冷却し、そして１３ｍ１２のテトラ
ヒトｎフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドの１．０モルの溶液を嫡々添加した。 この混合物を水蒸気浴上で１．５時間還流し、そして溶
媒を減圧下に除去した。４０ｍ０．の酢酸エチル中の残
留物を各２５ｍ０．のクエン酸、１モルの重炭酸ナトリ
ウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を除去すると、１０．４ｇの油が得られた
。 ］０ｍｆｆの酢酸エチル中の１０．４ｇの前の油に、ｌ
Ｏ高当量酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸を添加した。室温
において２時間撹拌した後、この混合物を０℃に冷却し
、５０ｍ＜＋のヘキサンで希釈７ し、冷却し、そして濾過した。固体を１５ｍＱの水中に
急速に溶解し、そして４ｍＱの濃水酸化アンモニウム嫡
々添加した。この混合物を３回ジクＩ７０メタンで抽出
し、そして抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥ｌ〜、そし
て溶媒を除去すると、１゜７２ｇの油が得られた。２Ｎ
塩酸−酢酸エチルの処理からの母ｉｉ＆・’ＩＮ無水塩
醜で抽出し、そ１７て水性層を濃水酸化アンモニラ１、
Ｃ処理した。この混合物をジクロロメタンで抽出すると
、追加の０゜８２ｇの油か得られた。 一緒にした油（１，７２ｇ＋０．８２ｇ）をウォーター
−ブレブ５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、３％のＮ−メチルモルホリン
を含有する酢酸エチル中の５％のメタノールを溶媒とし
て使用した。生成物を含有する分画を一緒にし、そして
得られた油の一部分を昇華させると、０．１５９ｇの結
晶が得られた、融点６３−６５°Ｃ；　［σ］”−２９
°±ｌ　（ｃ。 １、Ｏｈ　ＣＨ３０Ｈ）。 参考例２５ ８ Ｎ−（Ｉ−「１イシル）−（Ｓ）２−アミノ−４（メチ
ルチオ）−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ブタン−１−
オール ５ｍ（ｌのジクロロメタン中クロマグ不ソウムで乾燥し
た）中の１．６ミリモルのＮ″−（Ｌブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンの試料に、０．２２ｍ（＋の］・リ
エチルアミンおよび０．７１ｇのヘンシトリアゾリル−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェ−１・を添加した。１分後、０
．３２ｇの（Ｓ）２−アミノ−４−（メチルチオ）−（
Ｒ）１−（２−チアゾリル）ブタン−１−オールを添加
した。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を減圧下に
除去すると、０．６０ｇのＮ−［Ｎ−（ｔブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシン］　−（Ｓ）２−アミノ−４−
（メチルチオ）−（Ｒ）ｌ−（２チアゾリル）ブタン−
１−オールが油として得られた。 ２ｍＱの酢酸エチル中の０．６０ｇの前の化合物に、７
．５ｍ＋２の酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸９ を添加した。この混合物を室温において２時間撹拌し、
そしてｌＯｍａのヘキサンを添加した。この混合物を冷
却し、そして濾過すると、黄色固体か得られた。この固
体を２＋ｒｌの水中に溶解し、そして０．３ｍＱの濃水
酸化アンセニウムを添加した。この混合物を濾過すると
、この実施例の生成物が結晶として得られた、融点８３
−８５°Ｃ８参考例２６ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル
−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール ２４ｍＱのジクロロメタン中の２．４ｇのＮ“（−ブト
キンカルボニル− 濁液に、１．３ｍｏのトリエグールアミンを添加し、次
いで４．２ｇのベンゾｉ・リアゾリル−ｌ−イルオキシ
トリス（ジメ　ルアミノ）ホスホニウムへキザフルオロ
ホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。 この混合物をアルゴン雰囲気下に２分間撹拌し、そして
１．７３ｇの（Ｓ）２−アミノ−４−メチル＝（Ｒ）ｌ
−　（２−チアゾリル）ペンタン−１）０〔］ オールを添加した。この混合物を４日間撹拌し、そして
溶媒を除去した。残留物を２０ｍＱの酢酸エチル中に溶
解し、そしてこの溶液を１０ｍ４の水、３つの部分の１
モルの重炭酸ナトリウム、５ｍＱの２Ｎクエン酸および
２０ｍαの１モルの重炭酸Ｊ−　１−リウムで洗浄した
。有機層を硫酸マグネジウドで乾燥し、次いで水和ケイ
酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過した（パッド
を酢酸エチルで洗浄した）。濾液を減圧下に濃縮するど
、２、７ｇのＮ−　［Ｎ−　（ｔ−ブトキシカルボニル
）Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−
　（Ｒ）１−　（２−チアゾリル）ペンタンｌ−オール
が泡として得られた。この泡（２．７ｇ）を５ｍ０．の
酢酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液に３０ｍｆｆの
酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸を添加し７た。この混合物
を２時間撹拌しく結晶が分離した）そして３５ｍ１２の
ヘキサンを添加した。 この混合物を濾過すると、４．５５ｇのＮ−（Ｌヒスデ
ジル）−　（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ−（
２−チアゾリル）ペンタン−１０１ オール、二塩酸塩が白色吸湿性結晶として得られた。こ
の結晶を９ｍ＋２の水中に溶解し、そして３ｍＱの濃水
酸化アンモニラＪ、を添加した。この混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て溶媒を減圧下に除去すると、１．２３ｇのＮ−　（Ｌ
−ヒスチジル）−　（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（
Ｒ）ｉ（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールが泡と
して得られｌこ。 参考例２７ （Ｓ）ｌ−　（１−メチルエチル）−：３−　［３ナフ
タレニル）−１−オキソプロピル］−２オキサゾリジノ
ン ７８°Ｃに冷却した１６０乾燥テトラヒドロ７ラン中の
１０．１９ｇの（４Ｓ）２−イソプロピル−２−オキサ
ゾリジノンの溶液に、４１、３９ｍＱのｎ−ブチルリチ
ウムの２．１）モルの溶液をゆっくり添加した。この混
合物を一７８℃において４５分間撹拌し、次いで２５．
０ｍ１２のテトラヒドロ７ラン中の１８．９９ｇの３−
（ｌ−す（１ ０２ フタレニル）プロピオニルクロライドの溶液を１０分か
けて添加した。−７８°Ｃにおいて４時間後、この混合
物を１００ｍ（＋の飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し
、そして１００ｍＱ、の水で希釈した。 この混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を
飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
そして残留物をウォーターブレプ５　Ｑ　Ｑ　ＨＰ　Ｌ
　Ｃの装置でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチルーヘキザン（ｌ：４）を溶媒として使用した
。生成物を含有する分画を一緒にし、そして溶媒を除去
すると、１４゜６５ｇの油が得られ、これは酢酸エチル
ーヘキザン（１：６）で粉砕すると、結晶化した：　［
α１２６Ｄ＋６４°　（ｃ、１．１８、ＣＨＣｌ　３）
。 上の手順に従い、次の参考例の手順を調製することがで
きる。 参考例３７ １，１−ジメチルエチル（Ｒ）−ベーター［［（Ｓ）４
−（ｌ−メチルエチル）−２−オキソ−３−オキザゾリ
ジニル］カルボニル］−１−ナフタレンブタノニー１− ７８°Ｃに冷却した１４０−０ｍｆｆの乾燥テトラヒド
ロフラン中のＩＱ、Ｏｇの（Ｓ）４−　（１−メチルエ
チル）−３−［３−（１−ナフタレニル）−１−オキソ
プロピル１−２−オキサゾリジノンの溶液に、２３．５
８ｍｆｆのシクロヘキサン中のリチウムジイソプロピル
アミドモノ（テトラヒドロフラン）の１．５モルの溶液
をゆっくす添加した。この混合物を一７８°Ｃにおいて
３０分間撹拌し、次いで１５．６ｍＱのｔ−ブヂルブロ
モアセテートを嫡々添加した。この混合物を一７８℃に
おいて３０分間、モして０°Ｃにおいて１時間撹拌した
。この混合物を５０ｍＱの飽和塩化アンモニウム溶液で
急冷し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水
、ブラインで洗浄し、硫酸マグ不ンウムで乾燥し、そし
て溶媒を除去した。 残留物をヘキサンから結晶化すると、 ７、　０６ｇ の白色結晶が得られた： ［α］ ”ｏ＋９５゜ （Ｃ％ １　、０３、 ＣＨＣＩ　３） 特開平３ １７８９６２　（４２） 特開平３ １７８９６２　（４３） 特開平３ １７８９６２　（４４） 特開平３ １７８９６２　（４５） ！ 特開平３ １７８９６２　（４６） 参考例４７ （Ｓ）４−　（］−メチルエチル）ベータ　［（Ｒ））
−ナフタレニルメチル］−ガンマ−２−オキソ３−オキ
ザゾリジンブタン酸 ０℃に冷却しｆ−２２，４ｍＱのンク［１７０メタン中
の３．０ｇの１．１−ンメチルエチルヘータ［（Ｒ）ｉ
−ナフタｌ／ニルメヂル］−カンマー２２キソ−３−オ
キ→ノゾリジンブタノエーｉ・の溶液に、２２．／１ｍ
（！のトリフルオロ酢酸を添加した。 こい混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。こ
の混合物を減圧下に濃縮し、ぞして残留物に２０ｍＱの
飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水性層を５％の
塩酸で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽
出液をブラインで洗浄し、硫酸マダイ・ンウムて乾燥し
、そして溶媒を減圧下に除去すると、固体か得られた：
　［α］２６十ｌ　ｌ　６°　（ｃ、　１．０６、ＣＨ
Ｃｌ３）。 参考例４８ ４−［１−［（Ｓ）ｌ−（１−メチルエチル）２−オキ
ソ−３−オギザゾリジニル］　−３−［（Ｒ）１−ナフ
タレニルメチル−１，４−ジオキソブチル１モルホリン ０°Ｃに冷却した５７．３ｍＱのジクロロメタン中の（
Ｓ）４−　（１−メチルエチル）ベータ［（Ｒ）］−ナ
フタレニルメチル］　−カンマ−２オギンー３−オキザ
ゾリジンブタン酸の７．０６ミリモルの溶液に、０−７
６９ｍｏ、（８，８３ミリモル）のモルホリン、１．４
７ｍＱ　　（（Ｌ　Ｏ１）ミリモル）のトリエチルアミ
ンおよび１．４７ｍＱ　　（９，６９ミリモル）のジエ
チルシアノホスフェートを添加した。この混合物を室温
に加温し、そして２時間撹拌した。この混合物を水和ケ
イ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そして
パッドをクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮
し、そして残留物をエーテルで粉砕すると、２．７０ｇ
の白色固体が得られた：　［α］２６ｏ＋０９４　　（
ｃ、１．００５、ＣＨＣｌ、）。 上の手順を使用して、次の化合物を調製することができ
る。 　　０ １８− （ｎ＝１−４） くｎ禽１−４） ＣＨ。 （ＨＯＣＨ，）、Ｃ− ｒニス ＮＸＶＮ−（ＣＨ，）、− （ｎ冨１−４〉 １９− Ｒ１−Ｎ −１２０− 参考例４９ （Ｒ）−（］−ナフタレニルメチル）ブタンジオン酸、
４−　（１，ｌ−ジメチルエチル）エステルＯ０Ｃに冷
却した１３４ｍＭのテ１〜ラヒドロフランー水（３：ｌ
）中の２．８４ｇの１．１−ジメチルエチル（Ｒ）−ベ
ータ［（Ｓ）ｉ　（１−メチルエチル）−２−オキソ−
３−オキサソリジニル］カルボニル の溶液に、４．５ｍＣの３０％の過酸化水素を添加し、
次いで０．５６３ｇの水酸化リチウム−水和物を添加し
た。この懸濁液を０℃において３０分間撹拌し、そして
室温において１時間撹拌した。 この混合物を０°Ｃに冷却し、そして２９．４ｍ（１の
亜硫酸すトリウムの１．５モルの溶液で急冷した。この
混合物を減圧下に濃縮した。生ずる反応混合物（ｐＨ−
　１　２）をジクロロメタンで抽出した。水性層を５％
の塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出
液をブラインで洗浄し、ｅ［マグネシウムで乾燥し、そ
して溶媒を減圧下に除去した。残留物をウォーター−ブ
レプ５００２１− Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけ、酢酸エチルーヘキザンー酢酸（１：４二〇。０
２５）で溶離すると、１．９９ｇの白色固体か得られた
；　　［α］　２６Ｄ００　（ｃ，１．Ｏ、Ｃ　Ｈ　Ｃ
　ｌ　３’）。 前の化合物をさらにジアゾメタンとの反応により特性決
定すると、（Ｒ）−　（１−ナフタレニルメチル）ブタ
ンジオン酸、４−（１．１−ジメチルエチル）−１−メ
チルエステルが無色の油として得られた；　　［αｌ　
２６［１＋　１　３°　（ｃＳ　１．Ｏ、ＣＨＣ１３）
。 上の手順に従い、次の参考例の生成物を調製することが
できる。 ２２ 特開平 ３ １７８９６２　（５０） 特開平３ １７８９６２　（５１） 参考例５４ Ｎ−（１，−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンク
ロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキン）プロパン ２５ｍ０．のジクロロメタン中の２５ｍ（ｌの３゜９ｇ
のイミダゾールの溶液に、１．７ｍＯ，のフエルシクロ
ロポスフェ−１・を添加した。窒素下に室温において２
０分後、この混合物をＯｏＣに冷却し、そして２．９４
ｇのＮｏ−１−ブ）−キ／カルボニル−Ｌ−ヒスチジン
を添加した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、
そして５ｍ（ｉのジクロロメタン中の３．６８ｇの（Ｓ
）２−アミノ３−ジクロヘキンル＝（Ｒ）ｌ−（２−チ
アゾリル’）−１−（ｔ−プチルジメチルンリルオキン
）プロパンを添加した。この混合物を室温において一夜
撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧１ζに濃縮した。５
０ｍＱの酢酸エチル中の残留物を３回１０ｍＱの２モル
の炭酸すトリウム、ブラインで洗浄した。水性層を酢酸
エチルで抽出した。有機層２５ および酢酸エチル抽出液を一緒にし、そして溶媒を除去
し、真空下に乾燥１７たのち、７．０ｇの泡か得られた
。この固体をｔｏｎ（！のジクロロメタン中に溶解し、
そしてこの溶液をＯ″Ｃに冷却した。 この溶液にＩＯｍ（！のｌ・リフルオロ酢酸を添加した
。この溶液を室温において一夜撹拌し、次いで２時間還
流した。この溶液をＯ′Ｃに冷却し、そして１３０ｍＱ
の２Ｎ水酸化すトリウムに添加した。 この混合物を濾過し、そして有機層を分離した。 水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を
一緒にし、そして硫酸すトリウムて乾燥した。溶媒を減
圧下に除去すると、４．９３ｇの固体か得られた。この
固体をウォーター　ブレン５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃの装置
でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン−メタノール−］・リエエチアミン（９５：４・ｌ
）を溶媒として使用した。生成物を含有する分画を一一
緒にし、溶媒を除去し、そして固体を酢酸エチル中に溶
解した。 この溶液を３回５ｍ（ｉの部分のブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そしてケイ藻土を通し２６ て濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を真空下に乾
燥すると、３．９２ｇの泡か得られた：　［α］　２＝
４３°±］　（ｃ、１．０９９、ＣＨ３０Ｈ）、　Ｆ　
Ａ、　Ｂ質量スペクトル−Ｍ＋Ｈ＝４９２゜参考例５５ （Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル＝（Ｒ）１−（
２−フラニル）プロパン−１−オールＡ、ｌ］−ジメチ
ルエチル（Ｓｌ）−［１−（シクロヘキシルメヂル）−
１−（２−フラニル）２−オキソエチル）カルハメーＩ
・ １５ｍ（ｌの乾燥テ）・ジヒドロフラン中の１．５７ｇ
のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎｏ−ｔ−ブトキンカル
ボニル− アミトの溶液を、アルゴン雰囲気下に−７８°Ｃに冷却
した。この溶液に５．９ｍＱの第２ブヂルリヂウ１，　
（ヘキサン中の０．８５モル）を滴々添加した。粘性混
合物を一７８°Ｃにおいて１．５時間撹拌し、次いでＯ
ｏＣに加温し、そして５分間撹拌した。（溶液Ａ） ５ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中の０．７３２７ ｍＱのフランの溶液を０°Ｃに冷却し、そして３。 ８ｍＯ．のｎ−ブヂルリチウム（ヘキサン中の２３５モ
ル）を添加した。黄色懸濁液を０°Ｃにおいて１．７時
間撹拌し、次いで室温に１５分間加温した。（黄色溶液
Ｂ）。 黄色溶液Ｂを溶液Ａに添加し、そしてこの混合物を０°
Ｃにおいて１．５時間撹拌した。この混合物を５ｍＱの
飽和水性塩化アンモニラｌ、を減圧下に除去した。残留
物を５０ｍＱの酢酸エチルおよび２０ｍＱのＩＮ塩酸で
希釈した。有機相を分離し７、そして連続的に２０ｍ（
ｌのＩＮ塩酸、２０ｍＱの水、２０ｍＱの飽和重炭酸す
トリウム溶液、２０ｍ＋＋のブラインで洗浄し、そして
硫酸すトリウムで乾燥した。溶媒をを減圧下に除去する
と、１、６３ｇの淡褐色カムか得られた。このガムをエ
ーテル−ヘキサン（１．＋５）中に溶解し、そして水和
ケイ酸マグ不ンウムの薄いパッドを通して濾過した。パ
ッドをエーテルーヘキザン（１　：　５）で洗浄し、そ
して濾液を濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕すると、
１．２３ｇの淡黄色結晶が得＋２８ ら　Ｊ’ｌ　　ｌ二　；　　　　［α］　　　２１ｉｒ
、＋４　　１　　°　　±　ｌ（Ｃ、１、ｌ　　４　、
メタノール）。 ■３、（Ｓ）　２−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−シクロへキンルー（Ｒ，５）ｌ−（２７ラ
ニル）プロパン−１−オール ２　ｍ　（１（１７）　乾燥テトうにＩ・ロフランおＪ
二ひ０，２ｍＱのメタノール中の０．１６ｇの１，１−
ジメチルエＪル（Ｓ）−Ｎ−（シクロへキシルメグル）
−２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）／Ｊルハ
メートの溶液を、アルゴン雰囲気下にＯｏＣに冷ノ４１
シ、イし−Ｃ２３ｍ　ｇの重炭酸−Ｊトリウムを添加し
ｌ−１この溶液を０℃において１時間撹拌し、そして２
ｍＱの飽和水性塩化アンモニウムで急冷した。有機溶媒
を減圧下に除去し、そして残留物を５ｍＱの飽和水性塩
化アンモニウムて希釈した。 有機溶媒をを減圧下に除去し、そして残留物を５ｍ（ｉ
の水で弄釈し、そしてｌＱｍｉ２の酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、連続的に５ｍ（ｌの０．５Ｎ塩酸
、５ｍＱの飽和重炭酸すｌ−１）ラム溶液、５ｍａのブ
ラインで洗浄し、そして硫酸す１・２９ リウｌ、で乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると、０．
１９ｇのカム状固体か得られた。 Ｃ，（４Ｓ−１ランス）４−（ジクロへキノルメヂル）
−５−（２−フラニル）−２−オキザソリ・メタン ３ｍＱθ）ジクロ１）メタン中の０．２３ｇの（Ｓ）２
−　（Ｎ−１−ブＩ・キンカルボニル）アミノ−３ンク
ロヘキシル−（Ｒ，５）ｌ−（２−フラニル）プロパン
−１−オールの溶液に、０．０６ｍＱのトリフルオロ酢
酸を添加した。この溶液を室温において２３時間撹拌し
、ＩＮ水酸化すトリウムで洗浄し、硫酸すトリウムで乾
燥し、そして溶媒を減圧下に除去すると、０．１７ｇの
固体か得られた。この固体をジク【コロメタン−酢酸エ
チル（９、１）中に溶解し、そして水利ケイ酸マグ不ノ
ウムの薄いバッドを通して濾過した。濾過パッドを３つ
のｌＯｍ（ｌの部分のジクロロメタン−酢酸エチル（９
：ｌ）で洗浄し、そして洗浄液を緒にした。溶媒を除去
し、そして残留固体をヘキサンで洗浄すると、０．］Ｏ
ｇの白色結晶が得ら０ れｌこ　：　　［α　１２６−１２４　°　±　２　　
（ｃ、　　　０．　　４１７、　ＣＨ３０Ｈ）　　。 Ｄ、（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロヘキンル）］−（］
２−フラニルプロパン−１−オール０．１５ｇの（４Ｓ
−１−ランス）４−（ジクロヘキンルメチル）−５−（
２−フラニル）−２オキヅソリジノンの試料を、３ｍ（
ｌのエタノールお」：ひ３ｍＱの１Ｎ水酸化すトリウム
の混合物中に溶解しｌ：ｏ　この溶液を１７時間還流し
、３ｍＱの水で希釈し、そして減圧下に濃縮してエタノ
ルを除去しｌ二。水性残留物を２つの５ｍｏ、の部分の
ジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を硫酸すトリウ
ムで乾燥した。溶媒を除去すると、０゜１３ｇの白色固
体が得られた：　［α］”−１００土２（ｃ、０．５０
７、メタノール）。 参考例５６ （Ｓ）２−−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２チア
ゾリル）ペンタン−１−オール ０．８］ｇの部分の（Ｓ）２−　（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−４−メヂルー　（Ｒ，５）１（Ｒ ＋３］ （２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを５ｍＱのジ
クロロメタン中に溶解し、そして２．１ｍＱのトリフル
オロ酢酸を添加した。この混合物を３時間撹拌し、次い
で撹拌しなから１５ｍ（ｌの水冷２Ｎ水酸化ナトリウム
中に注いだ。この混合物を２５ｍ１２のジクロロメタン
で希釈し、有機層を分離し、水性層を２０ｍＣのジクロ
ロメタンで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒
を除去した。残留物をンリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル：ヘキ→ノン（１：４）で溶離する
と、０．７２ｇの（４５−１−ランス）４−（２−メチ
ルプロビル）　−５−（２−チェール）−２−オキサゾ
リジノンが白色固体としてか得られた；　　［α］　”
−１４１０＋２　（ｃ、０゜５７０、メタノール）。 ０．２３ｇの部分の上の固体を５ｍ（ｌのＩＮ水酸化す
トリウムを添加した。この溶液を１６時間還流し、次い
で減圧下に濃縮した。残留物を２つのｌｏｍｆｆの部分
のジクロロメタンで抽出した。 ３２ 抽出液を一緒にし、乾燥し、そ１．て溶媒を減圧下に除
去すると、０．２ｇの所望の化合物か得られ／二；Ｒｆ
０．０４５　［ンリカケル：酢酸ニブルヘキサン（１：
　２１　）。 参考例５７ （Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへギシル−（Ｒ）１−（
２−チエニル）プロパン−１−オール７８°Ｃに冷却し
たｌＯｍ（ｌのジエチルエーラール中の１．５７ｇのＮ
−メ１〜キ／−Ｎ−メチルＮ　−−−＋−ブトキンノＪ
ルポニルーＬ−ンクロへキシルアラニンｊ′ミドの溶液
に、アルコン雰囲気ドに２．１）Ｔｌ（ｌのヘキ→ナン
中の２．３５モルのｎブチルリチウムを添加した。■時
間撹拌した後、この混合物をＯ″Ｃに加温しｌ二。これ
にＪ−アル中の０．６／Ｉｇの２−リチオチオフェンの
溶？夜（５ｍ（＋のエーテル中の０．６４ｇのチオフェ
ンおよび３−２ｍ（＋のヘキサン中の３．２５モルの■
１ブヂルリチウムから０°Ｃにおいて１時間調製した）
。この混合物を０°Ｃにおいて２時間撹拌し、次いで１
５ｍＱのＩＮ塩酸で急冷し、そし−ｒ２５ｍ（１３ のエーラールで希釈した。有機層を分離し、連続的に１
５ｍＱのＩＮ塩酸、１ｏｒｒｌの水および１５１）１０
の飽和重炭酸す］・リウム溶液−Ｃ洗浄し、乾燥ｌ〜、
そして水和ケイ酸マグネシウムの短いパットを通してｌ
ＩＱ過した。フィルターバットをエーテルで洗浄し、０
液および洗浄液を一緒にし、そして真空下に蒸発させた
。残留物をヘキサノで洗浄し、次いて５０Σての／リカ
ゲルσ）タロマドグラフィにか（′Ｊ、酢酸」−プ−ル
−ヘキサノ（１，２０）て溶離−すると、ｉ　２ｇの固
体か得られた。微量の１デルを含Ｕするヘキリーンから
結晶化するど、（Ｓ）　１．　　ｉ−ンメチルＪ−チル
［１−（／クロヘキンルメチル）２−オキソ−（２−チ
エニル）エチル］カルハメーＩ・か結晶として得られた
：　［α］？６十２４°±ｌ　　（ｃ、１．１０．メタ
ノール）。 ８ｍ（ｌの乾燥テ１−ラヒドロ７ラン中の０５１ｇの前
の化合物の溶液をアルゴン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却
し、そして３ｍＱのテ１−ラヒドロフラン中の１，０モ
ルのカリウムトリ５ｅｃ−ブチルボロハイドライドを滴
々添加した。この混合物を４ ７８°Ｃにおいて４時間撹拌し、次いで５ｍＱの飽和水
性塩化アンモニラ１、で急冷し、室温に加温し、そして
有機溶妨を減圧下に除去した。水性残留物を５ｍ（ｌの
水および２０ｍＮ＋の酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、連続的に２つの５　ｍＱの部分の飽和水性塩化
アンモニウム、５ｍＱの飽和水性硫酸すトリウム溶液お
よび５ｍ（＋の飽和塩化すトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして溶媒を減圧下に除去するど、（Ｓ）２−ｔ−
７トキシカルボニルアミノー Ｓ）ｌ　　（２−チ」−ニル）プロパン−　１−オール
かノ１ムどして得られた。 ＯｏＣに冷却した３３０ｍ（２のンクじ１０メタン中の
１８　４ｇの前のカムの試料に、１６．７５ｍＱのトリ
フルオロ酢酸を添加した。この溶液を夜撹拌し、０℃に
冷却し、そして（Ｊは３００＋ｎ（＋の氷冷ＩＮ水酸化
すＩ・リウムを添加した。有機層を分離し、そして水性
層を３５０ｍ（＋の部分のシタ口し？メタンで抽出した
。有機層および抽出液を緒にし、２つの２５０ｍＱのブ
ラインで洗浄し、３５ 硫酸ツートリウムで乾燥１７、そしで溶媒を減圧下に除
去すると、１４　５ｇの固体か得られた。 ２０９ｍ（ｌの熱ヘキサノで粉砕し、室温°ｃに冷却し
そして濾過するど、７．５ｇの結晶の（４Ｓトランス）
４−　（／りロヘキンルメチル）　−５（２−プエ，＝
ル）−２−オキサゾリジノンか結晶どじで得られた、融
点１０５−１０８°ｃ。 １３ｍ（＋のエタノールおよび１３２ｍＱのＩＮ水酸化
ナトリウム中の７．０ｇの前の化合物の混合物を１７時
間還流した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を２
回２００＋ｎ（＋のジクロロメタンで抽出した。−ｍに
した抽出液を硫酸すＩ〜リウムで乾燥し、そして溶媒を
減圧下に除去すると、４６６４ｇの結晶か得られた、融
点６　２　−　６　４°Ｃ・［、］２６　　３５°土１
　（ｃ．］、１４５、ＣＨ。 ０　１−１　）。 参考例５８ Ｎ−［Ｎ−　　［２−（ｉ−ナフタレニルメヂレン）３
−（モルホリノカルボニル Ｌーヒスグージル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シ３６ タ１）へキンルー　（Ｒ）ｌ−（２−ヂアソリル）フ１
）パンー１−オール ２ｍ０のジク「ノ「ツメタン中の（１、３ｇσ）アルフ
ァ（１−ナフタレニルメチレン−ノノンマーオキソ７１
−ｔルポリンブタン酸および０．］７ｔｚのトリニゲル
アミンの溶液に、０．５３ｇのベンノトリアソリル　１
−イルオキントリス（ジメブルアミノ）ホスホニウムへ
ギサフルオ［１ボスフｌ−１□（ＢＯＰ）を添加した。 １分間撹拌した後、（＋、４９工このＮ−（Ｌ−じスゲ
ジル）　−（Ｓ）　２　　アミノ３−ジクロへギンルー
（Ｒ）］−（］２−グアソノル−１−（（ｃ−ブトキシ
カルボニル）ンリノｌ：、ｌキ／］　プロパンを添加１
７、そしてこの混合物を室温において一夜撹４４’　し
た。溶媒を除去し、そし、て残留物に、２ｍＱのアセト
ニトリルおよび１ｍＱの４０％のフッ化水素酸を添加し
た。この混合物を５５°Ｃ４時間加熱した。追加のアセ
Ｉ・二１−リルおよび１ｍＱの４０％のフッ化水素酸を
添加し、そしてこの混合物を５５°Ｃに一夜加熱した。 水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物３７ を酢酸ニゲルで抽出しまた。抽出液を硫酸すトリウｌ、
で乾燥し、そ１．て減圧１・゛に濃縮した。残留物を２
ｍ（ｌのアセト、＝　１−リルおよび１ｍｏ、の４０％
のフッ化水素酸中に溶解し、そしてこの混合物を５５−
６０°Ｃ１６時間加熱１．た。この混合物を２１〕〕Ｑ
の水および５ｍＣの濃水酸化アンモニウムで希釈した。 この況名物を酢酸ニゲルで希釈した。抽出液を硫酸−ノ
ートリウｌ、て乾燥し、そして溶媒を除去した。。残留
物をシリカケルのクロマトグラフィにか（）、ジクロロ
メタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９・１，２
・０　２）で溶離した。 生成物を含且する分画を一緒にし、そして溶媒を除去す
ると、０．１８ｇの固体か得ら４′また。真空炉内で５
０°Ｃにおいて乾燥すると、０．１７ｇのガラスか得ら
れた。［α］”−７０°　±ｌ　　（ｃ、］、０２３、
ＣＩ（３０Ｈ）。 参考例５９ Ｎ−（Ｌ−−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３シク
Ｕヘキシル−（Ｒ）ｌ−（２−チエニル）プロパン−１
−オール ８ ６ｍ（＋のクロ［ｊボルム中の１．１８ｇのＮ２（−７
トキンカルボニルーＬ−ヒスザジンおよび０．６５ｍ＋
２のトリエチルアミンの混合物を撹拌し、そして固体の
大部分か溶解するまで水蒸気浴上で加温した。この混合
物に、２．５ｍ＜＋のクロロホルム中の２．０４ｇのベ
ンゾトリアソリル１−イルＡキ／［・リス（ジメヂルア
ミノ）ホスホニウムへギザフルオロホスフェ−１−（Ｂ
ＯＰ）を添加した。この混合物を水蒸気浴」二で３分間
加温し、そして１．０ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−７ク
ロヘキ／ルー１）ｌ−（２−チエニル）プロパン−１−
オールを添加した。この混合物を室温において一夜撹拌
し、そし７て５分間還流した。溶媒を減圧下に除去し、
そして残留物を２５ｍＱの酢酸エチル中に溶解した。こ
の溶液を］０＋ｒｌの水、３つの部分の２モルの炭酸す
トリウムおよび１０　ｍ　Ｑのブラインで洗浄した。有
機層を硫酸すトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、そして
残留物を真空下に乾燥すると、１．７ｇのＮ−（Ｎ−（
ｔブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］　−（Ｓ３
９ ）２−アミノ−３−／クロロホルム（Ｒ）１（２−チエ
ニル）プロパン−１−オールが白色泡として得られた。 ０°Ｃに冷却したｌｌＴｌ！のテトラヒドロフラン中の
０．４０ｇの前の化合物の試料に、３ｍＱの水冷４Ｎ塩
酸を添加した。生ずる溶液を０〜４°Ｃに７日間冷却し
、そして濾過した。 濾液に１．５ｍ（ｌのＩＯＮ水酸化す］・リウムを添加
した。この混合物を２回２ｍＱのジクロロメタンて抽出
し、そして抽出液を硫酸すトリウムで乾燥した。こい溶
液を２つの２０Ｘ２０ＸＯ，２ｃｍの厚さの層状ンリカ
ケル板に適用し、そして板をジクロロメタン−メタノー
ル−水酸化アンモニウム（９：　１．２：０．２）で展
開した。生成物のバンドを除去し、そしてメタノール中
の５％の濃水酸化アンモニラｌ、て抽出した。抽出液を
減圧下に濃縮すると、０．２２ｇのこの実施例の生成物
がガムとして得られた。 参考例６０ （Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへキンルー　（Ｒ）１−
２　　ＴＮ−［２−（＋−リメチルシリル）工トキ４０ シ１　メチル１イミダソリル）プロパン−１−オアルゴ
ン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却した９　０　ｍｅの乾燥
テトラヒドロフラン中の１７．８２ｇの］−［［２−（
＋−リメチルシリル）エトキシ１）１−（−イミダゾー
ルの溶液を、３６ｍ＋１のテトラヒＦ「１７ラン中のｎ
−プチルリグウムの２５１−ルの溶液をゆっくり添加し
、添加か完＆ａ　ｌ、　ｌ−後、この混合物を一７８°
Ｃにおいて１時間撹拌した（溶液Ａ）。 ７８°Ｃに冷却した１８０乾燥テトラヒドロフラン中の
１８．８４ｇのＮ−メトキン−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブ
＋−キンカルボニル−Ｌ−ンク口ヘキシルアラニンアミ
ドのの撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下に、６７ｍＮ
＋のヘギザン中の第２ブヂル１．１チウムの０．８５モ
ルの溶液を添加した。 添加後、この混合物を一７８°Ｃにおいて１５時間撹拌
した（溶液Ｂ）。 二重チソプド・ニードル（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉｐｐｅｄ
　　ｎｅｅｄｌｅ）技術の使用により、溶＋４１ 液Ａを溶液Ｂに撹拌しなから一７８°Ｃにおいてを添加
した。この混合物を一７８°Ｃ１こおいて１時間撹拌し
、そしてＯ″Ｃに加温し、そしてＯ″Ｃに１時間保持し
た（水浴）。この混合物を１５０ｍＫ＋の飽和塩化アン
モニウム溶液で急冷し、そしてテトラヒドロフラン溶媒
を減圧下に除去した。残留する水性層を２回１．５０ｍ
Ｑの酢酸エチルで抽出した。−緒にした抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸すトリウムて乾
燥した。溶媒を減ＪＥ下に除去すると、３．５０ｇの暗
色オレンジ電油が得られた。この油（３５ｇ）をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルヘキザン
（１：１０）で溶離すると、１７．８２ｇの１．１−ジ
メチルエチル（Ｓ）［ｉ（シクロヘキシルメチル）−２
−オキソ−１−（２−［Ｎ［２−トリメチルシリルエ［
・キン１　メチル］イミダゾリル）エタール１カルバメ
ートが黄色粘性油として得られｌこ；　　［α］　２Ｍ
、＋１５°±ｌ（ｃ、１．２３４、ＣＨ３０Ｈ）。 ７８°Ｃに冷却した１７０ｍ（＋の乾燥テトラヒ４２ ドロフラン中の１９．１２ｇの前の化合物の溶液に、８
５ｍＱのテトラヒドロフラン中のホウ水素化カリウムト
リー５ｅｃ−ブチル（＋、、Ｏモル）を添加した。添加
後、この混合物を一７８°Ｃに２時間撹拌し、そして１
７０ｍＱの飽和塩化アンモラム溶液を添加した。この混
合物を室温に加温し、そしてデトラヒドロフランを減圧
下に除去した。水性残留物を５０ｍ（！の過酸化水素（
水中の３０％）の滴々添加により希釈した（発熱）。添
加の完結後、水浴を除去し、そしてこの混合物を１時間
撹拌した。この混合物を０°Ｃに冷却し、そして９３ｇ
の硫酸すトリウムを６つの等しい部分でを添加した。こ
の混合物を１５分間撹拌し、有機層を分離し、そして水
性層を２００＋ｒ［の酢酸エチルで抽出した。有機層お
よび抽出液を一緒にし、硫酸すｌ−リウムで乾燥し、そ
して溶媒を除去すると、白色固体が得られた。この固体
を４００ｍＱのヘキサノおよび５０ｍＱの酢酸エチルの
混合物中に水蒸気浴−Ｌで加温することによって溶解し
た。冷却すると、１４．１３ｇの（Ｓ）２−ｔ４３ ブ１〜キシカルボニルアミンー３−シクロへキシル＝（
Ｒ）ｉ（２−［Ｎ−［１−（１−リメチルンリル）エト
キノ１メチル］イミダゾリル）プロパン−１−オールか
白色結晶と１７で得られた、融点９７−９９°Ｏ，ｆｆ
ｆｌ　”Ｄ→８０°ｉ＋（Ｃ。 １）５、ＣＨＣｌ３）。 ２０ｇの前の化合物の試料をｌｌＯｍ（＋のエタノール
中に溶解した。撹拌した溶液に、ｌｏｏｍＱの２Ｎ塩酸
を添加し、そし−にの溶液を油浴中で７０〜７５°０２
時間加熱した。この溶液を８５ｍ０の水で希釈し、そし
て減圧下に濃縮してエタノールを除去した。水性残留物
をＱ　’Ｃに冷却し、そして２Ｎ水酸化す（・リウムで
塩基性とした。この混合物を２回３００ｍＱの酢酸エチ
ルで抽出し、そして抽出液を一緒にした。抽出液を２５
０ｍ＋１のブラインで洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し
、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物を５５°Ｃに
おいて５時間乾燥するど、１４．１ｇの（Ｓ）２−アミ
ノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）１［Ｎ−［２−（１−
リメチルシリル）工Ｉ・ギン］（２ ＋４４ メチル］イミタソール）プロパン−１−オールか淡！女
電油どして得られた。［α］　２５−８°±１（Ｃ１）
，０５、ＣＨ３０Ｈ）。 参考例６１ Ｎ−（１，−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンク
１）ヘギンル−（Ｒ）ｌ　　（２−［Ｎ−［２（トリメ
チルアミン）エトキノ］メチル１イミダソリル）プＩ７
パンー１−オール アルゴン雰囲気下に１５０ｍ０．のクロロホルｌえ中の
３０．４５ｇのイミダゾールの溶液に、５０ｍＱのり四
回ホルム中の１．２．６０ｇの７エニルジクＤ　Ｄホス
フェートを添加した。この混合物を室温において０．５
時間撹拌し、次いで（］°Ｃに冷却した。冷却した混合
物に、１５．２４ｇのＮ−１−ブトキンカルボニル− 加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。この溶液に
、４０ｍＱのり四回ホルム中の１４．１ｇの（Ｓ）２−
アミノ−３−シクロヘキシル−　（Ｒ）１（２−　［Ｎ
−　［２−（１−リメチルシリル）工トギシＪメチル］
イミタゾリル）ゾロパン−１４５ オールを添加した。この混合物を０°Ｃにおいて４４時
間撹拌し、４００ｍｔ２の水で希釈し、そして＋１２の
酢酸エチルで抽出した。抽出液を２つの３５０ｍ（＋の
部分の水、３５０ｍ（！の飽和炭酸す［・ノシム溶液て
洗浄し、そして硫酸すトす・シムて乾燥した。溶媒を除
去するど、２９．０ｇの固体か得られた。この固体を２
００ｍ（′！のメタノール中＋＝溶解し、そしてＩｏｏ
ｍ（＋のＩＮ水酸化ヲトリウ１、を添加し５だ。この溶
液を室温において一夜撹拌し、１００ｍ（＋の水で希釈
し、そして減圧１ζに濃縮した。この混合物を２つの２
　５　０　ｍ　０．７７）　部分の酢酸エチルで抽出し
、そし“Ｃ抽出液を２５０ｍａのブラインで洗浄し、そ
して硫酸すトリウムで乾燥し、溶媒を減圧１・−に除去
Ｊると、２４．６ｇのツノラスかＩＱられた。 参考例６２ Ｎ−（Ｌ．−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンク
ロへキシル−　（Ｒ）］−（］２ーフラニルプロパン−
ｌ−オール 参考例５９に記載するように、ｌｏｎｌのクロ・１６ ０ホル１３中の１．２８ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル− チルアミンおよび０．００５モルのベンゾトリアゾリル
−１−イルオギシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘギ→ノフルオロボスフエーＩ・の混合物を加温し、
そして３分間撹拌した。この混合物に、１．１２ｇの（
Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｉ，り］−（
２−フラニル）フロパン１−オールを添加し、そしてこ
の混合物を１６時間撹刺した。９にお（Ｊるように仕上
けそして参考例５９に記載するようにＮ−ｔ−ブトキシ
力ルポニルフロソキング基を除去すると、０．２ｇの生
成物かカラスとして得られた。 参考例６３ Ｎ−　　［２−　（２−メブルプロボキシ）グリシル１
（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロヘギ／ルー　（Ｒ）１−
（２−ピリジニル）プロパン−１−オール３０、３３ｇ
のペンジルカーボ不−１・、２０。 ２ｇのグリオキシルおよび２００ｍＣのエーテルの混合
物を室温において一夜撹拌した。この溶液４７ をＯ′Ｃに３０分間４却し、濾過し、そして固体をエー
テルで洗浄した。固体を２８．２ｇのＮ−　（ヘンジル
オキンソＪルポニル）−２−ヒドロキシクリシンか結晶
として得られた、融点１９４−１９８０Ｃ。 ８０ｍＣの２−メチルプロパノールおよび０。 ４ｍｃ！の濃硫酸中の４．０ｇの前の化合物の混合物を
、室温において一夜撹拌した。この溶液を１００ｍ（＋
の酢酸エチルで希釈し、そし−ｒｌＯ％の重炭酸すトリ
ウム、水およびブラインで洗浄した。 有機層を硫酸マダイ・／シムて乾燥し、そして溶媒を除
去Ｉ〜た。残留物（５．８ｇ）をクロロホルト中に溶解
し、そしてこの溶液を短いシリカゲルのカラムを通して
瘤過した。濾液を減圧下に濃縮するど、３　３６ｇの２
−メチルプロピルＮ−（ベンンルオキン力ルボニル）−
２−　（２−メブールプロボキシ）グリシネ−１・か透
明な油として得られｌこ　。 ３、９ｇの前の化合物を１２０ｍ＋１のメタツル中に溶
解１，、そして］１）．６ｍｌの１モルの水８ 酸化→−トリシムを添加した。この溶液を一夜撹拌し、
そして３．９ｍ＋２の３Ｎ塩酸を添加した。溶媒を除去
し、そして残留物を１０％のＮ　ａ　ｔｌ　Ｃ０３中に
溶解した。この混自物を２回エーテルで抽出した３、水
１４−層を６Ｎ塩酸で酸１４化し、そしてンタｌ：Ｉ　
ｒＪメタンて抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸マ
グ不ンウｔ３て乾燥し、溶媒を除去すると、２　９７ｇ
ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）２−（２−−メ
ブールゾロポキン）グリシノか白色固体と１−−Ｃ得ら
れた、融点６６−６８°ＯｏＩ　（ｌ　ｍＱのテＩラヒ
ドロフラン中の０．４３２ｇの溶液に、０．２４９ｇの
Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミタソールを添加した。室
温におい−Ｃ２時間撹↑↑した後、０．３０ｇの（Ｓ）
２−アミノ−３−ンク■−１ヘキ、ルー（Ｒ）！−（２
−ビリンニル）プロパン−■−オールを添加し、そして
この溶液％Ｓ夜推拌した。溶媒を除去し、そしてジクロ
ロメタン中の残留物を１０％のＮａ　ＨＣ０３て洗浄し
た。 水性層をジクロ［Ｉメタンで抽出した。有機層およＯ・
抽出液を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸す４９ トリウ１、で乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去した。 グ（留物を真空下Ｕ乾燥−４ると、０．６５３Σての生
成物かカムとして得ら４１だ。 お考例（５４ （Ｓ）２−−アミノ−゛３−ンクロへキンルー　（Ｒ）
］−（］５−−ｊ’セプル２−７ｏ　＝＋ｂ）７’ｔｒ
　ハフ１−′、）ｌ−ル ア　８　”Ｃに冷ノ、１）　した３＋ｎＱの戸１−ラヒ
１−１）ノフン中（”’０．５Ｃ１ｇの（４Ｓ−トラン
ス）４−（＞りｎ７ヘキ／ルメグル）−５−（２−フラ
ニル）２−Ａギ→ノソリジノンを、１．８ｎｌσ）へキ
リン・中のｎ−フナルリＪシム（２゜２モル）を添加し
た。１５分後、この溶液を室温に加温し、（ｌ〜ｌ工〕
］Ｑのデトラヒｌ−ロフラン中のＮ−メトキノ−Ｎメチ
ルアセタミトを添加した。この混合物を室温において３
時間撹拌し、そし−Ｃ４ｍ（！の飽和塩化アンモニウム
溶液および４ｍＱの水で急冷した。 この混合物を減圧下に濃縮して′７１・ｆ）じ１・【フ
ッランを除去し、次いて２０ｍＱの酢酸エチルで抽出し
た。抽出液をｌＯｍＱの各ＩＮ塩酸、飽和重度５０ 酸すトリウム溶液およびブラインで洗浄した。イ・１機
層を硫酸す１−リシムで乾燥し、そして溶媒を除去する
と、０．５８ｇの固体か得られた。ンリノノケルのフラ
ノンコクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキ→
ノン（＋、：ｌ）で溶離すると、０゜２９ｇの（４Ｓ　
−１−ランス）４−（シクロヘキンルメチル）−５−（
５−アセチル・−２−フラニル）２　才＋→ノゾリジノ
ンかクリート色の固体どして得られた；　　［ａ］　２
６−１）６°　±Ｉ　　（ｃ、０゜７７３、ＣＨ３０１
））。 前の化合物を４ｍＱのエタノールおよび４ｍＱのＩＮ水
酸化すトリウムの混合物中に溶解し、そしてこの溶液を
８０°Ｃに６時間加熱しｌ二。この溶液を４ｍ（＋の水
て希釈し、濃縮してエタノールを除去し、そして２回１
３ｍＱのジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸すト
リウｌ、で乾燥し、そして溶媒を除去すると、０．ｌＩ
ｇの固体固体か得られた。シリカゲルのフランシコクロ
マｉ−クラフィにかけ、ジクロロメタン中の１０％のメ
タノールで溶離すると、８５ｍｇの生成物か黄色固体と
５１ して１）１ら４また。［σ］”［１）［３４゜４６４、
　ｃｏｃ＋＋）　　。 次の参考例の生成物を、 り調製することかてさる。 参考例６４の手順によ −１２（Ｃ。 ０゜ １） ＯＨ （Ｓ） ■ （５ （ｔ ＯＨＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２参考例６５ アミノ−３−シクロへキンルー（Ｒ） メＩ・キンカルボニル−２−チアゾリル）プチルジメチ
ルンリルオキシ）プロ ５２ アルゴン雰囲気下に一７８℃に冷却し１＝　２＋ｎ　Ｑ
の’ｉ−ｈうにｌ・ロアラン中の０．２□３ｇのＮ−ｔ
ブトギ／カルボニル−（Ｓ）２−アミノ　３り口へ〜ン
ルー（Ｒ）ｌ−（２−チアソリル）１−（ｔ　　）゛チ
ルンメチル〉リルオパノ）プロパン０）溶液に、０．４
５ｍＱの２２士ル０’、１０−７１ノ１す１ウムを添加
した。−７８”Ｃにおいて０１）１鴫間代、この混合物
を０°Ｃに加温し、そして０に　Ｊｌ、Ｉ、間装置した
１、二酸化炭素を０℃にむい−Ｃｌｌ’ｆ：拌ｊ７た懸
濁液に泡★、でて通人し、そし−（こＬＪ弓ｌ含物を２
　Ｉｌ〕Ｑの水および２ｍＱの飽和塊化アン七ニウノ、
溶液て希釈しｌ二。この混合物を減圧Ｆに濃縮し、そし
−Ｃ残留物を１５＋ｎ（ｌのジイソフロビルニー５’ル
で抽出した。」−−チル抽出液を２回５１）１（！のＩ
Ｎ水酸化すＩ・リシムおよび５ｍＱのブラインで洗浄し
た。白色沈澱かＪ−−チル層中に形成し、これを濾過］
７、そしてエーテルで洗浄した。この白色沈澱を水酸化
すトリウム洗浄液と一緒にし、そしてこの混合物を６Ｎ
塩酸で酸性化した。酸性化した況簀物ろ一１５ｒｎＯの
酢酸」デルて抽出し、そして抽出液を一ノライ＞−ｒ洗
浄し、そ［７て硫酸す］・リウＬＪＣ乾燥した。溶媒を
除去−ａるど、固体か得られ、これをイソＡクタ〉から
結晶化するど、ＮＥ−ブｌ−Ａ’−’ｙ　カルボニル−
（Ｓ　）　２　　アミノ−３＞、／Ｌｒ＋＼ギ、ルー（
Ｒ）　　ｌ−［２−（Ｓ　　カルホギン）−Ｊアソリル
］−］−（］ｔ−／’プルソメブルンリルＡギ／プロパ
ンか得られた。 ０　　！５ｎｕのｊｌ・ラヒトロノーラン中の０．１３
ｇの前の化介物を、アＪＬニノ〉零囲気下に０．５１）
１Ｑσ）ｊ−ｌ−ラじｌ’　ｏ　７７ン中の４９ｍｇ１
ｌ／）Ｎ、Ｎ’カルボニルン゛イミタソ−ルを添加した
。この混合物を室温において１時間撹拌し、そして０．
５ｍＱの乾燥メタノールを添加した。この溶液を室温に
むい−（１７時間１見拌し、そして溶媒を除去した。］
ＯｍＯの酢酸」−チル中の夕（個物を２つの５ｍＱの部
分０）０．５Ｎ塩酸、５ｍ（ｌのＩＮ水酸化−Ｊ−トリ
ウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸すトリウド マグネ／シムの薄いパットを通１７て濾過し、そし−（
、Ｚのバフ１−をｎ１酸エチルで洗浄した。濾液を減Ｆ
Ｌ下に蒸発さＵると、Ｎ−ｔ−〕゛ｉ・キシカルボルー
　（Ｓ）２−アミノ−３−ンクｒ＋へギンルー　（＋＜
）ｌ−（５−メトキ／カルボニル−２−プーアソリルｌ
−１−（ｔ−ブグル・ジメチル７リルオヤ／）ンＩ７バ
ニか７ｆｔ，として得らイまた。 ０、１２ｇの前の化合物を１ｍｆｆの中に溶解［２、そ
してＯ．１８ｍ（ｌのトリフルオロ酢酸を添加した。こ
の溶液を室温において２２２時間撹拌し、次いＣ　、３
　ｍ　Ｑの氷冷ＩＮ水酸化すトリウム中に吐いた。、−
の混合物をＩＯｍ（ｌのデク−１０メタンで抽出し、そ
して抽出液を硫酸すｉ・リウＩ、で乾燥した１，溶媒を
除去すると、０．０９５ｇの生成物かプ県色の力ｔ８ど
して得られた。 参考例６６ Ｎ−　ｒＮ−［（Ｒ）２−　（１−す７タレニルメブル
）−３−　（カルボキシ）プロピオニルヒスチジル］　
−　（Ｓ）２−アミノ−３−ンク１Ｊヘキシル−　（Ｒ
）ｌ−　（２−［Ｎ−１２−　（ｉ・ツメチルシリル）
エトキン１メチル］イミタソリル）５５ ７Ｕパン−１−オール ２ｍｆ？のジクロロメタン中の０．ｌＩｇの（Ｒ）２−
（１−一）−ノタレニルメブール）　−３　−　（＋−
ブ）・キンノＪルボニル）プロピオン酸および０．０５
８ｇのＮ，Ｎ’　　−ノノルボニＪＬジイミタゾールの
溶液を、ｒルゴン雰囲気ドに室温において１時間撹拌し
た，３この溶液に、０．５ｍ（ｌの／り１−１０メタン
中の０．１５ｇのＮ　−　（　＋−　−　ヒス’ｆ　／
／Ｌ−　）　−　（　Ｓ）２−アミノ−　３−／クロヘ
キンルー（Ｒ）１（２　　　［＋１−［２−（＋ーリメ
チル）リル）工Ｉ・キｌ　メ（＋ｌ＋　３　イミタンｔ
Ｊル）ゾｌー１パンー１ーオールの溶液を添加した。こ
の混合物を１９時間↑ｏ′１！し、モしてＣ１５ｍ４の
ンク「Ｊ「ツメタン中の・１７Ｉｎ　ｇの（Ｙぐ）２−
　（１−ナツタレニルメチル）３−（ｔ−７トギンカル
ボニル）フロピオン酸および２□１　ｍ　ｇのＮ，Ｎ’
　−ノＪルボニルフイミタソルの追加の溶液を添加した
。この溶液を２ｍ間撹ｔ１゛シ、２　ｍ　ＱのテＩ・ラ
ヒド「１　７ランを添加し、そしてこの混合物を１０間
撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を水て
洗浄した。水軍５（） 溶性固体を酢酸ｊ−チル中に溶解し、そしてこの溶液を
ブラインで洗浄し、硫酸すトリウｌ、て乾燥し、ぞしで
溶媒を除去すると、０．３４ｇの力ｌ、か得られた４、
ニーデル　ヘキ→ノンで粉砕すると、０３２暫σ）　Ｉ
ＭＩ体か得られた。この固体をシリカゲルｒ７）ン１）
７］・クラフィーにかけ、シフ「１０メタンメタノール
−水酸化アンモニラＡ（ＩＱ：０．５０．０５）で溶離
するど、Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（１−す７タレニル
メチル）　−、−３−（ノノルホキ、）プロピオニル］
−Ｌ−ヒスチン゛ル］−（Ｓ）２−−７’ミノ−３−ン
クしｌヘキ／ルー　１）　　１−（２［Ｎ−［２−（＋
・ツメブールンリル）工）・ｉ・／１ノチル１　イミタ
ソリル）プロパン−１−オーツしか白色固体として得ら
れた。［α］　２６１．＋４３°±２　（ｃ、０．６１
２、ＣＨＣｌ３）。 ０、ｌＯｇの前の化合物、０　、２　ｍＱ　Ｏ’）ｒ　
ｉジヒドロフラン中の１．０モルのテトラ−ｎ−ブグル
アン七ニウムフルオライドおよび０．５ｍＱのヘキ→ノ
メチルーボスホルアミＩ−の混合物を室温において３時
間撹拌した。この混合物を５ｍＱの水および１ｍＱの飽
和塩化アンモニウム溶液で面状した。沈船を躍過し、そ
して２回２ｒｒｌｌの水で洗浄すると、０．ｌＯｇの白
色固体が得られた。シｊカケルσ）クロで［・グラフィ
ーにｊ：り精製し、ジクロロメタン−メタノール−水酸
化アンモニウム（１０：　（１，５：　０．０５）で溶
離すると、０゜０６ｇの生成物か白色固体として得られ
た。 参考例６７ （４Ｓ−１ランス）４−（シフ「）へキンルメチル）５
−（２−ピリジニル）−２−オキザソリジノ参考例１Ｇ
に記載するように、−７８°Ｃに冷却した３０ｔＪｍ（
！のテトラヒドロフラン中の２０゜２７ｇの１．１−ジ
メチルエチル（Ｓ）　　［１クロヘキフルメチル）−２
−オキソ−２−（２ピリジニＩＬ、　）エチル］カーボ
イ、−１・を、−７８°Ｃに冷却した１５５ｍＱのホウ
水素化カリウムトリ５ｅｃ−ブチル（０，１５５モル）
で還元した。 ７８°Ｃにおいて５時間後、この混合物を５Ｑｎ＋Ｑの
水で急冷し、０°Ｃに加温した後、２００ｍ（ｌの（シ 追加の水を添加した。この混合物を２つの２５０ｍ　Ｑ
の部分の酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を硫酸すｉ
・リシムで乾燥し、そして溶媒を除去した。残留物を（
４１ｇ）を３０ｍｆｆのテトラヒドロフラン中に溶解し
、そして１５０ｍ（ｌの６Ｎ塩酸を添加した。この混合
物を室温において５時間撹拌し、４０ｍＱの水で希釈し
、モして５０ｍＱのニーデルで抽出した。水性層°Ｃに
冷却し、そしてｌｌＯｍ（ｊのＩＯＮ水酸化すトリウム
をゆっくり添加した。この混合物を３つの２００ｍ４の
部分のジク「、・「Ｊメタンて抽出し、抽出液を２００
ｍＱのブライ；で洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾
燥した。溶媒を除去すると、１５．０ｇの固体が得られ
た。、この固体をウォーター一−プレプ５００　ＨＰ　
Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、
ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン（９７
：２：ｌ）で溶離すると、９゜０ｇの（：））２−アミ
ノ−３−シクロヘキシル（Ｒ）］−（］２−ピリジニル
プロパツールカ結晶として：融点５３−５５℃および３
．０ｇの５９ （Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ）ｌ−（
２−ピリジニル）プロパツールが油として得られた。 ２．８ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（
Ｓ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパンｌ−オールを２４
ｍＱのジオキザンー水（１：　１）中に溶解し、モして
１３ｍＱのジオキサン中の３゜１４ｇのｎ−ブチルピロ
カーボネートを撹拌しなから滴々溢卯した。この溶液を
１７時間撹拌し、２０ｍｆｆの水で希釈し、そして２つ
の７５ｍ（ｌの部分の酢飯エチルで抽出した。抽出液を
ブラインで洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し、そして溶
媒を除去した。残留油をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル−酢酸エチル−ヘキサン（４：　
６）を溶媒として使用すると、３．０ｇのＮ−（＋−ブ
トキシカルボニル）−（Ｓ）　２アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｓ）ｌ−（２ピリジニル）プロパン−１−オ
ールが白色結晶として得られた；　［α］　２６−１４
°　±ｌ　　（ｃ、０゜９８４、ＣＨＣ１３）　。ｌ　
Ｏｍ（＋のジクｏｏメタロ０ ン中の０．３３４ｇの前の化合物に、０．２０ｍ氾のト
リエシルアミンを添加し、そしてこの混合物を５°Ｃに
冷却した。この溶液に、Ｏ，ｌｏｍｆｌのメタンスルホ
ニルクロライドを添加し７、そしてこの混合物乞５°Ｃ
において１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を
メタノール中に溶解し、そして室温において２４時間放
置した。この混合物を２０ｍ（＋の水で希釈し、モして
５０ｍｆｆの酢酸エチルで抽出した。抽出液を５０ｍθ
の水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥］７、そし−Ｃ溶媒を除去すると、黄電油が得られた
。シ’）　力’／’　ルυ〕タＬ１７トグラフイーにか
け、酢ｏ：ｒ−ｙルーへブタン（２＋　３）で溶離する
と、０．１９５ｇの（４Ｓ−トランス）−４−（シクロ
ヘキシルメチル）−５−（２−ピリジニル）−２−オキ
サソリジノンか濃厚淡黄電油として得られた：［α］２
６−−１６°±ｌ（ｃ、１．０８、ＣＨ３０Ｈ）。 前の化合物（ｊ、また、０．３００ｇの（Ｓ）２アミノ
　３−シクロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２ピリジニル）プ
ロパン−１−オールを０．４９ｇのＮ、Ｎ’　−カルポ
ニルジイミダソールと２５ｍＱの還）１）εするテＩ・
ジヒドロフラン中で１６８？間反応することによって調
製した。 参考例６８ （４Ｓ−１″７ンス）　−、−４−（、シクロヘキシル
メチル）−５−（２−デアゾリル）−２−オキサソリジ
ノン ５ｍｆｆの−７−トラヒドロフラン中の０．２４ｇの（
Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（２
１アソリル）プロパン−１−オールの溶液および（１，
１）ｇのＮ、Ｎ−カルポニルジイミダソーノＬの溶液を
、室温において１６時間撹拌し、次いて５時間還流した
。溶媒を除去し、そして残留物を１５ｍ０．の酢酸エチ
ル中に溶解した。 この溶液を２回５ｍＱのＩＮ塩酸で、５ｍ（＋の重炭酸
すｌ・リシムで、５ｍＯ，のブラインで洗浄し、そして
硫酸す１−リシムで乾燥した。溶媒を除去し、そして残
留物をヘキサンで洗浄すると、０．２６ｇの無色カラス
か得られた：　「σ］”８８゜±ｌ　（ｃ、１．０２７
、ＣＨ３０Ｉ−（）。 参考例６９ （４Ｓ−トランス）−１−（シクロヘキシルメチル）　
−５−［１ｏ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ
１　メチル］−ＬＨ−イミダゾルー２−イル１−２−オ
キサソリジノン ２　ｍ　Ｑ　Ｏ’＋ノエチエチーポネート中の０．３５
ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−メチル−
（Ｒ）ｌ　−（２−［Ｎ−［２−（トリメチルシリル）
エトキシ］メチル］イミダゾリル１プロパン−１−オー
ルの溶液に、０．４１ｇの炭酸カリウムおよび０．１６
ｇのす１〜リウムメトキシドを添加した。この懸濁液を
８０℃に２１時間、そして１００°Ｃに６日間加熱した
。この混合物を５０ｍ０．の水で洗浄し、そして１５ｍ
４の酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し
、硫酸す１−リウＩ、で乾燥し、そして溶媒を除去した
。残留物を２（）ｇのシリカゲルのクロマトグラフィに
かけた。カラムを２００ｍ０．のヘキサンで、次いで酢
酸エチル−ヘキサン（１：　１）で溶離するど、０．３
３ｇの無色ガムが得られた：　［α〕２６６３ １３８°　±Ｉ　　（ｃ、　　１．　０４２、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）　　。 実施例１ １）−　［Ｎ−［（Ｒ）２−　（フェニルメチル）−３
（モルホリノカルボニル）プロピオニル１−Ｌロイシル
１−　（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）
ｌ−（２−デアゾリル）プロパン１−オール ５　ｍ　Ｑ　（”ｌ　ンタロロメタン中の０．２３５ｇ
の（Ｒ）−−カンマ−オキソ−アルファ＝（フェニルメ
チル）−４−モルホリン酪酸、０．１２ｍ＋２のトリエ
チルアミンおよび０．３６ｇのベンゾトリアゾリル−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへ
キザフル才口ポス７エ−１（ＢＯＰ）の６１む物に、０
．２７４ｇのＮ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）Ｉ−（２−デアゾリル）
プロパン−１オールを添加した。この混合物を２日間撹
拌し、そして溶媒を除去した。１０ｍ１２の酢酸エチル
中の残留物を１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム、ブラインで
洗浄し、そして硫酸マグネンシムで乾燥した。 １６・１ 溶媒を除表し、そし、て水和ケイ酸マグネシウムの薄い
パットを通して濾過した３、このパッドを酢酸エヂルア
洗浄し、そして−緒にした凌液を減圧下に濃縮すると、
０．４１ｇのノＪラスが得られた。 このガラスを厚い層状シリカケル板で精製すると、０、
］３ｉｘの泡状カラスが得られた：　［α］２６３７°
ｉ１　（ｃ、ｌ　、１．１．メタノール）。 実施例２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−（フェニルメチル）−３（エル
ポリノカルポニル）プロピオニル１−Ｌロイ〉ノし１−
　（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ−（２−チア
ゾリル）ペンタン−１−オル ２ｍＱのンタロロメタン中の０．２１ｇの（Ｒ）ガンマ
−オキソ−アルファー（）Ｌニルメチル）４−モノ上ホ
リン酪酸、Ｏ−１８ｍＱの］−リエチルアミン４；」二
び０．５３ｇのペンソトリアソリル１−イノ１．オキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロ
ホスフェ−１−（ＢＯＰ）の混合物に、０．２１ｇの１
）−［１，、−ロイシル］＋６５ （Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）　　１−（２チ
アゾリル）ペンタン−１−オールを添加した。 この混合物を一夜撹拌し、２時間還流し、そして溶媒を
除去した。２０ｍＣの酢酸エチル中の残留物を２回５ｍ
Ｌ、Ｌの各ＩＮ塩酸、１モルの重炭酸ヲＩ・リシムによ
ひブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネ７ウムて乾
燥し、そして水和ケイ酸マグネシウムＬ／）薄いパット
に通過させた。このパソ１−を酢酸ニーｆ＋して洗浄し
、そして−緒にした虐液を減圧下にＡ　ｆｆ１４すると
、０．４ｇのカムか得られた。 このガムｆ、、　、ｌｉ、＋：　ｌＪ・層状シリカゲル
板で精製すると、０、ｌ３ｇ７〕ノ１ラスか得られた：
　［σ］２６−２９°±ｌ（ｃ、０．８５４、メタノー
ル）。 実施例３１ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（フェニルメチル）−３（ｔ
　−７１・キシカルボニル）プロピオニル］Ｌ−ロイ、
ル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ−（２−
チアゾリル）ペンタン−ｌオールおよびＮ−［Ｎ−［（
Ｓ）　２−　（フェニルメチル）　　３　　（ｔ−ブト
キシカルボニル）７０ピオニル］−Ｌ−ロイシル］−（
Ｓ）２−アミノ４−メチル−（Ｒ）Ｉ　−（２−チアゾ
リル）ペンタン−１−オール ４ｍ（ｌの・７クロロメタン中の０．６５ｇの（Ｒ。 Ｓ）−（７，ニルメチル）メタンジオンＭ、４（１，１
−ンメチルエチル）エステル、０，３７ｍＱのトすλデ
ルアミンおよび１．０８ｇのベンゾトリアソリルー１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキ
サフルオロホスフェ１−　（ＢＯＰ）の混合物に、０．
７７ｇのＮ−（Ｉ−１）イシ）ｌ）−（Ｓ）２−アミノ
−４−メチル（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−
１−オルを添加した。この混合物を一夜撹拌し、そして
溶媒を減圧下に除去した。２０ｍＱの酢酸エチル中の残
留物を２回５ｍ（ｌの各ＩＮ塩酸、１モルの乗炭酸シト
リシムおよびブラインで洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして水和ゲイ酸
マグ不ンシムの薄いパッドを通して濾過した。こび）パ
ッドを酢酸エチルで洗浄し、そして−緒にしたｊｌＡｔ
液を減圧下に濃縮すると、１．５ｇの６７ 固体か得らＩ′シた。固体をウォーター−プレグ５００
　ＨＰ　Ｌ　ＣＯ）装置でシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけ、Ｌｊ１酸エチル−ジクロロメタン（４、６）
を溶媒とり、−Ｃ使用した。第１ホ１クルド・バック（
１〕ｏ　ｌ　（ｌ　　ｌ）　ａ　ｃ　ｋ　）体積は０．
３４ｇのＮ［Ｎ−［（Ｒ）２−（フェニルメチル）−３
−（ｔブトキ、カルボニル）プロピオニル１−Ｌ−ロイ
シル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）］−（
］２−チアソリルペンタン−１−オールかガラスとし−
（、［α］”　−２８°士Ｉ（ｃ、■。 ００３１．’タノール）を与え、そして後者の分画はＮ
−［Ｎ−［（Ｓ）ｌ−（フェニルメチル）３−（ｔ　−
）ｌ−キノカルボニル）フロピオニル］Ｌ−ロイ／ル］
−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ（２−チア
ゾリル）ペンタン−１オールを結晶どして、融点＋６２
−１６３°Ｃ：［，７］　”　−６４°±Ｉ　　（ｃ、
１．０３０．メタノール）。 実施例４ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）　２−（）Ｌニルメチル）−３８ （ｔ−：ｊｆルアミノカルボニル）プロピオニル］Ｉ２
−　ヒン′プンル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−アミノ
し−（１＜）Ｉ−（２−デアゾリル）ペンタン１−月一
ノ１ １ｍＱのジクロロメタン中の０．２７６ｇの（Ｒ）アノ
上ファー　［１−［（＋、、Ｉ−ジメチルエヂル）エチ
ノ］−２−オキソエチル］ベンゼンプロピオン阪に、０
．０１４ｍ０．のトリエチルアミンおよびｆ、１．４６
５ｇのベンツトリアソリルーｌイルＡ　Ａ　Ｉｌ・リス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキーリフルオロホス
フゴート（ＢＯＰ）を添加し１−９１．５分後、０．３
３７ｇのＮ−（Ｔ−。 ヒスゾ／ル）−（Ｓ）２−アミノ−４−メグール（Ｒ）
ｌ　　　（２−チアゾリル）ペンタン−１−オルおよび
１ｍ０．のジクロロメタンを添加した。 この混合物を１６時間撹拌し、そして溶媒を除去した。 ５ｎｌの酢酸エチル中の残留物を２ｍ（ｌの水で、２ｍ
２ｍ０．の１モルの重炭酸すトリウムおよび２ｍＱのブ
ラインで洗浄した。冷却すると（−１Ｏ°Ｃ）結晶か得
られ、これを濾過した。濾６９ 液を減圧下１こ濃縮すると、０．６５ｇの油が得らｔ”
Ｉｌこ。こυ１７山を５枚の２０Ｘ２０ＸＯ，２ｃｍの
厚さの層（７：７リカク゛ル板で精製し、ｏ　２％のト
リエチルアミンを含有するジクロロメタン中の２０％の
メタノールで展開した。Ｒ，Ｆｏ、８におけるハントを
凌過し、そして瘤液を濃縮すると、０゜３ｇのノノンス
かｔＩｌられた、融点＋２０−１３０℃。 ［、ｙ］”−８°＋ｌ　（ｃ、１．０４２、メタツル）
。 実施例５ Ｎ−［Ｎ　　［（ｒ＜）２−　（フェニルメチル）−３
（ｔ−ｊ−フールアミノカルボニル）フロピオニル１［
、−ロイ、ル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（
Ｒ）　１−　（２−チアゾリル）ペンタン−ｌオール ２　ｍ　（１０”＋　乾燥テトラヒドロフラン中の０．
１６５ｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよび０
．２９／Ｉｇの（Ｒ）アルファー　［２−［（１゜１−
ジメチルエチル）アミノ１−２−オキソエチル］ペンセ
ンプロピオン酸の混合物を、室温にお７０ いて２１口間ｔｊε拌した。この溶液に、２ｍＱのテト
ラヒドロフラン中の０．３２ｇのＮ−［Ｌ−ロイシル］
　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）１、−（２
チアゾリル）ヘンタン−１−オールを添加し、そしてこ
の混合物を一夜撹拌した。１ｍ１２のテトラヒドロフラ
ン中の０．１５ｇの（Ｒ）アルファー［２−［（ｌ　　
］−ジメチルエチル）アミノ１−２−オキンエチル１ヘ
ンゼンプロピオン酸および（１，０８ｇのＮ、Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールを調製し、そしてこの溶液を反応
混合物に添加１７だ、この混合物を２時間撹拌し、１時
間還流し、そして溶媒を除去した。２０＋ｎ１２の酢酸
エチル中の残留物を３同各２ｍＱのＩＮ塩酸、１モルの
重炭酸す［・リシムおよびブラインで洗浄した。有機＋
ｙ−＋を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして水和ケイ酸
マグネンシムの薄いバンドを通して濾過した。このパッ
ドを酢酸エチルで洗浄し、モして濾液を一緒にした。溶
媒を除去すると、０．４８ｇの固体か得られた。この固
体をエーテルで粉砕すると、結晶が得られた、融点１５
２−１５３７１ ０Ｃｏエーラ゛ルおよびイソプロピルアセテ−１−−−
ジイソプロピルエーテルから再結晶化するど、０１３４
ｇの白色結晶か得られた、融点１．５３−１５４°Ｃ：
　［ｃｒ］２６３５°±］　　（ｃ、０．６４９、メタ
ノール）。 実施例６ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）　　２−　　（３，４，５−ト　リ
　メ　トキシフェニルメチル）−３−（モルホリノカル
ボニル）プロピオニニル１−Ｌ−ヒスチジル］（Ｓ）２
−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２チアソリル）ペ
ンタン−１−オール ２ｍＱのジクロロメタン中の０．８８ｇの（ＳＲ）−ツ
ノ〉マーオキソ−アルファ＝（３，４，５トリメトギシ
フェニルメチル）−４−（モルホリン酪酸に、０．３３
ｍ（＋のトリエチルアミンおよび１．４６ｇのペンツト
リアゾリル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムへキザフル調ロホスフェートを添加した。 ２時間撹拌した後、２ｍ（ｉのジクロロメタン＋数滴の
Ｎ。 Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．６８ｇのＮ＋７２ （１，、−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４−メチ
ル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン１−＝Ｊ−
ルを添加した。この混合物を室温において一夜撹拌し、
そして減圧下に濃縮すると、濃厚油か得られた。この油
に２０ｍｆｆの酢酸エチルを添加した。この混合物を濾
過し、モして濾液を３回５ｍＱｏ１各１モルの炭酸ナト
リウムおよび２Ｎ炭酸す］・リシム、およびブラインで
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下に濃縮するど、１．２ｇのガムが得られた。この
ガムをつ、−ターーープレブ５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃの装
置でシリカッツルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン中の５％のメタノール＋１％の１ヘリエチルア
ミンを溶媒として使用した。第１戒分を含有するカット
を一緒にし、溶媒を除去し、そして残留物を炉内で乾燥
した。酢酸エチル中の固体をブラインて洗浄した。有機
層を分離し、そして溶媒を減圧Ｆに除去した。残留ガラ
スを真空炉内で５８°Ｃにおいて乾燥すると、生成物が
ガラスとして得られた：　［α］”−４１’　±１　（
ｃ、ｌ。 ７３ ０２８、メタノール）。 実施例７ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−（フェニルメチル）−３（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル１−Ｌ１ニスチ・フル
］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）ｉ
（２−チアゾリル）プロパン−１−オール ｌ　ｍＱ　Ｏｌ　ジクロロメタン中の０．１６ｇの（Ｒ
）ガンマ−オキソ−アルファー（フェニルメチル）４−
モルホリン酪酸に、０．０８ｍＱのトリエチルアミ〉お
よび０．２５ｇのベンゾトリアゾリル−１−イルオキン
トリス（ンメチルアミノ）ホスホニラｌ、・＼キザフル
オロホスフエーｔ・全添加した。１分伐、２＋７１）２
のテトラヒドロフラン中の０゜２０ｇのＮ−（Ｌ−ヒス
チジル）−（Ｓ）２−アミノ−３−７タロヘキシルー（
Ｒ）１−　（２−チアゾリル）プロパン−１−オールを
添加した。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を減圧
下に除去した。ｌｉ’１ｍＱの酢酸エチル中の残留物を
１回２ｍ１２の水、３回２１ＴｌＮｌの１モルの重炭酸
ナトリフ４ ラムで洗浄し、そして硫酸マダイ、シシムで乾燥しｌ二
。この浴液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通
して陵過し、そしてこのパッドを酢酸エチルで洗浄した
。濾液を一緒にし、そして溶媒を除去すると、０．２４
ｇの生成物がガラスとして得られた；［ｇ］”−１）°
　土］　　（ｃ、１．０４６、メタノール）。 実施例８ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）ｌ−（１−ナフタレニルメチル）−
３−（モルホリノカルボニル ル］−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−３ンクロ
ノ＼キ，ルー（Ｒ）　　■−　（２−ピリジニル）プロ
パン−ｌ−オール ２＋ｎ＋２０）ジクロロメタン中の０．１５ｇの（Ｒ）
２−　（１　　ナフタレニルメチル）−３−　Ｃモルホ
リノカルボ、；ル）プロピオン酸および０．０７０Ｉ７
１）２のトリエチルアミンの溶液に、０．０７６ｍＯ。 のジ１チＩシホスホリルシアニドを添加し、そしてこの
溶液を窒素下に４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去−
４ると、ガムか得られた。５ｍＱの酢酸７５ エチル中のカムを３回１ｍ（ｌの部分の２モルの炭酸す
トリウムで洗浄し、そして有機層を硫酸すトリウムて乾
燥した。溶媒を減圧下に除去すると、０、２７ｇ；７）
固体か得られた。この固体を５枚の２０Ｘ２０Ｘ０．２
ｃｍの厚さの層状シリカゲル板でクロマ［・グラフィー
にかけ、ジクロロメタンメタノ−Ｊレー水酸化アンモニ
ウム（９：１．２：０、２）をイ′ｄ媒どして使用した
。主要なバンドを分離し、次いてメタノールで溶離する
と、０．１８ｇのこσ）太地例の生成物かガラスとして
得られた；　　Ｉ１７］　　”［＋＋５°　士１　　（
ｃ，１．０２５、メタノール）、ＦＡＢ質量スペクトル
−７０３（Ｍ＋Ｎａ）　、６８　１　　（Ｍ＋Ｈ）。 実施例９ Ｎ−　［Ｎ−　　［（Ｒ）ｌ−　（１−ナフタレニルメ
チル）　−３−　（ｔ−ブトキノカルボニル）プロピオ
ニル］−Ｌ−ヒスチジル］　−　（Ｓ）２−アミノ３−
シクロへキシル−（Ｒ）ｉ（２−ビリシール）プロパン
−　■ーオール ０、５＋ｎ＊のシクロｏメタンおよびＱ．１４ｍ１２＋
７６ のトリエラルアミン中の０．３１４ｇの（Ｒ）２（１−
ナフタレニルメチル）−：３−（ｔ−ブトキシノｌルボ
ニル）プロピオン酸の溶液に、０．４４ｇのへンソトリ
アン゛リル−ｌ−イルオキントリス（ジメｊ−ルアミノ
）ホスホニウムへキサフルオロホ又フユ−１・を添加し
た。１分後、１ｍ（１のジクロロメタン中の０．６１ｇ
のＮ−（Ｎ−ｉｍ（ベンジルオキツメチル）−Ｌ−ヒス
チゾル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（
Ｒ）　　１−（２チアソｌ」ル）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルノルオキシ）プロパンを添加し、そしてこの混合
物を２日間挑＋′Ｉ！シた。溶媒を減圧下に除去し、そ
してｌＯｍＱの酢酸エチル中の残留物を３回各々１Ｎ塩
酸、１七ルの水酸化ナトリウムおよびブライン（１ｍ（
りで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥（−１
そして水和ケイ酸マグネシウムの薄し）パッドを通して
濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗、″Ｉ川用、そ
して濾液を一緒にした。溶媒を減圧下に除去するど、０
．７ｇの固体が得られた。 テトラヒトＬニアフラン中のこの固体に、テトラヒドロ
フラン中の１モルのテトラ−ｎ−フチルアンモニシム７
／Ｌオライドを添加し、そしてこの混合物を１．５時間
撹拌した。この混合物を１０％の重炭酸すＩ・リシムで
希釈し、そして酢酸エチルを添加した。イー１機層を分
離し、そして氷および飽和塩化すトす・′ツム溶液（ブ
ライン）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を除
去した。メタノール中の残留物をパール水素化装置で１
０％の炭素担持パラン−＋１４とどもに水素の雰囲気下
に震盪すると、この’Ｊ４施例の生成物かカラスとして
得られた。 実施例１Ｏ Ｎ−［Ｎ−Ｅ　（Ｒ）ｌ−（）Ｊニルメチル）−３（１
−）Ｉ〜キンカルボニル）プロピオニルＩＬ−ロイ、ル
］　−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）
ｌ−（２−チアゾリル）プロパン−１−：Ａ−ル ２ｍＱθ）／タロロンタン中の０．０８０ｇの（Ｒ）２
−　（フェニルメチル）ブタンジオン酸、４−（１，１
−ジメチルエチル）エステルの溶液に、Ｑ、０５４ｇの
Ｎ、Ｎ−カルポニルジイミダ１７’１ ゾールを添加した。室温において０．５時間撹拌した後
、（１，５ｍ（＋のジクロロメタン中の０．１５ｇのＮ
−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ３−シタ口へキ
シル−１）ｌ−（２−グーアゾリル）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシルオキシ）プロパンの溶液を添加した。こ
の混合物を室温において２４）１寺間撹拌し、そして１
日間還流した。 この混合物を１５ｍＱの酢酸エチルで希釈し、そして２
つ（”ｌ　５　ｍ　Ｑの部分の各０．５Ｎ塩酸、飽和重
炭酸す］リシム溶液および５ｍｏ、のブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸すトリウムで乾燥し、そして溶媒を除
去すると、０．２５ｇの泡が得られｌ二。シリカケルの
クロマトグラフィーにか（す、酢酸エチル　ヘキサン（
１：４）で溶離すると、０゜２０ｇの固体か得られ、こ
れをヘキサンから結晶化するど、白色結晶が得られた；
　［α］”−２８°±２　（Ｃ，０，５９４、ＣＨＣｌ
　３）。 ＞ｍＱｌ、７）−ｊ’ｌ−ラヒドｏ７ランおよび０．２
２ｍｆｆのフン化フ］−ラブチルアンモニウム（テトラ
ヒドロフラン中の１．０モル）中の０．１４ｇの前の＋
７９ 化合物の試料を、室温において１時間撹拌した。 この混合物を５ｍ（ｉの水およびｌＯｍＱの酢酸エチル
で希釈し、そして有機層を分離し、そして３ｍＱの０．
５Ｎ塩酸、３ｍＱの飽和炭酸すトリウムおよびブライン
で洗浄した。有機層を硫酸すトリウムで乾燥し、そして
溶媒を除去すると、０゜１３ｇのノノムか得られた。こ
のノノムをシリカゲルのクロマ［・グラフィーにかけ、
酢酸エチルーヘキザン（１：２）で、次いで酢酸ユチル
ーヘキサン（１：　ｌ）て溶離すると、０．０９０ｇの
固体が得られた。・＼キザンで洗浄すると、０．０３０
ｇの白色固体か得られた。［σ］”−１ｏ’±２（Ｃ１
０，３８６、ＣＨＣｌ３）。 実施例１） Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（フェニルメチル）−３−（
モルホリノカルボニル）プロピオニル１−Ｌロイン几１
　−　（Ｓ）２−アミノ−４−（メチルチオ）−（Ｒ）
ｌ−（２−チアソリル）ブタンｌ−オール ＩｍＱの、タロロンタン中の０．２８ｇの（Ｒ）０ ガンマ　オキソ−アルファー（フェニルメチル）４−モ
ルポリン酪酸の溶液に、０−０］、４ｍｆｆのトリーｃ
　９ルアミンおよび０．４６５ｇのベンゾＩ−リアソ１
ｊルーｌ−イルオキシＩ・リス（ジメヂルアミノ）ホス
ホニウムへキザフルオロホスフェ＝１・を添加した。１
分後、１ｍｆｆのジクロロメタン中の０．２９ｇのＮ−
（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−４−（メチルヂ
オ）−（Ｒ）ｌ−（２チＩソリル）ブタン−１−Ｊ−ル
を添加し、そしてこのｉｔ、ｉ　ｇ物を３日間撹拌した
。溶媒を除去し、そして残留物を］、ＯｍＱ、の酢酸メ
チル中に溶解した。このｆａ液を３回各２ｍＯの部分の
ＩＮ塩酸、１モルの氷炭酸すトリウム、ブラインで洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去す
ると、０３３ｇの固体が得られた。この固体を３枚の２
０Ｘ２０ＸＯ，２ｃｍの厚さの層状シリカケル板でクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−
水（１０：５：ｌ）を溶媒として（ｔ７４用した。展開
後、生成物を含有するバンドをメタノールで洗浄し、そ
して溶媒を除去す１８す るど、０．２３ｇの油か得られた。２ｍＱのジクロロメ
タン中のこの油を濾過し、そして固体を乾燥するど、０
．１９ｇのガラスか得られた：［α］　２６−２６°士
１　（ｃ、０．９５８、メタノール）。 実施例１２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−（］、−ナナフタレニルメチル
−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピオニル］　−
１「ｌイ／ル］　−（Ｓ）２−アミノ−４メヂル−（Ｒ
）Ｉ−（２−チアゾリル）ベニ／タン−１−シール ４３ｍＱのジクロロメタン中の１．ＯＯｇ　（３゜１８
ミリ七ル）の（Ｒ）２−　　（１−ナフタレニルメチル
）−３−（ｔ−ブトキンカルボニル）プロピオン酸の溶
液に、１．３５ｇ　（３，９８ミリモル）のＮ−（Ｌ−
ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ４−メチル−（Ｒ）ｌ−
（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール塩酸塩および
１．１６ｍＱ　（８゜３０ミリ七ル）のトリエチルアミ
ンを添加した。 この混合物を０　’Ｏに冷却し、そして０．６６５ｍ（
２８２ （４，３４ｊミリモル）のジエチルシアノホスフェトを
添加した。この混合物を室温に加温し、そして１６時間
撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物
をシリカゲルのクロマ１へグラフィーにかけ、酢酸エチ
ルーヘキリン（１：　ｌ）で溶離すると、１．６１　ｇ
の白色固体が得られた；［α］”−４°　（ｃ、１．０
３、ＣＨＣｌ３）。 実施例１２の手順に従い、次の実施例の生成物を調製し
た。 ８３ 特開平 ３ １７８９６２　（６７） 特開平 ３ １７８９６２　（６８） Ｏ ＮＯ〜 中０１ ｄ＼ノ　　＾ ２Ｃ〜田 ΩΩ　Ｆ−１゜ 一トー円 田（”ｌ　　ｊ工 特開平３ １７８９６２　（６９） 特開平 ３ １７８９６２　（７０） 実施例２１ Ｎ−［Ｎ　　　［（Ｒ）２−　（１−ナフタレニルメチ
ル）−：３−　（カルボギソ）フ゛ロビオニル］−Ｌロ
インル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ　
　　（２−−チアゾリル）ペンタン−１−オル　０°′
Ｃに冷却した７、２ｍ（ｌのジクロロメタン中の１．５
０ｇのＮ−［Ｎ−［（Ｒ）ｌ−（１ナフタレ−；ルメチ
ル）−３−（ｔ−ブトギンカルボニル）プロピオニル］
−１−−ロイシル１（Ｓ）２−γミノー（Ｒ）ｌ−（２
−チアゾリル）ペンタン−１−オールの溶液に、７．２
ｍＱのトリフルオ”６１酸を嫡々添加した。この溶液を
室温に加温し、そして１時間ＪＸｔ、拌した。溶媒をを
減仄下ｌこ除表し、そして３０ｍＱの飽和重炭酸すトリ
ウム溶液な浅個物に添加した。この混合物をジクロロメ
タンで抽出した。水性層を５％の塩酸で酸性化し、そし
てジクロロメタンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し、硫酸マグ不ンシムで乾燥し、そして１７ｉ媒を除去
した。残留物をシリカウールのクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム−メタノール−酢酸（９５：５：０．
１０）で溶離すると、１．３０ｇの白色固体が得られた
。 実施例２２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（］−ナフタレニルメチル）
−３（フエ不ヂルカルボニル）プロピオニル］　　−１
，−ロインル］　−（Ｓ）２−アミノ−４メチル−（Ｒ
）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタンｌ−オール １＋ｎＱのジクロロメタン中の０．０５０ｇのＮ［Ｎ−
１（Ｒ）２−（１−ナフタレニルメチル）１−（カルボ
キシ）グロピオニル］−Ｌ−ロイシル］−（ｓ）２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）１−（２−チアゾリル）ペン
タン−１−オールの溶液に、１４．２μＡ　　（０，０
１）３ミリモル）のフエ不ヂルアミンおよび１８．９μ
Ａ　　（０，１３６ミリセル）のトリエチルアミンを添
加し、次いで１７．８μｌ　　（０，１２４ミリモル）
のジエチルシアノポスフェートを添加した。この混合物
を室温に加温し、そして１８時間撹拌した。この混合物
を減圧下に濃縮し、そして残留物を調製用薄層クロマＩ
・グラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると、
０．０４５ｇの白色固体か得られ／こ　：　　［α　］
　　２′−１９°　　（ｃ、　　　０．　　９５　　、
　　ＣＨＣｌ３）。 −にの手順を使用して、次の実施例の生成物を調製した
。 ９０− １９１− 実施例４Ｏ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）　２−（１−ナフタレニルメチル）
−３−、（モルホリノカルボニル）フロピオル］　−Ｌ
−１）インル］−（Ｓ）２−アミノ−３シクロヘギ／ル
ー（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−１−オール ２−Ｏｎ＋Ｆ１のジクロロメタン中の０．０５６ｇの（
Ｒ）−ヘータ（１−ナフタレニルメチル）カンマ−調キ
ソー４−モルホリンブタン酸の溶液に、０．０７４ｇの
Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロ
ヘキシル−（Ｒ）ｉ（２ピリジニル）プロパン−１＝オ
ールおよび０゜０３６ｇのトリエチルアミンを添加した
。この混合物に０３６ｍＱのジエチルシアノホスフェ−
１・を添加し、そしてこの混合物を室温において１６時
間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして残留
物を調製用シリカゲル板のクロマトクラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶離すると、
Ｏ，ｌ０２ｇの白色固体が得られた；　　［α］　”　
−２７°　（Ｃ，０，９３、ＣＨＣｌ、） 実施例１ ２の手順に従い、 次の実施例の生成物 を調製した。 ９４ 実施例　５１ Ｎ〜［Ｎ−［（Ｒ）、ｌ−（１−ナフタレニルメチル）
−３−（カルボキシ）プロピオニル］−Ｌロインル］−
（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）ｌ−（
２−ピリジニル）プロパンｌ−オール 実施例４０に記載するように、（Ｒ）２−　（１−ナフ
タレニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロピオン酸をＮ−（Ｌ−ロイシル）（Ｓ）２−アミノ−
３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（２−ピリジニル）フ
ロパン−１−オールにノＪノブリングして［シリカゲル
板で精製し、酢酸エチルーヘキザン（１：］、）を溶媒
として使用した後］　＋１−　［Ｎ−［（Ｒ，）　２−
（１−ナフタレニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）７０ピオニル］−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−
アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）１−　（２−ピリ
ジニル）プロパン−１−オールが白色固体として得られ
た：　［σ］　２６−１４°　（Ｃ，１，０５９、ＣＨ
ＣＬ３）。この化合物をジクロロメタン中ト００ リフルオロ酢酸（１：　ｌ）とともに室温において実施
例２１に記載するように撹拌すると、固体が得られた。 調製用シリカゲル板のクロマトグラフィーにかけると、
生成物が白色固体として得られｆ：：［α］”−１）°
（Ｃ，１，０５９、ＣＨＣｌ３）。 実施例　５２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ） キシベンジル）−３ ル］−Ｌ−ロイシル］ メチル−（Ｒ）１ １−オール １．１ｍＱ、のジクロロメタン中の０．２５ｇのＮ−［
Ｎ−［（Ｒ）　２−（３，４，５−１−ツメトキシベン
ンル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピオニル
］−り一ロイシル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル
−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
の溶液に、１．Ｉｍ（２のトリフルオロ酢酸を添加した
。この溶液を室温において１時間撹拌し、そして溶媒を
減圧下に除去しく３　４　５−１−ツメト （カルボキシ）プロピオニ （Ｓ）２−アミノ−４ （２−チアゾ゛リル）ペンタン ０１ た。残留物を１０ｍｆｆのジクロロメタン中に溶解し、
そして飽和重炭酸ヲ用−リシム溶液中に注いだ。 有機層を除去し、そして水性層を５％の塩酸で酸性化し
た。水性層をじクロロメタンで溶離し、硫酸すトリウム
で乾燥し、そして溶媒を除去すると、０．１６７ｇの固
体が得られた；　　［ｃ］　２６．、、＋５゜±１．（
ｃ、０８１２、ＣＨＣｌ　３）。 実施例　５３ オール １モルのジクロロメタンに溶解した０、２２ｇの（Ｒ）
−アルファー［１［（１，１−ジメチルエチル）アミノ
］−２−オキソエチル１ベンゼンプロピオン酸及び０−
１２１）１（ｌのトリエチルアミンの混合物に０．３８
ｇのベンゾＩ・リアゾル−１−イルオキン−Ｉ・リス−
（ジメチルアミノ）ホスホニラ１）ヘキザフルオロホス
フエート（ＢＯＰ）を添加した。 ０２ ２分間後に０．３５ｉ＋のＮ−（Ｌ−ヒスチジル）＝（
Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）ｌ−（２チ
アソリル）　　１　　［（Ｌｅｒｔ、−ブチルジメチル
）ンリルオキシ］プロパンを添加し、混合物を室温で一
夜撹拌した。混合物を０°Ｃに冷却し、テトラヒドロフ
ラン（１モル）に溶解した２ｍＱのデトラｎ−プチルア
ンモニシムフルオリドを添加し、混合物を４時間還流し
た。テトラヒドロフラン（１モル）に溶解したテトラア
ンモニウムフルオリド２ｍＱの追加量を添加し、溶液を
一夜還流した。溶剤を真空下に除去し、残液を５ｍＱの
アセトニトリル及び４０％の弗化水素酸０．５ｍＱと共
に４時間撹拌した。混合物を２０ｍＱづつの酢酸エチル
で２回抽出した。抽出物を２Ｍの炭酸ナトリウム、食塩
水で洗浄し、及び乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＋）　シた
。このガム状物を２．８ｍＱのアセトニトリル及び１．
２ｍＱの４０％の弗化水素酸に溶解し、１．５時間撹拌
し、１０ｍ４の水で希釈した。混合物を濾過し、濾液を
濃厚水酸化アンモニウムで塩基性とした。混合物をジク
ロロメタンで抽出し、抽出物を真空下２０３ に濃縮した。残渣をシリカゲル板上の厚１ｉ１（ｔｈｉ
ｃｋｌａｙ−ｅｒ）クロマトグラフィーにより、溶剤と
してジクロロメタン−メタノール−濃厚水酸化アンモニ
ウム（９、１，２：　、２）を用いて精製し、０，３４
ｇの固体を得た；［σコＤ”１８°±ｌ（Ｃ。 ０．８９８、Ｃ１（３０Ｈ）。 実施例　５４ １ｒｎＱのジクロロメタンに溶解した０、１９ｇの（Ｒ
）２−（１−す７タレニルメチル）−３−モルホニルカ
ルボニル）プロピオン酸に０．０８１ｍ４のトリエチル
アミン及び０．２６ｇのベンゾトリアゾル−１−グリオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキザフル
オロホスフエ−１−（ＢＯＰ）を添加した。１分間後１
ｍ０．のジクロロメタンに溶解した０、２２ｇのＮ−（
Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ　）２−アミノ−シクロへキシ
ル−（Ｒ）１−（２−チ０４ エニル）−プｌコパンー１−オールを添加した。混合物
を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮した。５ｍαの酢酸
エチルに溶解した残渣をＩｍＱの１Ｍ炭酸すトリウム及
び食塩水で三回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ　２　
Ｓ　Ｏ４）　Ｌ　、溶剤を除去した。残渣を四枚のシリ
カゲル上で溶剤としてジクロロメタンメタノール−水酸
化アンモニウム（９：　１．２　：０．２）を用いてク
ロマトグラフィーにかけた。生成物の帯域を５％の水酸
化アンモニウムを含むメタノールで抽出し、抽出物を真
空したで濃縮すると、０．１０ｇのガラス状物が得れら
れた；［α］。−７°±ｌ（ｃ、１．０５７、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）。 実施例　５５ １７５＋＋＋（ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した
０、８１ｇの（Ｓ）ｌ−（モルホリノカルボニル）オキ
ソゴー３−フエニルブロビオン酸の溶液に３．９０５− ５ｇのＮ、Ｎ−カルボニルンイミタソールを添加した。 溶液を室温で２．５時間撹拌し、５．５５ｇのＬ−ロイ
シンメチルエステル塩酸塩を添加した。 混合物を室温で一夜撹拌し、短時間加温し、濾過した。 濾液を濃縮乾燥し、残渣を１００ｍｆｌのジクロロメタ
ンに溶解した。溶液を５０ｍ（１（７）１０％塩酸、５
０ｍＱの１０％炭酸水素すＩ・リシムで洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯｔ）した。溶剤を真空下で除去すると８．４ｇ
の淡黄色のガムか得られた。ジクロロメタンに溶解した
ガムを焼結したガラス濾斗中の含水珪酸マグネシウムの
バット上でクロマ１−グラフィーにかけＩご、。パット
を２Ｑ、の・ン゛り四ロメタン及び３Ｑのジクロロメタ
ン−酢酸エチル（９：１．）で洗浄し、ＩＱの画分を集
めた。２−５カント（ｃｕｔ）を−緒にし、乾燥（Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ＋）　シ、溶剤を真空下で除去すると、７．
６２ｇのＮ　−［［（ｓ　）２（４−モルホリノカルボ
ニル）オキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−ロ
イ・ノンメチルエステルか淡黄色粘稠油状物として得ら
れた、［α］Ｄ２６３０°±Ｉ（Ｃ１］、、０２５、Ｃ
Ｈ３０Ｈ）。５５ｍＱのメタノールに溶解した前記の化
合物（７，５０ｇ）に、■ＯｍＱの水に溶解した１）５
５ｇの水酸化リチウ１）−水和物を添加した。溶液を室
温で２２５時間撹拌し、６ｍＱの３Ｎ塩酸を添加した。 溶剤を除太し、残渣を水ど酢酸エチルの間に分配した。 有機層を除去し、水層を酢酸エチルで二回抽出した。有
機層及び抽出物を一緒にして、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋
）　Ｌ、溶剤を除去して、残渣を高真空に引くと、６．
６７ｇのＮ　−［［（Ｓ）２−（４−モルホリノカルボ
ニル）オキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−ロ
イシンが白色泡状物として得られｌ二；［αｌｏ”−２
１−ｔｌ　　（ｃ、１，２３９、ＣＨ３０１−Ｉ　）。 アルゴン下で７ｍＱのジクロロメタンに溶解した０、３
６４ｇのイミダソールの溶液に０．２２６ｇのフコニル
ジクロロホスフェートを添加し、混合物を室温で０．５
時間撹拌した。混合物を一１５°Ｃに冷却し、０．４１
９９のＮ−［［（Ｓ　）２−（４モルホリノカルボニル ロピオニル］−Ｌ−ロイシンを添加した。混合物を一１
５℃で１時間撹拌した；０．２００ｈの（Ｓ）２−アミ
ノ−３−シクロへキンルー（Ｒ）Ｉ−（２ピリジル）プ
ロパン−■ーオールを添加し、混合物を一１５°゛Ｃな
いしー１８°Ｃて１８時間及び０°Ｃで５時間撹拌した
。冷却した混合物に１０％炭酸水素す１−リシム溶液を
添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽
出し、有機層及び抽出物を一緒にして乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ　、］した。溶剤を真空下に除虫すると０．５７ｇ
の淡黄色のガムが得られた。ガムをシリカ上でジクロロ
メタン酢酸エチル（２：３）から酢酸エチルまでの溶剤
を用いて（グラジェント溶離）クロマトグラフィーにか
けた。生成物を含む両分を濃縮すると、白色泡状物とし
て０．１　８ｇの生成物が得られた：［σ］Ｄ”−２５
±１（ｃｌ　１．０１６、ＣＨ，ＯＨ）。 実施例　５６ ０８ アルゴン下で１０ｍＬ１のジクロロメタンに溶解した０
　５５ｇのＮ−［Ｎ−［［（Ｓ）２−（４−モルホリノ
カルボニル）オキン］−３−フェニルプロピオル］−Ｉ
７−ロイシンの溶液に０．１．２９ｇのトリエチルアミ
ン及び０．５６６ｇのペンツトリアゾル−　■ーイルオ
キシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフ
ルオロホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。１分間撹拌
後、０．２７７ｇの（Ｓ）２−−アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ）１（２−チエニル）プロパン−ｌ−オー
ルヲ添加シ、混合物を一夜撹拌した。溶剤を除去し、残
渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１０％塩酸、２Ｍの
炭酸すｌ−　１）ラム及び水で洗浄し、及び乾燥（Ｍｇ
ＳＯｔ）した。溶剤を真空下で除去すると、０．７０ｇ
の白色泡状物が得られた。シリカゲル上でジクロロメタ
ン−酢酸エチル（３：ｌ）及び次いでジクロロメタン−
酢酸エチル（７：３）を用いてクロマトグラフィーにか
けると、白色泡状物として０、４９０ｇの生成物が得ら
れた：［α］．，”−　４　２±Ｉ，（ｃ，１，０５６
、ＣＨ３０Ｈ）。 ０９ 実施例 ５７ ノＬ− アルゴン下て７．２２ｈのＬ−フＪニル乳酸メグルエス
テルに、トルエン（１０，５ｍのに溶解シた３３０ｍＣ
の１２．５％ボスク゛ンを添加した。溶液に０．７６６
＋ｎＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下して加え
、混合物を一夜撹１４゛シた。混合物を真空下で濃縮乾
燥し、ｌ−ルエンを加え（二回）で除去した。残渣を高
真空に引き、アルゴンをフラノシコさせ、１５０＋ｎ＋
２の乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液をＯ′Ｃに冷
却し、ｌ　２ｇ（Ｉ　１．　ｍＱ’）の４−チオモルホ
リンを１０分間に互って滴下して加えた。混合物を０℃
で３時間撹拌し、次いで４０Ｃで一夜放置した。ジクロ
ロメタン（１００ｍ（り及び０．５Ｎ　塩酸（５０ｍｃ
）を添加し、有機層を分離し、水層を５０ｍＱのジクロ
ロメタンで抽出した。 １０ 有機層及び抽出物を一緒にし、５０ｍＱの１０％炭酸水
素すｌ・リシムで洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　
した。溶剤を除去し、残渣をウォータース・プレグ（Ｗ
ａｔ−ｅｒｓ−Ｐｒｅｐ　）５００型装置を用い、溶剤
としてクロロホルムーヘキザン（８：１．）を用いて、
シリカケル上てＨＰ　Ｌ　Ｃによりクロマトグラフィー
にかけた。生成物を含む両分を一緒にし、溶剤を除去す
ると、３．６８ｇの（Ｓ）ｌ−［（４−チオモルホＪニ
ルカルボニル ピオン酸メチルエステルが淡黄色油状物として得られた
：　［、ｘ　］Ｄ”−　２　７°　±ｌ（ｃ，１．ｏｌ
．９、Ｃ　Ｈ　３０　１））。　　４０ｍ（ｌのメタノ
ールに溶解した前記化合物（３．５５ｇ）に、５ｉａの
水に溶解した０。 ５３１ｇの水酸化リヂシムー水和物の溶液を添加した。 混合物を３時間撹拌し、４ｍＱの３Ｎ塩酸で急冷した。 溶剤を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍ１２）どジク
ロロメタン（２０ｍ４）の間に分配した。有機層を分離
し、水層及び抽出物を一緒にし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０
　４）　Ｌ、及び溶剤を真空下で除去すると、２．７６
ｇの（Ｓ）２−［（４−チオモルホニ２＋１ ルカルボニル）オキシ１−３−７エニルブロピオン酸か
無色のガムとして得られた：［α］ｒ，”　３　６。 ±ｌ（ｃ，０．７０７、ＣＨ３０Ｈ）。 アルゴン下て７０ｍＱの乾燥テ１−ラヒドロフランに溶
解した前記の化合物（２．７　６ｇ）に１　、４　８９
のＮ，Ｎ−カルポニルジイミタソールを添加した。 溶液を２．５時間撹拌し、２．０８ｈのＬ−ロイシンメ
チルエステル塩酸塩を添加した。混合物を室温で一夜撹
拌し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を５Ｑｍ
（ｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を２５Ｉ＋ＩＯの
１０％塩酸、１０％炭酸水素すトリウムで洗浄し、乾燥
（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋）　した。溶剤を除去すると３．
７１ｇの粘稠な油状物が得られた。 この油状物を溶離剤としてジクロロメタンを用い、次い
で溶離剤どしてジクロロメタン−酢酸エチル（９：］、
）を用いてシリカゲル」二でクロマ１−グラフィーにか
けた。生成物を含む画分を一緒にし、溶剤を除去すると
、３．１７ｇのＮ−［（（Ｓ　）２　−　［（４チオモ
ルホニルカルボニル）オキシ］ー３ーフエニ，．プロピ
オニル］−り一ロイシンメチルエステ１２ ルが粘稠な黄色の油状物どして得られた：［αＩＤ′６
３７°±ｌ（ｃ，１，０８５、ＣＨ３０Ｈ）。 ２２ｍＱのメタノールに溶解した前記の化合物（３．０
７ｇ）に、５ｍＱの水に溶解した０．３３６ｇの水酸化
リチウム−水和物の溶液を添加した。室温で２．５時間
撹拌後、１．５ｍＱの水に溶解した追加量のＯ．ｌ１２
ｇの水酸化リチウム−水和物を添加した。混合物を０．
５時間撹拌し、３．７ｍＱの３Ｎ塩酸で急冷し、溶剤を
除去した。残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機
層を分離し、及び水層を耐酸エチルで二回抽出した。有
機層と抽出物を一緒にし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋）
　Ｌ、及び溶剤を除去した。残渣を高真空にで引くと、
３．ＯｌｇのＮ　−　［［（Ｓ　）２　−　［（４−チ
オ七ルホニル力ルポニル）オキン］−３−７エニルプロ
ビオニル］Ｌ−ロイシンか白色ガラス状物として得られ
た＝［α］Ｄ”−２　８°±ｌ（Ｃ，１．１７７、Ｃ　
Ｈ　ｓ　ＯＨ）。 １０ｍＱのジクロロメタンに溶解した前記化合物（０．
５　０　０ｇ）に、０．１２４ｇのトリエチルアミ２１
３ ン及び０．５４４ｇのベンゾトリアゾール−ｌイルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。１分間後、０．
２６８ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（
Ｒ）ｌ−（２−チエニル）プロパン−１−オールを添加
し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を真空−ドに除
去し、酢酸エチル中の残渣を２Ｍの炭酸ナトリウム及び
水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋）Ｌ、
溶剤を除去すると、０．８１ｇのガラス状物が得られた
。これをジクロロメタン−酢酸エチル（９：１）に溶解
し、含水珪酸マグネシウムの薄いバットを通して濾過し
た。パッドをジクロロメタン−酢酸エチル（９：１）で
洗浄し、濾液を一緒にして真空下で濃縮すると、０．６
１０ｇの生成物が白色ガラス状として得られた；［σ］
。２６４４°士１（Ｃ，１，１０１、ＣＨ３０Ｈ）。 実施例　５８ ０イシル＞（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル アルゴン下でｌＯｍＱのジクロロメタンに溶解した０、
５００ｇのＮ［［（Ｓ）２−（４−チオモルホリノカル
ボニル）オキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−
ロイシンの溶液に、０．１２４ｇのトリエチルアミノ及
び０．１２４ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロ
ホス７エー１−（ＢＯＰ）を添加した。１分間後、０．
２６２ｇの（Ｓ）２アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ
）Ｉ−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールを添加
し、混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾燥した。残渣を
酢酸エチルに溶解し、溶液を２Ｍの炭酸ナトリウム及び
水で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、溶剤を除
去すると、０．７２ｇの透明な泡状物が得られた。 溶離剤としてジクロロメタンを用い、次いで溶離剤とし
てジクロロメタン−酢酸エチル（１：　ｌ）ヲ用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、白色泡状
物として０．４８０ｇの生成物が得られた：　［，７］
Ｄ”　３１　’　　±１（ｃ、１，１０４、ＣＨ３０１
−Ｉ　）。 実施例　５９ 実施例５６に記載されたように、０．５００ｇのＮ　−
［［（Ｓ　）２−　（４−モルホリノカルボニル）オキ
シ］−３−７エニルブロピオニル］−り一ロイシンをｌ
ＯｍＱのジクロロメタンに溶解した０、２５８ｇの（Ｓ
）２−アミノ−３−シクロヘキシル（Ｒ）ｉ（２−フラ
ニル）プロパン−１−オールと反応させると、白色泡状
物として０．５０ｇの生成物が得られた：［、］、２ｆ
ｉ−３３°士ｌ（Ｃ，１゜０３５、ＣＨ３０Ｈ）。 実施例　６０ １６− ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル 実施例５７に記載されたように、０．５００ｇのＮ−［
［（Ｓ）２−（４−チオモルホリノカルボニル）オキシ
１−３−フェニルプロピオニル］−ＬロイシンをｌＯｍ
Ｑのジクロロメタンに溶解した０゜２５０ｇの（Ｓ）２
−アミノ−３−シクロヘキシル（Ｒ）ｉ（２−フラニル
）プロパン−ｌ−オールと反応させると、白色ガラス状
物として０．４４９の生成物が得られた：　［σ］Ｄ”
　　３４°±１（ｃｌｌ、００７、ＣＨ３０Ｈ）。 実施例　６１ オール １８ｍＱのジクロロメタンに溶解した１、４ｇのイミダ
ゾールの溶液に、６ｍＤ、のジクロロメタンに１７ 溶解した０、９０ｍＱのフエニルジクロロポスフェート
を添加した。混合物を２０分間撹拌し、０°Ｃに冷却し
、６ｍＱのテトラヒドロ７ランに溶解した０　６０ｇの
イミダゾール、２．４ｍ０のＮ、Ｎ−ジメチルボルムア
ミｌ−及び１．６０ｇのＮ“−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−ロイシンの溶液を添加した。混合物を
０°Ｃで４０分間撹拌し、次いで１．３０ｙの（Ｓ）２
−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）１−（２−フラ
ニル）プロパン−１−オルを添加した。混合物をＯ″Ｃ
−２５°Ｃ（溶解するのにまかせた水浴）で−夜撹拌し
、溶剤を除去しプこ。残渣を２０ｍＱの酢酸エチル中に
溶かし、水、２Ｎ　クエン酸、炭酸水素す１ヘリウ１、
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶液を含水珪
酸マグネシウムの薄いバンドを通して濾過した（バンド
は数倍容の酢酸エチルで洗浄）。濾液を真空下に蒸発す
ると、２．３ｇのＮ−［Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボ
ニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ３−７クロヘ
キンルー（Ｒ）ｌ　−（２−フラニル）プロパン−１−
オールか油状物として得られた：溶剤としてヘキサン−
酢酸エチル（３：１）を用いた薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル）上のＲ２０，３１゜窒素下で２４ｍＱの
メタノールに溶解した前記の化合物（１，８５！９　）
及びＩ　、Ｏｇの蟻酸アンモニウムを蒸気浴上で加温し
、次いで溶液を窒素下てＯ″Ｃに冷却した。この混合物
（撹拌することなく）に５ｍＱのエタノール中に懸濁さ
せた０、９６９のパラジウム担持炭素を添加（ピペット
で）した。混合物を０°Ｃに冷却し、１時間撹拌した。 珪藻上を添加して混合物を濾過し、珪藻土のパッドをメ
タノールで洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、残渣を水酸化
アンモニウムとジクロロメタンの間で分配した。有機層
を分離し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊　）　シ、溶剤を除
去すると、］、２４ｇのカムが得られた。 ５ｒｎＱのイソプロピルエーテルから再結晶すると、０
．７４ｈのＮ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ　）２−アミノ
−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１．−（２−フラール）
プロパン−１−オールか無色の針状物として得られた、
融点８３−８４°Ｃｏ［α］Ｄ”−１７゜±ｌ（ｃ、１
，０３１、ＣＨ３０Ｈ）。 ２ｍＱのジクロロメタンに溶解した０、２５ｇの（Ｒ）
２−（］−ナフタレニルメチルｌ−３−（４モルホリノ
カルボニル）プロピオン酸及び０．１）ｍＱのトリエチ
ルアミンの溶液に０．３４ｇのベンゾトリアソール−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへ
キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。この
溶液に２ｍＱのジクロ「１メタンに溶解した０、２５ｇ
のＮ−（Ｔ−−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−３−シ
クロヘキシル（Ｒ）ｌ−（２−フラニル）プロパン−■
−オールを添加した。混合物を一夜撹拌し、真空中で濃
縮した。残渣をｌＯｍＱの酢酸エタノールに溶解し、溶
液をＩＮ　塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、２
ｍＱの飽和炭酸ナトリウムで三回洗浄した。 有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　シ、溶剤を除去し
た。 溶離剤として酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけると、０．３０ｇの、融点８
：３−８７°Ｃの固体が得られた。 ［α］、”−２０°±］（ｃ、Ｉ　、００７、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）。 ２０ ２）９ 本発明の主な特徴および態様は、 次の通りであ る。 １）式： 式中、 Ｒ１は 低級アルキル（Ｃ２−ｃｓ）； Ｎ ［低級アルキル（Ｃ１−Ｃ５］２； Ｒア 低級アルキル（Ｃ＋ Ｃ６）： ７ ２１ Ｎ−低級アルキル（ＣＩ Ｃ６）ＮＨＲ。 ７ １（７ Ｆ−＼ 低級アルキル（ＣＩ−Ｃ６）　　Ｎ８２．デＮ７ 低級アルキル（ＣＩ Ｃ３）Ｃ１ｌ（ＯＣＩＩ３）２ ７ Ｎ−低級アルキル（Ｃ，−Ｃ３）ＣＨ（ＯＣ２Ｈ，）。 ７ Ｃｌ（３ Ｎｌ（Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２゜ り ここで　ｘ＝ｓ、ｏ、ｓｏ、ｓｏ２、Ｎ　Ｈ。 Ｎ−低級アルキル ＹはＯＣＨ３、ＣＨ、、Ｆ、ＣＩ、またはジまたはトす
ＯＣＨ３基であり、 Ｒ７は水素または低級アルキル（ＣＩ　　Ｃ３）であり
、 Ｒ２はフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メグ
ール、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、（４１
０ロフエニル）メチル、（３トリフルオロメチルフエニ
ル）、（３，４゜５−トリメトキシフェニル）メチル、
１−ナフタレニルメチル、（２−チエニル）メチル、（
３インドリル）メチル、（ベンゾ［ｂｌ　チェノ３−イ
ル）メチル、（ベンゾ［ｂｌ　チエノー２−イル）メチ
ル、（３−ベンゾフラニル）メ２４ チル、（２−ベンゾフラニル）メチルでアリ、Ｒ３は水
素またはメチルであり、 Ｒ３は４−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（ｃ
＋　　ｃｇ）、−アルキル（ＣＩ　　Ｃ４）ＮＩＩ２、
フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｘ−アルキル
（ＣＩ−ｃ８）　、−（ＣＨ２）。 Ｎ［低級アルキル（ｃ＋　　ｃｓ＞］ｘ、−（ＣＨ２）
。ＮＨ低級アルキル（ＣＩ　　ｃ、）、ｘシクロヘキシ
ル、−（ＣＨ２）、−Ｘ−アルキル（ｃ、−ｃ３）　、
−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　［アルキル（ｃ、−Ｃａ　）］
　２（ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてｎ
は１〜４である）および式： の部分であり、 Ｒ５は水素またはメチルであり、 Ｒ６はアルキル（Ｃｔ　　Ｃａ）、フェニルメチル、ジ
クロヘキシルメチル、−（ＣＨ２）ＩＸ−アルキル（ｃ
ｉ−Ｃ３）または であり、 Ａは ＣＨ３ １−（ ＣＨ。 ＣＨ３ であり、ここで Ｒ８は水素、アルキル（ｃｉ　　Ｃ３）またはＣＯＲ，
であり、ここで Ｒ８はＮ　Ｈ２、ＯＨ，−０−アルキル（ｃ　１Ｃ，）
、−ＮＨ−アルキル（Ｃｔ　−Ｃｔ　）、Ｎ［アルキル
（ｃｉ−Ｃ，）］　。、低級アルキル（Ｃｔ　　Ｃａ）
であり、そして ＷはＣＨ２または０であり、ここで Ｎ−末端単位のＲ２置換基に結合した炭素における非対
称中心はＲ立体配置を有する、の化合物。 ２、式： ％式％（ のα−アミノ酸は自然のＬ立体配置を有する、記第１項
記載の化合物。 ３、Ｃ−末端は、式： ％式％ を有し、アミノ基とヒドロキシル基との間のアンチ（ス
レオ）関係をもつものである、上記第１項記載の化合物
。 ４、式： ％式％ はｌＳ立体配置をもつジアステレオマーを含有する、上
記第１項記載の化合物。 ５、Ｃ−末端基は、 Ｖ“ Ｎ　Ｈ−ＣＨ−ＣＨＡ ＯＨ であり、 Ｒ２はフェニルメチル、ｌ−す７タレニルメチル、（３
−インドリル）メチル、（ベンゾ［ｂ］チェン−３−イ
ル）メチル、（３−ペンゾフラニ２９ ル） メチルてあり、 そして式 のＮ−末端単位中のＲ２けＲ立体配置（Ｌα−アミノ酸
と同一の立体配置）であり、 Ｒ１は４−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（Ｃ
，−Ｃ，）ＮＨ２、−（ＣＨ２）、−ＮＨ低級アルキル
ＣＣ＋　　Ｃ３）　、　　（ＣＨ２）。Ｎ［低級アルキ
ル（ｃｌ　Ｃ３）］２、（４−イミダゾリル）メチル、
（３−ピラゾリル）メチル、−ＸＣＨ２ＣＨ□Ｎ［アル
キル（ｃ＋　　Ｃ３）　］　ｚ、（３−ピリジニル）メ
チルまたは−Ｘ−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、 Ｒ６は Ａは ＨＨ ＨＨ であり、ここで Ｒ８は水素またはＣＯＲ３であり、ここでＲ９は上記第
１項において定義した通りである、上記第１項記載の化
合物。 ６、Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（１−ナフタレニルメチ
ル）−３−（モリホリノカルボニル）プロピオニル］−
Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキ
シル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−川−オ
ールである、上記第１項記載の化合物。 ７、動物に低血圧量の上記第１項記載の化合物を投与す
ることからなる、温血動物における高血圧を処置する方
法。 ８、」二記第１項記載の化合物および非経口的に許容さ
れうる担体からなる、投与単位形態の非経口的組成物。 ９、式： の化合物を、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカーポジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジシクロへキシルカーポジイミド
＋ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシ
ルカーポジイミドイー１−ヒドロキシ−ベンゾトリアソ
ール、１−ペンツトリアゾリルジエチルホスフェ−１−
１）−クロロ−Ｎ、Ｎ。 ２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン、ジフェニ
ルホスホリルアジド、ジエチルホスホロクロリデート、
ジー低級アルキル（ｃ＋　　ｃｍ）ホ３２− スホロクロリデート、ジフェニルホスホロクロリデート
、フェニルホスホロクロリデートベンゾトリアゾリル−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
ムへキサフルオロホスフェート、Ｎ、Ｎ’　−ヒス［２
−オキソ−３−オキザゾリジニル］−ホスホロシアミジ
ン酸クロライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、
ジェトキシホスホリルシアニド、ビス（ペンタフルオロ
フェニル）サルファイド、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイ
ミダゾール、またはインブチルクロロホルメート十Ｎ−
メチルモルホリン、２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムイオダイド、Ｎ、Ｎ’　　−ジスクンニミンルカーボ
イ・−ト、ｌ−ブロモ−Ｎ、Ｎ、２トリメチル−１−プ
ロペン−１−アミン、ｌベンツトリアゾリルジエチルホ
スフェートから成る群より選択されるペプチドカップリ
ング試薬で活性化して、式： Ｏ 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ペンタフルオロフェ
ニル」キシである、 の中間体を生威し、この中間体を一１Ｏ°Ｃ〜２５０Ｃ
においてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タンまたは酢酸エチル中で、式：％式％ の１−アミノ−２−ヒドロキン化合物と反応させて、」
二記第１項記載の化合物を生成することからなる、上記
第１項記載の化合物を調製する方法。 】０、式： の化合物を、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカーポジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカーポジイミド→
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキンル
カーポジイミド＋１−ヒドロキシ−ヘンシトリアゾール
、ｌ−ペンツトリアゾリルジエチルホスフェ−１−１Ｉ
−クロロ−Ｎ、Ｎ。 ２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン、ジフェニ
ルホスホリルアジド、ジエチルホスホロクロリゾ−１・
、ジー低級アルキル（Ｃ＋　　Ｃａ）ホスホロクロリゾ
−１・、ジフェニルホスホロクロリゾ−１〜、７Ｊニル
ホスホロクロリデートベンゾトリアソリルー　１−イル
オキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキザ
フルオロホスフェ−１・、Ｎ、Ｎ’−ヒス［２−オキソ
−３−オキサゾリジニり１−ホスホロシアミジン酸クロ
ライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、ジェトキ
シホスホリルシアニド、ビス（ペンタフルオロフェニル
）ザル７アイ１−１Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾ
ール、またはインブチルクロロホルメート十Ｎ−メチル
モルホリン、２−クロロ−１−メチルビリジニウムイオ
ダイド、Ｎ、Ｎ’　−ジスクシニミジルカーポネート、
１−ブロモ−Ｎ、Ｎ、２トリメチル−１−プロペン−１
−アミン、ｌベンゾＩ・リアゾリルジエチルホスフェ−
１・から戊る群より選択されるペプチドカップリング試
薬で活性化して、式： 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ペンタフルオロフェ
ニルオキシである、 の中間体を生威し、この中間体を一１Ｏ℃〜２５℃にお
いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
または酢酸エチルのような溶媒中で、式： ％式％ の化合物と反応させて、 上記第１項記載の化合物 ３６ を生成することからなる、 上記第１項記載の化合 物を調製する方法。 ３７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は Ｏ−低級アルキル（Ｃ＿２−Ｃ＿６）； −Ｎ［低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６］＿２；▲数式、
    化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿
    ６）； Ｏ−低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、
    表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼低
    級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等が
    あります▼▲数式、化学式、表等があります▼低級アル
    キル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等がありま
    す▼；▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼；▲
    数式、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６）ＮＨＲ＿７；▲数式、化学式、表等がありま
    す▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、
    表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）；▲
    数式、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式
    、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化
    学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６
    ）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式
    、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲
    数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表
    等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式
    、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等が
    あります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ＣＨ（ＯＣ
    Ｈ＿３）＿２；▲数式、化学式、表等があります▼低級
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ＣＨ（ＯＣ＿２Ｈ＿３）＿
    ２；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学
    式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ここでＸ＝Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＨ、Ｎ−低級ア
    ルキル ＹはＯＣＨ＿３、ＣＨ＿３、Ｆ、Ｃｌ、またはジまたは
    トリＯＣＨ＿３基であり、 Ｒ＿７は水素または低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）で
    あり、 Ｒ＿２はフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メ
    チル、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、（４−
    クロロフェニル）メチル、（３−トリフルオロメチルフ
    ェニル）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチ
    ル、１−ナフタレニルメチル、（２−チエニル）メチル
    、（３−インドリル）メチル、（ベンゾ［ｂ］チエン−
    ３−イル）メチル、（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
    メチル、（３−ベンゾフラニル）メチル、（２−ベンゾ
    フラニル）メチルであり、Ｒ＿３は水素またはメチルで
    あり、 Ｒ＿４は４−（イミダゾリル）ＣＨ＿２Ｘ−、アルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）Ｎ
    Ｈ＿２、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−Ｘ
    −アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮ
    ［低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿２、−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎＮＨ低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、Ｘ−シ
    クロヘキシル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−アルキル（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿３）、−Ｘ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ［アルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿２（ここでＸは−Ｏ−または−
    Ｓ−であり、そしてｎは１〜４である）および式： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼ｏｒ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ の部分であり、 Ｒ＿５は水素またはメチルであり、 Ｒ＿６はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、フェニルメチル
    、シクロヘキシルメチル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−ア
    ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； であり、ここで Ｒ＿８は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）またはＣＯ
    Ｒ＿９であり、ここで Ｒ＿９はＮＨ＿２、ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、−Ｎ［
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿２、低級アルキル（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６）であり、そして ＷはＣＨ＿２またはＯであり、ここで Ｎ−末端単位のＲ＿２置換基に結合した炭素における非
    対称中心はＲ立体配置を有する、 の化合物。 ２、動物に低血圧量の上記第１項記載の化合物を投与す
    ることからなる、温血動物における高血圧を処置する方
    法。 ３、上記第１項記載の化合物および非経口的に許容され
    うる担体からなる、投与単位形態の非経口的組成物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミ
    ド、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミド＋ヒド
    ロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
    ーボジイミド＋１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
    １−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェート、１−ク
    ロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−ア
    ミン、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホロ
    クロリデート、ジ−低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）ホ
    スホロクロリデート、ジフェニルホスホロクロリデート
    、フェニルホスホロクロリデートベンゾトリアゾリル−
    １−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
    ムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−
    オキソ−３−オキサゾリジニル］−ホスホロジアミジン
    酸クロライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、ジ
    エトキシホスホリルシアニド、ビス（ペンタフルオロフ
    ェニル）サルファイト、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
    ゾール、またはイソブチルクロロホルメート＋Ｎ−メチ
    ルモルホリン、２−クロロ−１−メチルビリジニウムイ
    オダイド、Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート、
    １−ブロモ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−
    １−アミン、１−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェ
    ートから成る群より選択されるペプチドカップリング試
    薬で活性化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ペンタフルオロフェ
    ニルオキシである、 の中間体を生成し、この中間体を−１０℃〜２５℃にお
    いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
    または酢酸エチル中で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−アミノ−２−ヒドロキシ化合物と反応させて、上
    記第１項記載の化合物を生成することからなる、上記第
    １項記載の化合物を調製する方法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミ
    ド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミド＋ヒド
    ロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
    ーボジイミド＋１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
    １−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェート、１−ク
    ロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロベン−１−ア
    ミン、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホロ
    クロリデート、ジ−低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）ホ
    スホロクロリデート、ジフェニルホスホロクロリデート
    、フェニルホスホロクロリデートベンゾトリアゾリル−
    １−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
    ムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−
    オキソ−３−オキサゾリジニル］−ホスホロジアミジン
    酸クロライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、ジ
    エトキシホスホリルシアニド、ビス（ベンタフルオロフ
    ェニル）サルファイト、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
    ゾール、またはイソブチルクロロホルメート＋Ｎ−メチ
    ルモルホリン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムイ
    オダイド、Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート、
    １−ブロモ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロベン−
    １−アミン、１−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェ
    ートから成る群より選択されるペプチドカップリング試
    薬で活性化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ベンタフルオロフェ
    ニルオキシである、 の中間体を生成し、この中間体を−１０℃〜２５℃にお
    いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
    または酢酸エチルのような溶媒中で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、上記第１項記載の化合物を生成
    することからなる、上記第１項記載の化合物を調製する
    方法。
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