JPH03178962A - レニン阻害因子 - Google Patents

レニン阻害因子

Info

Publication number
JPH03178962A
JPH03178962A JP2272062A JP27206290A JPH03178962A JP H03178962 A JPH03178962 A JP H03178962A JP 2272062 A JP2272062 A JP 2272062A JP 27206290 A JP27206290 A JP 27206290A JP H03178962 A JPH03178962 A JP H03178962A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formulas
tables
mathematical
chemical formulas
chemical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2272062A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay Donald Albright
ジエイ・ドナルド・アルブライト
Charles Frederick Howell
チヤールズ・フレデリツク・ハウエル
Jeremy I Levin
ジエレミイ・イアン・レビン
Fuk-Wah Sum
フク‐ワ・スム
Marvin F Reich
マービン・フレツド・レイチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of JPH03178962A publication Critical patent/JPH03178962A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、レニンを阻害し、こうして高血圧の処置にお
いて有用である、単一のσーアミノ酸を含有する新規な
化合物に関する。 レニンは血圧のコントロールにおいて重要な役割を演す
るエンドペプチダーゼである。レニンアンギオテンシン
系は多調節タンパク質分解カスケトであり、ここでレニ
ンはタンパク質基質のアンギオテンシノゲンを切断して
、比較的不活性なデカベブチドアンギオテンシンＩを生
成する。アンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）は、末端
ジペプチドをアンギオテンシン■から除去して、効力の
あるブレッサー活性を示す高度に活性なオクタ３− ペプチドのアンギオテンシンＩＩを形成する反応を触媒
する。その直接の血管収縮作用に加えて、アンギオテン
シンＩＩは、また、副腎皮質を刺激してアルデステロン
を解放し、これはナトリウムの保持に導き、そして細胞
外流体体積を増加させる。こうして、血圧の調節におい
て重要な役割を演じ、そして高血圧のある形態に関係す
る。 高血圧の処置において有用な因子を開発する努力におい
て、ＡＣＥ阻害因子と呼ぶ化合物が開発され、これらの
化合物はアンギオテンシン１転化酵素を阻害し、これに
よりアンギオテンシンＩＩの発生およびその血管収縮作
用を遮断する：これらはカプトグリルおよびエナラプリ
ルマレエートを包含する。同様に、アンギオテンシンＩ
の解放を減少し、究極的にアンギオテンシンＩＩの循環
レベルの減少に導く、レニンの有効な阻害因子が探求さ
れてきた。こうして、レニン阻害因子は高血圧およびう
っ血性心不全の処置における治療剤として、ＡＣＥ阻害
因子の有用な代替物であろう。 ある数の先行技術の参考文献は、レニン阻害因４− 子として活性であるペプチド化合物を記載した。 例えは、ボウガー（）３ｏｔｅｒ）ら（Ｎａｔｕ＋Ｃ１
３０３，８１−８４（１９８３）は、アミノ酸スタチン
を含有するペプチドのレニン阻害因子を記載している。 参照、また、ベーパー（Ｖｅｂｅｒ）らの米国特許第４
．３８４，９９４号および米国特許第４，４７８，８２
６号。′しかしながら、これらの化合物はペプチドであ
り、それらの多くはタンパク質分解的に不安定でありそ
して消化管からの吸収に劣るので、経口的投与に不適当
である。経口的吸収がよりすぐれる、より小さいペプチ
ドはレニンの劣った阻害因子であることが証明された。 最近の努力は、経口的に有効であり、しかもヒトレニン
の阻害因子として高い効力保持する化合物を配合するこ
とに集中されてきた。 最近、イイズカおよび共同研究者は、経口的に活性であ
る、自然ではないアミノ酸のノルスタチンを含有するペ
プチドのレニン阻害因子を記載しｆ：（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｖｏｌ、３１，７０１−７０１，１９８８）。 ５ Ｎ末端の単位に対する変更を含む、レニン阻害活性を有
する他の化合物は、例えば、次の文献に開示されている
：米国特許第４．８２６．８１５号（Ｌｕｌｙ　　ｅｔ
　　ａｌ、）、米国特許第４゜８２６．９５８号（Ｓｈ
ａｍ　　ｅｔ　　ａｌ、）、欧州特許出願（ＥＰ−ｏ）
第０．２０６，８０７Ａ　３　号、Ｈ１ｌ特許ｔｆ［（
Ｅｐ−ｏ）第ｏ、１９０．８９１−Ａ２号（イイズヵら
）、米国特許第４．６５６，２６９号およびハンソン（
Ｈａｎｓｏｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ−
Ｒｅ　ｓ、Ｃｏｍｍ、　、ｌ　６０、ｉ５　（１９８９
）。 中央のアミノ酸構造に対するある種の変更は、また、試
みられた、例えば、次の文献を参照：米国特許第４．８
３９，３５７号（Ｐａｔｃｈｅｔｔｅｔ　　ａｌ、）お
よび米国特許第４，６６３゜３１０号（Ｂｏｃｋ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、）ａ最後に、Ｃ末端置換基の変更は、米国
特許第４．７８２゜０４３号（Ｂｏｇｅｒ　　ｅｔ　　
ａｌ、）および公開された欧州特許出願第２３１−９１
９Ａ号に開示されている。後者の参考文献は、Ｃ末端単
位に６ ５または６個の炭素原子の複素環の窒素含有環を有する
化合物を開示している。 本発明は、単一のα−アミノ酸を含有する構造的に新規
なレニン阻害因子に関する。本発明の化合物は、Ｎ−末
端、中央のα−アミノ酸および／またはＣ−末端単位に
おける特定の置換基において先行技術と異なる。 本発明は、単一のα−アミノ酸を含有する一般弐〇の化
合物に関する。 弐〇 式中、 Ｒ１は 〇−低級アルキル（Ｃ２−Ｃ６）； Ｎ［低級アルキル（ＣＩ　　Ｃ６］２；７ Ｎ−低級アルキル（ＣＩ−Ｃ６）； ７ Ｎ−低級アルキル（Ｃ＋　−Ｃｓ）Ｎ　ＨＦ？、　７７ ７ ８ Ｎ ｆ−へ 低級アルキル（ＣＩ　−Ｃ６）−Ｎ、＜Ｎ７ 低級アルキル（ＣＩ　−Ｃｘ）ＣＨ（ＯＣＨｘ）２７ Ｎ−低級アルキル（Ｃ。 Ｃ３）ＣＨ（ＯＣ２Ｈ３）２ ７ ９ ＣＨ８ Ｎ　ＨＣ（ＣＨ２０Ｈ）ｘ　； ここで　ｘ＝ｓ、ｏ、ｓ○、Ｓ　Ｏ２、ＮＨ。 Ｎ−低級アルキルはＯＣＨ３、ＣＨ，、Ｆ、ＣＩ。 またはジまたはトすＯＣＨ３基であり、Ｒ７は水素また
は低級アルキル（ｃ＋　　　Ｃ３）であり、 Ｒ２はフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メチ
ル、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、（４−ク
ロロフェニル）メチル、（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）、（３，４゜２〇− ５−トリフ１−ギシフエニル）メチル、ｌ−ナフタレニ
ルメチル、（２−ヂエニル）メチル、（３インドリル）
メチル、（ベンゾ［ｂ］チェン３−イル）メチル、（ベ
ンゾ［ｂ］　チェノ２−イル）メチル、（３−ペンツフ
ラニル）メチル、（２−ベンゾフラニル）メチルであり
、Ｒ３は水素またはメチルであり、 Ｒ２は４−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（Ｃ
１−Ｃ８）、−アルキル（ｃ＋　　Ｃ４）ＮＨ２、フェ
ニルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｘ−アルキル（Ｃ
Ｉ　　Ｃ８）　、　　（ＣＨ２）、Ｎ［低級アルキル（
ｃ＋　　Ｃ３）］、１、−（ＣＨ□）。 ＮＨ低級アルキル（ｃ＋　　Ｃ３）　、Ｘ−シクロヘキ
シル、−（ＣＨ２）、−Ｘ−アルキル（ＣＩＣ３）　、
−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　［アルキ／ｌ／（Ｃ。 Ｃ３）］２（ここでＸは一〇−または−Ｓ−であり、そ
してｎは１〜４である）および式：の部分であり、 Ｒ５は水素またはメチルであり、 Ｒ６はアルキル（ＣＩ−Ｃ６）、フェニルメチル、シク
ロヘキシルメチル、−（ＣＨ□）ＩＸ−アルキル（Ｃ，
−Ｃ３）または ２ であり、 Ａは Ｈｚ Ｃｌ（３ ３ であり、ここで Ｒ８は水素、アルキル（ｃ＋　−Ｃ３）またはＣＯＲ，
であり、ここで Ｒ８はＮＨ２，０Ｈ１−Ｏ−アルキル（ＣＩＣ，）　、
−ＮＨ−アルキル（ｃ＋　　Ｃ４）、Ｎ［アルギル（ｃ
＋　　Ｃ３）］□、低級アルキル（ｃ＋　−Ｃ６）であ
り、そして ＷはＣＨ２または○である。 式Ｉにおいて、星印は非対称炭素原子を示す。 Ｎ−末端のＲ２置換基に結合した炭素原子において非別
称中心はＲ立体配置を有する。 ４ 弐Ｉにより定義される群内に、化合物のある種の亜群は
好ましい。式ＩＩのσ−アミノ酸は自然のＬ立体配置を
有するものは広く好ましい。 Ｒ１ ３ 式ｌＩ Ｃ−末端単位が式ＩＩＩを有し、アミノ基どヒドロキシ
ル基との間のアンチ（スレオ）関係をもつ化合物は、Ｃ
−末端単位においてことに好ましい。式Ｔ　Ｉ　Ｔの１
−アミノ−２−ヒドロキシ化合物の最も好ましいものは
、ｌＳ立体配置をもつジアステレオマーである。 ￥。 −Ｎ　Ｈ−ＣＨ−ＣＨＡ Ｈ 式ｌｌＩ Ｃ−末端基が式ＩＩＩで表される式■の最も好ましいも
のは、Ｒ２がフェニルメチル、１−ナフタレニルメチル
、（３−インドリル）メチル、（べ５ ンゾ［ｂコヂエン−３−イル） メチル、 （３ ベ ンゾフラニル）メチルであり、 モして式 式ｒｖ のＮ−末端単位中のＲ２がＲ立体配置（Ｌα−アミノ酸
と同一の立体配置）であり、 Ｒ１がｌ−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（Ｃ
Ｉ　　Ｃ４）ＮＨ２、（ＣＨ２）　、ＮＨ低級アルキル
（ｃ＋　　Ｃ３）　、　　（ＣＨ２）　、Ｎ　［低級ア
ルキル（ＣＩ−ｃ３”）］□、（４−イミダゾリル）メ
チル、（３−ピラゾリル）メチル、−ＸＣｆ（２ＣＨ２
Ｎ　［アルキル（ｃ＋　　　ｃｓ　）　］　２、（３−
ピリジニル）メチルまたは−Ｘ−ＣＩ−１（ＣＨ３）２
であり、 Ｒ６が ６ であり、 そして Ａが ＨＨ であり、ここで Ｒ８が水素またはＣ０ＲＩである、 化合物である。 式Ｉの生成物および好ましい亜群は種々の合成方法によ
り調製することができる；Ｎ−末端単位（１）を中央の
α−アミノ酸（２）に力・ノブリングし、次いでα−ア
ミノ酸誘導体（４）を１−７フー ミノー２−ヒドロキシＣ−末端単位（５）にカップリン
グする（反応の概要■）か、あるいはまず中央のα−ア
ミノ酸誘導体（６）を１−アミノ２−ヒドロキシ単位（
５）にカンプリングし、次いでＮ−末端単位（１）をα
−アミノ酸誘導体（７）に取り付ける（反応の概要ＩＩ
）。 ８ 反応の概要Ｉ Ｒ３゜はカルボキシ基の適当なブロッキング基、例えば
、 ブチル、 低級アルコキシまたはベン ジルである。 ９ 反応の概要■ ■ （７） （８） （１） 式ｌ Ｒ１）はアミノ基のアミノ基の適当なブロッキング基で
ある。適当なブロッキング基はペブヂド合成において使
用するｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニルなどである。 あるいは、本発明の生成物のあるものは合皮の最後の工
程においてＲ，基の導入により調製することができる。 式（９）の誘導体は調製し、そし０ て−Ｊｙルボキン保護基Ｒ＋２を除去して遊離カルボキ
シル基をもつ誘導体（１０）を生成する。カルボキシル
基の活性化およびＲ，Ｈ基（、ｌｌＺこでＲ１か前に定
義した通りである）とのカップリングは、式Ｉの生成物
（Ｗ＝ＣＨ２）が生成する（反応の概要ＩＩ＋）。 （１０） 式Ｉ　（Ｗ＝ＣＨ２） １ Ｒ，□は適当なブロッキング、例えば、ｔ−ブヂル、ベ
ンジルなどである。 中間体の１−アミノ−２−ヒドロキシ化合物は、式（１
２）のＮ−ブロックトα−アミノアルデヒド（ここでＲ
，ブロッキング基はｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、トリフェニルメチルなとであること
ができる）をヘテロサイクルＡのアニオンと反応させる
ことによって調製する。ジアステレオマーの分離および
アミノのブロッキング基の除去は、中間体（１４）を生
成する（反応の概要ＩＶ）。前述のＲ，Ｓ立体配置をも
つ式（１４）の好ましいジアステレオマーを生成するＬ
α−アミノアルデヒドから好ましいジアステレオマーの
合成を例示する。 次いで、中間体（１４）をペプチドカッブリング試薬で
活性化したまたは酸クロライドとしてＮ保護したσ−ア
ミノ酸（６）と反応させて、Ｎ保護誘導体（７）を生成
する。好ましいα−アミノ酸（６）はＬ−立体配置を有
するものである。 Ｍ”Ａ−により表されるヘテロサイクルのアニオンにお
いで、記号Ｍ＋は金属（または同等のもの）、例えば、
■、１＋、Ｋ＋またはＭｇＣ１”、Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒ　”
ＺｎＣｌ　　、ＺｎＢｒ”、ＣｅＣ１２”なと゛まｌ二
はトリメチルシリルを表ず。Ｍかトリメチルシリル基で
ある場合において、反応を１当量のフッ素アニオン、例
えば、フッ化センウムを使用して実施する。、Ａか２−
チアソールであり、そしてＭがトリメチルシリルである
どき、反応を７ン素アニオンを使用しないで０〜２５°
Ｃにおいて実施する。 Ｍ＋が金属を表すとき、反応は溶媒、例えば、テトラヒ
ト１コフラン中で−７８〜−３０℃において１〜５時間
実施する。 ；（：（ 反応の概要ＩＶ （哩） （１３） ］ ｐ＋ 式（１３）の中間体は、Ｍ”Ａ−（ここでＡは上に定義
した部分である）を式（１２ａ）のＮ−メチル−Ｎ−メ
トキシアミドと反応させてケト誘導体（１２１）　）を
生成することによって調製することができる。ケト誘導
体（１２ｂ）を水素化物、例えは、ホウ水素化ナトリウ
ム、リチウムまたはカリウムＩ・リ−５ｅｃ−ブチルボ
ロ／＼イド１コイドまたはトリエチルシランで還元して
、１対のシア４ ステレオマーとして中間体（１３ａ）を生成する。 混合物中の各ジアステレオマーの量は、還元試薬の水素
化物および反応条件に依存する。一般に、リチウムまた
はカリウム［・リ−５ｅｃ−）゛チルボロハイＩ・ロイ
Ｉ−は選択的にジアステレオマー（１３）を生成する。 （１２ａ） （１２ｂ） 土［Ｍ−］ 中間体Ｎ−末端単位（２３）は、次の方法で調製するこ
とかできる（反応の概要Ｖ）。Ｒ，Ｓ誘導体は、ジエチ
ルスフ／不−１−（１５）を適当なアリールアルデヒド
でストソベ（Ｓｔｏｂｂｅ）縮合して、モノエチルエス
テル誘導体（１６）を；（５ 生成することによって調製する。これらの誘導体を適当
な第一アミンまたは第二アミンにカップリングして誘導
体（１７）を生成し、これは水素化すると、終わりから
２番目の所望の酸（１９）のエチルツーステル（１８）
ｌ＝威する。ストツベ生成物（１６）の直接水素化はラ
セミ体のモノエチル誘導体（２０）を生威し、これらの
誘導体を適当な第一アミンまたは第二アミンにカップリ
ングして、エチルｅｓ化合物（１８）を生成する。エス
テルの加水分解は式（１９）のび−置換酸を生成する。 あるいは、ストツベ生皮物（１６）を水素化して飽和エ
チルエステル（２０）を生成し、これらのニスデルを分
割して所望の（Ｒ）対掌体（２１）を生成するか、ある
いは誘導体（１６）を非対称水素化条件下に水素化して
直接（Ｒ）　幻掌体（２１）を生成することができる。 Ｇ （１Ｂ〉 （１９〉 （２３） ストツベタイプの生成物（１６）の非対称水素７）に記
載された。 対掌体的に純粋なＮ−末端単位（２３）は、次の文献の
手順に従い、Ｎ−アシル−４−置換−２オキサゾリジン
（キラルシントン）を経て合成することかできる：Ｄ、
Ａ、エバン（Ｅｖａ）ら、の中の参考文献（反応の概要
Ｖｌ）。カルボン酸誘導体（２９）、（２７）および（
３１）の活性化は、ペプチドのカップリング試薬、例え
ば、次のものを使用して実施することができる＝１）Ｎ
、Ｎ’−−ジシクロへキンルカーポジイミド＋１−ヒド
ロキン−ベンゾトリアゾール２）ベンツ］・リアゾル−
ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
へキザフルオロホスフェ−１−（ＢＯＰ−試薬） ８ ３）Ｎ、Ｎ’−ビス［２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル１ホスホロシアミジン酸クロライド（ＢＯＣ−Ｃ１） ４）ジフェニルボスフィニルクロライＦ（ＤＰＰＣＩ） ５）ジェトキシホスホリルシアニド ６）２−クロロ−１−メチルピリジニウムイオダイド ７）フエニルジクロロホスフェ−１−＋イミタソルなど
。 ９ （２つ） １ Ｈ３ く３０） ０ （ 式■の化合物は、レニンの活性な阻害因子である。 生物学的評価 レニン阻害因子は、霊長類において［Ｊ、Ｈｙｐｅｒｔ
ｅｎｓｉｏｎ、１，３９９　（１９８３）、Ｊ、Ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎｓ　　ｌ　（ｓｕｐｐ１２）、１８
９　（１９８３）、］、人間において［Ｌａｎｃｅｔ　
　ＩＩ、１４８６（１９８３）、Ｊ。 Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、３．６５３　（１９８５）
血圧を低下することが示され、こうして高血圧のコント
ロールにおいて潜在的に有用である。 式Ｉの新規な化合物は、新しいペプチドのレニン阻害因
子であり、そして次の試験において確立されるように、
温血動物における高血圧の処置において有用である。 レニン阻害因子についてのラジオイムノアッセイのスク
リーン 抗レニン化合物のスクリーニングについての生体外の方
法は、第１に、アンギオテンシン■の発生、および第２
に、ラジオイムノアッセイにより＝４２ 生成したアンギオテンシンＩの定量を包含する。 アンギオテンシンＩの発生 インキュベーション培地は、２０μＱの精製したヒト血
漿アンギオテンシノゲン（１）；１０μＱのヒト腎臓レ
ニン（２）；５μＱのフェニルメチルスルホニルフルオ
ライド：ｌＯμＱのジソジウムＥＤＴＡ　（ｌ　０２９
モル）；１ＯｌｌＱのジメチルホルムアミドまたはエタ
ノール中の抗レニン化合物（５×１０−．５　ＩＩ　Ｏ
−’、５ＸｌＯ−’）および最終体積を５００μＱとす
るために適当な量のマレエート緩衝液（７７ミリモル、
ｐＨ６゜０）。反応混合物を３７°Ｃにおいて１時間イ
ンキュベーションし、そして管を氷冷水中に入れること
によって酵素反応を停止した。インキュベーションの間
に発生したアンギオテンシン■を、ラジオイムノアッセ
イ血漿レニン活性キット（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　　Ａｓ５
ａｙ、Ｉｎｃ、）により測定しＩこ。 ４：（ 中の、１００μａのアリコートの上の反応混合物または
標準量のアンギオテンシンＩ　；　１０００μａのホス
フェート緩衝液（１００ミリモル、ｐＨ７６）およびｌ
　００　ｆｉ（１（１）　（＋”Ｉ）　７７ギオテンシ
ンから或っていた。室温においてインキュベーションの
３時間後、管をデカンテーションし、そして容管の放射
能をガンマカウンター内で決定した。二重反復実験を各
インキュベーションについて実施した。結果は発生した
アンギオテンシン■のｎｇ数７ｍＱの発生培地／時間の
インキュベション（ｎ　ｇ／Ａ　Ｉ　／ｍＱ　／時間）
で表した。 本発明の代表的な化合物についての結果を、工Ｃ５ｏと
して表して、表（に記載する。 （１）　　経口的避妊丸剤を受ける女性の血液から誘導
したヒト血漿アンギオテンシノゲンを、ペプスタチンア
ミノヘキシル−アガロースカラムのクロマトグラフィー
により精製した。 （２）　ヒトレニンはヒト腎臓から調製した。 ４ 本発明の新規な化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ　／　
ｋ　ｇ体重／日の範囲の量で投与したとき、哺乳動物に
おける高血圧を低下するために高度に有用であることが
発見された。 本発明の化合物］Ｊ、好ましくは、非経口的道筋、例え
ＣＪ１静脈内、筋肉内または皮下に投与されるが、必要
に応じて経口的に投与することができる。 所望の透明度、安定性および非経口的使用のための適合
性を有する、本発明による組成物は、多価脂肪族アルコ
ールまたはこのようなアルコールの混合物から成る賦形
剤中に、０．１０〜１０重量％の活性化合物を溶解する
ことによって得られる。グリセリン、ゾロピレングリコ
ールおよびポリエチレングリコールはことに好ましい。 ポリエチレングリコールの種々の混合物を使用すること
ができるか、約２００〜約４００の平均分子量を有する
混合物の使用は好ましい。 活性化合物に加えて、非経口的溶液は、また、バクテリ
アおよび菌類の汚染を防止するために種々の防腐剤なら
びに安定性を促進するために酸化７ 防止剤を含有することかできる。 筋肉的注射のために、活性化合物の好ましい濃度は仕上
げた組成物のＩｍＱ当たり０．２５〜０゜５０ｍｇであ
る。 本発明の新規な化合物は、水または静脈内治療において
使用される弄釈剤、例えは、等張グルコスで希釈したど
き、静脈内投与に等しく適合する。静脈内使用のために
、約０．０５〜０．２５ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｑまでの低い
初期濃度の活性化合物は満足すべきものである。 次の特定の参考例により、本発明において有用な中間化
合物の調製を説明する。 ８ 参考例１ Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキンカルボニル）−Ｎ−メチル−
Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ−４メヂル−１−（
２−チアゾリル）ペンタン−１オール ２ｒｎ（（のジクロロメタン中の０．２６ｇのＮ（１−
ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌロイシンの混合
物に、０．１５ｍＱのトリエチルアミソおよυ’０．４
７ｇのベンゾチアゾリル−ｌイル１キシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムへキザフルオロホスフエーｌ−
（ＢＯＰ−試薬）を添加した。１分後、０．２０ｇの（
Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｉ（２−チアゾリ
ル）ペンタン−ｌ−オールを添加し、そしてこの混合物
を室温において一夜撹拌した。この混合物を１５分間還
流し、２０ｍ（ｌの酢酸エチルで希釈し、そして各々５
ｍ＋２のＩＮ塩酸で２回、そして１モルの重炭酸ナトリ
ウムで洗浄した。有機層を水和ケイ酸マグ不ソウムの薄
いパッドを通して濾過し、そしてこのパッドを酢酸エチ
ルで洗浄した。濾液９ を濃縮すると、０．４１ｇのガムか得られた；［α ］”−６８°±３　（ｃ、０．３］５、メタノール）。 参考例２ Ｎ−［Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル］　−（Ｓ）　２アミ
ノ−４−メチル−１（２−チアゾリル）ペンタン−１−
オール ０．４１ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）　２アミノ−４−
メチル−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
に、４ｍＱの酢酸エチル中の無水２Ｎ塩酸を添加した。 この混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去
した。残留物を水中に溶解し、そして濃水酸化アンモニ
ウムを添加した。形成した固体を濾過し、次いで冷水で
洗浄すると、０．０９５ｇの結晶が得られた、融点６ロ
一６７℃；Ｒｆ０．０５シリカゲル板上、溶媒として酢
酸エチル−メタノール（９：　１）。 この試料を減圧下に蒸留する（冷たいフィンガー上に）
と、結晶が得られた、融点８６−８７°Ｃ：０ ［σ］　２６−４１°±ｌ　（ｃ、０．９４３、メタノ
ール）。 参考例３ ＋１−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル
−（Ｒ）ｉ（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール １５ｍ（＋のジクロロメタン中の１．７６ｇのイミタソ
ールの溶液に、窒素下５ｍＱのジクロロメタン中の１．
１ｇのフエニルジクロロホスフェート（フェニルホスホ
ロジクロリデート）を添加し、そしてこの溶液を０℃に
冷却した。（３ｍ１２のジクロロメタン中の１．２５ｇ
のＮ“−［−ブｌ−キ７力ルボニル＝Ｌ−ロインンハイ
ドレートの溶液全硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾
過した。濾液を第１溶液に添加し、そしてこの混合物を
０°Ｃにおいて１時間撹拌した。この混合物に、１．０
５ｇの（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）１（２−
チアゾリル）ペンタン−１−オールを添加した。室温に
おいて一夜撹拌した後、この混合物を１時間還流し、そ
して濾過した。濾液を各１Ｉ Ｏｍ＋＋の２Ｎ塩酸、１モルの重炭酸すトリウムで洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を水和ケ
イ酸マグ不ノウムの薄いバンドに通過させ、そしてこの
バットをジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に濃
縮すると、１゜７１ｇのＮ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メ
チル−（Ｒ）Ｉ−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オ
ールか油としてか得られた。ＲｆＯ，４３シリカゲル板
上、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）。 Ｉｎｃの酢酸エチル中の前の油（１，７１ｇ）に、１６
＋ｎｆ＋の無水２Ｎ塩酸を添加した。室温において３時
間撹拌した後、１ｍＱのヘキサンを添加し、そしてこの
混合物を０°Ｃに冷却し、そして濾過すると、１．４ｇ
の生成物か塩酸塩として得られた、融点＋３６−１４０
０００この塩酸塩を４ｍＱの水中に溶解し、そして２ｍ
ｆｆの水酸化アンモニウムを添加した。冷却すると、結
晶か得られ、これを濾過し、冷水で洗浄すると、０．９
７ｇの生成物が結晶として得られた、融点１）２−１）
２ ６°Ｃｏジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、
０．６７ｇの結晶が得られた、融点１）２］１４°Ｃ：
　［α］”−３４°士ｌ　（ｃＳｏ、　９７６、メタノ
ール）。 参考例４ （Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）−２，５７ランジ
オン １７．２ｇの（Ｒ）−（フェニルメチル）ブタンジオン
酸に、３４ｍＱの酢酸無水物を添加した。 この混合物を撹拌し、そして固体が溶解するまで（はぼ
５分）８０°Ｃに加温した。この混合物を冷却し、そし
て７８ｍＱのジイソプロピルエーテルで希釈し、そして
この冷却した混合物を濾過するど、１）．４ｇの結晶が
得られた、融点１２４１２５°Ｃ；　［α］”−５４°
ｄ：１（Ｃ，１，０５、酢酸エチル）。 参考例５ 士Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル チエニル）アラニン ２０ｍ（ｌのジオキサン中の１．７ｇの３−（２３ グーエニル：）−Ｄ，Ｌ−アラニンの撹拌した混合物に
、１０ｍ＋１の水を添加した。この混合物を氷水浴で冷
却し、モして２，４ｇの２−（（−ブトキシカルボニル
イミノ ！・リル（ＢＯＣ−ＯＮ）を添加した。０　５時間撹拌
した後、この混合物を１５ｍＫ＋に濃縮し、そして０．
３５モルの硫酸水素カリウムでｐＨ２〜３に酸性化した
。分離した結晶を濾過し、冷水で洗浄し、そして空気乾
燥すると、２．２ｇの結晶か得られた、融点１）３−１
）４°Ｃ。 参考例６ （Ｒ）−１ｆンマーオキソ−アルファ（フェニルメチル
）−４−モルホリン酪酸 アルゴン雰囲気下にｌＱｍＱの乾燥テトラヒドロフラン
中の３．６ｍＱ．の乾燥モルホリンの冷却した溶液に、
３．５ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）−２．
５−７ランジオンを添加した（発熱）。この溶液を室温
において１．５時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去
した。残留物を２１ｍ（２のＩＮ塩酸とともに撹拌し、
そして酢酸４ エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして溶媒を除去すると、４．０ｇの濃厚な油が得ら
れた。１．９ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）
−２．５−フランジオンを使用する同様な実験からの試
料（約２．０ｇ）をつＡ−ターープレブ（Ｗａｔｅｒ−
ｐｒｅｐ）５００Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、１％のギ酸を含有する酢酸
エチルで溶離した。分画＃３および＃４を減圧下に濃縮
し、そしてジイソプロピルエーテル中に溶解した。放置
するど、０．１２ｇの結晶が得られた、融点１０６−１
０７°Ｃ！；　［ｆｆ：ｌ　”＋１＋９７°土１（Ｃ、
１、００、メタノール）。 参考例７ ２−（フェニルメチル）ブタンジオン酸、ｌ−（１）−
ジメチルエチル）エーテル １　９ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）２、５
−７ランジオン、ｌｏｍｆｆの乾燥ｔ−ブタノールおよ
び０．１２ｇの４−ジメチルアミノピリジンの混合物を
水蒸気浴上で１６時間加熱し５ た。この混合物を濃縮乾固し、そして残留物を炉内で乾
燥した。エーテルを添加し、そして少量の固体を濾過し
た。濾液を濃縮すると、２．１ｇの油か得られた。油を
ウォーター−プレ１５００ＨＰ　Ｌ　Ｃの装置でシリカ
ゲルのクロマトグラフィにかけ、１％のギ酸を含有する
酢酸エチル−ヘキサン（３：１７）を溶媒として使用し
た。カット２〜６からの固体を一緒にし、そしてインプ
ロパノ−ルーヘキサンから結晶化すると、０．７７ｇの
生成物か得られた、融点９３−９４°Ｃ：　［α］”ｏ
Ｏｏ　（ｃ，１．０６、メタノール）。 参考例８ ｈｌ−　（Ｌ−ロイシル）−　（Ｓ）２−アミノ−３シ
クロヘキシル（Ｒ）ｌ−　（２−ピリジニル）プロパン
−１−オール ジクロロメタン中の０．７５ｇのＮ”−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ロイシンハイドレートの溶液を、無水硫
酸マグネシウムとともに２時間撹拌し、濾過し、モして
濾液を１５ｍ１２の体積に濃縮した。この溶液を０°Ｃ
に冷却し、そして０．４６ ８８ｇのＮ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾ・−ルを
添加しｌ二。この溶液をＱ　’０において１時間撹拌し
、そし−Ｃ０，４６９ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シク
ロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−
１−オールを添加した。この混合物を室温において一夜
撹拌し、飽和重炭酸すトリウム溶液、水、ブラインで２
回で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に除去すると、１．、Ｏｇの白色泡が得られた
。この泡をり
【′Ｉロホルムーメタノール（９９：ｌ）
中に溶解し、そして−緒にした濾液をを減圧下に濃縮す
ると、０．９ｇＮ−［Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル
）■、−ロイシル］　−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロ
ヘギシル（Ｒ）Ｉ−（２−ピリジニル）フロパン−１−
オールか透明な泡として得られた。 ５ｍＯ，のジクロロメタン中の０．３０ｇの前の化合物
１ｍ、Ｃ１Ｃ１５ｌ６のトリフルオロ酢酸を添加し、そ
してこの混合物を一夜撹拌した。この溶液を水冷水酸化
ナトリウム（５ｎｌｌの水中の０゜６１ｍ（ｌの５Ｎ水
酸化ナトリウム）中に注ぎ、撹７ 拌し、そして有機層を分離した。水性層を２回ジクロロ
メタンで抽出し、そして有機層および抽出液を一緒にし
、そし−ＣＣ硫酸マグネ／ラム乾燥した。残留物をン゛
イソプロピルエーテルから結晶化し、ぞしてジイソプロ
ピルエーテルから再結晶化すると、Ｏ，ｌ０２ｇの白色
結晶が得られた、融点９８−１００°Ｃ０ 参考例９ （Ｓ、Ｒ）−カンマ−オキソ−アルファ（３，４゜５−
トリメトキシフェニルメチル）−４−モルホリン酪酸 アルゴン雰囲気下に０°Ｃに冷却した１７５ｍＱのエタ
ノール中の１７４ｇのジエチルスクシ不−１・、１９．
６ｇの３．４．５−１−リメトキシベンズアルデヒドの
の撹拌した混合物に、５．０ｇの水素化ナトリウム（油
中の６０％）を３つの部分で添加した。次いで、溶媒を
３０分間還流し、そして１２５ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリ
ウノ、を添加した。この溶液を２時間還流し、そして減
圧下に濃縮した。残留物を水で希釈し、エーテルで抽出
８ し、そして水性層を濃塩酸で酸性化した。この混合物を
４５ｍｆｆのエーテルで３回洗浄し、そしてニーデル抽
出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に除
去すると、２４．８２ｇの［（３，４，５−１−リメト
キシフェニル）メチレン］ブタンジオン酸が黄色油とし
て得られた。 ５．０ｇの前の化合物および３０ｍＱの酢酸無水物の混
合物を溶液が得られるまで水蒸気浴上で加熱し、次いで
溶液を６０°Ｃに１時間加熱した。 この混合物を減圧下に濃縮すると、５．０ｇの油が得ら
れた。油を１２ｍ１２のエーテルおよび６ｍＱの酢酸エ
チルの混合物から結晶化すると、２゜１３ｇのジヒドロ
−３−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレ
ン］　−２，５−フランジオンが黄色結晶として得られ
た、融点１８４−１８７°Ｃ８ ３４ｍＱのジクロロメタン中の４．７１ｇの前の化合物
を、２００ｍＧのジクロロメタン中の４゜７１ｇ（７）
モルホリンの溶液に添加した。この溶液９ を室温において２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に濃
縮するど、黄色油が得られた。この油に３５ｍＱ、のｌ
Ｎ塩酸を添加し、そしてこの混合物を３つの部分の耐酸
エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして溶媒を除去した。 残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：　ｌ）から結晶化
すると、ガンマ−オキソ−アルファ　［（３４，５−１
−リメトキシフェニルメチル）メチレン］４−モルホリ
ン酪酸か結晶として得られた、融点１３５−１３８°ｃ
。 １５０ｍＱのメタノール中の７．６５ｇの前の化合物を
５０ｍ０．のメタノールおよび０．５ｇの１０％の炭素
担持パラジウムの混合物に添加し、そしてこの混合物を
バール（Ｐａｒｒ）水素化装置で５１ｐｓｉにおいて水
素化した。触媒をアルゴン雰囲気下に濾過し、そして溶
媒を減圧下に除去すると、７．１４ｇのガンマ−オキソ
−アルファ（３，４，５−トリメトキシフェニルメチル
）４−モルホリン酪酸がガラスとして得られた；分析、
計算値：Ｃ，５８，８；Ｈ，６，９；Ｎ、３−０ ８ｏ実測値：Ｃ，５８，２；Ｈ，６，７；Ｎ、３゜５゜ 参考例１Ｏ Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−３シタロヘ
キンル−１）１−　（２−チアゾリル）プロパン−１−
オール ０．２６ｇのＮ“−七−ブトキシカルボニルＬ−［１イ
シンハイドレ−１・の試料を、２ｍｆｆのジクロ１）メ
タン中の硫酸マグネシウムとともに乾燥した。この混合
物を濾過し、そして０−１５ｍ＋２の乾燥トリエチルア
ミンおよび０．４７ｇのペンツトリアシリフレー１−イ
ルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサ
フルオロホス７エート（ＢＯＰ）を添加した。１分後、
０．２４ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへキシル−
（Ｒ）１−（２−チアゾリル）プロパン−ｌ−オールを
添加し、この混合物を一夜撹拌し、そして２時間還流し
た。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチル中の残留物
を１Ｎ塩酸、炭酸すトリウム溶液およびブラインで洗浄
した。有機層を硫酸マグネジ１ ラムで乾燥し、そして濃縮するど、０．４４ｇの粗製の
Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキンカルボニル）Ｌ−ロイシル］
−（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへキシル−（Ｒ）　］
、　−、−（］２−チアゾリルプロパン−１−オールか
カラスとして得られた。 ｌｉ＋Ｊの化合物を５ｍＱの酢酸エチル中の２Ｎの無水
塩酸に添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。固
体を含有するこの混合物を５ｍ０．のヘキ→ノーノで希
釈し、濾過し、そして固体をヘキサンで洗浄した。この
固体をＩｍＱの水中に溶解し、そして０−７ｍＱの濃水
酸化アンモニウムを添加した。分離した固体を濾過し、
そして乾燥すると、０．２７ｇの固体が得られた、融点
１４０−１４１’ｃ。 参考例１） （Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル−（
Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタｌ−オール ２４ｍＱのジクロロメタン中の２．４ｇのＮ“ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンの懸２ 濁液に、１−３ｍＱのトリエチルアミンおよび次いで４
．２ｇのベンゾトリアゾリル−１−イルオキシＩ・リス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホス７
エー１−（ＢＯＰ）を添加した。 室温において２分間撹拌した後、ｌ、７３ｇの（Ｓ）２
−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ（２−チアゾリル）ペ
ンタン−ｌ−オールを添加した。この混合物を４日間撹
拌し、１時間還流し２、そして溶媒を減圧下に除去する
と、油が得られた。２０ｍ０．のｉｆエエチ中のこの油
を、１０ｍＱ、の各水および１モルの重炭酸ナトリウム
で洗浄した。有機層を５ｍ＋２の２Ｎクエン酸、２０ｍ
Ｑの１モルの重炭酸すトリウム、ブラインで洗浄し、そ
して硫酸マグ不シビ７ムで乾燥した。溶媒を減圧下に除
去するど、２゜７ｇのＮ　−［Ｎ　−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−４
−メチル−（Ｒ）１−　（２−チアゾリル）ペンタン−
１−オールが泡として得られた。 ２．７ｇの前の化合物をアルゴン雰囲気下に５ｍＱの酢
酸エチル中に溶解し、そして３０ｍ＜ｉの３ 酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸を注射器により添加した。 ２時間撹拌した後、結晶を分離し、そしてこの混合物を
３５ｍＱのヘキサンで希釈した。この混合物を濾過する
と、４．５ｇの固体が得られた。この固体を９ｍＱの水
中に溶解し、そして３ｍＱの濃水酸化アンモニウムで塩
基性とした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
除去するど、１．２３ｇの固体が泡どして得られた。 試料を放置すると、結晶化１．て結晶が得られた、融点
１）８−１２６°Ｃ０ 参考例１２ （Ｒ）−アルファー［２−［（１，ｌ−ジメチルエチル
）アミノ１２−オキソエチル］ベンゼンプロピオン酸 アルゴン雰囲気下に０°Ｃに冷却した２０ｍＱのテトラ
ヒドロフラン中の６．０ｇの溶液に、５つの等しい部分
で、７．６ｇの（Ｒ）−ジヒドロ（フェニルメチル）−
２，５−フランジオンを添加した。第２、第３および第
４の添加後、追加の３０７・１ ｍＱのデトラヒドロフランを添加した。結晶を含有→る
この混合物を室温において一夜撹拌し、そして濾過した
。濾液を減圧下に濃縮すると、油か得ら４した。結晶お
よび油を一緒にし、そして４２１）〕Ｑの冷ＩＮ塩酸を
添加した。この混合物を３回４０ｍ＜１の酢酸エチルで
抽出し、−緒にした抽出液を硫酸マグ不ンウトで乾燥し
、そして濃縮すると、１５．０３ｇの油か得られた。油
を１２ｍ０の酢酸イソプロピル＋シイツブ［ノビルエー
テル中に溶解し、そして冷却すると、４．４６ｇの結晶
か得ら４′また、融点］　１　（］−＋１）２°Ｃ０１
０ｍ０．の酢酸イソゾロビルおよび５ｍ＋１のジイソプ
ロピルエーテルの混合物から再結晶化すると、４．０６
ｇの結晶が得られた、融点１）０−１）２°Ｃ：　［σ
］　２６．＋１．２°±１．（ｃ、１．０１、メタノー
ル）参考例１３ ジヒドロ−２−（１−ナフタレニルメチルン）２．５−
フランジオン ３８ｇの（ｌ−す７タレニルメチレン）ブタン ５ ジオン酸および２７Ｑｍｆｆの酢酸無水物の混合物を、
６０’Ｃに１時間加熱した。この混合物を減圧下に蒸発
すると、４１．９６ｇの油が得られた。 油を２２０ｍ（Ｌのトルエン−ヘキサン（１：　ｌ）か
ら結晶化すると、２４．９４ｇの結晶か得られた、融点
＋６２−１６４°Ｏ。 参考例１４ ２−（ｌ−ナフタレニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシ
カルボニル アルゴン雰囲気下に０　００に冷却した２４８ｍＣのジ
クロ１）メタン中の４．７ｇのｔ−ブチルアミンの混合
物に、８．０ｇのジヒドロ−３−（ｌナフタレニルメチ
ルン）−２．５−７ランジオンを３つの部分で添加した
。この混合物を０℃において２時間撹拌し、そして溶媒
を減圧下に除去すると、１８．４ｇの油が得られた。こ
の油に、３４ｍＱのＩＮ塩酸および３４ｍ（ｌの酢酸エ
チルを添加した。分離した固体を濾過すると、４．２３
ｇの白色結晶か得られた、融点１８８−１９０°Ｃ０有
機層を分離し、そして水性層を３回３４＋ｎ１２の６ 酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を一緒に（
７、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を除去した
。残留物を酢酸エチルートルエンーヘキザン（１　：　
ｌ　：　ｌ）で粉砕すると、１．８２ｇの結晶が得られ
た、融点１８８−１９０°Ｃ００、２ｇの１０％の炭素
担持パラジウムを含有する５０ｍ（ｉのメタノール中の
２．０ｇの前の化合物の試料を、パール水素化装置でバ
ール水素化装置で５０１ｂの圧力下に水素化した。この
混合物をケイ藻土パッドを通して濾過し、そして濾液を
減圧下に濃縮すると、生成物が固体として得られ　ｌこ
　。 参考例１５ Ｎ−（Ｌ−ヒスデジル）　−（Ｓ）２−アミノ−３シク
ロ・＼キシルー（Ｒ）ｌ−　（２−チアゾリル）プロパ
ン−１−オール ６ｍ（＋のジクロロメタン中の０．５９ｇのＮ“ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンの懸濁液に、０．３
２ｍｆｆのトリエチルアミンおよび１、０２ｇのベンゾ
トリアゾリル−１−イルオキ７ シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフェ−１・（ＢＯＰ）　を添加した。１分後、０
．５３ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロヘキシルー（
Ｒ）ｌ−　（２−チアゾリル）フロパン−ｌ−オールを
添加し、そしてこの混合物を室温において一夜撹拌した
。この混合物を減圧下に濃縮すると、油か得られた。２
０ｍ（＋の酢酸エチル中のこの油を１回５ｍ＋＋の水で
、３回５ｍｆｆの部分の１モルの重炭酸ナトリウムでそ
して５ｍＱのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして８．０ｇの水和ケイ酸マダイ、
シウムを通して濾過した。水和ケイ酸マグネシウムを３
回１５０ｍＱの部分の酢酸エチルで洗浄した。濾液およ
び酢酸エチル洗浄液を一緒にし、そして溶媒を除去する
と、１．０ｇの固体が得られた。この固体をジクロロメ
タン中に溶解し、そして溶液をケイ藻土を通して濾過し
た。濾液を減圧下に蒸発させると、０．９８ｇのＮ−　
［Ｎ“（１−ブｉ・キシカルボニル）＝Ｌーヒスチジル
］（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）８ １−（２−デアゾリル）プロパン−１−オールか堅いカ
ラスとして得られた。１ｍＱの酢酸エチル中の０．９８
ｇの前の化合物を、ｌ０ｍ１２の酢酸エチル中の２Ｎ無
水塩酸で処理した。２時間撹拌した後、ｌｏｍｃのヘキ
サンを添加し、そしてこの混合物を濾過すると、結晶が
得られた。結晶を３ｍＱの水中に溶解し、そして０．４
ｍＱの１５Ｎの水酸化アンモニウムを添加した。この混
合物を酢酸ニゲルで抽出し、そして抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を除去すると、０．４０ｇ（７
）固体が得られた。 参考例１６ （Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（
２−ピリジニル）プロパン−１−オール７８°Ｃに冷却
した２０ｍＣの乾燥テトラヒドロフラン中の３．１６ｇ
の２−ブロモピリジンの溶液に、テトラヒドロフラン中
の１）．６ｍＱの２．０モルのｎ−ブチルリチウムを添
加した。５分後、３．１４ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチ
ルＮ“−４−ブｉ・キシカルボニル−Ｌ−シクロヘキ９ ンルアラニンアミ１−を添加した。この暗色溶液を７８
°Ｃにおいて１時間撹拌した。この混合物に、２０ｍＱ
の飽和水性硫酸ツートリウム溶液を添加した。室温に加
温した後、この混合物を５０ｍ４の水中に注ぎ、そして
酢酸ニゲルで抽出した。有機層を硫酸すトリウムで乾燥
し、そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにかけると、２．Ｏｌｇの１．１
−ジメチルエチル（Ｓ）［１−シクロヘキシルメチル）
２−オキソ−２−（２−ピリジニル）エチル１カルバメ
ートが油として得られた；　「α］　”Ｄ−１−１３５
°：ｔｌ　　（ｃ、ｏ、８１２、メタノール）。 ６．４９ｇの前の化合物を８０ｍＮ＋のデ１−ラヒドロ
フラン中に溶解し、そしてこの溶液を一７８℃に冷却し
た。この溶液に、４０ｍＱのテトラヒドロフラン中の１
．０モルのリチウムトリー５ｅＣ−ブグールポロハイド
ライドを１０分かけて添加した。この混合物を一７８°
Ｃにおいて３．５時間撹拌し、そして室温に加温した。 この溶液を−８００に冷却し、２０ｍＱの水で希釈し、
そして２゜０ ｍＯの過酸化水素を嫡々添加した（温度は４５℃に上昇
した）。この混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶媒を除去すると、６．３８ｇ
の油が得られた。この油をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチルヘキザン（３：　７）で溶離す
ると、３．１２ｇの（Ｓ）２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ３−シクロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリ
ジニル）プロパン−１−オールが油として得られた。 この油をヘキサンから結晶化すると、１．５ｇの結晶が
得られた、融点６８−６９°０：　［α１２６→−９°
±１　　（ｃ、１．０７、メタノール）。 ２＋ｎＣのジクロロメタン中の１．Ｏｇの前の化合物の
試料に、２＋ｎ１２のトリフルオロ酢酸を添加した。６
時間撹拌した後、１５ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリウムを添
加した。この混合物を３つの５ｍＱの部分のジクロロメ
タンで抽出し、そして−緒にした抽出液を炭酸カリウム
で乾燥した。溶媒を除去すると、０．５９ｇの油が得ら
れ、これをジイソプロピルエーテルから再結晶化すると
、０゜１ ２７ｇの生成物か結晶として得られた、融点５９６０°
Ｃ０ 参考例１７ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３シクロ
ヘキシル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−１
−オール ２ｍＱのジクロロメタン中の０．５６ｇのＮ・ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンに、０．３０ｍ（ｌの
トリエチルアミンおよび０．９７ｇのベンゾトリアゾリ
ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムへキザフルオロホスフェ−１・を添加した。２分後
、１ｍＱのジクロロメタン中の０．４７ｇの（Ｓ）２−
アミノ３−シクロへキシル−（Ｒ）１−　（２−ピリジ
ニル）プロパン−１−オールを添加した。この混合物を
一夜撹拌し、そして５分間還流した。この混合物を減圧
下に濃縮し、モして１０ｍＣの酢酸エチル中の残留物を
２ｍＱの水、６ｍ１２の２モルの炭酸ナトリウムおよび
２ｍＱのブラインで洗浄した。残留物をギ酸中に溶解し
、そして溶液をジク２ ロロメタンで抽出した。水性層を濃水酸化アンモニウム
で処理し、そしてこの混合物を濾過すると、０゜８ｇの
Ｎ−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｌ−ヒスチジル
］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキンルー（Ｒ）１
−　（２−ピリジニル）プロパ〉−１−オールが非晶質
として得られた。 ２ｍＱのジクロロメタン中の１．０３ｇの前の化合物に
、２ｍ（ｌのトリフルオロ酢酸を添加した。 ３時間後、１５ｍ（＋の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
、その間水浴中で冷却した。この混合物を５ｍ＋１の部
分のジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸すトリウ
ムで乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去すると、０．４
ｇの固体が得られた。この固体を５枚の２０Ｘ２０ＸＯ
，２ｃｍの厚さの層状シリカゲル板でクロマ１−グラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−水酸化アン
モニウム（９：１．２：０．２）を溶媒として使用する
と、０．１９ｇのこの実施例の生成物が非晶質固体とし
て得られた；　　［α］　”＋１＋４°　ｃ、１．００
゜ＣＯ、○Ｈ）。 ３ ２ｍ４のテ］・ジヒドロフラン中の０．４１ｇのＮ“−
ｔ−ブトキンカルボニル−Ｌ−ヒスデシンおよび０．２
８ｇのＮ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾールの混合物
を１時間撹拌し、そして簡単に加温した。この溶液に、
Ｃ１，３４ｇの（ｓ）２アミノ−３−シクロへキシル−
（Ｒ）ｌ−（２ピリジニル）プロパン−１−オールを添
加した。 この混合物を一夜撹拌した。２時間撹拌した０゜２ｍ（
＋のテトラヒドロフラン中の２８ｍｇのＮ“ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｌ−ヒスチジンおよび２８ｍｇのＮ、Ｎ
’　−カルボニルジイミダゾールの混合物を添加した。 この混合物を２時間撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去
した。５ｍ１２の酢酸エチル中の残留物を３回２ｍＱの
部分の１モルの炭酸すＩ・リウム、水およびブラインで
洗浄した。 有機層を硫酸ヲ用−リウムで乾燥し、そして溶媒を減圧
下に除去すると、０．６６ｇの泡が得られた。 この泡を］、３ｍＱのジクロロメタン中に溶解し、Ｏｏ
Ｃに冷却し、そして１．３ｍＱのトリフルオロ酢酸を添
加した。この溶液を２日間撹拌し、そし８．１ て２０ｍ０の２Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。 この混自物を３つのｌＯｍＫ＋の部分のジクロロメタン
で抽出した。抽出液を減圧下に濃縮すると、０゜３９ｇ
の固体が得られた。この固体を５枚の２０Ｘ２０ＸＯ，
２ｃｍの厚さの層状シリカゲル板でクロマミーグラフイ
ーにかけ、ジクロロメタンメタノール−水酸化アンモニ
ウム（９：１．２：０．２）を溶媒として使用すると、
Ｏ，１４ｇのこの実施例の生成物が非晶質固体として得
られた。 参考例１８ Ｎ−［Ｎ−ｚ−（ベンジルオキシメチル）−Ｉ−ヒスチ
ジル］　９　（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−
（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）−１−（ｔブチルジメチ
ルシリルオキシ）プロパン３ｍ（＋のジクロロメタン中
の１．ｌｏｇのＮ“ｔ−７’トキシカルポニルーＮ＝ｒ
−（ベンジルオキシメチル）−Ｌ−ヒスチジンの懸濁液
に、０゜４１ｍ（ｉのトリエチルアミンを添加した。こ
の溶液に、１．２８ｇのベンゾトリアゾリル−１−イ５ ルオキシトリス（ジメヂルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェートヲ添加した。１．５分間撹拌した
後、０．８７ｇの（ｓ）２−アミノ３−シクロヘキシル
＝（Ｒ）ｌ−（２−デアゾリル）−１，−［（ｔ−ブチ
ルジメチル）シリルオキン］プロパンおよび０．５ｍ（
＋のジクロロメタンを添加した。この混合物を室温にお
いて一夜撹拌し、そして溶媒を減圧下に除去した。２０
＋ｎｔ２の酢酸エチル中の残留物を３同各ＩＮ塩酸およ
び１モルの重炭酸すトリウムで洗浄した。有機層を硫酸
すトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去し、そして残留
する固体を乾燥すると、１．６８ｇのガラス状固体が得
られた。 ２ｍ１２のジクロロメタン中の１．６８ｇの前の固体を
０℃に冷却し、そして２ｍＱのトリフルオロ酢酸を添加
した。この混合物を室温に加温し、そして−夜撹拌した
。溶媒を減圧下に除去し、そして残留ガムを］ＯｍＱの
酢酸エチル中に溶解した。この溶液を２回１０ｍ（ｌの
７．５Ｎ水酸化アンモニウムおよびブラインで洗浄しｌ
二。有機層を６ 硫酸すトリウムて乾燥し、そして溶媒を除去すると、１
，４ｇの生成物が非晶質固体として得られｌこ　。 参考例１９ （Ｓ）ｌ−（１−メチルエチル）−３−（１−オキソ−
３−７エニルプロビル）−２−オキサゾリジノン アルゴン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却した６０ｍＱの乾
燥テトラヒドロフラン中の２．５ｇの（４Ｓ）４−イソ
プロピル−２−オキサゾリジノンの溶液に、８ｍ１２の
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５モル）を添加
した。この懸濁液をゆっくり０°Ｃに冷却し、次いで一
７８°Ｃに冷却した（合計の時間５０分）。このよく撹
拌した懸濁液に、３．３ｍＱの３−フェニルプロピオニ
ルクロライドを嫡々添加した。生ずる溶液を一７８°Ｃ
において２時間撹拌し、そしてＯｏＣにおいて０．５時
間撹拌した。この溶液に、’ｌｃＪｍＱの飽和重炭酸す
トリウム溶液を添加し、そしてこの混合物を減圧下に濃
縮した。この懸濁液を２０ｍａの水で希釈７ し、そして抽出液を１５０ｍＱの酢酸エチルで抽出した
。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして溶媒を除去するど、５．６７ｇの無色の油か得
られた。この油は放置するど結晶化し、そして結晶をヘ
キ→ノンて粉砕すると、５．０ｇの結晶か得られた；　
　［α］　”１）＋７１０±１　（ｃ、　１．１８２、
ＣＩ−（ＣＩ３）。 参考例２０ １．１−ジメチルエチル（Ｓ）ｌ−（１−メチルニゲル
）−カンマ、２−ジオキソ−（Ｒ）−ペター（フェニル
メチル）−３−オキザゾリジンブタノエート アルゴン雰囲気下にＯ″Ｃに冷却した４ｍＱのテトラヒ
ドロフラン中の０．２２ｇのＮ、Ｎ’　−ジイソプロピ
ルアミンに、０．８４ｍ１２のｎ−ブチルリチウム（ヘ
キサン中の２．５モル）を添加した。２０分後、この溶
液を一７８°Ｃに冷却し、そして１ｍＱのテトラヒドロ
フラン中の０．５２ｇの（Ｓ）４−　（１−メチルエチ
ル）−３−（１オキソ−３−フェニルプロピル）−２−
オキサゾ８ リジノンの溶液を添加した。この混合物を一７８°Ｃに
おいて０．５時間撹拌し、そして０．８２ｍＱのｔ〜ブ
チルブロモアセテートを添加した。この混合物を一７８
°Ｃにおいて２時間、−６０°Ｃにおいて１時間撹拌し
、そして−１５°Ｃに３時間かけて加温した。この混合
物に、５ｍＱのＩＮ塩酸および２０ｍ（ｌの酢酸エチル
を添加した。有機層を分離し、１０ｍ４の飽和重炭酸ナ
トリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸すトリウ
ムで乾燥した。溶媒を除去すると、１．０７ｇの黄色固
体が得られた。この固体をヘキサンで洗浄すると、０．
５５ｇの白色固体が得られた：　［α］　２６Ｄ＋９８
°±ｌ　　（ｃｌｏ　、９４１ＳＣＨＣ＋　３）。 参考例２１ （Ｒ）ｌ−（フェニルメチル）ブタンジオン酸、１−（
１）−ジメチルエチル）エステル０°Ｃに冷却した９ｍ
ｆｆのテトラヒドロフランおよび３ｍαの水中のＯ，ｌ
Ｏｇの１．１−ジメチルエチル（Ｓ）４−　（１−メチ
ルエチル）−ガンマ、２−ジオキソ−（Ｒ）−ベーター
（フェニル９ メチル）−３−オキザゾリジンブタノエートの溶液に、
０．１８ｍＱの３０％の過酸化水素を添加し、次いで２
３ｍｇの水酸化リチウムを添加した。 この懸濁液を室温において１．５時間撹拌した。 この溶液に、０°Ｃにおいて、２ｍＱの１モルの亜硫酸
すトリウムを添加し、そしてこの混合物を室温において
１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し
、そして溶媒を減圧下に除去した。２ｍ＋＋の水中の残
留物を２つの５ｍＱの部分のジクロロメタンで抽出した
。水溶液を６Ｎ塩酸で酸性化し、そして１５ｍ＋２の酢
酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして溶媒を除去すると、０．０８０ｇの白色固体が
得られｌこ；　［α］　２６Ｄ＋８°　±１　　（ｃ、
１．００２、ＣＨＣｌ３）。 参考例２２ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル
−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−■−オール ５０ｍ１２の３．４４ｇのＮｄ−ｔ−ブトキシカ０ ルボニルーＮ−イミダゾールートシル−Ｌ−ヒスチジン
、１．４４ｇのジエチルシアノホスフェＩ−および１．
３ｍＱのトリエチルアミンの混合物をＱ　’Ｏにおいて
１時間撹拌した。１．４ｇの部分の（Ｓ）２−アミノ−
４−メチル−（Ｒ）　１−（２グーアソリル）ペンタン
−ｊ−オールを添加し、モして０°Ｃにおいて２０時間
、次いで室温において１時間撹拌した。この混合物をジ
クロロメタンで希釈し、そして５０％の飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。水性相を分離し、そしてジクロ
ロメタンで抽出した。有機相および抽出液を一緒にし、
水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空下に蒸
発させると、ガムが得られた。このガムを７０ｍＱのメ
タノール中に溶解し、そして２．８４ｇの１−ヒドロキ
シベンゾ１−リアゾールを添加した。この混合物を２１
時間撹拌し、そして溶媒を真空下に除去した。残留物を
酢酸エチル中に溶解し、ｌＮ水酸化ナトリウム、ブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を真空下に除去した。 残留物を７ラツシユシリカゲルのカラムクロマト１ グラフィーにかけ、酢酸エチル中の５％のメタツルで溶
離すると、］、、３３ｇのＮ“−ｔ−ブトキンカルボニ
ル−Ｌ−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）２−アミノ−４−
メチル−１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
が得られた：　［α〕２６３４°±ｌ　（ｃ、０．８４
８、メタノール）。 １．１ｇの部分の−にの化合物を５ｍＱのジクロロメタ
ンおよび１．９ｍ（＋のトリフルオロ酢酸の混合物中に
溶解し、そして１６時間撹拌した。この溶液を塩化すト
リウムで飽和した１５ｍ（２のｌＮ水酸化す１〜リウム
で処理し、そして３Ｘ３０ｍＱのジクロロメタンで抽出
した。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして真空下に蒸発
させた。残留物をエーテル−ヘキサンで粉砕すると、Ｌ
−ヒスデジル−（ｌ　Ｒ、２Ｓ　）　−２−アミ／−４
＃チル１−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールが
固体どして得られた。 参考例２３ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンクロ
へキシル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）１２ プロパン−１−オール アルゴン雰囲気下に１０ｍ＋２のジクロロメタン中の０
．４５ｇのフエニルジクロロホスフェートおよび０．７
１ｇのイミダゾールの混合物を０゜５時間放置し、次い
でＯ′Ｃに冷却し、そして０゜８６ｇのＮ”−ｔ−ブト
キシカルボニル−トシルＮ−イミダゾール−Ｌ−ヒスデ
シンを添加した。 この混合物を０°Ｃにおいて２時間撹拌し、次いで２ｍ
Ｑのジクロロメタン中の０．４８ｇの（Ｓ）２−アミノ
−３−シクロへキンルー（Ｒ）Ｉ−（２チアソリル）プ
ロパン−１−オールの溶液を添加した。この混合物を０
°Ｃにおいて１７時間撹拌し、次いで室温において１日
間撹拌した。３０ｍＱの部分のジクロロメタンを添加し
、そしてこの溶液を３０ｍＱ、の５０％の飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄した。水性層を分離し、そして２×
２０ｍＱのジクロロメタンで抽出した。有機層および抽
出液を一緒にし、３０ｍＱの水および３０ｍＱのブライ
ンで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を除去した。残留物を
４ＸｌＯｍ１２のヘキサン：エーリ；３ チル（４、１）で洗浄すると、１．３４ｇの白色固体か
得られた。 ３０ｍｆｆのメタノール中の１．２ｇの上の固体に、０
．７７ｇの１−ヒドロキシベンゾ１−リアゾルを添加し
た。この混合物を２０時間撹拌し、次いで溶媒を真空下
に除去した。残留物を６０ｍＱの酢酸エチル中に溶解し
、３ＸＩＯｍｆｆのｌＮ水酸化す１−リウムおよびｌ０
ｍ１２のブラインで洗浄し、乾燥し、そして溶媒を除去
した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル中の５％のメタノールで溶離す
ると、０．６１ｇのｔ−ブトキンカルボニル−Ｌヒスチ
ジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２−７ミ／−３ンクロへキンル
ー１（２−チアゾリル）プロパン−１−オールが白色固
体として得られた：　［α］２６５５°±２　（ｃ、０
．４６、メタノール）。 ２ｍＱのジクロロメタンおよび０．８ｍ（＋のトリフル
オロ酢酸中の０．４８ｇの部分の上の化合物を２０時間
撹拌し、次いで１５ｍＱの塩化ナトリウムで飽和したｌ
Ｎ水酸化すｉ−リウムで処理し、（］、１ そし−Ｃ３Ｘ３０ｍ１２のジクロロメタンで抽出した。 抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させた。 残留物をエーテルーヘキザンで粉砕すると、０゜３５ｇ
のＬ−ヒスチジル−（ＩＲ，２Ｓ）−２アミノ−３−シ
クロへキシル−１−（２−チアゾリル）プロパン−■−
オールが白色固体として得られた；［ａ］　２６　４１
０　土３　（ｃ、０．２８８、メタノール）。 参考例２４ （Ｓ）２−アミノ−４−（メチルチオ）−（Ｒ）ｌ−（
２−チアゾリル）ブタン−１−オール１５０ｍＱのジク
ロロメタン中の１７．６ｇのイミダゾールの混合物に、
フエニルジクロロホスフェ−１・を滴々添加した。この
混合物を０℃に冷却し、そして［３Ｑｍｆｆのジクロロ
メタン中の１２゜４ｇのＮ−−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−メチオニンを反応温度を０〜５°Ｃに維持する速
度で添加した。この混合物を０°Ｃにおいて１時間撹拌
し、そして５．１ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン
塩酸塩を添加した。この混合物を室温において５ 夜撹拌し、濾過し、そして固体をジクロロメタンで洗浄
しｌ−０濾液をＩ００＋ｎ（ｌの各２Ｎクエン酸、１モ
ルの重炭酸すトリウム、飽和塩化す１−リウム溶液で洗
浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に除去すると、］１．３ｇの無色の油か得られた：　
［α］”−４５°±１（ｃ、（］、９８９、ＣＨ３０Ｈ
）。 １）．３ｇの前の化合物をアルゴン雰囲気下に３２０ｍ
＋２のエーテル中に溶解し、そして１．８５ｇの水素化
リヂウムアルミニウム（ＬＡＨ）を少しずつ添加した（
溶液は加温し、そして還流した）。０．５時間後、この
溶液を水浴中で冷却し、そして３２０ｍ４の１モルの硫
酸水素カリウム（ＫＨＳ　Ｏｔ）をゆっくり添加した。 有機層を分離し、そして水性層を３回２００ｍ（ｌのエ
ーテルで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、そ
して３つの１００ｍ（＋（７）部分の３Ｎ塩酸、２つの
ｌｏ。 ｍＱ、の部分の１モルの重炭酸ナトリウムおよび５０ｍ
Ｑのブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去す６ ると、８．６８ｇのＮ“−１−ブトキシカルボニル−Ｌ
−メチオニナールが油として得られた。 ２０ｍ０．のジクロロメタン中の６．８ｇの前の化合物
の溶液に、５ｍ＋２のジクロロメタン中の４゜７ｇの２
−トリメチルシリルチアゾールを添加した（反応温度は
４２°Ｃに上昇した）。この混合物をアルゴン雰囲気下
に室温において一夜撹拌した。 この溶液を０°Ｃに冷却し、そして１３ｍ１２のテトラ
ヒトｎフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライ
ドの１．０モルの溶液を嫡々添加した。 この混合物を水蒸気浴上で１．５時間還流し、そして溶
媒を減圧下に除去した。４０ｍ０．の酢酸エチル中の残
留物を各２５ｍ０．のクエン酸、１モルの重炭酸ナトリ
ウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を除去すると、１０．４ｇの油が得られた
。 ］０ｍｆｆの酢酸エチル中の１０．４ｇの前の油に、ｌ
Ｏ高当量酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸を添加した。室温
において２時間撹拌した後、この混合物を０℃に冷却し
、５０ｍ＜＋のヘキサンで希釈７ し、冷却し、そして濾過した。固体を１５ｍＱの水中に
急速に溶解し、そして４ｍＱの濃水酸化アンモニウム嫡
々添加した。この混合物を３回ジクＩ７０メタンで抽出
し、そして抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥ｌ〜、そし
て溶媒を除去すると、１゜７２ｇの油が得られた。２Ｎ
塩酸−酢酸エチルの処理からの母ｉｉ＆・’ＩＮ無水塩
醜で抽出し、そ１７て水性層を濃水酸化アンモニラ１、
Ｃ処理した。この混合物をジクロロメタンで抽出すると
、追加の０゜８２ｇの油か得られた。 一緒にした油（１，７２ｇ＋０．８２ｇ）をウォーター
−ブレブ５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、３％のＮ−メチルモルホリン
を含有する酢酸エチル中の５％のメタノールを溶媒とし
て使用した。生成物を含有する分画を一緒にし、そして
得られた油の一部分を昇華させると、０．１５９ｇの結
晶が得られた、融点６３−６５°Ｃ；　［σ］”−２９
°±ｌ　（ｃ。 １、Ｏｈ　ＣＨ３０Ｈ）。 参考例２５ ８ Ｎ−（Ｉ−「１イシル）−（Ｓ）２−アミノ−４（メチ
ルチオ）−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ブタン−１−
オール ５ｍ（ｌのジクロロメタン中クロマグ不ソウムで乾燥し
た）中の１．６ミリモルのＮ″−（Ｌブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ロイシンの試料に、０．２２ｍ（＋の］・リ
エチルアミンおよび０．７１ｇのヘンシトリアゾリル−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェ−１・を添加した。１分後、０
．３２ｇの（Ｓ）２−アミノ−４−（メチルチオ）−（
Ｒ）１−（２−チアゾリル）ブタン−１−オールを添加
した。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を減圧下に
除去すると、０．６０ｇのＮ−［Ｎ−（ｔブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシン］　−（Ｓ）２−アミノ−４−
（メチルチオ）−（Ｒ）ｌ−（２チアゾリル）ブタン−
１−オールが油として得られた。 ２ｍＱの酢酸エチル中の０．６０ｇの前の化合物に、７
．５ｍ＋２の酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸９ を添加した。この混合物を室温において２時間撹拌し、
そしてｌＯｍａのヘキサンを添加した。この混合物を冷
却し、そして濾過すると、黄色固体か得られた。この固
体を２＋ｒｌの水中に溶解し、そして０．３ｍＱの濃水
酸化アンセニウムを添加した。この混合物を濾過すると
、この実施例の生成物が結晶として得られた、融点８３
−８５°Ｃ８参考例２６ Ｎ−（Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４メチル
−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール ２４ｍＱのジクロロメタン中の２．４ｇのＮ“（−ブト
キンカルボニル− 濁液に、１．３ｍｏのトリエグールアミンを添加し、次
いで４．２ｇのベンゾｉ・リアゾリル−ｌ−イルオキシ
トリス（ジメ　ルアミノ）ホスホニウムへキザフルオロ
ホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。 この混合物をアルゴン雰囲気下に２分間撹拌し、そして
１．７３ｇの（Ｓ）２−アミノ−４−メチル＝（Ｒ）ｌ
−　（２−チアゾリル）ペンタン−１）０〔］ オールを添加した。この混合物を４日間撹拌し、そして
溶媒を除去した。残留物を２０ｍＱの酢酸エチル中に溶
解し、そしてこの溶液を１０ｍ４の水、３つの部分の１
モルの重炭酸ナトリウム、５ｍＱの２Ｎクエン酸および
２０ｍαの１モルの重炭酸Ｊ−　１−リウムで洗浄した
。有機層を硫酸マグネジウドで乾燥し、次いで水和ケイ
酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過した（パッド
を酢酸エチルで洗浄した）。濾液を減圧下に濃縮するど
、２、７ｇのＮ−　［Ｎ−　（ｔ−ブトキシカルボニル
）Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−
　（Ｒ）１−　（２−チアゾリル）ペンタンｌ−オール
が泡として得られた。この泡（２．７ｇ）を５ｍ０．の
酢酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液に３０ｍｆｆの
酢酸エチル中の２Ｎ無水塩酸を添加し７た。この混合物
を２時間撹拌しく結晶が分離した）そして３５ｍ１２の
ヘキサンを添加した。 この混合物を濾過すると、４．５５ｇのＮ−（Ｌヒスデ
ジル）−　（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ−（
２−チアゾリル）ペンタン−１０１ オール、二塩酸塩が白色吸湿性結晶として得られた。こ
の結晶を９ｍ＋２の水中に溶解し、そして３ｍＱの濃水
酸化アンモニラＪ、を添加した。この混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て溶媒を減圧下に除去すると、１．２３ｇのＮ−　（Ｌ
−ヒスチジル）−　（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（
Ｒ）ｉ（２−チアゾリル）ペンタン−１−オールが泡と
して得られｌこ。 参考例２７ （Ｓ）ｌ−　（１−メチルエチル）−：３−　［３ナフ
タレニル）−１−オキソプロピル］−２オキサゾリジノ
ン ７８°Ｃに冷却した１６０乾燥テトラヒドロ７ラン中の
１０．１９ｇの（４Ｓ）２−イソプロピル−２−オキサ
ゾリジノンの溶液に、４１、３９ｍＱのｎ−ブチルリチ
ウムの２．１）モルの溶液をゆっくり添加した。この混
合物を一７８℃において４５分間撹拌し、次いで２５．
０ｍ１２のテトラヒドロ７ラン中の１８．９９ｇの３−
（ｌ−す（１ ０２ フタレニル）プロピオニルクロライドの溶液を１０分か
けて添加した。−７８°Ｃにおいて４時間後、この混合
物を１００ｍ（＋の飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し
、そして１００ｍＱ、の水で希釈した。 この混合物をジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を
飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そして
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、
そして残留物をウォーターブレプ５　Ｑ　Ｑ　ＨＰ　Ｌ
　Ｃの装置でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチルーヘキザン（ｌ：４）を溶媒として使用した
。生成物を含有する分画を一緒にし、そして溶媒を除去
すると、１４゜６５ｇの油が得られ、これは酢酸エチル
ーヘキザン（１：６）で粉砕すると、結晶化した：　［
α１２６Ｄ＋６４°　（ｃ、１．１８、ＣＨＣｌ　３）
。 上の手順に従い、次の参考例の手順を調製することがで
きる。 参考例３７ １，１−ジメチルエチル（Ｒ）−ベーター［［（Ｓ）４
−（ｌ−メチルエチル）−２−オキソ−３−オキザゾリ
ジニル］カルボニル］−１−ナフタレンブタノニー１− ７８°Ｃに冷却した１４０−０ｍｆｆの乾燥テトラヒド
ロフラン中のＩＱ、Ｏｇの（Ｓ）４−　（１−メチルエ
チル）−３−［３−（１−ナフタレニル）−１−オキソ
プロピル１−２−オキサゾリジノンの溶液に、２３．５
８ｍｆｆのシクロヘキサン中のリチウムジイソプロピル
アミドモノ（テトラヒドロフラン）の１．５モルの溶液
をゆっくす添加した。この混合物を一７８°Ｃにおいて
３０分間撹拌し、次いで１５．６ｍＱのｔ−ブヂルブロ
モアセテートを嫡々添加した。この混合物を一７８℃に
おいて３０分間、モして０°Ｃにおいて１時間撹拌した
。この混合物を５０ｍＱの飽和塩化アンモニウム溶液で
急冷し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出液を水
、ブラインで洗浄し、硫酸マグ不ンウムで乾燥し、そし
て溶媒を除去した。 残留物をヘキサンから結晶化すると、 ７、　０６ｇ の白色結晶が得られた： ［α］ ”ｏ＋９５゜ （Ｃ％ １　、０３、 ＣＨＣＩ　３） 特開平３ １７８９６２　（４２） 特開平３ １７８９６２　（４３） 特開平３ １７８９６２　（４４） 特開平３ １７８９６２　（４５） ！ 特開平３ １７８９６２　（４６） 参考例４７ （Ｓ）４−　（］−メチルエチル）ベータ　［（Ｒ））
−ナフタレニルメチル］−ガンマ−２−オキソ３−オキ
ザゾリジンブタン酸 ０℃に冷却しｆ−２２，４ｍＱのンク［１７０メタン中
の３．０ｇの１．１−ンメチルエチルヘータ［（Ｒ）ｉ
−ナフタｌ／ニルメヂル］−カンマー２２キソ−３−オ
キ→ノゾリジンブタノエーｉ・の溶液に、２２．／１ｍ
（！のトリフルオロ酢酸を添加した。 こい混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。こ
の混合物を減圧下に濃縮し、ぞして残留物に２０ｍＱの
飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。水性層を５％の
塩酸で酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出した。抽
出液をブラインで洗浄し、硫酸マダイ・ンウムて乾燥し
、そして溶媒を減圧下に除去すると、固体か得られた：
　［α］２６十ｌ　ｌ　６°　（ｃ、　１．０６、ＣＨ
Ｃｌ３）。 参考例４８ ４−［１−［（Ｓ）ｌ−（１−メチルエチル）２−オキ
ソ−３−オギザゾリジニル］　−３−［（Ｒ）１−ナフ
タレニルメチル−１，４−ジオキソブチル１モルホリン ０°Ｃに冷却した５７．３ｍＱのジクロロメタン中の（
Ｓ）４−　（１−メチルエチル）ベータ［（Ｒ）］−ナ
フタレニルメチル］　−カンマ−２オギンー３−オキザ
ゾリジンブタン酸の７．０６ミリモルの溶液に、０−７
６９ｍｏ、（８，８３ミリモル）のモルホリン、１．４
７ｍＱ　　（（Ｌ　Ｏ１）ミリモル）のトリエチルアミ
ンおよび１．４７ｍＱ　　（９，６９ミリモル）のジエ
チルシアノホスフェートを添加した。この混合物を室温
に加温し、そして２時間撹拌した。この混合物を水和ケ
イ酸マグネシウムの薄いパッドを通して濾過し、そして
パッドをクロロホルムで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮
し、そして残留物をエーテルで粉砕すると、２．７０ｇ
の白色固体が得られた：　［α］２６ｏ＋０９４　　（
ｃ、１．００５、ＣＨＣｌ、）。 上の手順を使用して、次の化合物を調製することができ
る。 　　０ １８− （ｎ＝１−４） くｎ禽１−４） ＣＨ。 （ＨＯＣＨ，）、Ｃ− ｒニス ＮＸＶＮ−（ＣＨ，）、− （ｎ冨１−４〉 １９− Ｒ１−Ｎ −１２０− 参考例４９ （Ｒ）−（］−ナフタレニルメチル）ブタンジオン酸、
４−　（１，ｌ−ジメチルエチル）エステルＯ０Ｃに冷
却した１３４ｍＭのテ１〜ラヒドロフランー水（３：ｌ
）中の２．８４ｇの１．１−ジメチルエチル（Ｒ）−ベ
ータ［（Ｓ）ｉ　（１−メチルエチル）−２−オキソ−
３−オキサソリジニル］カルボニル の溶液に、４．５ｍＣの３０％の過酸化水素を添加し、
次いで０．５６３ｇの水酸化リチウム−水和物を添加し
た。この懸濁液を０℃において３０分間撹拌し、そして
室温において１時間撹拌した。 この混合物を０°Ｃに冷却し、そして２９．４ｍ（１の
亜硫酸すトリウムの１．５モルの溶液で急冷した。この
混合物を減圧下に濃縮した。生ずる反応混合物（ｐＨ−
　１　２）をジクロロメタンで抽出した。水性層を５％
の塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出
液をブラインで洗浄し、ｅ［マグネシウムで乾燥し、そ
して溶媒を減圧下に除去した。残留物をウォーター−ブ
レプ５００２１− Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルのクロマトグラフィ
にかけ、酢酸エチルーヘキザンー酢酸（１：４二〇。０
２５）で溶離すると、１．９９ｇの白色固体か得られた
；　　［α］　２６Ｄ００　（ｃ，１．Ｏ、Ｃ　Ｈ　Ｃ
　ｌ　３’）。 前の化合物をさらにジアゾメタンとの反応により特性決
定すると、（Ｒ）−　（１−ナフタレニルメチル）ブタ
ンジオン酸、４−（１．１−ジメチルエチル）−１−メ
チルエステルが無色の油として得られた；　　［αｌ　
２６［１＋　１　３°　（ｃＳ　１．Ｏ、ＣＨＣ１３）
。 上の手順に従い、次の参考例の生成物を調製することが
できる。 ２２ 特開平 ３ １７８９６２　（５０） 特開平３ １７８９６２　（５１） 参考例５４ Ｎ−（１，−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンク
ロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）１−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキン）プロパン ２５ｍ０．のジクロロメタン中の２５ｍ（ｌの３゜９ｇ
のイミダゾールの溶液に、１．７ｍＯ，のフエルシクロ
ロポスフェ−１・を添加した。窒素下に室温において２
０分後、この混合物をＯｏＣに冷却し、そして２．９４
ｇのＮｏ−１−ブ）−キ／カルボニル−Ｌ−ヒスチジン
を添加した。この混合物を０℃において１時間撹拌し、
そして５ｍ（ｉのジクロロメタン中の３．６８ｇの（Ｓ
）２−アミノ３−ジクロヘキンル＝（Ｒ）ｌ−（２−チ
アゾリル’）−１−（ｔ−プチルジメチルンリルオキン
）プロパンを添加した。この混合物を室温において一夜
撹拌し、濾過し、そして濾液を減圧１ζに濃縮した。５
０ｍＱの酢酸エチル中の残留物を３回１０ｍＱの２モル
の炭酸すトリウム、ブラインで洗浄した。水性層を酢酸
エチルで抽出した。有機層２５ および酢酸エチル抽出液を一緒にし、そして溶媒を除去
し、真空下に乾燥１７たのち、７．０ｇの泡か得られた
。この固体をｔｏｎ（！のジクロロメタン中に溶解し、
そしてこの溶液をＯ″Ｃに冷却した。 この溶液にＩＯｍ（！のｌ・リフルオロ酢酸を添加した
。この溶液を室温において一夜撹拌し、次いで２時間還
流した。この溶液をＯ′Ｃに冷却し、そして１３０ｍＱ
の２Ｎ水酸化すトリウムに添加した。 この混合物を濾過し、そして有機層を分離した。 水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を
一緒にし、そして硫酸すトリウムて乾燥した。溶媒を減
圧下に除去すると、４．９３ｇの固体か得られた。この
固体をウォーター　ブレン５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃの装置
でシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン−メタノール−］・リエエチアミン（９５：４・ｌ
）を溶媒として使用した。生成物を含有する分画を一一
緒にし、溶媒を除去し、そして固体を酢酸エチル中に溶
解した。 この溶液を３回５ｍ（ｉの部分のブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そしてケイ藻土を通し２６ て濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を真空下に乾
燥すると、３．９２ｇの泡か得られた：　［α］　２＝
４３°±］　（ｃ、１．０９９、ＣＨ３０Ｈ）、　Ｆ　
Ａ、　Ｂ質量スペクトル−Ｍ＋Ｈ＝４９２゜参考例５５ （Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル＝（Ｒ）１−（
２−フラニル）プロパン−１−オールＡ、ｌ］−ジメチ
ルエチル（Ｓｌ）−［１−（シクロヘキシルメヂル）−
１−（２−フラニル）２−オキソエチル）カルハメーＩ
・ １５ｍ（ｌの乾燥テ）・ジヒドロフラン中の１．５７ｇ
のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎｏ−ｔ−ブトキンカル
ボニル− アミトの溶液を、アルゴン雰囲気下に−７８°Ｃに冷却
した。この溶液に５．９ｍＱの第２ブヂルリヂウ１，　
（ヘキサン中の０．８５モル）を滴々添加した。粘性混
合物を一７８°Ｃにおいて１．５時間撹拌し、次いでＯ
ｏＣに加温し、そして５分間撹拌した。（溶液Ａ） ５ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中の０．７３２７ ｍＱのフランの溶液を０°Ｃに冷却し、そして３。 ８ｍＯ．のｎ−ブヂルリチウム（ヘキサン中の２３５モ
ル）を添加した。黄色懸濁液を０°Ｃにおいて１．７時
間撹拌し、次いで室温に１５分間加温した。（黄色溶液
Ｂ）。 黄色溶液Ｂを溶液Ａに添加し、そしてこの混合物を０°
Ｃにおいて１．５時間撹拌した。この混合物を５ｍＱの
飽和水性塩化アンモニラｌ、を減圧下に除去した。残留
物を５０ｍＱの酢酸エチルおよび２０ｍＱのＩＮ塩酸で
希釈した。有機相を分離し７、そして連続的に２０ｍ（
ｌのＩＮ塩酸、２０ｍＱの水、２０ｍＱの飽和重炭酸す
トリウム溶液、２０ｍ＋＋のブラインで洗浄し、そして
硫酸すトリウムで乾燥した。溶媒をを減圧下に除去する
と、１、６３ｇの淡褐色カムか得られた。このガムをエ
ーテル−ヘキサン（１．＋５）中に溶解し、そして水和
ケイ酸マグ不ンウムの薄いパッドを通して濾過した。パ
ッドをエーテルーヘキザン（１　：　５）で洗浄し、そ
して濾液を濃縮した。残留物をヘキサンで粉砕すると、
１．２３ｇの淡黄色結晶が得＋２８ ら　Ｊ’ｌ　　ｌ二　；　　　　［α］　　　２１ｉｒ
、＋４　　１　　°　　±　ｌ（Ｃ、１、ｌ　　４　、
メタノール）。 ■３、（Ｓ）　２−　（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−３−シクロへキンルー（Ｒ，５）ｌ−（２７ラ
ニル）プロパン−１−オール ２　ｍ　（１（１７）　乾燥テトうにＩ・ロフランおＪ
二ひ０，２ｍＱのメタノール中の０．１６ｇの１，１−
ジメチルエＪル（Ｓ）−Ｎ−（シクロへキシルメグル）
−２−（２−フラニル）−２−オキソエチル）／Ｊルハ
メートの溶液を、アルゴン雰囲気下にＯｏＣに冷ノ４１
シ、イし−Ｃ２３ｍ　ｇの重炭酸−Ｊトリウムを添加し
ｌ−１この溶液を０℃において１時間撹拌し、そして２
ｍＱの飽和水性塩化アンモニウムで急冷した。有機溶媒
を減圧下に除去し、そして残留物を５ｍＱの飽和水性塩
化アンモニウムて希釈した。 有機溶媒をを減圧下に除去し、そして残留物を５ｍ（ｉ
の水で弄釈し、そしてｌＱｍｉ２の酢酸エチルで抽出し
た。有機層を分離し、連続的に５ｍ（ｌの０．５Ｎ塩酸
、５ｍＱの飽和重炭酸すｌ−１）ラム溶液、５ｍａのブ
ラインで洗浄し、そして硫酸す１・２９ リウｌ、で乾燥した。溶媒を減圧下に除去すると、０．
１９ｇのカム状固体か得られた。 Ｃ，（４Ｓ−１ランス）４−（ジクロへキノルメヂル）
−５−（２−フラニル）−２−オキザソリ・メタン ３ｍＱθ）ジクロ１）メタン中の０．２３ｇの（Ｓ）２
−　（Ｎ−１−ブＩ・キンカルボニル）アミノ−３ンク
ロヘキシル−（Ｒ，５）ｌ−（２−フラニル）プロパン
−１−オールの溶液に、０．０６ｍＱのトリフルオロ酢
酸を添加した。この溶液を室温において２３時間撹拌し
、ＩＮ水酸化すトリウムで洗浄し、硫酸すトリウムで乾
燥し、そして溶媒を減圧下に除去すると、０．１７ｇの
固体か得られた。この固体をジク【コロメタン−酢酸エ
チル（９、１）中に溶解し、そして水利ケイ酸マグ不ノ
ウムの薄いバッドを通して濾過した。濾過パッドを３つ
のｌＯｍ（ｌの部分のジクロロメタン−酢酸エチル（９
：ｌ）で洗浄し、そして洗浄液を緒にした。溶媒を除去
し、そして残留固体をヘキサンで洗浄すると、０．］Ｏ
ｇの白色結晶が得ら０ れｌこ　：　　［α　１２６−１２４　°　±　２　　
（ｃ、　　　０．　　４１７、　ＣＨ３０Ｈ）　　。 Ｄ、（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロヘキンル）］−（］
２−フラニルプロパン−１−オール０．１５ｇの（４Ｓ
−１−ランス）４−（ジクロヘキンルメチル）−５−（
２−フラニル）−２オキヅソリジノンの試料を、３ｍ（
ｌのエタノールお」：ひ３ｍＱの１Ｎ水酸化すトリウム
の混合物中に溶解しｌ：ｏ　この溶液を１７時間還流し
、３ｍＱの水で希釈し、そして減圧下に濃縮してエタノ
ルを除去しｌ二。水性残留物を２つの５ｍｏ、の部分の
ジクロロメタンで抽出し、そして抽出液を硫酸すトリウ
ムで乾燥した。溶媒を除去すると、０゜１３ｇの白色固
体が得られた：　［α］”−１００土２（ｃ、０．５０
７、メタノール）。 参考例５６ （Ｓ）２−−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２チア
ゾリル）ペンタン−１−オール ０．８］ｇの部分の（Ｓ）２−　（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノ−４−メヂルー　（Ｒ，５）１（Ｒ ＋３］ （２−チアゾリル）ペンタン−１−オールを５ｍＱのジ
クロロメタン中に溶解し、そして２．１ｍＱのトリフル
オロ酢酸を添加した。この混合物を３時間撹拌し、次い
で撹拌しなから１５ｍ（ｌの水冷２Ｎ水酸化ナトリウム
中に注いだ。この混合物を２５ｍ１２のジクロロメタン
で希釈し、有機層を分離し、水性層を２０ｍＣのジクロ
ロメタンで抽出した。有機層および抽出液を一緒にし、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして溶媒
を除去した。残留物をンリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル：ヘキ→ノン（１：４）で溶離する
と、０．７２ｇの（４５−１−ランス）４−（２−メチ
ルプロビル）　−５−（２−チェール）−２−オキサゾ
リジノンが白色固体としてか得られた；　　［α］　”
−１４１０＋２　（ｃ、０゜５７０、メタノール）。 ０．２３ｇの部分の上の固体を５ｍ（ｌのＩＮ水酸化す
トリウムを添加した。この溶液を１６時間還流し、次い
で減圧下に濃縮した。残留物を２つのｌｏｍｆｆの部分
のジクロロメタンで抽出した。 ３２ 抽出液を一緒にし、乾燥し、そ１．て溶媒を減圧下に除
去すると、０．２ｇの所望の化合物か得られ／二；Ｒｆ
０．０４５　［ンリカケル：酢酸ニブルヘキサン（１：
　２１　）。 参考例５７ （Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへギシル−（Ｒ）１−（
２−チエニル）プロパン−１−オール７８°Ｃに冷却し
たｌＯｍ（ｌのジエチルエーラール中の１．５７ｇのＮ
−メ１〜キ／−Ｎ−メチルＮ　−−−＋−ブトキンノＪ
ルポニルーＬ−ンクロへキシルアラニンｊ′ミドの溶液
に、アルコン雰囲気ドに２．１）Ｔｌ（ｌのヘキ→ナン
中の２．３５モルのｎブチルリチウムを添加した。■時
間撹拌した後、この混合物をＯ″Ｃに加温しｌ二。これ
にＪ−アル中の０．６／Ｉｇの２−リチオチオフェンの
溶？夜（５ｍ（＋のエーテル中の０．６４ｇのチオフェ
ンおよび３−２ｍ（＋のヘキサン中の３．２５モルの■
１ブヂルリチウムから０°Ｃにおいて１時間調製した）
。この混合物を０°Ｃにおいて２時間撹拌し、次いで１
５ｍＱのＩＮ塩酸で急冷し、そし−ｒ２５ｍ（１３ のエーラールで希釈した。有機層を分離し、連続的に１
５ｍＱのＩＮ塩酸、１ｏｒｒｌの水および１５１）１０
の飽和重炭酸す］・リウム溶液−Ｃ洗浄し、乾燥ｌ〜、
そして水和ケイ酸マグネシウムの短いパットを通してｌ
ＩＱ過した。フィルターバットをエーテルで洗浄し、０
液および洗浄液を一緒にし、そして真空下に蒸発させた
。残留物をヘキサノで洗浄し、次いて５０Σての／リカ
ゲルσ）タロマドグラフィにか（′Ｊ、酢酸」−プ−ル
−ヘキサノ（１，２０）て溶離−すると、ｉ　２ｇの固
体か得られた。微量の１デルを含Ｕするヘキリーンから
結晶化するど、（Ｓ）　１．　　ｉ−ンメチルＪ−チル
［１−（／クロヘキンルメチル）２−オキソ−（２−チ
エニル）エチル］カルハメーＩ・か結晶として得られた
：　［α］？６十２４°±ｌ　　（ｃ、１．１０．メタ
ノール）。 ８ｍ（ｌの乾燥テ１−ラヒドロ７ラン中の０５１ｇの前
の化合物の溶液をアルゴン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却
し、そして３ｍＱのテ１−ラヒドロフラン中の１，０モ
ルのカリウムトリ５ｅｃ−ブチルボロハイドライドを滴
々添加した。この混合物を４ ７８°Ｃにおいて４時間撹拌し、次いで５ｍＱの飽和水
性塩化アンモニラ１、で急冷し、室温に加温し、そして
有機溶妨を減圧下に除去した。水性残留物を５ｍ（ｌの
水および２０ｍＮ＋の酢酸エチルで希釈した。有機層を
分離し、連続的に２つの５　ｍＱの部分の飽和水性塩化
アンモニウム、５ｍＱの飽和水性硫酸すトリウム溶液お
よび５ｍ（＋の飽和塩化すトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして溶媒を減圧下に除去するど、（Ｓ）２−ｔ−
７トキシカルボニルアミノー Ｓ）ｌ　　（２−チ」−ニル）プロパン−　１−オール
かノ１ムどして得られた。 ＯｏＣに冷却した３３０ｍ（２のンクじ１０メタン中の
１８　４ｇの前のカムの試料に、１６．７５ｍＱのトリ
フルオロ酢酸を添加した。この溶液を夜撹拌し、０℃に
冷却し、そして（Ｊは３００＋ｎ（＋の氷冷ＩＮ水酸化
すＩ・リウムを添加した。有機層を分離し、そして水性
層を３５０ｍ（＋の部分のシタ口し？メタンで抽出した
。有機層および抽出液を緒にし、２つの２５０ｍＱのブ
ラインで洗浄し、３５ 硫酸ツートリウムで乾燥１７、そしで溶媒を減圧下に除
去すると、１４　５ｇの固体か得られた。 ２０９ｍ（ｌの熱ヘキサノで粉砕し、室温°ｃに冷却し
そして濾過するど、７．５ｇの結晶の（４Ｓトランス）
４−　（／りロヘキンルメチル）　−５（２−プエ，＝
ル）−２−オキサゾリジノンか結晶どじで得られた、融
点１０５−１０８°ｃ。 １３ｍ（＋のエタノールおよび１３２ｍＱのＩＮ水酸化
ナトリウム中の７．０ｇの前の化合物の混合物を１７時
間還流した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を２
回２００＋ｎ（＋のジクロロメタンで抽出した。−ｍに
した抽出液を硫酸すＩ〜リウムで乾燥し、そして溶媒を
減圧下に除去すると、４６６４ｇの結晶か得られた、融
点６　２　−　６　４°Ｃ・［、］２６　　３５°土１
　（ｃ．］、１４５、ＣＨ。 ０　１−１　）。 参考例５８ Ｎ−［Ｎ−　　［２−（ｉ−ナフタレニルメヂレン）３
−（モルホリノカルボニル Ｌーヒスグージル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シ３６ タ１）へキンルー　（Ｒ）ｌ−（２−ヂアソリル）フ１
）パンー１−オール ２ｍ０のジク「ノ「ツメタン中の（１、３ｇσ）アルフ
ァ（１−ナフタレニルメチレン−ノノンマーオキソ７１
−ｔルポリンブタン酸および０．］７ｔｚのトリニゲル
アミンの溶液に、０．５３ｇのベンノトリアソリル　１
−イルオキントリス（ジメブルアミノ）ホスホニウムへ
ギサフルオ［１ボスフｌ−１□（ＢＯＰ）を添加した。 １分間撹拌した後、（＋、４９工このＮ−（Ｌ−じスゲ
ジル）　−（Ｓ）　２　　アミノ３−ジクロへギンルー
（Ｒ）］−（］２−グアソノル−１−（（ｃ−ブトキシ
カルボニル）ンリノｌ：、ｌキ／］　プロパンを添加１
７、そしてこの混合物を室温において一夜撹４４’　し
た。溶媒を除去し、そし、て残留物に、２ｍＱのアセト
ニトリルおよび１ｍＱの４０％のフッ化水素酸を添加し
た。この混合物を５５°Ｃ４時間加熱した。追加のアセ
Ｉ・二１−リルおよび１ｍＱの４０％のフッ化水素酸を
添加し、そしてこの混合物を５５°Ｃに一夜加熱した。 水酸化アンモニウムを添加し、そしてこの混合物３７ を酢酸ニゲルで抽出しまた。抽出液を硫酸すトリウｌ、
で乾燥し、そ１．て減圧１・゛に濃縮した。残留物を２
ｍ（ｌのアセト、＝　１−リルおよび１ｍｏ、の４０％
のフッ化水素酸中に溶解し、そしてこの混合物を５５−
６０°Ｃ１６時間加熱１．た。この混合物を２１〕〕Ｑ
の水および５ｍＣの濃水酸化アンモニウムで希釈した。 この況名物を酢酸ニゲルで希釈した。抽出液を硫酸−ノ
ートリウｌ、て乾燥し、そして溶媒を除去した。。残留
物をシリカケルのクロマトグラフィにか（）、ジクロロ
メタン−メタノール−水酸化アンモニウム（９・１，２
・０　２）で溶離した。 生成物を含且する分画を一緒にし、そして溶媒を除去す
ると、０．１８ｇの固体か得ら４′また。真空炉内で５
０°Ｃにおいて乾燥すると、０．１７ｇのガラスか得ら
れた。［α］”−７０°　±ｌ　　（ｃ、］、０２３、
ＣＩ（３０Ｈ）。 参考例５９ Ｎ−（Ｌ−−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３シク
Ｕヘキシル−（Ｒ）ｌ−（２−チエニル）プロパン−１
−オール ８ ６ｍ（＋のクロ［ｊボルム中の１．１８ｇのＮ２（−７
トキンカルボニルーＬ−ヒスザジンおよび０．６５ｍ＋
２のトリエチルアミンの混合物を撹拌し、そして固体の
大部分か溶解するまで水蒸気浴上で加温した。この混合
物に、２．５ｍ＜＋のクロロホルム中の２．０４ｇのベ
ンゾトリアソリル１−イルＡキ／［・リス（ジメヂルア
ミノ）ホスホニウムへギザフルオロホスフェ−１−（Ｂ
ＯＰ）を添加した。この混合物を水蒸気浴」二で３分間
加温し、そして１．０ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−７ク
ロヘキ／ルー１）ｌ−（２−チエニル）プロパン−１−
オールを添加した。この混合物を室温において一夜撹拌
し、そし７て５分間還流した。溶媒を減圧下に除去し、
そして残留物を２５ｍＱの酢酸エチル中に溶解した。こ
の溶液を］０＋ｒｌの水、３つの部分の２モルの炭酸す
トリウムおよび１０　ｍ　Ｑのブラインで洗浄した。有
機層を硫酸すトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、そして
残留物を真空下に乾燥すると、１．７ｇのＮ−（Ｎ−（
ｔブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル］　−（Ｓ３
９ ）２−アミノ−３−／クロロホルム（Ｒ）１（２−チエ
ニル）プロパン−１−オールが白色泡として得られた。 ０°Ｃに冷却したｌｌＴｌ！のテトラヒドロフラン中の
０．４０ｇの前の化合物の試料に、３ｍＱの水冷４Ｎ塩
酸を添加した。生ずる溶液を０〜４°Ｃに７日間冷却し
、そして濾過した。 濾液に１．５ｍ（ｌのＩＯＮ水酸化す］・リウムを添加
した。この混合物を２回２ｍＱのジクロロメタンて抽出
し、そして抽出液を硫酸すトリウムで乾燥した。こい溶
液を２つの２０Ｘ２０ＸＯ，２ｃｍの厚さの層状ンリカ
ケル板に適用し、そして板をジクロロメタン−メタノー
ル−水酸化アンモニウム（９：　１．２：０．２）で展
開した。生成物のバンドを除去し、そしてメタノール中
の５％の濃水酸化アンモニラｌ、て抽出した。抽出液を
減圧下に濃縮すると、０．２２ｇのこの実施例の生成物
がガムとして得られた。 参考例６０ （Ｓ）２−アミノ−３−ジクロへキンルー　（Ｒ）１−
２　　ＴＮ−［２−（＋−リメチルシリル）工トキ４０ シ１　メチル１イミダソリル）プロパン−１−オアルゴ
ン雰囲気下に一７８°Ｃに冷却した９　０　ｍｅの乾燥
テトラヒドロフラン中の１７．８２ｇの］−［［２−（
＋−リメチルシリル）エトキシ１）１−（−イミダゾー
ルの溶液を、３６ｍ＋１のテトラヒＦ「１７ラン中のｎ
−プチルリグウムの２５１−ルの溶液をゆっくり添加し
、添加か完＆ａ　ｌ、　ｌ−後、この混合物を一７８°
Ｃにおいて１時間撹拌した（溶液Ａ）。 ７８°Ｃに冷却した１８０乾燥テトラヒドロフラン中の
１８．８４ｇのＮ−メトキン−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブ
＋−キンカルボニル−Ｌ−ンク口ヘキシルアラニンアミ
ドのの撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下に、６７ｍＮ
＋のヘギザン中の第２ブヂル１．１チウムの０．８５モ
ルの溶液を添加した。 添加後、この混合物を一７８°Ｃにおいて１５時間撹拌
した（溶液Ｂ）。 二重チソプド・ニードル（ｄｏｕｂｌｅ−ｔｉｐｐｅｄ
　　ｎｅｅｄｌｅ）技術の使用により、溶＋４１ 液Ａを溶液Ｂに撹拌しなから一７８°Ｃにおいてを添加
した。この混合物を一７８°Ｃ１こおいて１時間撹拌し
、そしてＯ″Ｃに加温し、そしてＯ″Ｃに１時間保持し
た（水浴）。この混合物を１５０ｍＫ＋の飽和塩化アン
モニウム溶液で急冷し、そしてテトラヒドロフラン溶媒
を減圧下に除去した。残留する水性層を２回１．５０ｍ
Ｑの酢酸エチルで抽出した。−緒にした抽出液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸すトリウムて乾
燥した。溶媒を減ＪＥ下に除去すると、３．５０ｇの暗
色オレンジ電油が得られた。この油（３５ｇ）をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルヘキザン
（１：１０）で溶離すると、１７．８２ｇの１．１−ジ
メチルエチル（Ｓ）［ｉ（シクロヘキシルメチル）−２
−オキソ−１−（２−［Ｎ［２−トリメチルシリルエ［
・キン１　メチル］イミダゾリル）エタール１カルバメ
ートが黄色粘性油として得られｌこ；　　［α］　２Ｍ
、＋１５°±ｌ（ｃ、１．２３４、ＣＨ３０Ｈ）。 ７８°Ｃに冷却した１７０ｍ（＋の乾燥テトラヒ４２ ドロフラン中の１９．１２ｇの前の化合物の溶液に、８
５ｍＱのテトラヒドロフラン中のホウ水素化カリウムト
リー５ｅｃ−ブチル（＋、、Ｏモル）を添加した。添加
後、この混合物を一７８°Ｃに２時間撹拌し、そして１
７０ｍＱの飽和塩化アンモラム溶液を添加した。この混
合物を室温に加温し、そしてデトラヒドロフランを減圧
下に除去した。水性残留物を５０ｍ（！の過酸化水素（
水中の３０％）の滴々添加により希釈した（発熱）。添
加の完結後、水浴を除去し、そしてこの混合物を１時間
撹拌した。この混合物を０°Ｃに冷却し、そして９３ｇ
の硫酸すトリウムを６つの等しい部分でを添加した。こ
の混合物を１５分間撹拌し、有機層を分離し、そして水
性層を２００＋ｒ［の酢酸エチルで抽出した。有機層お
よび抽出液を一緒にし、硫酸すｌ−リウムで乾燥し、そ
して溶媒を除去すると、白色固体が得られた。この固体
を４００ｍＱのヘキサノおよび５０ｍＱの酢酸エチルの
混合物中に水蒸気浴−Ｌで加温することによって溶解し
た。冷却すると、１４．１３ｇの（Ｓ）２−ｔ４３ ブ１〜キシカルボニルアミンー３−シクロへキシル＝（
Ｒ）ｉ（２−［Ｎ−［１−（１−リメチルンリル）エト
キノ１メチル］イミダゾリル）プロパン−１−オールか
白色結晶と１７で得られた、融点９７−９９°Ｏ，ｆｆ
ｆｌ　”Ｄ→８０°ｉ＋（Ｃ。 １）５、ＣＨＣｌ３）。 ２０ｇの前の化合物の試料をｌｌＯｍ（＋のエタノール
中に溶解した。撹拌した溶液に、ｌｏｏｍＱの２Ｎ塩酸
を添加し、そし−にの溶液を油浴中で７０〜７５°０２
時間加熱した。この溶液を８５ｍ０の水で希釈し、そし
て減圧下に濃縮してエタノールを除去した。水性残留物
をＱ　’Ｃに冷却し、そして２Ｎ水酸化す（・リウムで
塩基性とした。この混合物を２回３００ｍＱの酢酸エチ
ルで抽出し、そして抽出液を一緒にした。抽出液を２５
０ｍ＋１のブラインで洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し
、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物を５５°Ｃに
おいて５時間乾燥するど、１４．１ｇの（Ｓ）２−アミ
ノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）１［Ｎ−［２−（１−
リメチルシリル）工Ｉ・ギン］（２ ＋４４ メチル］イミタソール）プロパン−１−オールか淡！女
電油どして得られた。［α］　２５−８°±１（Ｃ１）
，０５、ＣＨ３０Ｈ）。 参考例６１ Ｎ−（１，−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンク
１）ヘギンル−（Ｒ）ｌ　　（２−［Ｎ−［２（トリメ
チルアミン）エトキノ］メチル１イミダソリル）プＩ７
パンー１−オール アルゴン雰囲気下に１５０ｍ０．のクロロホルｌえ中の
３０．４５ｇのイミダゾールの溶液に、５０ｍＱのり四
回ホルム中の１．２．６０ｇの７エニルジクＤ　Ｄホス
フェートを添加した。この混合物を室温において０．５
時間撹拌し、次いで（］°Ｃに冷却した。冷却した混合
物に、１５．２４ｇのＮ−１−ブトキンカルボニル− 加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。この溶液に
、４０ｍＱのり四回ホルム中の１４．１ｇの（Ｓ）２−
アミノ−３−シクロヘキシル−　（Ｒ）１（２−　［Ｎ
−　［２−（１−リメチルシリル）工トギシＪメチル］
イミタゾリル）ゾロパン−１４５ オールを添加した。この混合物を０°Ｃにおいて４４時
間撹拌し、４００ｍｔ２の水で希釈し、そして＋１２の
酢酸エチルで抽出した。抽出液を２つの３５０ｍ（＋の
部分の水、３５０ｍ（！の飽和炭酸す［・ノシム溶液て
洗浄し、そして硫酸すトす・シムて乾燥した。溶媒を除
去するど、２９．０ｇの固体か得られた。この固体を２
００ｍ（′！のメタノール中＋＝溶解し、そしてＩｏｏ
ｍ（＋のＩＮ水酸化ヲトリウ１、を添加し５だ。この溶
液を室温において一夜撹拌し、１００ｍ（＋の水で希釈
し、そして減圧１ζに濃縮した。この混合物を２つの２
　５　０　ｍ　０．７７）　部分の酢酸エチルで抽出し
、そし“Ｃ抽出液を２５０ｍａのブラインで洗浄し、そ
して硫酸すトリウムで乾燥し、溶媒を減圧１・−に除去
Ｊると、２４．６ｇのツノラスかＩＱられた。 参考例６２ Ｎ−（Ｌ．−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−３ンク
ロへキシル−　（Ｒ）］−（］２ーフラニルプロパン−
ｌ−オール 参考例５９に記載するように、ｌｏｎｌのクロ・１６ ０ホル１３中の１．２８ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル− チルアミンおよび０．００５モルのベンゾトリアゾリル
−１−イルオギシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘギ→ノフルオロボスフエーＩ・の混合物を加温し、
そして３分間撹拌した。この混合物に、１．１２ｇの（
Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｉ，り］−（
２−フラニル）フロパン１−オールを添加し、そしてこ
の混合物を１６時間撹刺した。９にお（Ｊるように仕上
けそして参考例５９に記載するようにＮ−ｔ−ブトキシ
力ルポニルフロソキング基を除去すると、０．２ｇの生
成物かカラスとして得られた。 参考例６３ Ｎ−　　［２−　（２−メブルプロボキシ）グリシル１
（Ｓ）２−アミノ−３−ジクロヘギ／ルー　（Ｒ）１−
（２−ピリジニル）プロパン−１−オール３０、３３ｇ
のペンジルカーボ不−１・、２０。 ２ｇのグリオキシルおよび２００ｍＣのエーテルの混合
物を室温において一夜撹拌した。この溶液４７ をＯ′Ｃに３０分間４却し、濾過し、そして固体をエー
テルで洗浄した。固体を２８．２ｇのＮ−　（ヘンジル
オキンソＪルポニル）−２−ヒドロキシクリシンか結晶
として得られた、融点１９４−１９８０Ｃ。 ８０ｍＣの２−メチルプロパノールおよび０。 ４ｍｃ！の濃硫酸中の４．０ｇの前の化合物の混合物を
、室温において一夜撹拌した。この溶液を１００ｍ（＋
の酢酸エチルで希釈し、そし−ｒｌＯ％の重炭酸すトリ
ウム、水およびブラインで洗浄した。 有機層を硫酸マダイ・／シムて乾燥し、そして溶媒を除
去Ｉ〜た。残留物（５．８ｇ）をクロロホルト中に溶解
し、そしてこの溶液を短いシリカゲルのカラムを通して
瘤過した。濾液を減圧下に濃縮するど、３　３６ｇの２
−メチルプロピルＮ−（ベンンルオキン力ルボニル）−
２−　（２−メブールプロボキシ）グリシネ−１・か透
明な油として得られｌこ　。 ３、９ｇの前の化合物を１２０ｍ＋１のメタツル中に溶
解１，、そして］１）．６ｍｌの１モルの水８ 酸化→−トリシムを添加した。この溶液を一夜撹拌し、
そして３．９ｍ＋２の３Ｎ塩酸を添加した。溶媒を除去
し、そして残留物を１０％のＮ　ａ　ｔｌ　Ｃ０３中に
溶解した。この混自物を２回エーテルで抽出した３、水
１４−層を６Ｎ塩酸で酸１４化し、そしてンタｌ：Ｉ　
ｒＪメタンて抽出した。ジクロロメタン抽出液を硫酸マ
グ不ンウｔ３て乾燥し、溶媒を除去すると、２　９７ｇ
ｏ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）２−（２−−メ
ブールゾロポキン）グリシノか白色固体と１−−Ｃ得ら
れた、融点６６−６８°ＯｏＩ　（ｌ　ｍＱのテＩラヒ
ドロフラン中の０．４３２ｇの溶液に、０．２４９ｇの
Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミタソールを添加した。室
温におい−Ｃ２時間撹↑↑した後、０．３０ｇの（Ｓ）
２−アミノ−３−ンク■−１ヘキ、ルー（Ｒ）！−（２
−ビリンニル）プロパン−■−オールを添加し、そして
この溶液％Ｓ夜推拌した。溶媒を除去し、そしてジクロ
ロメタン中の残留物を１０％のＮａ　ＨＣ０３て洗浄し
た。 水性層をジクロ［Ｉメタンで抽出した。有機層およＯ・
抽出液を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸す４９ トリウ１、で乾燥し、そして溶媒を減圧下に除去した。 グ（留物を真空下Ｕ乾燥−４ると、０．６５３Σての生
成物かカムとして得ら４１だ。 お考例（５４ （Ｓ）２−−アミノ−゛３−ンクロへキンルー　（Ｒ）
］−（］５−−ｊ’セプル２−７ｏ　＝＋ｂ）７’ｔｒ
　ハフ１−′、）ｌ−ル ア　８　”Ｃに冷ノ、１）　した３＋ｎＱの戸１−ラヒ
１−１）ノフン中（”’０．５Ｃ１ｇの（４Ｓ−トラン
ス）４−（＞りｎ７ヘキ／ルメグル）−５−（２−フラ
ニル）２−Ａギ→ノソリジノンを、１．８ｎｌσ）へキ
リン・中のｎ−フナルリＪシム（２゜２モル）を添加し
た。１５分後、この溶液を室温に加温し、（ｌ〜ｌ工〕
］Ｑのデトラヒｌ−ロフラン中のＮ−メトキノ−Ｎメチ
ルアセタミトを添加した。この混合物を室温において３
時間撹拌し、そし−Ｃ４ｍ（！の飽和塩化アンモニウム
溶液および４ｍＱの水で急冷した。 この混合物を減圧下に濃縮して′７１・ｆ）じ１・【フ
ッランを除去し、次いて２０ｍＱの酢酸エチルで抽出し
た。抽出液をｌＯｍＱの各ＩＮ塩酸、飽和重度５０ 酸すトリウム溶液およびブラインで洗浄した。イ・１機
層を硫酸す１−リシムで乾燥し、そして溶媒を除去する
と、０．５８ｇの固体か得られた。ンリノノケルのフラ
ノンコクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−ヘキ→
ノン（＋、：ｌ）で溶離すると、０゜２９ｇの（４Ｓ　
−１−ランス）４−（シクロヘキンルメチル）−５−（
５−アセチル・−２−フラニル）２　才＋→ノゾリジノ
ンかクリート色の固体どして得られた；　　［ａ］　２
６−１）６°　±Ｉ　　（ｃ、０゜７７３、ＣＨ３０１
））。 前の化合物を４ｍＱのエタノールおよび４ｍＱのＩＮ水
酸化すトリウムの混合物中に溶解し、そしてこの溶液を
８０°Ｃに６時間加熱しｌ二。この溶液を４ｍ（＋の水
て希釈し、濃縮してエタノールを除去し、そして２回１
３ｍＱのジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸すト
リウｌ、で乾燥し、そして溶媒を除去すると、０．ｌＩ
ｇの固体固体か得られた。シリカゲルのフランシコクロ
マｉ−クラフィにかけ、ジクロロメタン中の１０％のメ
タノールで溶離すると、８５ｍｇの生成物か黄色固体と
５１ して１）１ら４また。［σ］”［１）［３４゜４６４、
　ｃｏｃ＋＋）　　。 次の参考例の生成物を、 り調製することかてさる。 参考例６４の手順によ −１２（Ｃ。 ０゜ １） ＯＨ （Ｓ） ■ （５ （ｔ ＯＨＣＨ３０ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）２参考例６５ アミノ−３−シクロへキンルー（Ｒ） メＩ・キンカルボニル−２−チアゾリル）プチルジメチ
ルンリルオキシ）プロ ５２ アルゴン雰囲気下に一７８℃に冷却し１＝　２＋ｎ　Ｑ
の’ｉ−ｈうにｌ・ロアラン中の０．２□３ｇのＮ−ｔ
ブトギ／カルボニル−（Ｓ）２−アミノ　３り口へ〜ン
ルー（Ｒ）ｌ−（２−チアソリル）１−（ｔ　　）゛チ
ルンメチル〉リルオパノ）プロパン０）溶液に、０．４
５ｍＱの２２士ル０’、１０−７１ノ１す１ウムを添加
した。−７８”Ｃにおいて０１）１鴫間代、この混合物
を０°Ｃに加温し、そして０に　Ｊｌ、Ｉ、間装置した
１、二酸化炭素を０℃にむい−Ｃｌｌ’ｆ：拌ｊ７た懸
濁液に泡★、でて通人し、そし−（こＬＪ弓ｌ含物を２
　Ｉｌ〕Ｑの水および２ｍＱの飽和塊化アン七ニウノ、
溶液て希釈しｌ二。この混合物を減圧Ｆに濃縮し、そし
−Ｃ残留物を１５＋ｎ（ｌのジイソフロビルニー５’ル
で抽出した。」−−チル抽出液を２回５１）１（！のＩ
Ｎ水酸化すＩ・リシムおよび５ｍＱのブラインで洗浄し
た。白色沈澱かＪ−−チル層中に形成し、これを濾過］
７、そしてエーテルで洗浄した。この白色沈澱を水酸化
すトリウム洗浄液と一緒にし、そしてこの混合物を６Ｎ
塩酸で酸性化した。酸性化した況簀物ろ一１５ｒｎＯの
酢酸」デルて抽出し、そして抽出液を一ノライ＞−ｒ洗
浄し、そ［７て硫酸す］・リウＬＪＣ乾燥した。溶媒を
除去−ａるど、固体か得られ、これをイソＡクタ〉から
結晶化するど、ＮＥ−ブｌ−Ａ’−’ｙ　カルボニル−
（Ｓ　）　２　　アミノ−３＞、／Ｌｒ＋＼ギ、ルー（
Ｒ）　　ｌ−［２−（Ｓ　　カルホギン）−Ｊアソリル
］−］−（］ｔ−／’プルソメブルンリルＡギ／プロパ
ンか得られた。 ０　　！５ｎｕのｊｌ・ラヒトロノーラン中の０．１３
ｇの前の化介物を、アＪＬニノ〉零囲気下に０．５１）
１Ｑσ）ｊ−ｌ−ラじｌ’　ｏ　７７ン中の４９ｍｇ１
ｌ／）Ｎ、Ｎ’カルボニルン゛イミタソ−ルを添加した
。この混合物を室温において１時間撹拌し、そして０．
５ｍＱの乾燥メタノールを添加した。この溶液を室温に
むい−（１７時間１見拌し、そして溶媒を除去した。］
ＯｍＯの酢酸」−チル中の夕（個物を２つの５ｍＱの部
分０）０．５Ｎ塩酸、５ｍ（ｌのＩＮ水酸化−Ｊ−トリ
ウム、ブラインで洗浄し、そして硫酸すトリウド マグネ／シムの薄いパットを通１７て濾過し、そし−（
、Ｚのバフ１−をｎ１酸エチルで洗浄した。濾液を減Ｆ
Ｌ下に蒸発さＵると、Ｎ−ｔ−〕゛ｉ・キシカルボルー
　（Ｓ）２−アミノ−３−ンクｒ＋へギンルー　（＋＜
）ｌ−（５−メトキ／カルボニル−２−プーアソリルｌ
−１−（ｔ−ブグル・ジメチル７リルオヤ／）ンＩ７バ
ニか７ｆｔ，として得らイまた。 ０、１２ｇの前の化合物を１ｍｆｆの中に溶解［２、そ
してＯ．１８ｍ（ｌのトリフルオロ酢酸を添加した。こ
の溶液を室温において２２２時間撹拌し、次いＣ　、３
　ｍ　Ｑの氷冷ＩＮ水酸化すトリウム中に吐いた。、−
の混合物をＩＯｍ（ｌのデク−１０メタンで抽出し、そ
して抽出液を硫酸すｉ・リウＩ、で乾燥した１，溶媒を
除去すると、０．０９５ｇの生成物かプ県色の力ｔ８ど
して得られた。 参考例６６ Ｎ−　ｒＮ−［（Ｒ）２−　（１−す７タレニルメブル
）−３−　（カルボキシ）プロピオニルヒスチジル］　
−　（Ｓ）２−アミノ−３−ンク１Ｊヘキシル−　（Ｒ
）ｌ−　（２−［Ｎ−１２−　（ｉ・ツメチルシリル）
エトキン１メチル］イミタソリル）５５ ７Ｕパン−１−オール ２ｍｆ？のジクロロメタン中の０．ｌＩｇの（Ｒ）２−
（１−一）−ノタレニルメブール）　−３　−　（＋−
ブ）・キンノＪルボニル）プロピオン酸および０．０５
８ｇのＮ，Ｎ’　　−ノノルボニＪＬジイミタゾールの
溶液を、ｒルゴン雰囲気ドに室温において１時間撹拌し
た，３この溶液に、０．５ｍ（ｌの／り１−１０メタン
中の０．１５ｇのＮ　−　（　＋−　−　ヒス’ｆ　／
／Ｌ−　）　−　（　Ｓ）２−アミノ−　３−／クロヘ
キンルー（Ｒ）１（２　　　［＋１−［２−（＋ーリメ
チル）リル）工Ｉ・キｌ　メ（＋ｌ＋　３　イミタンｔ
Ｊル）ゾｌー１パンー１ーオールの溶液を添加した。こ
の混合物を１９時間↑ｏ′１！し、モしてＣ１５ｍ４の
ンク「Ｊ「ツメタン中の・１７Ｉｎ　ｇの（Ｙぐ）２−
　（１−ナツタレニルメチル）３−（ｔ−７トギンカル
ボニル）フロピオン酸および２□１　ｍ　ｇのＮ，Ｎ’
　−ノＪルボニルフイミタソルの追加の溶液を添加した
。この溶液を２ｍ間撹ｔ１゛シ、２　ｍ　ＱのテＩ・ラ
ヒド「１　７ランを添加し、そしてこの混合物を１０間
撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして残留物を水て
洗浄した。水軍５（） 溶性固体を酢酸ｊ−チル中に溶解し、そしてこの溶液を
ブラインで洗浄し、硫酸すトリウｌ、て乾燥し、ぞしで
溶媒を除去すると、０．３４ｇの力ｌ、か得られた４、
ニーデル　ヘキ→ノンで粉砕すると、０３２暫σ）　Ｉ
ＭＩ体か得られた。この固体をシリカゲルｒ７）ン１）
７］・クラフィーにかけ、シフ「１０メタンメタノール
−水酸化アンモニラＡ（ＩＱ：０．５０．０５）で溶離
するど、Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（１−す７タレニル
メチル）　−、−３−（ノノルホキ、）プロピオニル］
−Ｌ−ヒスチン゛ル］−（Ｓ）２−−７’ミノ−３−ン
クしｌヘキ／ルー　１）　　１−（２［Ｎ−［２−（＋
・ツメブールンリル）工）・ｉ・／１ノチル１　イミタ
ソリル）プロパン−１−オーツしか白色固体として得ら
れた。［α］　２６１．＋４３°±２　（ｃ、０．６１
２、ＣＨＣｌ３）。 ０、ｌＯｇの前の化合物、０　、２　ｍＱ　Ｏ’）ｒ　
ｉジヒドロフラン中の１．０モルのテトラ−ｎ−ブグル
アン七ニウムフルオライドおよび０．５ｍＱのヘキ→ノ
メチルーボスホルアミＩ−の混合物を室温において３時
間撹拌した。この混合物を５ｍＱの水および１ｍＱの飽
和塩化アンモニウム溶液で面状した。沈船を躍過し、そ
して２回２ｒｒｌｌの水で洗浄すると、０．ｌＯｇの白
色固体が得られた。シｊカケルσ）クロで［・グラフィ
ーにｊ：り精製し、ジクロロメタン−メタノール−水酸
化アンモニウム（１０：　（１，５：　０．０５）で溶
離すると、０゜０６ｇの生成物か白色固体として得られ
た。 参考例６７ （４Ｓ−１ランス）４−（シフ「）へキンルメチル）５
−（２−ピリジニル）−２−オキザソリジノ参考例１Ｇ
に記載するように、−７８°Ｃに冷却した３０ｔＪｍ（
！のテトラヒドロフラン中の２０゜２７ｇの１．１−ジ
メチルエチル（Ｓ）　　［１クロヘキフルメチル）−２
−オキソ−２−（２ピリジニＩＬ、　）エチル］カーボ
イ、−１・を、−７８°Ｃに冷却した１５５ｍＱのホウ
水素化カリウムトリ５ｅｃ−ブチル（０，１５５モル）
で還元した。 ７８°Ｃにおいて５時間後、この混合物を５Ｑｎ＋Ｑの
水で急冷し、０°Ｃに加温した後、２００ｍ（ｌの（シ 追加の水を添加した。この混合物を２つの２５０ｍ　Ｑ
の部分の酢酸エチルで抽出し、そして抽出液を硫酸すｉ
・リシムで乾燥し、そして溶媒を除去した。残留物を（
４１ｇ）を３０ｍｆｆのテトラヒドロフラン中に溶解し
、そして１５０ｍ（ｌの６Ｎ塩酸を添加した。この混合
物を室温において５時間撹拌し、４０ｍＱの水で希釈し
、モして５０ｍＱのニーデルで抽出した。水性層°Ｃに
冷却し、そしてｌｌＯｍ（ｊのＩＯＮ水酸化すトリウム
をゆっくり添加した。この混合物を３つの２００ｍ４の
部分のジク「、・「Ｊメタンて抽出し、抽出液を２００
ｍＱのブライ；で洗浄し、そして無水炭酸カリウムで乾
燥した。溶媒を除去すると、１５．０ｇの固体が得られ
た。、この固体をウォーター一−プレプ５００　ＨＰ　
Ｌ　Ｃの装置でシリカゲルのクロマトグラフィにかけ、
ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン（９７
：２：ｌ）で溶離すると、９゜０ｇの（：））２−アミ
ノ−３−シクロヘキシル（Ｒ）］−（］２−ピリジニル
プロパツールカ結晶として：融点５３−５５℃および３
．０ｇの５９ （Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｓ）ｌ−（
２−ピリジニル）プロパツールが油として得られた。 ２．８ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（
Ｓ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパンｌ−オールを２４
ｍＱのジオキザンー水（１：　１）中に溶解し、モして
１３ｍＱのジオキサン中の３゜１４ｇのｎ−ブチルピロ
カーボネートを撹拌しなから滴々溢卯した。この溶液を
１７時間撹拌し、２０ｍｆｆの水で希釈し、そして２つ
の７５ｍ（ｌの部分の酢飯エチルで抽出した。抽出液を
ブラインで洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥し、そして溶
媒を除去した。残留油をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル−酢酸エチル−ヘキサン（４：　
６）を溶媒として使用すると、３．０ｇのＮ−（＋−ブ
トキシカルボニル）−（Ｓ）　２アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｓ）ｌ−（２ピリジニル）プロパン−１−オ
ールが白色結晶として得られた；　［α］　２６−１４
°　±ｌ　　（ｃ、０゜９８４、ＣＨＣ１３）　。ｌ　
Ｏｍ（＋のジクｏｏメタロ０ ン中の０．３３４ｇの前の化合物に、０．２０ｍ氾のト
リエシルアミンを添加し、そしてこの混合物を５°Ｃに
冷却した。この溶液に、Ｏ，ｌｏｍｆｌのメタンスルホ
ニルクロライドを添加し７、そしてこの混合物乞５°Ｃ
において１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を
メタノール中に溶解し、そして室温において２４時間放
置した。この混合物を２０ｍ（＋の水で希釈し、モして
５０ｍｆｆの酢酸エチルで抽出した。抽出液を５０ｍθ
の水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥］７、そし−Ｃ溶媒を除去すると、黄電油が得られた
。シ’）　力’／’　ルυ〕タＬ１７トグラフイーにか
け、酢ｏ：ｒ−ｙルーへブタン（２＋　３）で溶離する
と、０．１９５ｇの（４Ｓ−トランス）−４−（シクロ
ヘキシルメチル）−５−（２−ピリジニル）−２−オキ
サソリジノンか濃厚淡黄電油として得られた：［α］２
６−−１６°±ｌ（ｃ、１．０８、ＣＨ３０Ｈ）。 前の化合物（ｊ、また、０．３００ｇの（Ｓ）２アミノ
　３−シクロへキシル−（Ｒ）ｌ−（２ピリジニル）プ
ロパン−１−オールを０．４９ｇのＮ、Ｎ’　−カルポ
ニルジイミダソールと２５ｍＱの還）１）εするテＩ・
ジヒドロフラン中で１６８？間反応することによって調
製した。 参考例６８ （４Ｓ−１″７ンス）　−、−４−（、シクロヘキシル
メチル）−５−（２−デアゾリル）−２−オキサソリジ
ノン ５ｍｆｆの−７−トラヒドロフラン中の０．２４ｇの（
Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（２
１アソリル）プロパン−１−オールの溶液および（１，
１）ｇのＮ、Ｎ−カルポニルジイミダソーノＬの溶液を
、室温において１６時間撹拌し、次いて５時間還流した
。溶媒を除去し、そして残留物を１５ｍ０．の酢酸エチ
ル中に溶解した。 この溶液を２回５ｍＱのＩＮ塩酸で、５ｍ（＋の重炭酸
すｌ・リシムで、５ｍＯ，のブラインで洗浄し、そして
硫酸す１−リシムで乾燥した。溶媒を除去し、そして残
留物をヘキサンで洗浄すると、０．２６ｇの無色カラス
か得られた：　「σ］”８８゜±ｌ　（ｃ、１．０２７
、ＣＨ３０Ｉ−（）。 参考例６９ （４Ｓ−トランス）−１−（シクロヘキシルメチル）　
−５−［１ｏ−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ
１　メチル］−ＬＨ−イミダゾルー２−イル１−２−オ
キサソリジノン ２　ｍ　Ｑ　Ｏ’＋ノエチエチーポネート中の０．３５
ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−メチル−
（Ｒ）ｌ　−（２−［Ｎ−［２−（トリメチルシリル）
エトキシ］メチル］イミダゾリル１プロパン−１−オー
ルの溶液に、０．４１ｇの炭酸カリウムおよび０．１６
ｇのす１〜リウムメトキシドを添加した。この懸濁液を
８０℃に２１時間、そして１００°Ｃに６日間加熱した
。この混合物を５０ｍ０．の水で洗浄し、そして１５ｍ
４の酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し
、硫酸す１−リウＩ、で乾燥し、そして溶媒を除去した
。残留物を２（）ｇのシリカゲルのクロマトグラフィに
かけた。カラムを２００ｍ０．のヘキサンで、次いで酢
酸エチル−ヘキサン（１：　１）で溶離するど、０．３
３ｇの無色ガムが得られた：　［α〕２６６３ １３８°　±Ｉ　　（ｃ、　　１．　０４２、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）　　。 実施例１ １）−　［Ｎ−［（Ｒ）２−　（フェニルメチル）−３
（モルホリノカルボニル）プロピオニル１−Ｌロイシル
１−　（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）
ｌ−（２−デアゾリル）プロパン１−オール ５　ｍ　Ｑ　（”ｌ　ンタロロメタン中の０．２３５ｇ
の（Ｒ）−−カンマ−オキソ−アルファ＝（フェニルメ
チル）−４−モルホリン酪酸、０．１２ｍ＋２のトリエ
チルアミンおよび０．３６ｇのベンゾトリアゾリル−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへ
キザフル才口ポス７エ−１（ＢＯＰ）の６１む物に、０
．２７４ｇのＮ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ
−３−シクロへキシル−（Ｒ）Ｉ−（２−デアゾリル）
プロパン−１オールを添加した。この混合物を２日間撹
拌し、そして溶媒を除去した。１０ｍ１２の酢酸エチル
中の残留物を１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム、ブラインで
洗浄し、そして硫酸マグネンシムで乾燥した。 １６・１ 溶媒を除表し、そし、て水和ケイ酸マグネシウムの薄い
パットを通して濾過した３、このパッドを酢酸エヂルア
洗浄し、そして−緒にした凌液を減圧下に濃縮すると、
０．４１ｇのノＪラスが得られた。 このガラスを厚い層状シリカケル板で精製すると、０、
］３ｉｘの泡状カラスが得られた：　［α］２６３７°
ｉ１　（ｃ、ｌ　、１．１．メタノール）。 実施例２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−（フェニルメチル）−３（エル
ポリノカルポニル）プロピオニル１−Ｌロイ〉ノし１−
　（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ−（２−チア
ゾリル）ペンタン−１−オル ２ｍＱのンタロロメタン中の０．２１ｇの（Ｒ）ガンマ
−オキソ−アルファー（）Ｌニルメチル）４−モノ上ホ
リン酪酸、Ｏ−１８ｍＱの］−リエチルアミン４；」二
び０．５３ｇのペンソトリアソリル１−イノ１．オキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロ
ホスフェ−１−（ＢＯＰ）の混合物に、０．２１ｇの１
）−［１，、−ロイシル］＋６５ （Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）　　１−（２チ
アゾリル）ペンタン−１−オールを添加した。 この混合物を一夜撹拌し、２時間還流し、そして溶媒を
除去した。２０ｍＣの酢酸エチル中の残留物を２回５ｍ
Ｌ、Ｌの各ＩＮ塩酸、１モルの重炭酸ヲＩ・リシムによ
ひブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネ７ウムて乾
燥し、そして水和ケイ酸マグネシウムＬ／）薄いパット
に通過させた。このパソ１−を酢酸ニーｆ＋して洗浄し
、そして−緒にした虐液を減圧下にＡ　ｆｆ１４すると
、０．４ｇのカムか得られた。 このガムｆ、、　、ｌｉ、＋：　ｌＪ・層状シリカゲル
板で精製すると、０、ｌ３ｇ７〕ノ１ラスか得られた：
　［σ］２６−２９°±ｌ（ｃ、０．８５４、メタノー
ル）。 実施例３１ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（フェニルメチル）−３（ｔ
　−７１・キシカルボニル）プロピオニル］Ｌ−ロイ、
ル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ−（２−
チアゾリル）ペンタン−ｌオールおよびＮ−［Ｎ−［（
Ｓ）　２−　（フェニルメチル）　　３　　（ｔ−ブト
キシカルボニル）７０ピオニル］−Ｌ−ロイシル］−（
Ｓ）２−アミノ４−メチル−（Ｒ）Ｉ　−（２−チアゾ
リル）ペンタン−１−オール ４ｍ（ｌの・７クロロメタン中の０．６５ｇの（Ｒ。 Ｓ）−（７，ニルメチル）メタンジオンＭ、４（１，１
−ンメチルエチル）エステル、０，３７ｍＱのトすλデ
ルアミンおよび１．０８ｇのベンゾトリアソリルー１−
イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキ
サフルオロホスフェ１−　（ＢＯＰ）の混合物に、０．
７７ｇのＮ−（Ｉ−１）イシ）ｌ）−（Ｓ）２−アミノ
−４−メチル（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−
１−オルを添加した。この混合物を一夜撹拌し、そして
溶媒を減圧下に除去した。２０ｍＱの酢酸エチル中の残
留物を２回５ｍ（ｌの各ＩＮ塩酸、１モルの乗炭酸シト
リシムおよびブラインで洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして水和ゲイ酸
マグ不ンシムの薄いパッドを通して濾過した。こび）パ
ッドを酢酸エチルで洗浄し、そして−緒にしたｊｌＡｔ
液を減圧下に濃縮すると、１．５ｇの６７ 固体か得らＩ′シた。固体をウォーター−プレグ５００
　ＨＰ　Ｌ　ＣＯ）装置でシリカゲルのクロマトグラフ
ィにかけ、Ｌｊ１酸エチル−ジクロロメタン（４、６）
を溶媒とり、−Ｃ使用した。第１ホ１クルド・バック（
１〕ｏ　ｌ　（ｌ　　ｌ）　ａ　ｃ　ｋ　）体積は０．
３４ｇのＮ［Ｎ−［（Ｒ）２−（フェニルメチル）−３
−（ｔブトキ、カルボニル）プロピオニル１−Ｌ−ロイ
シル］−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）］−（
］２−チアソリルペンタン−１−オールかガラスとし−
（、［α］”　−２８°士Ｉ（ｃ、■。 ００３１．’タノール）を与え、そして後者の分画はＮ
−［Ｎ−［（Ｓ）ｌ−（フェニルメチル）３−（ｔ　−
）ｌ−キノカルボニル）フロピオニル］Ｌ−ロイ／ル］
−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ（２−チア
ゾリル）ペンタン−１オールを結晶どして、融点＋６２
−１６３°Ｃ：［，７］　”　−６４°±Ｉ　　（ｃ、
１．０３０．メタノール）。 実施例４ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）　２−（）Ｌニルメチル）−３８ （ｔ−：ｊｆルアミノカルボニル）プロピオニル］Ｉ２
−　ヒン′プンル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−アミノ
し−（１＜）Ｉ−（２−デアゾリル）ペンタン１−月一
ノ１ １ｍＱのジクロロメタン中の０．２７６ｇの（Ｒ）アノ
上ファー　［１−［（＋、、Ｉ−ジメチルエヂル）エチ
ノ］−２−オキソエチル］ベンゼンプロピオン阪に、０
．０１４ｍ０．のトリエチルアミンおよびｆ、１．４６
５ｇのベンツトリアソリルーｌイルＡ　Ａ　Ｉｌ・リス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキーリフルオロホス
フゴート（ＢＯＰ）を添加し１−９１．５分後、０．３
３７ｇのＮ−（Ｔ−。 ヒスゾ／ル）−（Ｓ）２−アミノ−４−メグール（Ｒ）
ｌ　　　（２−チアゾリル）ペンタン−１−オルおよび
１ｍ０．のジクロロメタンを添加した。 この混合物を１６時間撹拌し、そして溶媒を除去した。 ５ｎｌの酢酸エチル中の残留物を２ｍ（ｌの水で、２ｍ
２ｍ０．の１モルの重炭酸すトリウムおよび２ｍＱのブ
ラインで洗浄した。冷却すると（−１Ｏ°Ｃ）結晶か得
られ、これを濾過した。濾６９ 液を減圧下１こ濃縮すると、０．６５ｇの油が得らｔ”
Ｉｌこ。こυ１７山を５枚の２０Ｘ２０ＸＯ，２ｃｍの
厚さの層（７：７リカク゛ル板で精製し、ｏ　２％のト
リエチルアミンを含有するジクロロメタン中の２０％の
メタノールで展開した。Ｒ，Ｆｏ、８におけるハントを
凌過し、そして瘤液を濃縮すると、０゜３ｇのノノンス
かｔＩｌられた、融点＋２０−１３０℃。 ［、ｙ］”−８°＋ｌ　（ｃ、１．０４２、メタツル）
。 実施例５ Ｎ−［Ｎ　　［（ｒ＜）２−　（フェニルメチル）−３
（ｔ−ｊ−フールアミノカルボニル）フロピオニル１［
、−ロイ、ル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（
Ｒ）　１−　（２−チアゾリル）ペンタン−ｌオール ２　ｍ　（１０”＋　乾燥テトラヒドロフラン中の０．
１６５ｇのＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールおよび０
．２９／Ｉｇの（Ｒ）アルファー　［２−［（１゜１−
ジメチルエチル）アミノ１−２−オキソエチル］ペンセ
ンプロピオン酸の混合物を、室温にお７０ いて２１口間ｔｊε拌した。この溶液に、２ｍＱのテト
ラヒドロフラン中の０．３２ｇのＮ−［Ｌ−ロイシル］
　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル−（Ｒ）１、−（２
チアゾリル）ヘンタン−１−オールを添加し、そしてこ
の混合物を一夜撹拌した。１ｍ１２のテトラヒドロフラ
ン中の０．１５ｇの（Ｒ）アルファー［２−［（ｌ　　
］−ジメチルエチル）アミノ１−２−オキンエチル１ヘ
ンゼンプロピオン酸および（１，０８ｇのＮ、Ｎ−カル
ボニルジイミダゾールを調製し、そしてこの溶液を反応
混合物に添加１７だ、この混合物を２時間撹拌し、１時
間還流し、そして溶媒を除去した。２０＋ｎ１２の酢酸
エチル中の残留物を３同各２ｍＱのＩＮ塩酸、１モルの
重炭酸す［・リシムおよびブラインで洗浄した。有機＋
ｙ−＋を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして水和ケイ酸
マグネンシムの薄いバンドを通して濾過した。このパッ
ドを酢酸エチルで洗浄し、モして濾液を一緒にした。溶
媒を除去すると、０．４８ｇの固体か得られた。この固
体をエーテルで粉砕すると、結晶が得られた、融点１５
２−１５３７１ ０Ｃｏエーラ゛ルおよびイソプロピルアセテ−１−−−
ジイソプロピルエーテルから再結晶化するど、０１３４
ｇの白色結晶か得られた、融点１．５３−１５４°Ｃ：
　［ｃｒ］２６３５°±］　　（ｃ、０．６４９、メタ
ノール）。 実施例６ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）　　２−　　（３，４，５−ト　リ
　メ　トキシフェニルメチル）−３−（モルホリノカル
ボニル）プロピオニニル１−Ｌ−ヒスチジル］（Ｓ）２
−アミノ−４−メチル−（Ｒ）ｌ−（２チアソリル）ペ
ンタン−１−オール ２ｍＱのジクロロメタン中の０．８８ｇの（ＳＲ）−ツ
ノ〉マーオキソ−アルファ＝（３，４，５トリメトギシ
フェニルメチル）−４−（モルホリン酪酸に、０．３３
ｍ（＋のトリエチルアミンおよび１．４６ｇのペンツト
リアゾリル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムへキザフル調ロホスフェートを添加した。 ２時間撹拌した後、２ｍ（ｉのジクロロメタン＋数滴の
Ｎ。 Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．６８ｇのＮ＋７２ （１，、−ヒスチジル）−（Ｓ）２−アミノ−４−メチ
ル−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン１−＝Ｊ−
ルを添加した。この混合物を室温において一夜撹拌し、
そして減圧下に濃縮すると、濃厚油か得られた。この油
に２０ｍｆｆの酢酸エチルを添加した。この混合物を濾
過し、モして濾液を３回５ｍＱｏ１各１モルの炭酸ナト
リウムおよび２Ｎ炭酸す］・リシム、およびブラインで
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧下に濃縮するど、１．２ｇのガムが得られた。この
ガムをつ、−ターーープレブ５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃの装
置でシリカッツルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン中の５％のメタノール＋１％の１ヘリエチルア
ミンを溶媒として使用した。第１戒分を含有するカット
を一緒にし、溶媒を除去し、そして残留物を炉内で乾燥
した。酢酸エチル中の固体をブラインて洗浄した。有機
層を分離し、そして溶媒を減圧Ｆに除去した。残留ガラ
スを真空炉内で５８°Ｃにおいて乾燥すると、生成物が
ガラスとして得られた：　［α］”−４１’　±１　（
ｃ、ｌ。 ７３ ０２８、メタノール）。 実施例７ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−（フェニルメチル）−３（モル
ホリノカルボニル）プロピオニル１−Ｌ１ニスチ・フル
］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）ｉ
（２−チアゾリル）プロパン−１−オール ｌ　ｍＱ　Ｏｌ　ジクロロメタン中の０．１６ｇの（Ｒ
）ガンマ−オキソ−アルファー（フェニルメチル）４−
モルホリン酪酸に、０．０８ｍＱのトリエチルアミ〉お
よび０．２５ｇのベンゾトリアゾリル−１−イルオキン
トリス（ンメチルアミノ）ホスホニラｌ、・＼キザフル
オロホスフエーｔ・全添加した。１分伐、２＋７１）２
のテトラヒドロフラン中の０゜２０ｇのＮ−（Ｌ−ヒス
チジル）−（Ｓ）２−アミノ−３−７タロヘキシルー（
Ｒ）１−　（２−チアゾリル）プロパン−１−オールを
添加した。この混合物を一夜撹拌し、そして溶媒を減圧
下に除去した。ｌｉ’１ｍＱの酢酸エチル中の残留物を
１回２ｍ１２の水、３回２１ＴｌＮｌの１モルの重炭酸
ナトリフ４ ラムで洗浄し、そして硫酸マダイ、シシムで乾燥しｌ二
。この浴液を水和ケイ酸マグネシウムの薄いパッドを通
して陵過し、そしてこのパッドを酢酸エチルで洗浄した
。濾液を一緒にし、そして溶媒を除去すると、０．２４
ｇの生成物がガラスとして得られた；［ｇ］”−１）°
　土］　　（ｃ、１．０４６、メタノール）。 実施例８ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）ｌ−（１−ナフタレニルメチル）−
３−（モルホリノカルボニル ル］−Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−３ンクロ
ノ＼キ，ルー（Ｒ）　　■−　（２−ピリジニル）プロ
パン−ｌ−オール ２＋ｎ＋２０）ジクロロメタン中の０．１５ｇの（Ｒ）
２−　（１　　ナフタレニルメチル）−３−　Ｃモルホ
リノカルボ、；ル）プロピオン酸および０．０７０Ｉ７
１）２のトリエチルアミンの溶液に、０．０７６ｍＯ。 のジ１チＩシホスホリルシアニドを添加し、そしてこの
溶液を窒素下に４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去−
４ると、ガムか得られた。５ｍＱの酢酸７５ エチル中のカムを３回１ｍ（ｌの部分の２モルの炭酸す
トリウムで洗浄し、そして有機層を硫酸すトリウムて乾
燥した。溶媒を減圧下に除去すると、０、２７ｇ；７）
固体か得られた。この固体を５枚の２０Ｘ２０Ｘ０．２
ｃｍの厚さの層状シリカゲル板でクロマ［・グラフィー
にかけ、ジクロロメタンメタノ−Ｊレー水酸化アンモニ
ウム（９：１．２：０、２）をイ′ｄ媒どして使用した
。主要なバンドを分離し、次いてメタノールで溶離する
と、０．１８ｇのこσ）太地例の生成物かガラスとして
得られた；　　Ｉ１７］　　”［＋＋５°　士１　　（
ｃ，１．０２５、メタノール）、ＦＡＢ質量スペクトル
−７０３（Ｍ＋Ｎａ）　、６８　１　　（Ｍ＋Ｈ）。 実施例９ Ｎ−　［Ｎ−　　［（Ｒ）ｌ−　（１−ナフタレニルメ
チル）　−３−　（ｔ−ブトキノカルボニル）プロピオ
ニル］−Ｌ−ヒスチジル］　−　（Ｓ）２−アミノ３−
シクロへキシル−（Ｒ）ｉ（２−ビリシール）プロパン
−　■ーオール ０、５＋ｎ＊のシクロｏメタンおよびＱ．１４ｍ１２＋
７６ のトリエラルアミン中の０．３１４ｇの（Ｒ）２（１−
ナフタレニルメチル）−：３−（ｔ−ブトキシノｌルボ
ニル）プロピオン酸の溶液に、０．４４ｇのへンソトリ
アン゛リル−ｌ−イルオキントリス（ジメｊ−ルアミノ
）ホスホニウムへキサフルオロホ又フユ−１・を添加し
た。１分後、１ｍ（１のジクロロメタン中の０．６１ｇ
のＮ−（Ｎ−ｉｍ（ベンジルオキツメチル）−Ｌ−ヒス
チゾル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（
Ｒ）　　１−（２チアソｌ」ル）−１−（ｔ−ブチルジ
メチルノルオキシ）プロパンを添加し、そしてこの混合
物を２日間挑＋′Ｉ！シた。溶媒を減圧下に除去し、そ
してｌＯｍＱの酢酸エチル中の残留物を３回各々１Ｎ塩
酸、１七ルの水酸化ナトリウムおよびブライン（１ｍ（
りで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥（−１
そして水和ケイ酸マグネシウムの薄し）パッドを通して
濾過した。このパッドを酢酸エチルで洗、″Ｉ川用、そ
して濾液を一緒にした。溶媒を減圧下に除去するど、０
．７ｇの固体が得られた。 テトラヒトＬニアフラン中のこの固体に、テトラヒドロ
フラン中の１モルのテトラ−ｎ−フチルアンモニシム７
／Ｌオライドを添加し、そしてこの混合物を１．５時間
撹拌した。この混合物を１０％の重炭酸すＩ・リシムで
希釈し、そして酢酸エチルを添加した。イー１機層を分
離し、そして氷および飽和塩化すトす・′ツム溶液（ブ
ライン）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして溶媒を除
去した。メタノール中の残留物をパール水素化装置で１
０％の炭素担持パラン−＋１４とどもに水素の雰囲気下
に震盪すると、この’Ｊ４施例の生成物かカラスとして
得られた。 実施例１Ｏ Ｎ−［Ｎ−Ｅ　（Ｒ）ｌ−（）Ｊニルメチル）−３（１
−）Ｉ〜キンカルボニル）プロピオニルＩＬ−ロイ、ル
］　−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）
ｌ−（２−チアゾリル）プロパン−１−：Ａ−ル ２ｍＱθ）／タロロンタン中の０．０８０ｇの（Ｒ）２
−　（フェニルメチル）ブタンジオン酸、４−（１，１
−ジメチルエチル）エステルの溶液に、Ｑ、０５４ｇの
Ｎ、Ｎ−カルポニルジイミダ１７’１ ゾールを添加した。室温において０．５時間撹拌した後
、（１，５ｍ（＋のジクロロメタン中の０．１５ｇのＮ
−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ３−シタ口へキ
シル−１）ｌ−（２−グーアゾリル）−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシルオキシ）プロパンの溶液を添加した。こ
の混合物を室温において２４）１寺間撹拌し、そして１
日間還流した。 この混合物を１５ｍＱの酢酸エチルで希釈し、そして２
つ（”ｌ　５　ｍ　Ｑの部分の各０．５Ｎ塩酸、飽和重
炭酸す］リシム溶液および５ｍｏ、のブラインで洗浄し
た。有機層を硫酸すトリウムで乾燥し、そして溶媒を除
去すると、０．２５ｇの泡が得られｌ二。シリカケルの
クロマトグラフィーにか（す、酢酸エチル　ヘキサン（
１：４）で溶離すると、０゜２０ｇの固体か得られ、こ
れをヘキサンから結晶化するど、白色結晶が得られた；
　［α］”−２８°±２　（Ｃ，０，５９４、ＣＨＣｌ
　３）。 ＞ｍＱｌ、７）−ｊ’ｌ−ラヒドｏ７ランおよび０．２
２ｍｆｆのフン化フ］−ラブチルアンモニウム（テトラ
ヒドロフラン中の１．０モル）中の０．１４ｇの前の＋
７９ 化合物の試料を、室温において１時間撹拌した。 この混合物を５ｍ（ｉの水およびｌＯｍＱの酢酸エチル
で希釈し、そして有機層を分離し、そして３ｍＱの０．
５Ｎ塩酸、３ｍＱの飽和炭酸すトリウムおよびブライン
で洗浄した。有機層を硫酸すトリウムで乾燥し、そして
溶媒を除去すると、０゜１３ｇのノノムか得られた。こ
のノノムをシリカゲルのクロマ［・グラフィーにかけ、
酢酸エチルーヘキザン（１：２）で、次いで酢酸ユチル
ーヘキサン（１：　ｌ）て溶離すると、０．０９０ｇの
固体が得られた。・＼キザンで洗浄すると、０．０３０
ｇの白色固体か得られた。［σ］”−１ｏ’±２（Ｃ１
０，３８６、ＣＨＣｌ３）。 実施例１） Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（フェニルメチル）−３−（
モルホリノカルボニル）プロピオニル１−Ｌロイン几１
　−　（Ｓ）２−アミノ−４−（メチルチオ）−（Ｒ）
ｌ−（２−チアソリル）ブタンｌ−オール ＩｍＱの、タロロンタン中の０．２８ｇの（Ｒ）０ ガンマ　オキソ−アルファー（フェニルメチル）４−モ
ルポリン酪酸の溶液に、０−０］、４ｍｆｆのトリーｃ
　９ルアミンおよび０．４６５ｇのベンゾＩ−リアソ１
ｊルーｌ−イルオキシＩ・リス（ジメヂルアミノ）ホス
ホニウムへキザフルオロホスフェ＝１・を添加した。１
分後、１ｍｆｆのジクロロメタン中の０．２９ｇのＮ−
（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−４−（メチルヂ
オ）−（Ｒ）ｌ−（２チＩソリル）ブタン−１−Ｊ−ル
を添加し、そしてこのｉｔ、ｉ　ｇ物を３日間撹拌した
。溶媒を除去し、そして残留物を］、ＯｍＱ、の酢酸メ
チル中に溶解した。このｆａ液を３回各２ｍＯの部分の
ＩＮ塩酸、１モルの氷炭酸すトリウム、ブラインで洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去す
ると、０３３ｇの固体が得られた。この固体を３枚の２
０Ｘ２０ＸＯ，２ｃｍの厚さの層状シリカケル板でクロ
マトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール−
水（１０：５：ｌ）を溶媒として（ｔ７４用した。展開
後、生成物を含有するバンドをメタノールで洗浄し、そ
して溶媒を除去す１８す るど、０．２３ｇの油か得られた。２ｍＱのジクロロメ
タン中のこの油を濾過し、そして固体を乾燥するど、０
．１９ｇのガラスか得られた：［α］　２６−２６°士
１　（ｃ、０．９５８、メタノール）。 実施例１２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−（］、−ナナフタレニルメチル
−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピオニル］　−
１「ｌイ／ル］　−（Ｓ）２−アミノ−４メヂル−（Ｒ
）Ｉ−（２−チアゾリル）ベニ／タン−１−シール ４３ｍＱのジクロロメタン中の１．ＯＯｇ　（３゜１８
ミリ七ル）の（Ｒ）２−　　（１−ナフタレニルメチル
）−３−（ｔ−ブトキンカルボニル）プロピオン酸の溶
液に、１．３５ｇ　（３，９８ミリモル）のＮ−（Ｌ−
ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ４−メチル−（Ｒ）ｌ−
（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール塩酸塩および
１．１６ｍＱ　（８゜３０ミリ七ル）のトリエチルアミ
ンを添加した。 この混合物を０　’Ｏに冷却し、そして０．６６５ｍ（
２８２ （４，３４ｊミリモル）のジエチルシアノホスフェトを
添加した。この混合物を室温に加温し、そして１６時間
撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物
をシリカゲルのクロマ１へグラフィーにかけ、酢酸エチ
ルーヘキリン（１：　ｌ）で溶離すると、１．６１　ｇ
の白色固体が得られた；［α］”−４°　（ｃ、１．０
３、ＣＨＣｌ３）。 実施例１２の手順に従い、次の実施例の生成物を調製し
た。 ８３ 特開平 ３ １７８９６２　（６７） 特開平 ３ １７８９６２　（６８） Ｏ ＮＯ〜 中０１ ｄ＼ノ　　＾ ２Ｃ〜田 ΩΩ　Ｆ−１゜ 一トー円 田（”ｌ　　ｊ工 特開平３ １７８９６２　（６９） 特開平 ３ １７８９６２　（７０） 実施例２１ Ｎ−［Ｎ　　　［（Ｒ）２−　（１−ナフタレニルメチ
ル）−：３−　（カルボギソ）フ゛ロビオニル］−Ｌロ
インル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル（Ｒ）ｌ　
　　（２−−チアゾリル）ペンタン−１−オル　０°′
Ｃに冷却した７、２ｍ（ｌのジクロロメタン中の１．５
０ｇのＮ−［Ｎ−［（Ｒ）ｌ−（１ナフタレ−；ルメチ
ル）−３−（ｔ−ブトギンカルボニル）プロピオニル］
−１−−ロイシル１（Ｓ）２−γミノー（Ｒ）ｌ−（２
−チアゾリル）ペンタン−１−オールの溶液に、７．２
ｍＱのトリフルオ”６１酸を嫡々添加した。この溶液を
室温に加温し、そして１時間ＪＸｔ、拌した。溶媒をを
減仄下ｌこ除表し、そして３０ｍＱの飽和重炭酸すトリ
ウム溶液な浅個物に添加した。この混合物をジクロロメ
タンで抽出した。水性層を５％の塩酸で酸性化し、そし
てジクロロメタンで抽出した。抽出液をブラインで洗浄
し、硫酸マグ不ンシムで乾燥し、そして１７ｉ媒を除去
した。残留物をシリカウールのクロマトグラフィーにか
け、クロロホルム−メタノール−酢酸（９５：５：０．
１０）で溶離すると、１．３０ｇの白色固体が得られた
。 実施例２２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（］−ナフタレニルメチル）
−３（フエ不ヂルカルボニル）プロピオニル］　　−１
，−ロインル］　−（Ｓ）２−アミノ−４メチル−（Ｒ
）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタンｌ−オール １＋ｎＱのジクロロメタン中の０．０５０ｇのＮ［Ｎ−
１（Ｒ）２−（１−ナフタレニルメチル）１−（カルボ
キシ）グロピオニル］−Ｌ−ロイシル］−（ｓ）２−ア
ミノ−４−メチル−（Ｒ）１−（２−チアゾリル）ペン
タン−１−オールの溶液に、１４．２μＡ　　（０，０
１）３ミリモル）のフエ不ヂルアミンおよび１８．９μ
Ａ　　（０，１３６ミリセル）のトリエチルアミンを添
加し、次いで１７．８μｌ　　（０，１２４ミリモル）
のジエチルシアノポスフェートを添加した。この混合物
を室温に加温し、そして１８時間撹拌した。この混合物
を減圧下に濃縮し、そして残留物を調製用薄層クロマＩ
・グラフィーにより精製し、酢酸エチルで溶離すると、
０．０４５ｇの白色固体か得られ／こ　：　　［α　］
　　２′−１９°　　（ｃ、　　　０．　　９５　　、
　　ＣＨＣｌ３）。 −にの手順を使用して、次の実施例の生成物を調製した
。 ９０− １９１− 実施例４Ｏ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）　２−（１−ナフタレニルメチル）
−３−、（モルホリノカルボニル）フロピオル］　−Ｌ
−１）インル］−（Ｓ）２−アミノ−３シクロヘギ／ル
ー（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−１−オール ２−Ｏｎ＋Ｆ１のジクロロメタン中の０．０５６ｇの（
Ｒ）−ヘータ（１−ナフタレニルメチル）カンマ−調キ
ソー４−モルホリンブタン酸の溶液に、０．０７４ｇの
Ｎ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロ
ヘキシル−（Ｒ）ｉ（２ピリジニル）プロパン−１＝オ
ールおよび０゜０３６ｇのトリエチルアミンを添加した
。この混合物に０３６ｍＱのジエチルシアノホスフェ−
１・を添加し、そしてこの混合物を室温において１６時
間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、そして残留
物を調製用シリカゲル板のクロマトクラフィーにかけ、
クロロホルム−メタノール（９５：５）で溶離すると、
Ｏ，ｌ０２ｇの白色固体が得られた；　　［α］　”　
−２７°　（Ｃ，０，９３、ＣＨＣｌ、） 実施例１ ２の手順に従い、 次の実施例の生成物 を調製した。 ９４ 実施例　５１ Ｎ〜［Ｎ−［（Ｒ）、ｌ−（１−ナフタレニルメチル）
−３−（カルボキシ）プロピオニル］−Ｌロインル］−
（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）ｌ−（
２−ピリジニル）プロパンｌ−オール 実施例４０に記載するように、（Ｒ）２−　（１−ナフ
タレニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロピオン酸をＮ−（Ｌ−ロイシル）（Ｓ）２−アミノ−
３−シクロヘキシル−（Ｒ）１−（２−ピリジニル）フ
ロパン−１−オールにノＪノブリングして［シリカゲル
板で精製し、酢酸エチルーヘキザン（１：］、）を溶媒
として使用した後］　＋１−　［Ｎ−［（Ｒ，）　２−
（１−ナフタレニルメチル）−３−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）７０ピオニル］−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−
アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）１−　（２−ピリ
ジニル）プロパン−１−オールが白色固体として得られ
た：　［σ］　２６−１４°　（Ｃ，１，０５９、ＣＨ
ＣＬ３）。この化合物をジクロロメタン中ト００ リフルオロ酢酸（１：　ｌ）とともに室温において実施
例２１に記載するように撹拌すると、固体が得られた。 調製用シリカゲル板のクロマトグラフィーにかけると、
生成物が白色固体として得られｆ：：［α］”−１）°
（Ｃ，１，０５９、ＣＨＣｌ３）。 実施例　５２ Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ） キシベンジル）−３ ル］−Ｌ−ロイシル］ メチル−（Ｒ）１ １−オール １．１ｍＱ、のジクロロメタン中の０．２５ｇのＮ−［
Ｎ−［（Ｒ）　２−（３，４，５−１−ツメトキシベン
ンル）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロピオニル
］−り一ロイシル］　−（Ｓ）２−アミノ−４−メチル
−（Ｒ）ｌ−（２−チアゾリル）ペンタン−１−オール
の溶液に、１．Ｉｍ（２のトリフルオロ酢酸を添加した
。この溶液を室温において１時間撹拌し、そして溶媒を
減圧下に除去しく３　４　５−１−ツメト （カルボキシ）プロピオニ （Ｓ）２−アミノ−４ （２−チアゾ゛リル）ペンタン ０１ た。残留物を１０ｍｆｆのジクロロメタン中に溶解し、
そして飽和重炭酸ヲ用−リシム溶液中に注いだ。 有機層を除去し、そして水性層を５％の塩酸で酸性化し
た。水性層をじクロロメタンで溶離し、硫酸すトリウム
で乾燥し、そして溶媒を除去すると、０．１６７ｇの固
体が得られた；　　［ｃ］　２６．、、＋５゜±１．（
ｃ、０８１２、ＣＨＣｌ　３）。 実施例　５３ オール １モルのジクロロメタンに溶解した０、２２ｇの（Ｒ）
−アルファー［１［（１，１−ジメチルエチル）アミノ
］−２−オキソエチル１ベンゼンプロピオン酸及び０−
１２１）１（ｌのトリエチルアミンの混合物に０．３８
ｇのベンゾＩ・リアゾル−１−イルオキン−Ｉ・リス−
（ジメチルアミノ）ホスホニラ１）ヘキザフルオロホス
フエート（ＢＯＰ）を添加した。 ０２ ２分間後に０．３５ｉ＋のＮ−（Ｌ−ヒスチジル）＝（
Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ）ｌ−（２チ
アソリル）　　１　　［（Ｌｅｒｔ、−ブチルジメチル
）ンリルオキシ］プロパンを添加し、混合物を室温で一
夜撹拌した。混合物を０°Ｃに冷却し、テトラヒドロフ
ラン（１モル）に溶解した２ｍＱのデトラｎ−プチルア
ンモニシムフルオリドを添加し、混合物を４時間還流し
た。テトラヒドロフラン（１モル）に溶解したテトラア
ンモニウムフルオリド２ｍＱの追加量を添加し、溶液を
一夜還流した。溶剤を真空下に除去し、残液を５ｍＱの
アセトニトリル及び４０％の弗化水素酸０．５ｍＱと共
に４時間撹拌した。混合物を２０ｍＱづつの酢酸エチル
で２回抽出した。抽出物を２Ｍの炭酸ナトリウム、食塩
水で洗浄し、及び乾燥（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ＋）　シた
。このガム状物を２．８ｍＱのアセトニトリル及び１．
２ｍＱの４０％の弗化水素酸に溶解し、１．５時間撹拌
し、１０ｍ４の水で希釈した。混合物を濾過し、濾液を
濃厚水酸化アンモニウムで塩基性とした。混合物をジク
ロロメタンで抽出し、抽出物を真空下２０３ に濃縮した。残渣をシリカゲル板上の厚１ｉ１（ｔｈｉ
ｃｋｌａｙ−ｅｒ）クロマトグラフィーにより、溶剤と
してジクロロメタン−メタノール−濃厚水酸化アンモニ
ウム（９、１，２：　、２）を用いて精製し、０，３４
ｇの固体を得た；［σコＤ”１８°±ｌ（Ｃ。 ０．８９８、Ｃ１（３０Ｈ）。 実施例　５４ １ｒｎＱのジクロロメタンに溶解した０、１９ｇの（Ｒ
）２−（１−す７タレニルメチル）−３−モルホニルカ
ルボニル）プロピオン酸に０．０８１ｍ４のトリエチル
アミン及び０．２６ｇのベンゾトリアゾル−１−グリオ
キシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキザフル
オロホスフエ−１−（ＢＯＰ）を添加した。１分間後１
ｍ０．のジクロロメタンに溶解した０、２２ｇのＮ−（
Ｌ−ヒスチジル）−（Ｓ　）２−アミノ−シクロへキシ
ル−（Ｒ）１−（２−チ０４ エニル）−プｌコパンー１−オールを添加した。混合物
を室温で一夜撹拌し、真空下で濃縮した。５ｍαの酢酸
エチルに溶解した残渣をＩｍＱの１Ｍ炭酸すトリウム及
び食塩水で三回洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ　２　
Ｓ　Ｏ４）　Ｌ　、溶剤を除去した。残渣を四枚のシリ
カゲル上で溶剤としてジクロロメタンメタノール−水酸
化アンモニウム（９：　１．２　：０．２）を用いてク
ロマトグラフィーにかけた。生成物の帯域を５％の水酸
化アンモニウムを含むメタノールで抽出し、抽出物を真
空したで濃縮すると、０．１０ｇのガラス状物が得れら
れた；［α］。−７°±ｌ（ｃ、１．０５７、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）。 実施例　５５ １７５＋＋＋（ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した
０、８１ｇの（Ｓ）ｌ−（モルホリノカルボニル）オキ
ソゴー３−フエニルブロビオン酸の溶液に３．９０５− ５ｇのＮ、Ｎ−カルボニルンイミタソールを添加した。 溶液を室温で２．５時間撹拌し、５．５５ｇのＬ−ロイ
シンメチルエステル塩酸塩を添加した。 混合物を室温で一夜撹拌し、短時間加温し、濾過した。 濾液を濃縮乾燥し、残渣を１００ｍｆｌのジクロロメタ
ンに溶解した。溶液を５０ｍ（１（７）１０％塩酸、５
０ｍＱの１０％炭酸水素すＩ・リシムで洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯｔ）した。溶剤を真空下で除去すると８．４ｇ
の淡黄色のガムか得られた。ジクロロメタンに溶解した
ガムを焼結したガラス濾斗中の含水珪酸マグネシウムの
バット上でクロマ１−グラフィーにかけＩご、。パット
を２Ｑ、の・ン゛り四ロメタン及び３Ｑのジクロロメタ
ン−酢酸エチル（９：１．）で洗浄し、ＩＱの画分を集
めた。２−５カント（ｃｕｔ）を−緒にし、乾燥（Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏ＋）　シ、溶剤を真空下で除去すると、７．
６２ｇのＮ　−［［（ｓ　）２（４−モルホリノカルボ
ニル）オキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−ロ
イ・ノンメチルエステルか淡黄色粘稠油状物として得ら
れた、［α］Ｄ２６３０°±Ｉ（Ｃ１］、、０２５、Ｃ
Ｈ３０Ｈ）。５５ｍＱのメタノールに溶解した前記の化
合物（７，５０ｇ）に、■ＯｍＱの水に溶解した１）５
５ｇの水酸化リチウ１）−水和物を添加した。溶液を室
温で２２５時間撹拌し、６ｍＱの３Ｎ塩酸を添加した。 溶剤を除太し、残渣を水ど酢酸エチルの間に分配した。 有機層を除去し、水層を酢酸エチルで二回抽出した。有
機層及び抽出物を一緒にして、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋
）　Ｌ、溶剤を除去して、残渣を高真空に引くと、６．
６７ｇのＮ　−［［（Ｓ）２−（４−モルホリノカルボ
ニル）オキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−ロ
イシンが白色泡状物として得られｌ二；［αｌｏ”−２
１−ｔｌ　　（ｃ、１，２３９、ＣＨ３０１−Ｉ　）。 アルゴン下で７ｍＱのジクロロメタンに溶解した０、３
６４ｇのイミダソールの溶液に０．２２６ｇのフコニル
ジクロロホスフェートを添加し、混合物を室温で０．５
時間撹拌した。混合物を一１５°Ｃに冷却し、０．４１
９９のＮ−［［（Ｓ　）２−（４モルホリノカルボニル ロピオニル］−Ｌ−ロイシンを添加した。混合物を一１
５℃で１時間撹拌した；０．２００ｈの（Ｓ）２−アミ
ノ−３−シクロへキンルー（Ｒ）Ｉ−（２ピリジル）プ
ロパン−■ーオールを添加し、混合物を一１５°゛Ｃな
いしー１８°Ｃて１８時間及び０°Ｃで５時間撹拌した
。冷却した混合物に１０％炭酸水素す１−リシム溶液を
添加し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽
出し、有機層及び抽出物を一緒にして乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ
　Ｏ　、］した。溶剤を真空下に除虫すると０．５７ｇ
の淡黄色のガムが得られた。ガムをシリカ上でジクロロ
メタン酢酸エチル（２：３）から酢酸エチルまでの溶剤
を用いて（グラジェント溶離）クロマトグラフィーにか
けた。生成物を含む両分を濃縮すると、白色泡状物とし
て０．１　８ｇの生成物が得られた：［σ］Ｄ”−２５
±１（ｃｌ　１．０１６、ＣＨ，ＯＨ）。 実施例　５６ ０８ アルゴン下で１０ｍＬ１のジクロロメタンに溶解した０
　５５ｇのＮ−［Ｎ−［［（Ｓ）２−（４−モルホリノ
カルボニル）オキン］−３−フェニルプロピオル］−Ｉ
７−ロイシンの溶液に０．１．２９ｇのトリエチルアミ
ン及び０．５６６ｇのペンツトリアゾル−　■ーイルオ
キシートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフ
ルオロホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。１分間撹拌
後、０．２７７ｇの（Ｓ）２−−アミノ−３−シクロへ
キシル−（Ｒ）１（２−チエニル）プロパン−ｌ−オー
ルヲ添加シ、混合物を一夜撹拌した。溶剤を除去し、残
渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を１０％塩酸、２Ｍの
炭酸すｌ−　１）ラム及び水で洗浄し、及び乾燥（Ｍｇ
ＳＯｔ）した。溶剤を真空下で除去すると、０．７０ｇ
の白色泡状物が得られた。シリカゲル上でジクロロメタ
ン−酢酸エチル（３：ｌ）及び次いでジクロロメタン−
酢酸エチル（７：３）を用いてクロマトグラフィーにか
けると、白色泡状物として０、４９０ｇの生成物が得ら
れた：［α］．，”−　４　２±Ｉ，（ｃ，１，０５６
、ＣＨ３０Ｈ）。 ０９ 実施例 ５７ ノＬ− アルゴン下て７．２２ｈのＬ−フＪニル乳酸メグルエス
テルに、トルエン（１０，５ｍのに溶解シた３３０ｍＣ
の１２．５％ボスク゛ンを添加した。溶液に０．７６６
＋ｎＱのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下して加え
、混合物を一夜撹１４゛シた。混合物を真空下で濃縮乾
燥し、ｌ−ルエンを加え（二回）で除去した。残渣を高
真空に引き、アルゴンをフラノシコさせ、１５０＋ｎ＋
２の乾燥ジクロロメタンに溶解した。溶液をＯ′Ｃに冷
却し、ｌ　２ｇ（Ｉ　１．　ｍＱ’）の４−チオモルホ
リンを１０分間に互って滴下して加えた。混合物を０℃
で３時間撹拌し、次いで４０Ｃで一夜放置した。ジクロ
ロメタン（１００ｍ（り及び０．５Ｎ　塩酸（５０ｍｃ
）を添加し、有機層を分離し、水層を５０ｍＱのジクロ
ロメタンで抽出した。 １０ 有機層及び抽出物を一緒にし、５０ｍＱの１０％炭酸水
素すｌ・リシムで洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　
した。溶剤を除去し、残渣をウォータース・プレグ（Ｗ
ａｔ−ｅｒｓ−Ｐｒｅｐ　）５００型装置を用い、溶剤
としてクロロホルムーヘキザン（８：１．）を用いて、
シリカケル上てＨＰ　Ｌ　Ｃによりクロマトグラフィー
にかけた。生成物を含む両分を一緒にし、溶剤を除去す
ると、３．６８ｇの（Ｓ）ｌ−［（４−チオモルホＪニ
ルカルボニル ピオン酸メチルエステルが淡黄色油状物として得られた
：　［、ｘ　］Ｄ”−　２　７°　±ｌ（ｃ，１．ｏｌ
．９、Ｃ　Ｈ　３０　１））。　　４０ｍ（ｌのメタノ
ールに溶解した前記化合物（３．５５ｇ）に、５ｉａの
水に溶解した０。 ５３１ｇの水酸化リヂシムー水和物の溶液を添加した。 混合物を３時間撹拌し、４ｍＱの３Ｎ塩酸で急冷した。 溶剤を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍ１２）どジク
ロロメタン（２０ｍ４）の間に分配した。有機層を分離
し、水層及び抽出物を一緒にし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０
　４）　Ｌ、及び溶剤を真空下で除去すると、２．７６
ｇの（Ｓ）２−［（４−チオモルホニ２＋１ ルカルボニル）オキシ１−３−７エニルブロピオン酸か
無色のガムとして得られた：［α］ｒ，”　３　６。 ±ｌ（ｃ，０．７０７、ＣＨ３０Ｈ）。 アルゴン下て７０ｍＱの乾燥テ１−ラヒドロフランに溶
解した前記の化合物（２．７　６ｇ）に１　、４　８９
のＮ，Ｎ−カルポニルジイミタソールを添加した。 溶液を２．５時間撹拌し、２．０８ｈのＬ−ロイシンメ
チルエステル塩酸塩を添加した。混合物を室温で一夜撹
拌し、濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を５Ｑｍ
（ｌのジクロロメタンに溶解し、溶液を２５Ｉ＋ＩＯの
１０％塩酸、１０％炭酸水素すトリウムで洗浄し、乾燥
（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋）　した。溶剤を除去すると３．
７１ｇの粘稠な油状物が得られた。 この油状物を溶離剤としてジクロロメタンを用い、次い
で溶離剤どしてジクロロメタン−酢酸エチル（９：］、
）を用いてシリカゲル」二でクロマ１−グラフィーにか
けた。生成物を含む画分を一緒にし、溶剤を除去すると
、３．１７ｇのＮ−［（（Ｓ　）２　−　［（４チオモ
ルホニルカルボニル）オキシ］ー３ーフエニ，．プロピ
オニル］−り一ロイシンメチルエステ１２ ルが粘稠な黄色の油状物どして得られた：［αＩＤ′６
３７°±ｌ（ｃ，１，０８５、ＣＨ３０Ｈ）。 ２２ｍＱのメタノールに溶解した前記の化合物（３．０
７ｇ）に、５ｍＱの水に溶解した０．３３６ｇの水酸化
リチウム−水和物の溶液を添加した。室温で２．５時間
撹拌後、１．５ｍＱの水に溶解した追加量のＯ．ｌ１２
ｇの水酸化リチウム−水和物を添加した。混合物を０．
５時間撹拌し、３．７ｍＱの３Ｎ塩酸で急冷し、溶剤を
除去した。残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機
層を分離し、及び水層を耐酸エチルで二回抽出した。有
機層と抽出物を一緒にし、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　＋）
　Ｌ、及び溶剤を除去した。残渣を高真空にで引くと、
３．ＯｌｇのＮ　−　［［（Ｓ　）２　−　［（４−チ
オ七ルホニル力ルポニル）オキン］−３−７エニルプロ
ビオニル］Ｌ−ロイシンか白色ガラス状物として得られ
た＝［α］Ｄ”−２　８°±ｌ（Ｃ，１．１７７、Ｃ　
Ｈ　ｓ　ＯＨ）。 １０ｍＱのジクロロメタンに溶解した前記化合物（０．
５　０　０ｇ）に、０．１２４ｇのトリエチルアミ２１
３ ン及び０．５４４ｇのベンゾトリアゾール−ｌイルオキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。１分間後、０．
２６８ｇの（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキシル−（
Ｒ）ｌ−（２−チエニル）プロパン−１−オールを添加
し、混合物を室温で一夜撹拌した。溶剤を真空−ドに除
去し、酢酸エチル中の残渣を２Ｍの炭酸ナトリウム及び
水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋）Ｌ、
溶剤を除去すると、０．８１ｇのガラス状物が得られた
。これをジクロロメタン−酢酸エチル（９：１）に溶解
し、含水珪酸マグネシウムの薄いバットを通して濾過し
た。パッドをジクロロメタン−酢酸エチル（９：１）で
洗浄し、濾液を一緒にして真空下で濃縮すると、０．６
１０ｇの生成物が白色ガラス状として得られた；［σ］
。２６４４°士１（Ｃ，１，１０１、ＣＨ３０Ｈ）。 実施例　５８ ０イシル＞（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル アルゴン下でｌＯｍＱのジクロロメタンに溶解した０、
５００ｇのＮ［［（Ｓ）２−（４−チオモルホリノカル
ボニル）オキシ］−３−フェニルプロピオニル］−Ｌ−
ロイシンの溶液に、０．１２４ｇのトリエチルアミノ及
び０．１２４ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロ
ホス７エー１−（ＢＯＰ）を添加した。１分間後、０．
２６２ｇの（Ｓ）２アミノ−３−シクロヘキシル−（Ｒ
）Ｉ−（２−ピリジニル）プロパン−１−オールを添加
し、混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮乾燥した。残渣を
酢酸エチルに溶解し、溶液を２Ｍの炭酸ナトリウム及び
水で洗浄し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、溶剤を除
去すると、０．７２ｇの透明な泡状物が得られた。 溶離剤としてジクロロメタンを用い、次いで溶離剤とし
てジクロロメタン−酢酸エチル（１：　ｌ）ヲ用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、白色泡状
物として０．４８０ｇの生成物が得られた：　［，７］
Ｄ”　３１　’　　±１（ｃ、１，１０４、ＣＨ３０１
−Ｉ　）。 実施例　５９ 実施例５６に記載されたように、０．５００ｇのＮ　−
［［（Ｓ　）２−　（４−モルホリノカルボニル）オキ
シ］−３−７エニルブロピオニル］−り一ロイシンをｌ
ＯｍＱのジクロロメタンに溶解した０、２５８ｇの（Ｓ
）２−アミノ−３−シクロヘキシル（Ｒ）ｉ（２−フラ
ニル）プロパン−１−オールと反応させると、白色泡状
物として０．５０ｇの生成物が得られた：［、］、２ｆ
ｉ−３３°士ｌ（Ｃ，１゜０３５、ＣＨ３０Ｈ）。 実施例　６０ １６− ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロヘキシル 実施例５７に記載されたように、０．５００ｇのＮ−［
［（Ｓ）２−（４−チオモルホリノカルボニル）オキシ
１−３−フェニルプロピオニル］−ＬロイシンをｌＯｍ
Ｑのジクロロメタンに溶解した０゜２５０ｇの（Ｓ）２
−アミノ−３−シクロヘキシル（Ｒ）ｉ（２−フラニル
）プロパン−ｌ−オールと反応させると、白色ガラス状
物として０．４４９の生成物が得られた：　［σ］Ｄ”
　　３４°±１（ｃｌｌ、００７、ＣＨ３０Ｈ）。 実施例　６１ オール １８ｍＱのジクロロメタンに溶解した１、４ｇのイミダ
ゾールの溶液に、６ｍＤ、のジクロロメタンに１７ 溶解した０、９０ｍＱのフエニルジクロロポスフェート
を添加した。混合物を２０分間撹拌し、０°Ｃに冷却し
、６ｍＱのテトラヒドロ７ランに溶解した０　６０ｇの
イミダゾール、２．４ｍ０のＮ、Ｎ−ジメチルボルムア
ミｌ−及び１．６０ｇのＮ“−［（ベンジルオキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−ロイシンの溶液を添加した。混合物を
０°Ｃで４０分間撹拌し、次いで１．３０ｙの（Ｓ）２
−アミノ−３−シクロへキシル−（Ｒ）１−（２−フラ
ニル）プロパン−１−オルを添加した。混合物をＯ″Ｃ
−２５°Ｃ（溶解するのにまかせた水浴）で−夜撹拌し
、溶剤を除去しプこ。残渣を２０ｍＱの酢酸エチル中に
溶かし、水、２Ｎ　クエン酸、炭酸水素す１ヘリウ１、
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）した。溶液を含水珪
酸マグネシウムの薄いバンドを通して濾過した（バンド
は数倍容の酢酸エチルで洗浄）。濾液を真空下に蒸発す
ると、２．３ｇのＮ−［Ｎ−（ベンジルオキシ）カルボ
ニル−Ｌ−ロイシル］−（Ｓ）２−アミノ３−７クロヘ
キンルー（Ｒ）ｌ　−（２−フラニル）プロパン−１−
オールか油状物として得られた：溶剤としてヘキサン−
酢酸エチル（３：１）を用いた薄層クロマトグラフィー
（シリカゲル）上のＲ２０，３１゜窒素下で２４ｍＱの
メタノールに溶解した前記の化合物（１，８５！９　）
及びＩ　、Ｏｇの蟻酸アンモニウムを蒸気浴上で加温し
、次いで溶液を窒素下てＯ″Ｃに冷却した。この混合物
（撹拌することなく）に５ｍＱのエタノール中に懸濁さ
せた０、９６９のパラジウム担持炭素を添加（ピペット
で）した。混合物を０°Ｃに冷却し、１時間撹拌した。 珪藻上を添加して混合物を濾過し、珪藻土のパッドをメ
タノールで洗浄した。濾液を蒸発乾燥し、残渣を水酸化
アンモニウムとジクロロメタンの間で分配した。有機層
を分離し、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＊　）　シ、溶剤を除
去すると、］、２４ｇのカムが得られた。 ５ｒｎＱのイソプロピルエーテルから再結晶すると、０
．７４ｈのＮ−（Ｌ−ロイシル）−（Ｓ　）２−アミノ
−３−シクロヘキシル−（Ｒ）１．−（２−フラール）
プロパン−１−オールか無色の針状物として得られた、
融点８３−８４°Ｃｏ［α］Ｄ”−１７゜±ｌ（ｃ、１
，０３１、ＣＨ３０Ｈ）。 ２ｍＱのジクロロメタンに溶解した０、２５ｇの（Ｒ）
２−（］−ナフタレニルメチルｌ−３−（４モルホリノ
カルボニル）プロピオン酸及び０．１）ｍＱのトリエチ
ルアミンの溶液に０．３４ｇのベンゾトリアソール−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへ
キサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を添加した。この
溶液に２ｍＱのジクロ「１メタンに溶解した０、２５ｇ
のＮ−（Ｔ−−ロイシル）−（Ｓ）２−アミノ−３−シ
クロヘキシル（Ｒ）ｌ−（２−フラニル）プロパン−■
−オールを添加した。混合物を一夜撹拌し、真空中で濃
縮した。残渣をｌＯｍＱの酢酸エタノールに溶解し、溶
液をＩＮ　塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、２
ｍＱの飽和炭酸ナトリウムで三回洗浄した。 有機層を乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　シ、溶剤を除去し
た。 溶離剤として酢酸エチルを用いて残渣をシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけると、０．３０ｇの、融点８
：３−８７°Ｃの固体が得られた。 ［α］、”−２０°±］（ｃ、Ｉ　、００７、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）。 ２０ ２）９ 本発明の主な特徴および態様は、 次の通りであ る。 １）式： 式中、 Ｒ１は 低級アルキル（Ｃ２−ｃｓ）； Ｎ ［低級アルキル（Ｃ１−Ｃ５］２； Ｒア 低級アルキル（Ｃ＋ Ｃ６）： ７ ２１ Ｎ−低級アルキル（ＣＩ Ｃ６）ＮＨＲ。 ７ １（７ Ｆ−＼ 低級アルキル（ＣＩ−Ｃ６）　　Ｎ８２．デＮ７ 低級アルキル（ＣＩ Ｃ３）Ｃ１ｌ（ＯＣＩＩ３）２ ７ Ｎ−低級アルキル（Ｃ，−Ｃ３）ＣＨ（ＯＣ２Ｈ，）。 ７ Ｃｌ（３ Ｎｌ（Ｃ（ＣＨ２０Ｈ）２゜ り ここで　ｘ＝ｓ、ｏ、ｓｏ、ｓｏ２、Ｎ　Ｈ。 Ｎ−低級アルキル ＹはＯＣＨ３、ＣＨ、、Ｆ、ＣＩ、またはジまたはトす
ＯＣＨ３基であり、 Ｒ７は水素または低級アルキル（ＣＩ　　Ｃ３）であり
、 Ｒ２はフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メグ
ール、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、（４１
０ロフエニル）メチル、（３トリフルオロメチルフエニ
ル）、（３，４゜５−トリメトキシフェニル）メチル、
１−ナフタレニルメチル、（２−チエニル）メチル、（
３インドリル）メチル、（ベンゾ［ｂｌ　チェノ３−イ
ル）メチル、（ベンゾ［ｂｌ　チエノー２−イル）メチ
ル、（３−ベンゾフラニル）メ２４ チル、（２−ベンゾフラニル）メチルでアリ、Ｒ３は水
素またはメチルであり、 Ｒ３は４−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（ｃ
＋　　ｃｇ）、−アルキル（ＣＩ　　Ｃ４）ＮＩＩ２、
フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、Ｘ−アルキル
（ＣＩ−ｃ８）　、−（ＣＨ２）。 Ｎ［低級アルキル（ｃ＋　　ｃｓ＞］ｘ、−（ＣＨ２）
。ＮＨ低級アルキル（ＣＩ　　ｃ、）、ｘシクロヘキシ
ル、−（ＣＨ２）、−Ｘ−アルキル（ｃ、−ｃ３）　、
−Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　［アルキル（ｃ、−Ｃａ　）］
　２（ここでＸは−Ｏ−または−Ｓ−であり、そしてｎ
は１〜４である）および式： の部分であり、 Ｒ５は水素またはメチルであり、 Ｒ６はアルキル（Ｃｔ　　Ｃａ）、フェニルメチル、ジ
クロヘキシルメチル、−（ＣＨ２）ＩＸ−アルキル（ｃ
ｉ−Ｃ３）または であり、 Ａは ＣＨ３ １−（ ＣＨ。 ＣＨ３ であり、ここで Ｒ８は水素、アルキル（ｃｉ　　Ｃ３）またはＣＯＲ，
であり、ここで Ｒ８はＮ　Ｈ２、ＯＨ，−０−アルキル（ｃ　１Ｃ，）
、−ＮＨ−アルキル（Ｃｔ　−Ｃｔ　）、Ｎ［アルキル
（ｃｉ−Ｃ，）］　。、低級アルキル（Ｃｔ　　Ｃａ）
であり、そして ＷはＣＨ２または０であり、ここで Ｎ−末端単位のＲ２置換基に結合した炭素における非対
称中心はＲ立体配置を有する、の化合物。 ２、式： ％式％（ のα−アミノ酸は自然のＬ立体配置を有する、記第１項
記載の化合物。 ３、Ｃ−末端は、式： ％式％ を有し、アミノ基とヒドロキシル基との間のアンチ（ス
レオ）関係をもつものである、上記第１項記載の化合物
。 ４、式： ％式％ はｌＳ立体配置をもつジアステレオマーを含有する、上
記第１項記載の化合物。 ５、Ｃ−末端基は、 Ｖ“ Ｎ　Ｈ−ＣＨ−ＣＨＡ ＯＨ であり、 Ｒ２はフェニルメチル、ｌ−す７タレニルメチル、（３
−インドリル）メチル、（ベンゾ［ｂ］チェン−３−イ
ル）メチル、（３−ペンゾフラニ２９ ル） メチルてあり、 そして式 のＮ−末端単位中のＲ２けＲ立体配置（Ｌα−アミノ酸
と同一の立体配置）であり、 Ｒ１は４−（イミダゾリル）ＣＨ２Ｘ−、アルキル（Ｃ
，−Ｃ，）ＮＨ２、−（ＣＨ２）、−ＮＨ低級アルキル
ＣＣ＋　　Ｃ３）　、　　（ＣＨ２）。Ｎ［低級アルキ
ル（ｃｌ　Ｃ３）］２、（４−イミダゾリル）メチル、
（３−ピラゾリル）メチル、−ＸＣＨ２ＣＨ□Ｎ［アル
キル（ｃ＋　　Ｃ３）　］　ｚ、（３−ピリジニル）メ
チルまたは−Ｘ−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、 Ｒ６は Ａは ＨＨ ＨＨ であり、ここで Ｒ８は水素またはＣＯＲ３であり、ここでＲ９は上記第
１項において定義した通りである、上記第１項記載の化
合物。 ６、Ｎ−［Ｎ−［（Ｒ）２−　（１−ナフタレニルメチ
ル）−３−（モリホリノカルボニル）プロピオニル］−
Ｌ−ヒスチジル］−（Ｓ）２−アミノ−３−シクロへキ
シル−（Ｒ）ｌ−（２−ピリジニル）プロパン−川−オ
ールである、上記第１項記載の化合物。 ７、動物に低血圧量の上記第１項記載の化合物を投与す
ることからなる、温血動物における高血圧を処置する方
法。 ８、」二記第１項記載の化合物および非経口的に許容さ
れうる担体からなる、投与単位形態の非経口的組成物。 ９、式： の化合物を、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカーポジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’　　−ジシクロへキシルカーポジイミド
＋ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキシ
ルカーポジイミドイー１−ヒドロキシ−ベンゾトリアソ
ール、１−ペンツトリアゾリルジエチルホスフェ−１−
１）−クロロ−Ｎ、Ｎ。 ２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン、ジフェニ
ルホスホリルアジド、ジエチルホスホロクロリデート、
ジー低級アルキル（ｃ＋　　ｃｍ）ホ３２− スホロクロリデート、ジフェニルホスホロクロリデート
、フェニルホスホロクロリデートベンゾトリアゾリル−
１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
ムへキサフルオロホスフェート、Ｎ、Ｎ’　−ヒス［２
−オキソ−３−オキザゾリジニル］−ホスホロシアミジ
ン酸クロライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、
ジェトキシホスホリルシアニド、ビス（ペンタフルオロ
フェニル）サルファイド、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイ
ミダゾール、またはインブチルクロロホルメート十Ｎ−
メチルモルホリン、２−クロロ−１−メチルピリジニウ
ムイオダイド、Ｎ、Ｎ’　　−ジスクンニミンルカーボ
イ・−ト、ｌ−ブロモ−Ｎ、Ｎ、２トリメチル−１−プ
ロペン−１−アミン、ｌベンツトリアゾリルジエチルホ
スフェートから成る群より選択されるペプチドカップリ
ング試薬で活性化して、式： Ｏ 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ペンタフルオロフェ
ニル」キシである、 の中間体を生威し、この中間体を一１Ｏ°Ｃ〜２５０Ｃ
においてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメ
タンまたは酢酸エチル中で、式：％式％ の１−アミノ−２−ヒドロキン化合物と反応させて、」
二記第１項記載の化合物を生成することからなる、上記
第１項記載の化合物を調製する方法。 】０、式： の化合物を、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカーポジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカーポジイミド→
ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ’ジシクロへキンル
カーポジイミド＋１−ヒドロキシ−ヘンシトリアゾール
、ｌ−ペンツトリアゾリルジエチルホスフェ−１−１Ｉ
−クロロ−Ｎ、Ｎ。 ２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン、ジフェニ
ルホスホリルアジド、ジエチルホスホロクロリゾ−１・
、ジー低級アルキル（Ｃ＋　　Ｃａ）ホスホロクロリゾ
−１・、ジフェニルホスホロクロリゾ−１〜、７Ｊニル
ホスホロクロリデートベンゾトリアソリルー　１−イル
オキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキザ
フルオロホスフェ−１・、Ｎ、Ｎ’−ヒス［２−オキソ
−３−オキサゾリジニり１−ホスホロシアミジン酸クロ
ライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、ジェトキ
シホスホリルシアニド、ビス（ペンタフルオロフェニル
）ザル７アイ１−１Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジイミダゾ
ール、またはインブチルクロロホルメート十Ｎ−メチル
モルホリン、２−クロロ−１−メチルビリジニウムイオ
ダイド、Ｎ、Ｎ’　−ジスクシニミジルカーポネート、
１−ブロモ−Ｎ、Ｎ、２トリメチル−１−プロペン−１
−アミン、ｌベンゾＩ・リアゾリルジエチルホスフェ−
１・から戊る群より選択されるペプチドカップリング試
薬で活性化して、式： 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ペンタフルオロフェ
ニルオキシである、 の中間体を生威し、この中間体を一１Ｏ℃〜２５℃にお
いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
または酢酸エチルのような溶媒中で、式： ％式％ の化合物と反応させて、 上記第１項記載の化合物 ３６ を生成することからなる、 上記第１項記載の化合 物を調製する方法。 ３７

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は Ｏ−低級アルキル（Ｃ＿２−Ｃ＿６）； −Ｎ［低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６］＿２；▲数式、
    化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿
    ６）； Ｏ−低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、
    表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼低
    級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等が
    あります▼▲数式、化学式、表等があります▼低級アル
    キル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等がありま
    す▼；▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼；▲
    数式、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６）ＮＨＲ＿７；▲数式、化学式、表等がありま
    す▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式、化学式、
    表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）；▲
    数式、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式
    、化学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿６）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化
    学式、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６
    ）▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式
    、表等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲
    数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表
    等があります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）▲数式
    、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等が
    あります▼低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ＣＨ（ＯＣ
    Ｈ＿３）＿２；▲数式、化学式、表等があります▼低級
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ＣＨ（ＯＣ＿２Ｈ＿３）＿
    ２；▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学
    式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ここでＸ＝Ｓ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ＿２、ＮＨ、Ｎ−低級ア
    ルキル ＹはＯＣＨ＿３、ＣＨ＿３、Ｆ、Ｃｌ、またはジまたは
    トリＯＣＨ＿３基であり、 Ｒ＿７は水素または低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）で
    あり、 Ｒ＿２はフェニルメチル、（４−メトキシフェニル）メ
    チル、（３，４−ジメトキシフェニル）メチル、（４−
    クロロフェニル）メチル、（３−トリフルオロメチルフ
    ェニル）、（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチ
    ル、１−ナフタレニルメチル、（２−チエニル）メチル
    、（３−インドリル）メチル、（ベンゾ［ｂ］チエン−
    ３−イル）メチル、（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）
    メチル、（３−ベンゾフラニル）メチル、（２−ベンゾ
    フラニル）メチルであり、Ｒ＿３は水素またはメチルで
    あり、 Ｒ＿４は４−（イミダゾリル）ＣＨ＿２Ｘ−、アルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）Ｎ
    Ｈ＿２、フェニルメチル、シクロヘキシルメチル、−Ｘ
    −アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮ
    ［低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿２、−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎＮＨ低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、Ｘ−シ
    クロヘキシル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−アルキル（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿３）、−Ｘ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｎ［アルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿２（ここでＸは−Ｏ−または−
    Ｓ−であり、そしてｎは１〜４である）および式： ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼ｏｒ▲数式、化学式、表等があります
    ▼ の部分であり、 Ｒ＿５は水素またはメチルであり、 Ｒ＿６はアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、フェニルメチル
    、シクロヘキシルメチル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−ア
    ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ；▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、
    表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼
    ； であり、ここで Ｒ＿８は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）またはＣＯ
    Ｒ＿９であり、ここで Ｒ＿９はＮＨ＿２、ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）、−Ｎ［
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）］＿２、低級アルキル（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６）であり、そして ＷはＣＨ＿２またはＯであり、ここで Ｎ−末端単位のＲ＿２置換基に結合した炭素における非
    対称中心はＲ立体配置を有する、 の化合物。 ２、動物に低血圧量の上記第１項記載の化合物を投与す
    ることからなる、温血動物における高血圧を処置する方
    法。 ３、上記第１項記載の化合物および非経口的に許容され
    うる担体からなる、投与単位形態の非経口的組成物。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミ
    ド、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミド＋ヒド
    ロキシスクシンイミド、Ｎ、Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
    ーボジイミド＋１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
    １−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェート、１−ク
    ロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−ア
    ミン、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホロ
    クロリデート、ジ−低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）ホ
    スホロクロリデート、ジフェニルホスホロクロリデート
    、フェニルホスホロクロリデートベンゾトリアゾリル−
    １−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
    ムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−
    オキソ−３−オキサゾリジニル］−ホスホロジアミジン
    酸クロライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、ジ
    エトキシホスホリルシアニド、ビス（ペンタフルオロフ
    ェニル）サルファイト、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
    ゾール、またはイソブチルクロロホルメート＋Ｎ−メチ
    ルモルホリン、２−クロロ−１−メチルビリジニウムイ
    オダイド、Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート、
    １−ブロモ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−
    １−アミン、１−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェ
    ートから成る群より選択されるペプチドカップリング試
    薬で活性化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ペンタフルオロフェ
    ニルオキシである、 の中間体を生成し、この中間体を−１０℃〜２５℃にお
    いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
    または酢酸エチル中で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の１−アミノ−２−ヒドロキシ化合物と反応させて、上
    記第１項記載の化合物を生成することからなる、上記第
    １項記載の化合物を調製する方法。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミ
    ド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミド＋ヒド
    ロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
    ーボジイミド＋１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、
    １−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェート、１−ク
    ロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロベン−１−ア
    ミン、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホロ
    クロリデート、ジ−低級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿８）ホ
    スホロクロリデート、ジフェニルホスホロクロリデート
    、フェニルホスホロクロリデートベンゾトリアゾリル−
    １−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウ
    ムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ビス［２−
    オキソ−３−オキサゾリジニル］−ホスホロジアミジン
    酸クロライド、ジフェニルホスフィニルクロライド、ジ
    エトキシホスホリルシアニド、ビス（ベンタフルオロフ
    ェニル）サルファイト、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
    ゾール、またはイソブチルクロロホルメート＋Ｎ−メチ
    ルモルホリン、２−クロロ−１−メチルピリジニウムイ
    オダイド、Ｎ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート、
    １−ブロモ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロベン−
    １−アミン、１−ベンゾトリアゾリルジエチルホスフェ
    ートから成る群より選択されるペプチドカップリング試
    薬で活性化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは活性化部分、ハロゲン、ベンタフルオロフェ
    ニルオキシである、 の中間体を生成し、この中間体を−１０℃〜２５℃にお
    いてテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン
    または酢酸エチルのような溶媒中で、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物と反応させて、上記第１項記載の化合物を生成
    することからなる、上記第１項記載の化合物を調製する
    方法。
JP2272062A 1989-10-11 1990-10-09 レニン阻害因子 Pending JPH03178962A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41981089A 1989-10-11 1989-10-11
US419810 1989-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH03178962A true JPH03178962A (ja) 1991-08-02

Family

ID=23663854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2272062A Pending JPH03178962A (ja) 1989-10-11 1990-10-09 レニン阻害因子

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0427939A3 (ja)
JP (1) JPH03178962A (ja)
KR (1) KR910007957A (ja)
AU (1) AU6450590A (ja)
CA (1) CA2027125A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5422349A (en) * 1992-08-14 1995-06-06 G. D. Seale & Co. Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
FR2734815B1 (fr) * 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes arylalkyl (thio) carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE10333588A1 (de) 2003-07-24 2005-02-17 Degussa Ag Verfahren zur Hydrierung aromatischer Verbindungen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA87563B (en) * 1986-02-03 1987-09-30 Squibb & Sons Inc N-heterocyclic alcohol renin inhibitors
FI89058C (fi) * 1987-02-27 1993-08-10 Yamanouchi Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av som remin-inhibitorer anvaenda 2-(l-alanyl-l-histidylamino)-butanol-derivat
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
EP0376012A3 (en) * 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR910007957A (ko) 1991-05-30
CA2027125A1 (en) 1991-04-12
EP0427939A3 (en) 1991-11-06
AU6450590A (en) 1991-04-18
EP0427939A2 (en) 1991-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU608379B2 (en) Renin inhibitors
CN105263927B (zh) 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂
JPH049396A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US6515011B2 (en) Thrombin inhibitors
DE3841520A1 (de) Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
MXPA03004717A (es) Compuestos especificos para el receptor a1, a2 y a3 de adenosina y usos de los mismos.
EP0184550A2 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
CN107108660A (zh) 硼酸衍生物
IE914550A1 (en) Endothelin converting enzyme inhibitors
CN107074885A (zh) 硼酸衍生物
JPH02193997A (ja) β‐アミノボロン酸誘導体
JP2021531310A (ja) ボロン酸誘導体
US5459131A (en) Renin inhibitors
US4857650A (en) Novel renin inhibitory amino acid derivatives
JPH01113364A (ja) 非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤
DK172011B1 (da) Aminoalkoholpeptidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne
CA2070972A1 (en) Cyclic renin inhibitors
US5712397A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0904284B1 (en) 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors
JPH03178962A (ja) レニン阻害因子
CA2070983A1 (en) Cyclic renin inhibitors
US5221667A (en) Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position
US4533656A (en) Amide derivatives
JPH02215799A (ja) レニン阻害剤
JPS5951246A (ja) 置換ペプチド化合物