DK172011B1 - Aminoalkoholpeptidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne - Google Patents
Aminoalkoholpeptidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne Download PDFInfo
- Publication number
- DK172011B1 DK172011B1 DK364486A DK364486A DK172011B1 DK 172011 B1 DK172011 B1 DK 172011B1 DK 364486 A DK364486 A DK 364486A DK 364486 A DK364486 A DK 364486A DK 172011 B1 DK172011 B1 DK 172011B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- amino
- substituted
- amino alcohol
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- -1 thlophene Chemical compound 0.000 claims description 52
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- XKVSTTHNVBKSHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-fluoro-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC21C1=CC(F)=CC=C1NC2=O XKVSTTHNVBKSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 abstract description 16
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 108091005508 Acid proteases Proteins 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 51
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 27
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 10
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- QZIWWFMMLBBICG-KRWDZBQOSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QZIWWFMMLBBICG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-pyridinyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CN=C1 WDGXIUUWINKTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFVFTMTWCUHJBL-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Natural products CC(C)CC(N)C(O)CC(O)=O DFVFTMTWCUHJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 3
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFPXOGMKAYPPQU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-6-methylheptane-1,3-diol Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)CCO PFPXOGMKAYPPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- SWKFSJWUAXBNFE-QWRGUYRKSA-N tert-butyl N-[(2S,3S)-1-[(1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl)amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NC(C)(CO)CO SWKFSJWUAXBNFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AABPQXARUSDVOR-USNXXZSXSA-N (3S,4S)-4-amino-3-hydroxy-6-methylheptanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)[C@@H](O)CC(O)=O.CC(C)C[C@H](N)[C@@H](O)CC(O)=O AABPQXARUSDVOR-USNXXZSXSA-N 0.000 description 1
- UQWNNUPJBDWRHC-UWVGGRQHSA-N (3s,4s)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 UQWNNUPJBDWRHC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJQQUQHMLWDFB-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-3-hydroxy-5-phenylpentanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 JAJQQUQHMLWDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetamidopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)C(=O)OCC ISOLMABRZPQKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B hexapotassium hexasodium 3-carboxy-3-hydroxypentanedioate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O COSZWAUYIUYQBS-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- KRDTUMQGDPZWMF-UHFFFAOYSA-N methyl 1-aminocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(N)CCCCC1 KRDTUMQGDPZWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N nmm n-methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1.CN1CCOCC1 PSACHCMMPFMFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- SUQAQYRDPOICPT-QWRGUYRKSA-N tert-butyl N-[(2S,3S)-1-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NC(CO)(CO)CO SUQAQYRDPOICPT-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/86—Renin inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 172011 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aminoalko-holpeptidderivater med den nedenfor og i krav l's indledning viste almene formel (I), hvilke derivater inhiberer renin og mere generelt sure proteaser. Opfindelsen angår endvidere en 5 fremgangsmåde til fremstilling af aminoalkoholpeptidderiva-terne med formlen (I) samt farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne.
I 1970 isolerede OMEZAWA et pentapeptid ud fra en streptomy-ceskultur, der fik navnet pepstatin, og hvis struktur derpå 10 blev bestemt og svarer til formlen: isovaleryl-L-valyl-L-valyl-statyl-L-alanyl-statin, hvori navnet "statin" betegner den ualmindelige aminosyre (3 S,4 S)-4-amino-3-hydroxy-6-methylheptansyre.
Det har vist sig at pepstatin inhiberer sure proteaser og 15 især virker mod pepsin, cathepsin D og renin. Renin, der er et enzym, der stammer fra nyrerne, medvirker især i sekvensen angiotensinogen - angiotensin I - angiotensin II på niveauet for omdannelse af angiotensinogen til angiotensin.
Som et kraftigt virkende karsammentrækkende middel medvirker 20 angiotensin II i reguleringen af arterietrykket. Anvendelsen af pepstatin til at bekæmpe forhøjet blodtryk hos mennesker har været overvejet. Men da pepstatin virker mod alle sure proteaser og har en lav opløselighed i vandige medier og en lav affinitet over for renin, har dets anvendelse i terapien 25 vist sig vanskelig. Pepstatinderivater er blevet beskrevet i den videnskabelige litteratur. For eksempel har man forsøgt at gøre pepstatin mere opløseligt ved at forlænge peptidkæden (J. Cardiovasc. Pharmacol., 1980, 2, 687 - 698).
Det har nu overraskende vist sig at være muligt at opnå meget 30 aktive produkter uden at forlænge peptidkæden, idet der i stedet indføres hydrofile rester på forskellige steder i et 2 DK 172011 B1 peptid, der er analogt til peps tat in. Dette er så meget mere overraskende, fordi den kendte teknik (Merck's US-patent-skrift nr. 4.470.971) angiver, at tilstedeværelsen af hydrofile substituenter formindsker inhibitorvirkningen over for 5 renin.
Fra EP offentliggørelsesskrift nr. 0.081.783 kendes forbindelser, der i kemisk henseende ligger de omhandlede forbindelser endnu nærmere end pepstatin, idet de alene adskiller sig fra forbindelserne ifølge opfindelsen ved ikke at have et 10 tetrasubstitueret C-atom i gruppen svarende til R5 i formlen (I). De kendte forbindelser har en hydrofil OH-gruppe som substituent på gruppen svarende til R5, og de har renin-inhiberende virkning. Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen er imidlertid overraskende meget bedre end virk-15 ningen af de kendte, nært beslægtede forbindelser, således som det senere vil blive dokumenteret.
Den foreliggende opfindelse angår således aminoalkoholpeptid-derivater med et overraskende højt aktivitetsniveau som inhibitorer af renin og andre sure proteaser.
20 De følgende forkortelser vil blive anvendt i den foreliggende beskrivelse og i kravene:
Disse forkortelser er i overensstemmelse med de, der er anført af nomenklaturkommissionen IUPAC-IUB, biokemiafdelingen. De nyeste anbefalinger er beskrevet i Eur. J. Biochem., 1984, 25 138, 5-7 og 9-37.
Ami nosvrer:
Abu : α-aminosmørsyre
Ala alanin
Asn : asparagin 30 »
Asp asparagi nsyre
Cpg : cyklopentylglycin
Gin : glutamin DK 172011 B1 3 G ly .· glycin
His histidin
Ile isoleucin
Leu : leucin 5 Met methionin
Nle norleucin
Nva : norvalin
Phe : phenylalanin
Phg : phenylglycin ser : serin
Val : va1 i n (tauMe)His : (tele-methy1)histidin CH,-N-» ΊΛ
')-CH_-CH-COOH
L/ ^ (Pyr-3)Ala : (pyridin-3-yl)alanin N-.
/ V CH2-CH-C0°H
\-/ NH2 (benzimidazol-2-yl)Ala:
H
β-CH2 -ch-cooh nh2 4 DK 172011 B1
Disse aminosyrer er i L-konfi gurat i on.
Sta : statin 4-amino-3-hydroxy-6-methylheptansyre AHPPA : 4-amino-3-hydroxy-5-phenyIpentansyre ACHPA 4-amino-5-cyklohexyl-3-hydroxypentansyre g medmindre andet er anført er Sta, AHPPA og ACHPA i 3S,4S-kon-fi gurationen.
Beskyttende og aktiverende grupper:
Ac acetyl
Boc : tert.-butoxycarbony1 10 (Boc)20 : bi s(tert.-butoxycarbonsyre)anhydrid HONSu N-hydroxysuccinimid OEt ethylester OMe methylester ONp : p-nitrophenylester 15 ONSu N-hydroxysuccinimidester iVa : isovaleryl Z : benzyloxycarbonyl
De følgende forkortelser vil ligeledes blive anvendt:
AcOEt : ethylacetat 20 AcOH : eddikesyre
Bop : benzyloxytrisdimethylaminophosphoniumhexa- f1uorphosphat TLC : tyndt 1agskromatograf i DCCI : di cyklohexy1carbodiimid DCHA ; dicyklohexylamin 25 DCU : dicyklohexylurinstof DIPEA : di i sopropy 1 ethy 1 ami n.
DMF dimethyl formamid OMSO di methyl sulfoxid
Ether ethylether 30 HOBt 1-hydroxybenzotriazol
MeOH methanol DK 172011 B1 5 NEM N-ethylmorpholin NMM N-methylmorpholin RT stuetemperatur TFA trifluoreddikesyre 5 Reduceret Sta : 4-amino-6-methy1heptan-1,3-diol ”Boc-fjernel se" betegner : fjernelse af den beskyttende gruppe Boc.
De asymmetriske carbonatomer, for hvilke konfigurationen er bestemt, er betegnet *
Den foreliggende opfindelse angår således forbindelserne der svarer til den følgende generelle formel:
Ri-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHOH-CH2-CO-X-N-R5 (I) , 1 I | , 2,6' R 2 r3 CH2 r4
Q
hvori R^ betegner en acylgruppe valgt blandt grupperne alkylcar-15 bonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, arylalkoxycarbonyl, heterocyklylcarbonyl, heterocyklylalkyl-carbonyl, hvori alkylgruppen eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe, heterocyklylcarbonylalkylcarbonyl, heterocyk-lyl alkenyl carbonyl og cykloalkylcarbonyl, eller en (lavere 20 alkyl)sulfonylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret på alkylgruppen med en ubeskyttet eller en med Boc, Z eller iVa beskyttet aminogruppe eller med phenyl, eller en phenyl-sulfonylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret på phenylkernen med en lavere alkylgruppe, hvor "heterocyklyl" 25 betyder en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt pyrrolidin, imidazol, thiazol, thiophen, furan, pyrrol, triazol, oxazol, isoxazol, pyridin og thiadiazoler; 6 DK 172011 B1 1*2 betegner en lavere alkylgruppe, der er usubs ti tueret eller substitueret med phenyl, naphthyl, cyklohexyl eller pyridyl, eller Rj betegner et phenyl-, naphthyl-, cyklohexyl- eller pyridylradikal; 5 R3 betegner hydrogen, lavere alkenyl, phenyl, naphthyl, cy-kloalkyl med 3-6 carbonatomer, en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt pyrrolidin, imida-zol, thiazol, thiophen, furan, pyrrol, triazol, oxazol, isoxazol, pyridin og thiadiazoler, hvilken gruppe er usubsti-10 tueret eller substitueret med lavere alkyl eller trifluor-methyl, eller også lavere alkyl, der er usubstitueret eller substitueret med en fri aminogruppe eller med en aminogruppe, der bærer en beskyttelsesgruppe valgt blandt Boc, Z og iVa, med en di (lavere alkyl) aminogruppe, med en carboxylgruppe, 15 der er fri eller forestret med en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, med en carbamoylgruppe, der er fri eller substitueret med en eller to lavere alkylgrupper eller med en phenylgruppe, med en hydroxy-, lavere alkoxy- eller benzyl-oxygruppe, med en pyridylmethoxygruppe, med en (lavere al-20 kyl)thio-, (lavere alkyl)sulfinyl- eller (lavere alkyl)sul-fonylgruppe, med phenyl, der er usubstitueret eller substitueret med en hydroxygruppe, med naphthyl, med cykloalkyl med 3-6 carbonatomer, med en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt pyrrolidin, imidazol, thia-25 zol, thiophen, furan, pyrrol, triazol, oxazol, isoxazol, pyridin og thiadiazoler, hvilken gruppe er usubstitueret eller substitueret med lavere alkyl eller trifluormethyl, eller med en bicyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt benzimidazol, benzothiazol, benzoxazol, indol og deres hydro-30 generede homologer, hvilken gruppe er usubstitueret eller substitueret med lavere alkyl eller trifluormethyl; R4 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med et indolyl-, pyridyl-, imidazolyl- eller phenylradikal; og DK 172011 B1 7 R5 betegner en alifatisk eller cyklisk hydrocarbongruppe med 3 - 20 carbonatomer, der indeholder mindst en hydroxygruppe og mindst et carbonatom, der ikke har bindingen C-H, hvilken hydrocarbongruppe i øvrigt kan vsre substitueret med en phe-5 nyl-, hydroxypheny1- eller aminogruppe; Q betegner isopropyl, phenyl eller cyklohexyl, der sammen med radikalet: -NH-CH-CHOH-CH,-CO- 10 CH, danner resten af henholdsvis aminosyren Sta, AHPPA eller ACHPA; X er en direkte binding eller en aminosyrerest; 15 samt farmaceutisk acceptable salte af nævnte aminoalkohol-peptidderivater med uorganiske eller organiske syrer eller med alkalimetaller eller jordalkalimetaller.
De foretrukne produkter ifølge den foreliggende opfindelse har den ovennævnte formel (I), hvori Rg betegner: 20 a) en gruppe:
(CH2)pR7 -(CH2)p-C-CH20H CHRgOH
hvori: p betegner et helt tal mellem 0 og 5, q betegner et helt tal mellem 0 og 5, 8 DK 172011 B1
Rg betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og R7 betegner hydrogen, en hydroxygruppe, en aminogruppe, en carboxygruppe, en pyridylgruppe eller en phenylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med en hydroxylgruppe, på 5 den betingelse, at når g 0, er R^ forskellig fra hydrogen; eller b) en gruppe:
Rg -(CH2)p-t-CH20H R9 hvori: p er som ovenfor defineret, 10 Rg betegner lavere alkyl, og
Rg betegner lavere alkyl, der er usubstitueret eller substi-tueret med en aminogruppe, eller
Rg og Rg sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en cykloalkyl med 3-8 carbonatomer.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis fra 1 til 3 hydroxy1 grupper i R5-radikalet.
Særligt foretrukne er de produkter med formlen (I) ovenfor, hvori R5 er en gruppe valgt blandt:
CH3 ch2oh CH20H \^CH20H
-C-CH20H , -C-CH3 , -C-CH20H og ch3 ch2oh ch2oh DK 172011 B1 9 I den foreliggende beskrivelse betegner udtrykkene "alkyl” og "alkenyl" tede eller umettede alifatiske hydrocarbonradikaler indeholdende fra 1 til 10 carbonatomer, idet de foretrukne alkyl-grupper er de lavere alkylgrupper, som er defineret nedenfor: 5 Udtrykkene "lavere alkyl" og "lavere alkenyl” betegner mættede eller umættede alifatiske hydrocarbonradikaler, der indeholder op til 6 carbonatomer.
Udtrykkene "lavere alkoxy" og "(lavere alkyl)thio" betegner hydroxyl- og thiolgrupperne, der er substitueret med en lavere 10 alkylgruppe, som defineret ovenfor.
Udtrykket "5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe" omfatter pyrrolidin, imidazol, thiazol, thiophen, furan, pyrrol, triazol, oxazol, isoxazol, pyridin og thiadia-zoler.
15 Udtrykket "bicyklisk heterocyklisk gruppe" omfatter benz-imidazol, benzothiazol, benzoxazol, indol eller deres hydrogenerede homologer.
Med "beskyttelsesgruppe " forstås en beskyttelsesgruppe, der normalt anvendes indenfor peptidkemien, f.eks. Boc, Z eller 2 0 iVa.
Udtrykket "acylgruppe” anvendt for at definere omfatter resterne af alifatiske, alicykliske, aromatiske eller hetero-cykliske carboxylsyrer. Foretrukne acylgrupper er resterne af forestrede carboxylsyrer, især grupperne Boc og Z, resterne 25 af alkansyrer, der indeholder fra 2 til 6 carbonatomer, især iVa-gruppen, resten af cyklohexylcarboxylsyre, resterne af phenylalifatiske syrer, især phenylacetyl-, 3-phenylpropio-nyl- og dibenzylacetylgruppeme, resten af arylcarboxylsyrer, såsom naphthosyre, biphenylcarboxylsyre og benzoesyre, der er 30 usubstitueret eller substitueret i phenylkernen, især benzoylgruppen, resten af en carboxylsyre, hvori carboxyl- DK 172011 B1 10 gruppen er blindet til en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe, især picolinoyl-, nicotinoyl- og isonicotinoylgruppeme, og resterne a£ alkan- eller alken-syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre 5 og deres ω-hydroxy- eller ω-oxoderivater, som i ω-stillingen er substitueret med en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe, som beskrevet ovenfor.
Nærmere betegnet angår den foreliggende opfindelse fortrinsvis aminoalkoholpeptiderne med formel I, hvori R2, R3, Q, R4 og R5 10 er som defineret ovenfor, og Rj betegner en af følgende grupper: (CH3)3C-0-C-a * II 0 (CH3)2CH-CH2-C- 0 c6h5~ ( ch2 ) a“C“ * hvori a = 0, 1 eller 2 0 (C6H5-CH2)2CH-C- 0
CcHc-CHo-O-C-
6 5 2 II
o (5)· \ -f-(CH2)b"|j" » hvori b *= 0,1,2,3,4,5 eller 6 0 -D-(CH2)n-C-, hvori D * eller '-* OH 0 og n * 1,2,3,4 eller 5.
DK 172011 B1 11
<pV
\ —fc-C-(CH2)s-CE-C- , hvori E = -H eller -CH3 0 CH3 0 og s * 1,2,3 eller 4.
N- I (CH2)b-C- , hvori b = 0,1,2,3,4,5 eller 6 o
H
N
I CH=CH-C- U ^ ii S* ^ 0
H
CgHu-C- 0 / N \ Γ 1 ^CH = CH-C- * NH2CH2CH2-S02-
BocNHCH2CH2-S02- z-nhch2ch2-so2- A-S02- , hvori A er en lavere alkyl
CgH5-(CH2)a-S02- , hvori a * 0,1 eller 2 Særligt foretrækkes aminoalkoholpeptiderne med formel (I), hvori R2, R3, Q, R4 og R5 er som defineret ovenfor, og Rj betegner en gruppe valgt blandt de følgende grupper: DK 172011 Bl 12 isovaleryl, 4-(pyridin-2-y1)-4-oxobutyryl, 4-(pyridin-2-yl)-4-hydroxybutyry1, 3”(pyridin-3-y1)propiony 1, 5 4-(pyri din-3-y1)butyry1, nicotinoyl og benzensulfony1.
Særligt foretrækkes endvidere forbindelserne med formel (I), hvori Rj, R2, R4, R5 og Q er som ovenfor defineret, og R3 er 10 séledes, at resten -NH-CH(R3)-CO- betegner resten (tauMe)His.
En anden klasse af foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen omfatter forbindelserne med formlen (I), hvori
Rj betegner en gruppe valgt blandt følgende grupper: isovaleryl, tert.-butoxycarbony1, 3-(pyridin-3-yl)propionyl, 4-(pyri-15 din-3-yl)butyryl og nicotinoyl; R3 betegner benzyl ; R3 betegner n-butyl eller methyl, der er substitueret med et heterocyk 1 i sk radikal valgt blandt imidazol-4-yl , 1-methyl-imidazol-4-yl, 2-methy1 i midazol-4-y1, pyridin-3-yl og benz-20 imidazol-2-yl; R4 er hydrogen; X betegner resten af en af aminosyrerne Ile eller Ala, og Q og R5 er som ovenfor defineret.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ifølge de 25 metoder, der ssdvanligvis anvendes inden for peptidkemien. Opfindelsen angår således også en fremgangsmåde til fremstilling af aminoalkoholpeptidderivaterne med formlen (I) ovenfor, hvilken fremgangsmåde er smregen ved, at man behandler DK 172011 B1 13 en aminoalkohol med formlen: W-N-Rc *5 5 hvori W er en beskyttelsesgruppe eller hydrogen, og R4 og Rg er som ovenfor defineret, og hvori hydroxygrupperne eventuelt er beskyttet, med en lavere alkylester af en aminosyre med formlen:
H-X'-OH eller beskyttet H2N-CH-CHOH-CH2-COOH
CHo
Q
hvori X' har den ovenfor givne definition for X, men X' er 10 andet end en direkte binding, og Q er som defineret ovenfor, at man derefter fortsætter trinvis med at forlænge peptidkæden ved at koble med efterfølgende aminosyrer eller fragmenter, der er passende beskyttede, idet de forskellige operationer udføres under anvendelse af enten en aktiv ester 15 af aminosyren eller fragmentet, der skal kobles, eller den N-beskyttede aminosyre i nærværelse af DCCI, og idet de N-beskyttende grupper fraspaltes efter hver kobling, enten ved hydrogenolyse eller ved hydrolyse i et stærkt surt medium, at man fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper fra hydroxygrup-20 peme i de således opnåede aminoal kohol er ved sur hydrolyse, og at man om ønsket omdanner det således opnåede produkt til et af dets farmaceutisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller med alkalimetaller eller jordalkali-metaller.
25 Når aminosyren, der skal introduceres i sekvensen, har en reaktionsmodtagelig funktion i sin sidekæde, bør man blokere denne med en hensigtsmæssig beskyttelsesgruppe, som senere fjernes.
DK 172011 B1 14
Beskyttelsen af den N-terminale aminosyre med gruppen Rj udføres ved hjalp af kendte metoder, enten før resten
RiNH-CH-CO-I
R2 kobles med den følgende aminosyre, eller senere.
Når forbindelsen (I) bærer en substituent R3, der er valgt 5 således, at den tilsvarende rest er en ikke-naturlig aminosyre, fremstilles denne ikke-naturlige aminosyre ved hjælp af kendte metoder. Den kobles derefter med den næste aminosyre på sædvanlig måde.
Aminoa1koho1 de 1 en fremstilles ved at koble en hensigtsmæssigt 10 valgt am inoa1koho1 med den ønskede aminosyre. Når den valgte aminoalkohol ikke er kommercielt tilgængelig, kan den fremstilles ved reduktion af den tilsvarende aminosyreester.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har som pepstatin en fremragende inhiberende virkning på sure proteaser; især har de 15 en meget vigtig inhiberende virkning på reninaktiviteten i humant plasma, og denne er generelt væsentlig større end virkningen af det naturlige produkt pepstatin.
Produkterne ifølge opfindelsen er blevet undersøgt for deres terapeutiske egenskaber og især deres inhiberende virkning på 20 enzymer. Nærmere bestemt blev forbindelserne undersøgt "in vitro" for deres inhibering af reninaktiviteten i humant plasma (PRA) .
T.bnatuBMu.iaaanatode.
Bestemmelsesmetoden er baseret på GUYENE (J. Clin.
25 Endocrinol. Metab., 1976, 43, 1301). PRA-inhiberingen bestemmes ud fra en human plasmaportion, der er rig på renin (15 - DK 172011 B1 15 20 mg angiotensin I, afgivet pr. ml pr. time) , og som er inkuberet i 60 minutter ved 37°C i en phosphatbuffer ved en pH-værdi på 7,4, i nærværelse af stigende koncentrationer af produktet, der skal undersøges.
5 Humant plasma indeholder substratet angiotensinogen og enzymet renin. Angiotensin I, der er frigjort under reaktionen, måles ved hjælp af radioimmunoanalyse: "Plasma Renin
Activity Kit” fra Travenol (nr. GA 533, 553). En inhibitor af omdannelsesenzymet phenylmethylsulfony1fluorid (PMSF) sættes 10 til inkubationsmediet. Det totale inkubationsvolumen er 555 μΐ med følgende sammensætning: 420 μΐ humant plasma, 11 - 50 μΐ af produktet, der undersøges i forskellige koncentrationer, 15 119 - 80 μΐ phosphatbuffer, 5 μΐ PMSF.
Man fremstiller en IN opløsning af eddikesyre i methanol (19/1 vol./vol.) og en IN opløsning af natriumhydroxid i methanol (2/1 vol./vol.). I en blanding af lige volumener af 20 disse to opløsninger fremstiller man en 0,001 M stamopløsning af produktet, der skal undersøges. De følgende fortyndinger fremstilles derefter i phosphatbufferen. Mængden af opløsningsmiddel, der er til stede i en opløsning, generer ikke resultaterne.
25 II - resultater.
Resultaterne udtrykkes som den dosis af forbindelsen, beregnet i mol, der inhiberer 50% (IC^q) af reninaktiviteten i humant plasma (PRA) observeret i fravær af inhibitor.
Resultaterne opnået med forskellige produkter ifølge op-30 findelsen er anført i den følgende Tabel 1, der viser ICgg-værdierne af hvert molekyle med hensyn til deres inhibering DK 172011 B1 16 af reninaktiviteten i humant plasma ved pH 7,4. Fra 5 til 10 doser var nødvendige for at bestemme disse IC5Q-værdier. Pepstatin, der blev anvendt som referencestof, blev altid testet parallelt i hvert eksperiment. Resultaterne er udtrykt 5 ved deres logaritmiske værdi (-log IC^q).
Tabel i.
SR nr. Inhibering af human PRA, -log IC50 pH 7,4
Pepstatin 4,92 43 574 8,58 43 576 8,40 43 603 9,32 43 686 8,22 43 707 8,45 43 721 8,11 43 737 8,67 43 763 7?11 43 799 8,26 43 808 a) 43 842 a) 43 845 a) 43 860 7,48 43 925 a) 43 966 7,72 43 972 b) 7,88 44 094 7,74 44 125 7,44 a) betyder at inhiberingen af human PRA er ca. 90%, når produktkoncentrationen er 10-1° molær.
DK 172011 B1 17 b) betyder at PRA-inhiberingen blev målt på bavianplasma.
Man kan konstatere en særdeles kraftig Inhibitorvirkning af produkterne ifølge opfindelsen.
Toksiciteten af produkterne ifølge opfindelsen er forenelig 5 med produkternes anvendelse i terapien.
Der er derfor potentiel mulighed for anvendelse af produkterne ifølge opfindelsen på terapeutiske områder, hvor en inhi-bering af renin-angiotensin-enzymsystemer er berettiget, især ved forhøjet blodtryk, gastroduodenale ulcerationer og in-10 flammatoriske sygdomme.
Ifølge et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse således farmaceutiske præparater mod forhøjet blodtryk, der indeholder peptiderne med formlen (I) eller deres farmaceutisk acceptable salte som aktive bestanddele.
15 Aminoalkoholpeptidderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes i terapien ved hjælp af intravenøs, intra-muskulær eller subkutan injektion. De anvendes i et opløsningsmiddel, såsom fysiologisk serum (isotonisk saltopløsning) eller i en buffer, såsom en phosphatbuffer. De kan 20 ligeledes suspenderes i et farmaceutisk acceptabelt vandigt eller ikke-vandigt fortyndingsmiddel. Hver dosisenhed kan indeholde fra 1 til 1000 mg af den aktive bestanddel.
De følgende ikke-begrænsende eksempler anføres til illustration af den foreliggende opfindelse.
25 Opløsningernes pH-værdi i organiske opløsningsmidler måles eller kontrolleres ved anvendelse af fugtigt pH-indikator-papir.
De anførte smeltepunkter (smp.) er bestemt på faste findelte stoffer, og de er målt ved hjælp af kapillarrørsmetoden.
DK 172011 B1 18
De angivne værdier for specifik rotation ([alp) er malt ved 25eC.
For at optage de infrarøde spektre (IR) opløses produktet i CH2CI2 eller blandes med KBr for at danne en tablet.
5 Endeligt blev de kernemagnetiske resonansspektre (NMR) optaget ved 250 MHz i DMSO-op1øsn i ng med hexamethy1di s i 1oxan som den interne standard.
De følgende forkortelser anvendes: s : s i n g 1 e t d : dublet 10 m : multiplet eller uopløste signaler.
Yderligere forkortelser, der anvendes·.
. H ar betegner aromatisk H . H im betegner H fra imidazol 15 . H pyr betegner H fra pyridin . H (reduceret Sta) betegner H fra 4-amino-6-methy1heptan- 1,3-diol med 3R,4S- eller 3S,4S-konfiguration . ca. betegner cirka.
20 De kemiske forskydninger (δ) måles i ppm.
Eksempel 1.
CH20H
Boc-Phe-Nle-Sta-I1e-NH-C-CH3
CH20H
SR 43574 1·) Boc-Nle-Sta-OCH3 DK 172011 B1 19 I en blanding af lige store volumener CH2CI2 og dioxan (16 ml) omsxttes en opløsning af Boc-Nle-ONSu (900 mg), HOBt (421 mg) og TFA-Sta-OCHj (0,9 ækvivalent), der indeholder en tilstrækkelig mængde NMM til at indstille opløsningens pH-værdi 5 på oa. 7. Efter 18 timer inddampes til tørhed, og der tilsættes vand og ekstraheres med ether, hvorefter den organiske fase vaskes med henholdsvis en opløsning af KHS04, vand, en opløsning af NaHCO^ og endelig med en saltopløsning. Efter tørring (MgSO^) og inddampning isoleres en olie, der renses 10 ved hjælp af kromatografi på silicagel (elueringsmiddel pentan/ethylacetat i volumenet 1/1). Udbytte 85%. Smeltepunkt 79 - 81°C efter findeling i en blanding af CE^C^/ether, [a]D - 53,1 (c b l, MeOH) .
NMR-spektrum.
δ Udseende Protoner Tilskrevet
7,16 d, J - 9 Hz 1H NHCO
6,82 d, J » 8 Hz 1 H NHC02
5,0 d, J b 4 Hz 1 H OH
3,88-3,67 m 3 H CH (<,) (Nle),
CHNH, CHOH
3,50 S 3 H 0CH3 2,39-2,07 m 2 H CH2C0 (Sta) 1 ,65-1 ,07 m 18 H (CH^C, CH, ch2 0,84-0,71 m 9 H CH (Nle og ____Sta) 15 2e) Boc-Phe-Nle-Sta-OCHj
Peptidet Boc-Nle-Sta-OCH3 (800 mg) behandles ved 0eC i 10 minutter i TFA (8 ml) og derefter afdampes det overskydende DK 172011 B1 20 opløsningsmiddel ved stuetemperatur under vakuum i en Biichi Rotavapor. Til det saledes opnåede salt tilsættes ved 0°C en opløsning fremstillet af Boc-Phe-ONp (924 mg) , HOBt (384 mg) og NMM (400 mg) i CH2Cl2 (15 ml), og derefter indstilles 5 reaktionsmediets pH-værdi til ca. 7 ved tilsætning af yderligere NMM. Efter 24 timer inddampes til tørhed, og der tilsættes vand og ekstraheres med AcOEt, hvorefter den organiske fase vaskes med en opløsning af KHSO^, flere gange med en opløsning af Na2C02 samt med en vandig saltopløsning, idet 10 der derefter tørres (MgSO^). Efter afdampning af opløsningsmidlet og filtrering på silicagel (elueringsmiddel pentan/ethylacetat, 4/6 vol./vol.) isoleres den forventede forbindelse i form af et hvidt pulver. Udbytte 69%. Smeltepunkt s 126 - 129 °C efter omkrystallisation med en blanding 15 af CH2Cl2/hexan. [a]D c 37,2 (c 1, MeOH).
NMR-spektrum - δ Udseende Protoner Tilskrevet
7,83 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7.49 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,27-7,04 m 5 H CgH5 6,93 d, J = 8 Hz 1 H NHC02
4,98 df J = 4 Hz IH OH
4,29-4,14 m 1 H CH (a) 4r14-4 m 1 H CH (o) 3,88-3,70 m 2 H CH-NH- og CHOH (Sta) 3.50 s 3 H OCH3 2,95-2,56 m 2 H CH2C6H5 2,37-2,08 m 2 H CH2C0 (Sta) 1,67-1,10 m 18 H (CH^C, CH2 (Nle), CH, CH2 (Sta) 0,86-0,70 9 H CH3 3*) Boc-Phe-N1e-Sta-0H.
DK 172011 B1 21
Det i det foregående opnåede faste stof (750 mg) hydrolyseres ved stuetemperatur i en blanding af vand (5 ml) og dioxan (10 ml) med natriumhydroxid (1,3 ækvivalenter) i 3 timer. Der inddampes til tørhed i en Biich i-Rotavapor ved stuetemperatur, 5 derefter tilsattes vand, syrnes med en opløsning af KHSO4 og ekstraheres med 3 volumener AcOEt, og ekstrakten vaskes med en vandig saltopløsning og tørres (MgS04). Efter afdampning af opløsningsmidlet isoleres et fast stof (udbytte 95%), der anvendes som sådan i de følgende reaktioner. NMR viser, at top-10 pen ved 3,50 ppm er fuldstandigt forsvundet. [a]ø * -37,0 (c * 1, MeOH).
4® ) 2-(Boc-isoleucylamino)-2-methylpropan-l,3-diol.
CHoOH
Boc-Ile-NH-C-CH*
I 3 CH20H
320 mg 2-amino-2-methylpropan-l, 3-diol opløses i 20 cm3 af en blanding af lige store volumener DMF og CHjC^· Der tilsættes 15 1 g Boc-Ile-ONSu, og reaktionen far lov til at fortsætte i 18 timer ved stuetemperatur under omrøring. Der tilsættes yderligere 320 mg 2-amino-2-methylpropan-l,3-diol, og reaktionen får lov til at fortsætte i 72 timer ved stuetemperatur under omrøring. Blandingen inddampes til tørhed, og det rå reak-20 tionsprodukt kromatograferes på silica, idet der elueres med en blanding af chloroform/AcOEt, i volumenet 1/9. Der opnås 617 mg af det forventede produkt. Smeltepunkt = 123 - 126°C.
5°) SR 43574.
125 mg af den ovenfor opnåede forbindelse behandles ved 0*C i 25 TFA i 15 minutter. Efter afdampning af det overskydende opløsningsmiddel og vask af saltet med ether settes en opløsning af dette salt i et minimum af acetonitril til en opløsning af 200 mg af peptidet Boc-Phe-Nle-Sta-OH i 10 ml acetonitril, i- DK 172011 B1 22 det pH-værd i en holdes på ca. 7-8 ved tilsætning af den nødvendige mængde NMM. Derpå tilsættes 173 mg Bop, og reaktionen får lov til at fortsætte i 24 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet tages det rå reaktionsprodukt op med vand og ekstraheres med AcOEt. Der vaskes med en NaHC03-opløsning, en opløsning af KHSO4 og en saltopløsning og tørres, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet krystalliseres produktet i en AcOEt/hexan-blanding og kromatograferes derefter på silica og omkrystalliseres i en CH2C12/isopropy1ether-blanding. Vægt = 171 mg, smeltepunkt « 107-110*C.
NMR-spektrum.
6 Udseende Protoner Tilskrevet
8,0-7,48 3d, 3 H NHCO
J ca. 8 Hz
7,06-7,30 m 6 H C^, NHCO
(diol) 6,96 d, J ca. IH NHC02 8 Hz 4,86 d, J ca. 1 H OH (Sta) 4 Hz 4,71 t, J ca. 2 H OH (diol) 4 Hz 4,29-3,66 m 5 H CH (<*) CH (OH)
3,50-3,25 m 4 H (CH^-OH
2,97-2,57 m 2 H CH2C6H5
2,20-2,00 m 2 H CH^O
1,70-1,00 m 21 H C(CH3)3, CH2 (Nle), CH, CH2 (Sta) og Ile 1,08 s 3.H CH3 0,91-0,68 m 15 H CH3 (Nle, Sta, _ Ile)_ DK 172011 B1 23
Eksempel 2.
CHoOH
Boc-Phe-Nle-AHPPA-Ile-NH-C-CH2OH
ch2oh SR 43576 1°) Boc-Nle-AHPPA-OCH3
Boc-AHPPA-OCH3 (3,0 g) opløses i TFA (20 ml) på konventionel 5 måde, og det opnåede salt opløses i CH2CI2 og neutraliseres ved 0°C med NMM. Derefter sættes Boc-Nle-ONSu (3,3 g) og HOBt (1,6 g) til reaktionsmediet, og der omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, idet opløsningens pH-værdi holdes pi ca. 7-8 ved tilsætning af yderligere NMM. Efter de sædvanlige behand-10 linger kromatograferes resten på silicagel (elueringsmiddel CH2Cl2/AcOEt i volumenforholdet 1/1). Peptidet krystalliseres ved afdampning af opløsningsmidlet i en BUchi-Rotavapor i kulden (udbytte 80¾). Smeltepunkt * 89-90eC. IR (CH2C12): 3420, 1715 og 1675 cm~l. [<x]D * -61,5 (c = 1, MeOH) .
15 2*) Boc-Phe-Nle-AHPPA-OCH3.
Oen i det foregående opnåede forbindelse (3,5 g) opløses ved 0*C i TFA (30 ml). Saltet, der opnås ved afdampning af overskydende reaktant ved hjælp af den sædvanlige metode, opløses i CH2C12 og neutraliseres ved 0*C med NMM og sættes derefter 2o νβ£Ι 0eC til en i forvejen fremstillet opløsning af Boc-Phe-ONp (3,3 g), HOBt (1,33 g) og NMM (808 mg) i CH2C12. Blandingen om-røres i 18 timer ved stuetemperatur og derefter vaskes den organiske fase med vand, med en opløsning af ^2003, med en opløsning af KHSO4 og med vand og tørres derpå (MgSO^) . Ved 25 afdampning af opløsningsmidlet isoleres et fast stof, som findeles i ether og derefter frafiltreres. Det er homogent ved TLC. Udbytte 75%. Smeltepunkt 182 - 183°C. [a]D * -50,7 (c 1, MeOH).
DK 172011 B1 24 NMR-spektrum.
6 Udseende Protoner Tilskrevet 7.27- 7,04 m 10 H ar
5,23 d, J = 4 Hz 1 H OH
4.27- 3,80 m 4 H CH (a) (Phe
og Nle), CHNH og CHOH
3,49 s 3 H 0CH3
1,61-1 ,00 m 15 H
0,80 t, J s 6 Hz 3 H CH3 (Nle) 3*) Boc-Phe-N1e-AHPPA-0H.
En opløsning af esteren, der er beskrevet i det foregående trin (2 g), i dioxan (100 ml) hydrolyseres ved stuetemperatur i 4 timer med en opløsning af natriumhydroxid (178 mg) i vand 5 (10 ml). Efterfølgende behandling ifølge eksempel 1, trin 3, tilvejebringer syren, som findeles i i sopropylether, fraf i 1 -treres og tørres under vakuum (udbytte 95%). Smeltepunkt * 161-162eC.
4·) 2-(Boc-isoleucylamino)-2-hydroxymethyl propan-1,3-diol.
CH20H
Boc-Ile-NH-C-CH2OH
CH20H
10 Til en opløsning af Boc-Ile-ONSu i DMF (10 ml) scttes en suspension af tris(hydroxymethyl)aminomethan (1,32 g) i 40 ml DMF. Efter omrøring i 18 timer inddampes i vakuum og resten tages op med vand, ekstraheres med AcOEt, tørres og inddampes.
Der fortages en kromatografer ing på silica, idet der elueres 15 med en blanding af AcOEt/MeOH 9/1 vol./vol. Det forventede produkt opsamle· og krystalliseres ud fra en CI^C^/iBo-propyletherblanding. Vagt * 247 mg. Smeltepunkt 122 - 124°C.
DK 172011 B1 25 [a]D - -24,0 (c = 0,41, MeOH).
5°) SR 43576.
Boc-gruppen fjernes på den sædvanlige måde med TFA fra 218 mg af den forbindelse, der blev opnået ovenfor. Det opnåede faste 5 stof tages op med CH2C12, der tilsættes 4 ml DMF og opløsningen neutraliseres i kulden ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde DIPEA, hvorefter peptidet Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH (369 mg) og Bop (287 mg) tilsættes og omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, idet pH-værdien holdes ved ca. 7. Blandingen inddampes 10 under vakuum (tryk: 5 mm Hg) og resten tages op med CH2C12, vaskes med vand, med en opløsning af Na2C03 og en opløsning af KHSO^( tørres og koncentreres derefter. Det faste opnåede stof kromatograferes på silica, idet der elueres med en chloroform/ methanol-blanding i volumenforholdet 95/5. Det forventede pro-15 dukt omkrystalliseres fra en hexan/ether-b1 and ing. Vægt = 265 mg. Smeltepunkt * 94-95eC.
NMR-spekt rum.
6 Udseende Protoner Tilskrevet
7,96-7,65 m 3 H NHCO
7.29- 7,00 m 11 H + NHCO
6,95 d, J * 8 Hz 1 H NHC02
5,07 d, J ca. 1 H OH
4 Hz
4,63 t, J ca. 3 H CH^OH
4 Hz 4.30- 3,75 m 5 H CH (a),
CHOH
3,57-3,38 m 6 H * (CH^OH
2,95-2,50 m 4 H CH2C6H5 2.30- 2,00 m 2 H CH2C0 1 ,68-0,93 m 18 H CfCH^, CH2 (Nle), CH, CH2 (Ile) 0,86-0,66 m 9 H CH3 (Ile, Nle) DK 172011 B1 26
Eksempel 3.
ch2oh
3-(pyridin-3-yl)propionyl-Phe-Nle-AHPPA-Ile-NH-C-CH20H
CH20H
SR 43603
Boc-gruppen fjernes på den sædvanlige måde med TFA fra 240 mg SR 43576 fremstillet i det foregående eksempel. Efter af-5 dampning af det overskydende opløsningsmiddel under vakuum opnås en rest, som tages op med CH2C12 og der tilsættes 5 ml OMF. Blandingen neutraliseres i kulden ved tilsætning af en tilstrækkelig mængde DIPEA, hvorefter der tilsættes 68 mg 3-(pyridin-3-y1)propionsyre og 84 mg Bop. Blandingen omrøres i 10 18 timer ved stuetemperatur, idet pH-værdien holdes ved ca. 7 ved tilsætning af DIPEA. Den inddampes under vakuum (tryk = 5 mm Hg), og koncentratet tages op med AcOEt, der vaskes med en vandig carbonatop1øsning og vand og der tørres og inddampes. Efter kromatograf er ing på silica, idet der elueres med en 15 CHCl3/MeOH-blanding i volumenforholdet 9/1, opnås der det forventede produkt, som størkner i en hexan/ether-blanding. Vægt * 135 mg. Smeltepunkt * 90 - 92eC.
DK 172011 B1 27 NMR-spektrum.
δ Udseende Protoner Tilskrevet 8.34- 7,00 m 19 H C^N, CgH^
NHCO
5,09 d, J ca. 4 Hz 1 H OH (AHPPA) 4,64 t, J ca. 4 Hz 3 H OH (triol) 4.57- 3,70 m 5 H CH (a) (Phe,
Nle, Ile), CHOH og CHNH (AHPPA)
3.57- 3,38 m 6 H CH^H
2,96-2,50 m 6 H CH2“C5H4N' CH2-CgH5 (Phe), CH2-C6H5 (AHPPA) 2.34- 2,00 m 4 H CH2C0 (AHPPA), c5h4nch2-ch2co
1.68-0,92 m 9 H CH2 (Nle), CH
°9 CH2 (Ile) 0,86-0,66 m 9 Η CH3 (Nle, Ile)
Eksempel 4.
CH20H
3-(pyridin-3-yl)propionyl-Phe-His-Sta-Ile-NH-C-CH3
CH20H
SR 43 737 1*) 3-(pyridin-3-yl)propiony1-Phe-His-Sta-0CH3 5 500 mg Boc-Phe-His-Sta-0CH3 behandles ved 0*C i 5 minutter med 5 ml TFA, hvorefter der inddampes til tørhed, og saltet ud-feldes i ether. Saltet tages op med IS ml acetonitril, hvorefter der tilsettes 132 mg 3-{pyri din-3-y1)propionsyre og 385 DK 172011 B1 28 mg Bop, og blandingen neutraliseres til ca. pH 7 ved tilsætning af DIPEA. Efter 24 timer inddampes der til tørhed, tilsættes en vandig carbonatopløsning og ekstraheres med AcOEt.
Den organiske fase vaskes flere gange med en opløsning af 5 Na2CC>3 vand og derpå med en vandig saltopløsning, og den tørres (MgS04), hvorefter der inddampes til tørhed. Resten opløses i en 3M opløsning af KHSO^, og urenhederne ekstraheres med ether. Den vandige fase neutraliseres med en NaHCC>3-opløsning. Præcipitatet ekstraheres med flere volume -10 ner AcOEt, og den organiske fase vaskes med en Na2C03~ opløsning og en vandig saltopløsning, tørres (MgS04) og inddampes. Der isoleres et fast hvidt stof, som omkrystalliseres ud fra en methanol/isopropylether-blanding. Vægt 97 mg. Smeltepunkt 168 - 170°C. [a]D « -30,6 (C » 1, MeOH).
15 2e) 2-(Boc-isoleucylamino)-2-methylpropan-l,3-diol.
Denne forbindelse opnås som i eksempel 1, trin 4.
3°) SR 43 737.
76,5 mg af den forbindelse, der blev opnået i trin 1, opløses i 6 ml af en methanol/vand-blanding (5/1 vol./vol.}, og der 20 tilsættes 5 dråber 30% natriumhydroxidopløsning, hvorefter blandingen efterlades natten over i et køleskab. Den symes til pH ca. 3 ved tilsætning af en opløsning af KHS04 og inddampes til tørhed. Den tørre rest suspenderet i 4 ml DMF sættes på en gang ved 0°C til 5 ml CH2C12, der indeholder 61 25 mg Bop og TFA-saltet af 44 mg af den forbindelse, der blev opnået i trin 2. Blandingen neutraliseres ved tilsætning af DIPEA og omrøres i 24 timer. Der inddampes ved stuetemperatur under vakuum, hvorefter der tilsættes.en vandig carbonatop-løsning. Præcipitatet ekstraheres med CH2C12. Der vaskes 30 flere gange med en vandig saltopløsning. Der tørres (MgSO^) og opløsningsmidlet afdampes derpå. Det opnåede faste stof kromatograferes på silicagel, idet der elueres med blandinger med stigende mængder methanol i chloroform. Smeltepunkt « 108 DK 172011 B1 29 - 110°C.
NMR-spektrum.
N—v CH20H
6( O )-CH2-CH2-C-Phe-His-Sta-Ile-NH-C-CH3 V—^ ϋ ch2oh DK 172011 B1 30 δ Udseende Protoner Tilskrevet 11,5-10,0 bred s 1 Η NH imidazol (Hl) 8,39-8,27 m 3 H H2, H6 (C^N),
NHCO
8,23 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,75 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,48 s 1 Η H2 (imidazol ) 7,42 d, J ca. 1 Η H4 (C^N) 8 Hz i 7,27 s 1 H NH-C-CH, - I 3 7,25-7,05 m 7 H C6H5' H5 (C5H4N>'
NHCO
6,79 s 1 Η H4 (imidazol )
5,06-4,60 m 3 H OH
4.50- 4,00 m 3 H CH {<*)
3,81-3,64 m 2 H CHNH og: CHOH
(Sta) 3.50- 3,00 m 4 H CH^H og-H^ 3,00-2,58 m 6 H CH.-C.H_, C 0 0
CH^-imidazol , CVC5H4N
2,40-2,29 m 2 H CH^CO
2,19-1,95 m 2 H CH2-CO (Sta) i
1,08 s 3 H CH..-C-NH
-3 i 1,71-0,93 m 6 H CH og CH2 (Sta og -Ile) 0,84-0,65 m 12 H CH (Ile og
Sta) ___L__i DK 172011 B1 31
Eksempel S.
ch2oh 3-(pyridin-3-yl)propionyl-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-C-CH'a I 3
5 CH20H
SR 43 707.
Denne forbindelse fremstilles ud fra SR 43 574 (138 mg) ved at følge fremgangsmåden fra eksempel 3. Vagt = 60 mg. Smeltepunkt 1 0 86 - 87 0 C.
NMR-spekt rum.
δ Udseende Protoner Tilskrevet 1 5 8,34-7,06 m 14 H C5H4N, C^,
NHCO
og NH-C-CH-- I 3 20 4,80 d, J ca. 4 Hz IH OH (Sta)
4,69 t, J ca. 4 Hz 2 Η CH2-OH
4,58-4,00 m 3 H CH (a) (Phe, Nle, Ile)
3,84-3,67 m 2 H CHOH og CHNH
25 (Sta) 3,50-3,25 m CH2OH og H20 top 3,0-2,55 m 4 H CHjCgH^
C-2C5H4N
30 2,37-2,02 m 4 H C H^-CHjCH CO, CH2C0 (Sta) i 1,10 s 3 H NH-C-CH, 1 t 3 35 1,71-0,92 m 12 H CH og CH2 (Nle, Ile, Sta) 0,92-0,68 m 15 H CH3 (Ile, Nle,
Sta)_ DK 172011 B1 32
Eksempel 6.
ch3
Boc-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-C-CH2OH
CH3 SR 43 686.
CH3 le) Boc-Ile-NH-C-CH20H CH3
Til en opløsning af 1 g Boc-Ile-ONSu i 10 ml CH2C12 sættes 0,534 g 2-amino-2-methyl-propanol, opløst i 5 ml CH2C12. Efter 5 20 minutters omrøring filtreres det uopløselige materiale fra, hvorefter filtratet inddampes.
2°) SR 43 686.
Boc-gruppen fjernes fra 302 mg af det réprodukt, der blev op-niet i det foregSende trin, med 3 ml TFA i 20 minutter ved ca.
10 2·C. Resten opløses i 10 ml CH2C12, opløsningens pH-værdi ind stilles til 7 ved tilsætning af NMM og der tilsættes 535 mg Boc-Phe-Nle-Sta-OH og 442 mg Bop. Efter 48 timers omrøring vaskes blandingen med en vandig saltopløsning, en opløsning af KHSO^, en opløsning af NaHC03 og vand, hvorefter blandingen 15 tørres og inddampes. Resten kromatograferes på silica, idet der elueres med ethylacetat. Det forventede produkt krystalliseres i kulden ud fra ether.
DK 172011 B1 33 NMR-spekt rum.
δ Udseende Protoner Tilskrevet
6,91-7,90 m emfattende 4 d 10 H 5 H ar, 5 NH
centreret ved 6,94-7,5-7,62-7,86; J = 8 Hz 3,70-4,90 m emfattende 1 d 7 H OH (Sta),
centreret ved OH (CH20H), 3 H
4,85; J = 4 Hz (a) (Phe,
Nle, Ile), 2 H (Sta) 2,02-3,38 m 8 H CH -OH, CH -C H , ch2-nh, ci2-c
(Sta) O
0,69-2,69 m omfattende 2 s 36 H (CH^)^ (Nle), ved 1;23 og 1,11 CH2~CH (Sta), BOC, ?H3 2 CH,fra C-CH-OH, j I * ch3 CH (Nle, Sta,
Ile)
Eksempel 7.
CH3
Boc-Phe-(Pyr-3)Ala-Sta-Ile-NH-C-CH20H
CH3 SR 43763.
1 * ) Ethyl-(R,S)-2-acetamido-2-ethoxycarbonyl-3-(pyridin-3-yl)e propi onat.
DK 172011 B1 34
Til en opløsning af 11 g natrium i 300 ml EtOH sættes 48 g diethylacetamidomalonat. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling, og der tilsættes 36 g 3-chlormethylpyridinhydrochlorid, hvorefter blandingen holdes under tilbagesvaling i 5 timer.
5 EtOH afdampes, resten tages op med vand, blandingen ekstrahe-res, og ekstrakten tørres, koncentreres og kromatograferes på silica. En CH2Cl/AcOEt-blanding i volumenforholdet 60/40 eluerer 23 g af den forventede forbindelse.
2°) (R,S)-(Pyr-3)-Ala,2HCl .
10 15 g af den i det foregående opnåede diester opvarmes til tilbagesvaling i 200 ml 5N HC1 i 5 timer. Der inddampes til tørhed, tilsattes EtOH og inddampes. Processen gentages indtil dihydroch1 or i det udkrystalliser: 15 g.
3* ) (R,S)-Boc-(Pyr-3)Ala.
15 1 g af det i det foregående opnåede dihydrochlorid opløses i en blanding af lige volumener vand og dioxan. Der tilsættes 350 mg natriumhydroxid og 1 g (Boc^O og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Dioxanen afdampes, vand tilsættes, blandingen neutraliseres med 8 g "Amberlite CG 120 L" (syre-20 form) og der omrøres 1 time ved stuetemperatur. Mediet overføres til en kolonne, der indeholder 6 g af den samme harpiks. Elueringen udføres med destilleret vand indtil pH-værdien når 5, hvorefter der elueres med en 4% opløsning af ammoniak i destilleret vand. Eluaterne inddampes. 0,69 g af det forventede 25 produkt opsamles.
4*) Boc-(Pyr-3)Ala-Sta-OMe.
En blanding af 465 mg Sta-OMe,TFA og 500 mg Boc-(Pyr-3)Ala omrøres i 3 dage ved stuetemperatur i 10 ml acetonitril i nærværelse af 780 mg Bop, idet mediet holdes på en pH-værdi på ca.
30 7 ved tilsætning af DIPEA. Derefter inddampes til tørhed, og der tilsættes vand og ekstraheres med AcOEt, hvorefter DK 172011 B1 35 ekstrakten vaskes med en opløsning af ^200^, vand og en vandig saltopløsning. Derefter tørres der over MgSO^ og inddampes til tørhed. Resten kromatograferes på silicagel med en CH2Cl2/AcOEt-blanding i 1/9 vol./vol. som elueringsmiddel, 5 der i rækkefølge eluerer: den mindre polere isomer A : 150 mg, den mere polære isomer B : 180 mg.
CH, I 3
5 *) Boc-(Pyr-3)Ala-Sta-Ile-NH-C-CH20H
CH3
Den i det foregående opnåede mere polare isomer (600 mg) hydrolyseres i en blanding af methanol/dioxan/vand (10/10/10, 10 vol./vol./vol.) og der tilsættes 70 mg natriumhydroxid. Efter 25 minutter er udgangsmaterialet forsvundet. Der inddampes til tørhed, resten tages op med dioxan, og der tilsættes en opløsning af hydrogench1 or i d i ethylacetat indtil pH 4. Mediet inddampes igen, inddampningsresten solubiliseres i 25 ml ace-15 tonitril og der tilsættes DIPEA indtil pH 7. Derefter tilsættes 500 mg 2-i so 1eucy1 am ino-2-methy 1 propan-1,3-di o 1-1rif1uor-acetat, der forinden er neutraliseret i acetonitril med DIPEA, derefter tilsættes 650 mg Bop, pH-værdien indstilles til mellem 8 og 9, og blandingen omrøres derefter natten over ved om-20 givelsemes temperatur. Mediet inddampes og inddampningsresten tages op med en vandig carbonatopløsning og derefter med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med en kaliumbisulfat-opløsning, derefter tørres og inddampes. Råproduktet kromatograferes på silica, idet produktet elueres med en blanding af 25 ethylacetat/methanol (95/5, vol./vol.), hvorefter der krystalliseres med en methanol/ether-blanding. Der opsamles 420 mg.
6°) SR 43 763.
DK 172011 B1 36
Dette trin udføres på den ssdvanlige måde, hvor der startes med 390 mg af den i det foregående opnåede forbindelse og 250 mg Boc-Phe-ONp. Efter kromatografering på silica elueres der med en blanding af ethy1acetat/methano 1 (90/10 vol./vol.) til 5 opnåelse af 325 mg af det forventede produkt.
SR-437 63 .
6 Udseende Protoner Tilskrevet
8,48-7,05 m 13 Η H pyr, H ar, NHCO
6,86 d, J = 8 Hz 1 H NHC02
4,91-4,65 m 3 H OH (Sta), CH2-OH
4,65-3,92 m 3 H CH (al (Phe,
Ile, (pyr-3)Ala) 3,83-3,67 m 2 H CHOH, CHNH (Sta) 3,50-3,13 m - CH2-0H og H20
3,10-2,50 m 4 H CH^Hg, Ci^C^N
2,16-1,90 m 2 H CH^O (Sta) 1,70-1,00 ^ ch2 og CH (Sta), 1,22 s l 18 H CH2 og'CH (Ile), 1,09 s J (CH3,3C/ CH3 0,90-0,64 m 12 H CH3 (Sta), CH3 (Ile)
Eksempel 8.
Boc-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-C-CH2OH
O
DK 172011 B1 37 SR 43799.
le) 1-N-Boc-isoleucylamino-l-methoxycarbonylcyklohexan.
En blanding af Boc-Ile-OH (3,81 g), 1-amino-l-methoxycarbony1 -5 cyklohexan (2,6 g) og Bop (7,29 g) i methylenchlorid omrores i 48 timer. Den organiske fase vaskes med vand, kaliumbisulfat og natriumcarbonat, tørres og inddampes. Resten kromatografe-res på silica, idet der elueres med en blanding af ethylacetat/ methylenchlorid (50/50, vol./vol.) og det forventede produkt opsamles og krystalliseres ved afdampning af opløsningsmidlet. Vegt = 4,4 g. Smeltepunkt 152-155eC. [o]q = -39° (c « 1, MeOH).
2°) l-N-Boc-isoleucylami no-1- hydroxymethyl cykl ohexan.
303 mg natriuma1uminiumhydrid sættes i små portioner til en opløsning af det i det foregående opnåede produkt (1,5 g) i 15 ether, og blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsmediet hældes i en isafkølet opløsning af kaliumbi-sulfat, og der dekanteres, hvorefter etherfasen tørres og inddampes i vakuum. Der opnås et fast hvidt stof, som kromatograf eres på silica. En ethylacetat/hexan-blanding (50/50 20 vol./vol.) eluerer det forventede produkt, som krystalliseres ved afdampning af opløsningsmidlerne. Vægt » 1 g. Smeltepunkt 160 - 162°C. [a]D « -28,2 (c « 1, MeOH).
3e) SR 43799.
Dette produkt opnås ved hjælp af de sædvanlige kobl ingsmeto-25 der* DK 172011 B1 38 NMR-spektrum.
δ Udseende Protoner Tilskrevet.
7.85 3, J * 8 Hz 1 H NHCO
7,62 3, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,50 3, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,27-7,08 m 5 H CgH5
7,08 S 1 H NHCO
6,93 3, J * 8 Hz 1 H NHCO
4.85 3, J * 4 Hz .1 H OH
4,53 t, J = 6 Hz 1 H CH--OH
! 2 “ 4,30-4,00 m 3 H CH (a) (Phe,
Nle, Ile) 3,86-3,68 m 2 H CHNH, CHOH (Sta)
3,50-3,38 m 2 H CH^H
2,96-2,55 m 2 H C^2C6H5
2,18-0,64 m 48 H (CH )3, CH2CO
(Sta), CH, CH2, CH (Nle, Sta,
Ile), CH2 (cyclo-hexan )
Eksempel 9.
CH2OH l c 3-(pyridin-3-yl)propionyl-Phe-(tauMe)His-ACHPA-Ile-NH-C-CH3
CH2OH
SR 43842.
1·) (tauMe)His-0Me,2HCl.
(ta\iMe)Hie fremstilles ifølge den metode, der er beskrevet i J.R. Neth. Chem. Soc., 1978, 97, 293 - 295. Han opløser 4,5 g af dihydrochloridet af dette produkt i 50 ml MeOH. Opløsnin- DK 172011 B1 39 gen mættes med HCl-gas ved 10 - 15eC og derefter omrøres ved stuetemperatur 1 72 timer. Opløsningen inddampes til tørhed, og resten tages op to gange i ether og derefter i acetone, hvorfra produktet krystalliseres. Efter filtrering opnås der 5 4 g.
2 e) Boc-Phe-(tauMe)His-OMe.
508 mg af det i det foregående opnåede produkt placeres i 25 ml CH2C12 og indstilles til en pH-verdi på 7 ved tilsætning af DIPEA. Der tilsættes 772 mg Boc-Phe-ONp og 306 mg HOBt. Efter 10 2 dages omrøring ved stuetemperatur vaskes med isvand og der efter tørres og inddampes. Ved kromatografer ing på silica og eluering med en blanding af AcOEt/MeOH i volumenforholdet 9/1 opnås 849 mg af det forventede produkt.
3°) Boc-Phe-(tauMe) His-ACHPA-OCH3.
800 mg Boc-Phe-(tauMe) H i s-OMe opløses ved 10eC i 8 ml af en 15 blanding af methanol og dioxan (1/3 vol./vol.) og derefter tilsættes 90 mg natri umhydroxid i 2 ml vand. Temperaturen holdes på 10eC i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 1 time og 30 minutter. Blandingen syrnes med en opløsning af ka-liumbisulfat indtil en pH-værdi på 3, hvorefter der inddampes 2 0 til tørhed. Det opnåede faste stof suspenderes i 20 ml DMF ved 0®C i nærværelse af 820 mg Bop, derefter tilsættes saltet TFA,ACHPA-OCH3 opnået ud fra 620 mg B0C-ACHPA-OCH3, i 7 ml DMF. Til sidst tilsættes 500 mg DIPEA. pH-værdien holdes på 6-7, og temperaturen holdes mellem 0eC og 10®C i 2 timer, hvor-25 efter der tilsættes en yderligere mængde DIPEA for at bringe pH-værdien til 7, og blandingen henstår ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet afdampes, der tilsættes en vandig carbonatopløsning, ekstraheres tre.gange med ethylacetat, og ekstrakterne vaskes flere gange med en vandig carbonatop- 30 løsning, vand og en vandig saltopløsning, tørres og inddampes i vakuum. Det faste stof krystalliseres ud fra en methanol/ isopropylether-blanding og omkrystal li seres derefter i kulden ud fra en minimal mængde methanol til opnåelse af 415 mg.
DK 172011 B1 40
Smeltepunkt 164-166*C. [o]D * -34,3 (c = 0,61, MeOH).
4*) 3-(pyridin-3-yl)propionyl-Phe-(tauMe)His-ACHPA-OCH3.
Man fremstiller trifluoreddikesyresaltet af 364 mg af produktet, der er opnået i det foregående trin. Saltet placeres i 5 10 ml acetonitril, der tilsættes 114 mg 3-(pyridin-3-yl)pro- pionsyre og 336 mg Bop, hvorefter blandingen neutraliseres ved tilsætning af DIPEA. Mediet bliver homogent og der fremkommer derefter et præcipitat. Den næste dag filtreres det faste stof fra og vaskes med vand og ether (faststof 1). Der 10 sættes vandigt natriumcarbonat til filtratet, acetonitrilet afdampes og der ekstraheres med ethylacetat. Det uopløselige materiale, der fremkommer i den organiske fase, frafiltreres. Filtratet opløses i en opløsning af kaliumbisulfat, hvorefter der genudfældes ved tilsætning af natriumbicarbonat (faststof 15 2) . De faste stoffer 1 og 2 er identiske og svarer til det forventede produkt. Vægt 215 mg. Smeltepunkt 2110 - 215°C.
[ot] p - -36,7 (c « 0,27, MeOH).
5*) SR 43842.
Den i det foregående opnåede forbindelse (206 mg) syrnes på 2Q følgende måde. Den suspenderes i en blanding af vand (4 ml) og methanol (10 ml), hvorefter der tilsættes 5 dråber 30% natriumhydroxidopløsning, 4 ml DMF og yderligere 5 dråber 30% natri umhydroxidopløsni ng. Efter 2 timers omrøring observeres der en dannelse af en næsten fuldstændig opløsning. Det uopløse-25 lige materiale frafi 1treres, methanolen afdampes, og blandingen syrnes til en pH-værdi på ca. 4-5 med en opløsning af ka-liumbisulfat og inddampes til tørhed. Resten behandles ved 0®C med 2 ml TFA og 86 mg
CH20H
Boc-Ile-NH-C-CHo ch2oh DK 172011 B1 41 og efter inddampning opløsee resten 1 3 ml DMF og neutraliseres med DIPEA. Det dannede TFA-salt, den i det foregående opnåede syre, og 124 mg Bop blandes i 5 ml DMF. Blandingen køles til 0°C, DIPEA tilsættes i tilstrækkelig mængde til at 5 indstille pH-værdien til ca. 7-8, og blandingen henstilles ved stuetemperatur. Efter 3 dage afdampes DMF, der tilsættes en vandig carbonatopløsning og ekstraheres med 3 volumener af en vandig carbonatopløsning, vand og en vandig saltopløsning. Efter inddampning opnås et hvidt fast stof (75 mg) , som om-10 krystalliseres ud fra en blanding af MeOH/AcOEt (27 mg) . Smeltepunkt 119-124°C.
Moderluden fra krystallisationen kromatograferes på silica.
DK 172011 B1 42 NMR-spekt rum.
δ Udseende Protoner Tilskrevet 8,40-8,24 m 3 H 2 H ortho pyr,
1 NHCO
8,17 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7.71 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,45-7,07 m 10 H 1 H (tauMe), 2 H pyr, 5 H ar, NHCO og NHC-CH3 6,82 s 1 H 1 H (tauMe)His 4,92 bred S 1 H OH (ACHPA)
4.71 t, (J ca. 2 H CH2-0H
4 Hz) 4.50- 3,62 m 5 H CH (a) (Phe, (tauMe)His, Ile), CHNH, CHOH (ACHPA) 3,50 s 3 H CH^ (tauMe)His 3.50- 3,07 m 4 H CH20H (H20) 3,07-2,58 m 6 H CH.-C Η N, CH2-imidazol 2,43-2,27 m 2 H CH2-C0-Phe 2,12-2,00 m 2 H CH2C0 (ACHPA) 1,75-0,91 m 16 H CH, CH2 (ACHPA,
Ile) 1,08 s CH3 (diol) 0,91-0,56 m 6 H CH3 (Ile)
Ved anvendelse af de samme metoder fremstilles de følgende forbindelser (tabel 2). De er karakteriseret ved deres NMR- spektre.
DK 172011 B1 43 TABEL 2 SR 43 721 ch2oh
Boc-Phe-Nle-ACHPA-Ile-NH-i-CH^
Ah2oh
SR 43 808 CH20H
3- (Pyridin-3-yl )propionyl-Phe-Nle-ACHPA-Ala-NH-(j:-CH2 ch2oh SR 43 845
| <yH20H
3-(Pyridin-3-yl)propionyl-Phe-His-ACHPA-Ile-NH-C-CH^ ch2oh SR 43 860 ^3
Boc-Phe-Nle-Sta-Ala-NH-(j:-CH2OH
CH3 SR 43 925
<p!20H
Nicotinoyl-Phe-His-ACHPA-Ile-NH-C-CH^ ch2oh SR 43 966 ΐΗ3
3 - (Pyridin-3-yl )propionyl-Phe- (tauMe )His-Sta-Ile-NH-C-CH2OH
«3 SR 43 972 ch2oh · 3-(Pyridin-3-yl)propionyl-Phe-His-Sta-Ile-NH-C-CH3 ch2oh SR 44 094 ch2°h
Boc-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-C-CHjOH
ch2oh 44 DK 172011 Bl SR 44 125 ch2oh
Boc-Phe- (benzimidazol-2-yl )Ala-ACHPA-Ile-NH-d:-CH- I 3
CH2OH
SR 44 177 CH_ I 3
3-(Pyridin-3-yl)propionyl-Phe-His-ACHPA-Ile-NH-C-CH_OH
I ^ CH3 SR 43 721.
DK 172011 B1 45 g Udseende Protoner Tilskrevet
7,91 d, J = Θ Hz 1 H NHCO
7.67 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,48 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,27-7,07 m 6 H C.H_, NH-C-CH, 77 6 5 i 3 6,95 d, J = 8 Hz 1 H NHC02 4,85 d, J ca. 4 Hz 1 H OH (ACHPA)
4.68 t, J ca· 4 Hz 2 H CH2~OH
4,31-4,0 m 3 H CH (a) (Phe,
Nle, Ile)
3,90-3,68 m 2 H CHOH
CHNH (ACHPA) 3,50-3,19 m CH2OH og H20
Top 2,98-2,57 m 2 H CH2C6H5 2,23-2,00 m 2 H CH2-C0 (ACHPA) 1,23 s C(CH3)3 1,08 s ch3-9-nh 1,77 m \ CH og CH2 (Nle 31 Η og Ile), CH og CH2 (ACHPA), 0,66 m J CH3 (Nle og Ile) SR 43 808.
DK 172011 B1 46 £ Udseende Protoner Tilskrevet 7,1-8,32 kompleks m 14 H 5 NHCO, 5 H ar, omfattende 4 d 4 H pyr centreret ved 7.33, 7.42, 8.07, J * 6 Hz 3,24-4,83 kompleks m 12 H OH (ACHPA), omfattende Id 2 OH (diol), centreret ved 4.83, Η (a) (Phe,
J = 6 Hz Nle, Ala), CH-OH
og CH-NH (ACHPA), 2 CH2-OH
2,04-3 kompleks m 8 H CH -C,He, CH_- 2 6 5 2 omfattende 2 t pyr, 2 CH2~C0 centreret ved 2.13 og 2.63 0,49-1 ,75 kcmpléks m 27 H 9 CH2 (Nle, omfattende 1 s ACHPA), 1 CH^ ved 1.07 og 1 s (Ala), 1 CH3 ved 0.81 (diol), 1 CH3 (Nle) DK 172011 B1 SR 43 845.
47 £ Udseende Protoner Tilskrevet 8,40-8,78 m 3 H 2 H ortho pyr,
1 NHCO
8,22 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,66 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7,48 S 1 H CH im
7,42 d, J * 8 Hz 1 H NHCO
7,26 S 1 H NH-C- 7,23-7,07 m 7 H 5 H ar, 2 H pyr 6,78 bred · s 1 H CH im 4,92 bred s 1 H OH (ACHPA)
4,71 t, J ca . 4 Hz 2 H CH^OH
4.50- 3,62 m 5 H CH (a) (Phe,
His, Ile), CHOH og CHNH (ACHPA) 3.50- 3,07 m 4 H CH2OH (H20) 3,07-2,58 m 6 H Ci^-C^N, C—2~C6H5' CH2-in'ida2ol 2,43-2,27 m 2 H CH2-CO-Phe 2,12-2,00 m 2 H CH^CO (ACHPA) 1,75-0,91 m 16 H CH og CH2 (Ile, ACHPA) 1,08 s 3 H CH3 (diol) 0,91-0,56 m 6‘H CH3 (Ile) (ot]D = -35.5° (c s 0.2“!; methanol); sirp. = 132-137°C ( efter størkning i hexan) SR 43 860.
DK 172011 B1 48 é Udseende Protoner Tilskrevet 7,90-6,86 m 10 H 5 H ar, NHC02, 3 NHCO, NH-C- — i
4,82 d, J = 4 Hz 1 H OH
4,66 m 2 H OH
4,29-3,68 m 5 H CH (a) (Phe,
Nle, Ala), CHNH og CHOH (Sta) 3,50-3,25 m CI^OH og H20 2,97-2,56 m 2 H CH2 (Phe) 2,14-2,0 m 2 H C^CO (Sta)
1,68-1,0 m 24 H CH2 (Nle), CH
og CH2 (Sta), ch3 ved 1 .08 , (CH3)3C- ved 1 .25 0,89-0,71 in 9 H CH. (Nle og
Sta) SR 43 925.
DK 172011 B1 49 i Udseende Protoner Tilskrevet ---- 8,94-7,06 m 16 H 4 H pyr, 5 H ar,
2 H im, 5 NHCO
5,16-4,19 m 5 H OH (delvis udskiftet), CH (a) (Phe,
His) 4,09 t karakter J = 8 Hz 1 H CH (alpha) (Ile)
3,83-3,66 m 2 H CHNH, CHOH
(ACHPA) 3,50-2,79 m CH.OH, CH,C H , Z Z o b H20, CH2-imidazol 2,20-1,93 m 2 H CH2CO (ACHPA) 1,73-0,88 m CH, CH2 (ACHPA), 19 H CH, CH2 (Ile), 1,08 s J CH3 0,88-0,51 m 6 H CH3 (Ile) SR 43 966.
DK 172011 B1 50 6 Udseende Protoner Tilskrevet 8.42- 8,18 m 4 H 2 H ortho pyr, NHCO (His og Phe) 7,65 d, J = 8 Hz IH NHCO (Ile) 7,46-7,04 m 10 H 2 H pyr, H im, 5 H ar, NHCO (Sta), NH-C- i 6,81 s 1 Η H im
4,97-4,70 m 2 H OH (Sta), CH2-0H
4,50-4,30 m 2 H CH (a) (Phe,
His) 4,05 t, J ca. 8 Hz 1 H CH (a) (Ile) 3,77-3,61 m 2 H CHNH og CHOH (Sta) 3.43- 3,19 m CH20H og H20 3,50 s 3 H N-CH3 3,02-2,57 m 6 H CH2 (Phe, His, c5h4n)
2,41-2,27 m 2 H CH2CO
2,14-1,97 m 2 H CH2CO (Sta) 1,70-0,90 m 12 H CH og CH2 (Ile), CH og CH3 (Sta), ch3, nh-C(ch3)2 ch2-oh 0,90-0,61 m 12 Η * CH3 (Ile) CH3 (Ala) SR 43 972.
DK 172011 B1 51 S_ Udseende__ Protoner t_Tilskrevet 11,80 bred s 1 Η NH im 8,44-8,17 m 4 H 2 H ortho pyr,
2 H NHCO
7,70 d, J = 8 Hz 1 H NHCO
7.50- 7,03 m 10 H 2 NHCO + H im, 5 H ar, 2 H pyr 6,79 s 1 Η H im 4,95-3,62 m 8 H 3 OH, CH (a) (Phe, His, Ile), CHNH og CHOH (Sta) 3.50- 3,14 m CH20H (og H20) 3,06-1,91 m 10 H CH2 (His, Phe), ch2 (c5h4n), CH2C0 (Sta), ch2-ch2-co 1,71-0,91 m 8 H CH og CH2 (Sta og Ile), ch2-ch2-ch2-co 1,08 s 3 H CH3 0,91-0,55 m 12 H CH3 (Ile og Sta) SR 44 094.
DK 172011 B1 52 £ Udseende Protoner Tilskrevet 7,90-6,87 m 10 H 5 H ar, 1 NHC02, 3 NHCO, NH-C- i
4,83 d, J * 4 Hz 1 H OH
4,62 m 3 H OH
4,31-3,41 m 11 H CH (a) (Phe,
Nle, Ile), CH Og CHOH (Sta), ch2oh
2,98-2,57 m 2 H
2,29-2,00 m 2 H CH2C0 (Sta) 1,70-0,63 m alifatiskCH, CH„ og CH 2*3 SR 44 125.
DK 172011 B1 53 i Udseende Protoner Tilskrevet 12,2 bred .s 1 Η NH (benzimidazol ) 8,48-6,96 m 14 H 5 H ar, CgH4 (benzimidazol ), NHCO , NHCO, NH-0- 5,26 d, J = 5 Hz 1 H OH (ACHPA) 4,78-4,61 m 3 H CH^OH, CH (ct) (benzimidazol ) 4,23-3,67 m 4 H CH (a) (Phe,
Ile), CHNH og CHOH (ACHPA) 3,50-2,59 m CH20H, CH2 (Phe), CH2 (benzimidazol ) 2,27-2,08 m 2 H CH2CO (ACHPA) 1 ,75-0,55 m 34 H CH og CH2 (ACHPA), CH, CH2, CH3 (Ile), -c(ch3)3, -ch3 -------------- SR 44 177.
DK 172011 B1 54 6 Udseende Protoner Tilskrevet 11,81 bred s 1 Η NH (imidazol ) 8,42-7,05 m 13 H NHCO, NH-C-, 4 H pyr, H im, 5 H ar 6,80 bred s 1 H CH im
5,0-5,49 bredm 2 H OH
4.5- 4,34 m 2 H CH (a) (Phe og His) 4,05 t, J = 8 Hz 1 H CH (a) (Ile) 3,82-3,65 m 2 H CHNH og CHOH (ACHPA) 3,40-3,20 m 2 H CH^H (H20) 3.05- 2,27 m 8 H CH.-C.H_, 2 6 5 CH2-imidazol , cH2_pyridin / CH2CO (Phe) 2,17-1,97 m 2 H CH2CO (ACHPA) 1,74-0,94 m 22 H CH og CH2 (ACHPA,
Ile), CH3 0,91-0,55 m 6 H CH3 (Ile) smp = 125-128°C ( findelt i ether), _ [oC]D = -32,3° (c = 076; methanol).
DK 172011 B1 55
Eksempel 10
Der er foretaget sammenligningsforsøg med henblik på at påvise den overraskende virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen i forhold til de nærmest beslægtede kendte forbin-5 delser. Nærmere bestemt fremstilledes et antal peptider, som er nært beslægtede med de i EP offentliggørelsesskrift nr. 0081783 beskrevne, og deres evne med hensyn til at inhibere renin i plasma ved pH 7,4 (-log ICgg) blev målt under de i det foregående beskrevne betingelser.
10 Forbindelserne, som blev anvendt som saunmenligningsforbindelser, var følgende:
A: (S) N-((pyridyl-3)-3-propionyl)-Phe-Nle-Sta-Ala -NH - CH - CH, - OH
(CH2)4 - NHZ
med Z = benzyloxycarbonyl;
B: Boc-Phe-Nle-Sta-Cpg-NH-CH2-CH2-CH2-OH
og C: Boc-Phe-Nle-Sta-NH-CH-CH,-CH,-CH,-OH 15 II
CH OH
/ \ ch3 ch3
Til sammenligning undersøgtes endvidere forbindelsen 5R 43686 fra eksempel 6 ovenfor, som har formlen CH-j
Boc-Phe-Nle-Sta-Ile-NH-C-CH,OH
ch3
Forsøgene blev foretaget som beskrevet i det foregående, idet man bestemmer den dosis af testforbindelsen (i mol), der
Claims (12)
1. I I 2 I 2 p i 2
15 R2 Rj CH2 R4 Rg Q hvori R1# R2, R3, Q, X og R4 er som defineret i krav 1, p betegner et helt tal mellem 0 og 5,
20 Rg betegner lavere alkyl, og Rg betegner lavere alkyl, der er usubstitueret eller substitueret med en aminogruppe, eller Rø og Rg sammen med det carbonatom, hvortil de er bundet, danner en cykloalkylgruppe med 3-8 carbonatomer, såfremt p er 25 0.
1. I I ! 2 p ! 2 qr“7
30 R2 R3 CH2 R4 CHRgOH Q DK 172011 B1 hvori R^, R2, R3/ Q, X og R^ er som defineret i krav 1, p betegner et tal mellem 0 og 5, g betegner et helt tal mellem 0 og 5, Rg betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, og
1. Aminoalkoholpeptidderivater med den almene formel Rn-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHOH-CH^-CO-X-N-Rc (I) I I I 2 I 5 R2 R3 CH2 R4
15 Q hvori R^ betegner en acylgruppe valgt blandt grupperne alkylcar-bonyl, alkoxycarbonyl, arylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, arylalkoxycarbonyl, heterocyklylcarbonyl, heterocyklylalkyl-20 carbonyl, hvori alkylgruppen eventuelt er substitueret med en hydroxygruppe, heterocyklylcarbonylalkylcarbonyl, heterocyk-lylalkenyl carbonyl og cykloalkylcarbonyl, eller en (lavere DK 172011 B1 alkyl)sulfonylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret på alkylgruppen med en ubeskyttet eller en med Boc, Z eller iVa beskyttet amlnogruppe eller med phenyl, eller en phenyl-sulfonylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret på 5 phenylkernen med en lavere alkylgruppe, hvor "heterocyklyl" betyder en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt pyrrolldln, Imidazol, thiazol, thlophen, furan, pyrrol, trlazol, oxazol, Isoxazol, pyrldin og thiadiazoler;R2 betegner en lavere alkylgruppe, der er usubstitueret eller 10 substitueret med phenyl, naphthyl, cyklohexyl eller pyridyl, eller R2 betegner et phenyl-, naphthyl-, cyklohexyl- eller pyridylradikal; R3 betegner hydrogen, lavere alkenyl, phenyl, naphthyl, cy-kloalkyl med 3-6 carbonatomer, en 5- eller 6-leddet mono-15 cyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt pyrrolidin, imidazol, thiazol, thiophen, furan, pyrrol, triazol, oxazol, isoxazol, pyridin og thiadiazoler, hvilken gruppe er usubstitueret eller substitueret med lavere alkyl eller trifluor-methyl, eller også lavere alkyl, der er usubstitueret eller 20 substitueret med en fri aminogruppe eller med en aminogruppe, der bærer en beskyttelsesgruppe valgt blandt Boc, Z og iVa, med en di (lavere alkyl) aminogruppe, med en carboxylgruppe, der er fri eller forestret med en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, med en carbamoylgruppe, der er fri eller sub-25 stitueret med en eller to lavere alkylgrupper eller med en phenylgruppe, med en hydroxy-, lavere alkoxy- eller benzyl-oxygruppe, med en pyridylmethoxygruppe, med en (lavere al-kyl)thio-, (lavere alkyl)sulfinyl- eller (lavere alkyl)sul-fonylgruppe, med phenyl, der er usubstitueret eller substi-30 tueret med en hydroxygruppe, med naphthyl, med cykloalkyl med 3-6 carbonatomer, med en 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt pyrrolidin, imidazol, thiazol, thiophen, furan, pyrrol, triazol, oxazol, isoxazol, pyridin og thiadiazoler, hvilken gruppe er usubstitueret 35 eller substitueret med lavere alkyl eller trifluormethyl, eller med en bicyklisk heterocyklisk gruppe valgt blandt DK 172011 B1 benzimidazol, benzothiazol, benzoxazol, indol og deres hydrogenerede homologer, hvilken gruppe er usubstitueret eller substitueret med lavere alkyl eller trifluormethyl; R4 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, der er 5 usubstitueret eller substitueret med et indolyl-, pyridyl-, imidazolyl- eller phenylradikal; og Rg betegner en alifatisk eller cyklisk hydrocarbongruppe med 3 - 20 carbonatomer, der indeholder mindst en hydroxygruppe og mindst et carbonatom, der ikke har bindingen C-H, hvilken 10 hydrocarbongruppe i øvrigt kan være substitueret med en phenyl-, hydroxyphenyl- eller aminogruppe; Q betegner isopropyl, phenyl eller cyklohexyl, der sammen med radikalet: -NH-CH-CHOH-CHo-CO-
15 I CH, danner resten af henholdsvis aminosyren S ta, AHPPA eller ACHPA; 20. er en direkte binding eller en aminosyrerest; samt farmaceutisk acceptable salte af nævnte aminoalkohol-peptidderivater med uorganiske eller organiske syrer eller med alkalimetaller eller jordalkalimetaller.
2-NHCH2CH2-S02- A-S02- , hvori A er lavere alkyl C5H5-(CH2)a-S02- , hvori a = 0,1 eller 2 samt farmaceutisk acceptable salte deraf med uorganiske eller organiske syrer.
2. Aminoalkoholpeptidderivat ifølge krav 1, kendete g-25 net ved formlen: CH-,ΟΗ R, -NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHOH-CH5-CO-X-N-(CH5)_-C-(CH0)
3. Aminoalkoholpeptidderivat ifølge krav 1, kendete g-10 net ved formlen: Ro R-, -NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHOH-CH*-CO-X-N- (CH0) -C-CH0OH
4. Aminoalkoholpeptidderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R! betegner en DK 172011 B1 af de efterfølgende grupper: (CH,),C-0-C- II o (CH3)2CH-CH2-C-II o C6H5-(CH2)a-C- , hvori a = 0, 1 eller 2 0 (C6H5-CH2 )2ch-c-0 c6h5-ch2-o-c- II o 2 N-V (o> \ -(CH2)b-C- , hvori b = 0,1,2,3,4,5 eller 6 O 2 N-\ (Or \ A-D-<CHj)„-C-, hvori D - -*9H_ eller -ff » OH O og n = 1,2,3,4 eller 5. <oV \ " " ^j~ ( ch2 ) s~CE C- , hvori E * -H eller -CH3
0 CH3 0 og s = 1,2,3 eller 4. N- ^/-(CH2)b-C- , hvori b = 0,1,2,3,4,5 eller 6 0 ϋ . DK 172011 B1 n-n Il BxCH.CH-j|. s' 0 H C6Hn-C- 0 r^N\ O J—ch.ch-c- o NH2CH2CH2-S02- BocNHCH2CH2-S02-
5 W-N-R«- i 5 *4 hvori W er en beskyttelsesgruppe eller hydrogen, og R4 og Rg er som defineret i krav 1, og hvori hydroxygrupperne even-10 tuelt er beskyttet, med en lavere alkylester af en aminosyre med formlen: H-X'-OH eller beskyttet H,N-CH-CHOH-CH,-COOH I 2 ch5
15 I Q hvori X' har den i krav 1 givne definition for X, men X' er andet end en direkte binding, og Q er som defineret i krav 1, at man derefter fortsætter trinvis med at forlænge peptid-20 kæden ved at koble med efterfølgende aminosyrer eller fragmenter, der er passende beskyttede, idet de forskellige operationer udføres under anvendelse af enten en aktiv ester af aminosyren eller fragmentet, der skal kobles, eller den N-beskyttede aminosyre i nærværelse af DCCI, og idet de N-be-25 skyttende grupper fraspaltes efter hver kobling, enten ved hydrogenolyse eller ved hydrolyse i et stærkt surt medium, at man fjerner eventuelle beskyttelsesgrupper fra hydroxygrupperne i de således opnåede aminoalkoholer ved sur hydrolyse, og at man om ønsket omdanner det således opnåede pro-30 dukt til et af dets farmaceutisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller med alkalimetaller eller j ordalkalimetaller. DK 172011 B1
5. Aminoalkoholpeptidderivater ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 3, kendetegnet ved, at er valgt 5 blandt isovaleryl, 4-(pyridin-2-yl)-4-oxobutyryl, 4- (pyridin-2-yl) -4-hydroxybutyryl, 3- (pyridin-3-yl)propionyl, 10 4-(pyridin-3-yl)butyryl, DK 172011 B1 nicotinoyl og benzensulfonyl.
5 R7 betegner hydrogen, en hydroxygruppe, en aminogruppe eller en phenylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med en hydroxygruppe, idet dog R? er forskellig fra hydrogen, når g er 0.
6. Aminoalkoholpeptidderivat Ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 5, kendetegnet ved, at R5 indeholder 5 fra 1 til 3 hydroxygrupper.
7. Aminoalkoholpeptidderivat ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 6, kendetegnet ved, at R3 er valgt således, at resten -NH-CH(R3)-CO- betegner resten (tauMe)His.
8. Aminoalkoholpeptidderivat ifølge krav 1, kendete g-10 net ved formlen: R-ι -NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CHOH-CH^-CO-X-NH-Rc (I) III CH, Ro CH0 - ό 1 hvori Q og Rg har de i krav 1 angivne betydninger; R^ er valgt blandt: isovaleryl, tert.-butoxycarbonyl, 3-(pyridin-3-yl)propionyl, 4-(pyridin-3-yl)butyryl og nicotinoyl;
20 R3 betegner n-butyl eller methyl, der er substitueret med imidazol-4-yl, l-methylimidazol-4-yl, 2-methylimidazol-4-yl, pyridin-3-yl eller benzimidazol-2-yl, og X betegner aminosyreresten Ile eller Ala, samt farmaceutisk acceptable salte af nævnte aminoalkoholpep-25 tid med uorganiske eller organiske syrer eller med alkalimetaller eller jordalkalimetaller.
9. Aminoalkoholpeptidderivat ifølge krav 8, kendetegnet ved, at R5 er valgt blandt: DK 172011 B1 CH3 ch2oh ch2oh VsCH20H -c-ch2oh , -c-ch3 , -c-ch2oh °9 ch3 ch2oh i!:h2oh
10. Fremgangsmåde til fremstilling af aminoalkoholpeptid-derivaterne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man behandler en aminoalkohol med formlen:
11. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et aminoalkoholpeptidderivat ifølge krav 1.
12. Farmaceutisk præparat ifølge krav 11, især til behandling 5 af hypertension, kendetegnet ved, at det indeholder fra 1 til 1000 mg af et aminoalkoholpeptidderivat ifølge krav 1 pr. dosisenhed i blanding med en farmaceutisk excipiens. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8511728A FR2585708B1 (fr) | 1985-07-31 | 1985-07-31 | Derives aminoalcools peptidiques inhibiteurs de la resine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8511728 | 1985-07-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK364486D0 DK364486D0 (da) | 1986-07-31 |
| DK364486A DK364486A (da) | 1987-02-01 |
| DK172011B1 true DK172011B1 (da) | 1997-09-15 |
Family
ID=9321828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK364486A DK172011B1 (da) | 1985-07-31 | 1986-07-31 | Aminoalkoholpeptidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4840935A (da) |
| EP (1) | EP0211744B1 (da) |
| JP (1) | JP2505164B2 (da) |
| KR (1) | KR930008111B1 (da) |
| AT (1) | ATE70067T1 (da) |
| AU (1) | AU600907B2 (da) |
| CA (1) | CA1293839C (da) |
| DE (1) | DE3682721D1 (da) |
| DK (1) | DK172011B1 (da) |
| ES (1) | ES2001863A6 (da) |
| FR (1) | FR2585708B1 (da) |
| GR (1) | GR862021B (da) |
| IE (1) | IE59400B1 (da) |
| IL (1) | IL79442A (da) |
| NZ (1) | NZ217007A (da) |
| PT (1) | PT83045B (da) |
| ZA (1) | ZA865696B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ222755A (en) * | 1986-12-23 | 1989-11-28 | Warner Lambert Co | Renin inhibiting acyl peptide derivatives containing two to four amino acid residues, and pharmaceutical compositions |
| DE3815913A1 (de) * | 1988-05-10 | 1989-11-23 | Sandoz Ag | Neue reninhemmer, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3841520A1 (de) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Hoechst Ag | Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| FR2646354B1 (fr) * | 1989-04-27 | 1994-06-10 | Sanofi Sa | Utilisation de peptides inhibiteurs de proteases acides pour la preparation de medicaments utiles pour le traitement de maladies virales |
| FR2647675B1 (fr) * | 1989-06-05 | 1994-05-20 | Sanofi | Utilisation d'un derive de la statine dans le traitement des affections oculaires |
| JPH0765456B2 (ja) * | 1989-12-09 | 1995-07-19 | 株式会社奥村組 | 拡大トンネル部の構築方法 |
| JPH0768844B2 (ja) * | 1990-08-24 | 1995-07-26 | 鉄建建設株式会社 | シールドトンネルの拡巾方法 |
| US5672717A (en) * | 1993-10-26 | 1997-09-30 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Preparation of pyrrol and oxazole compounds; formation of porphyrins and C-acyl-α-amino acid esters therefrom |
| US5367084A (en) * | 1993-10-26 | 1994-11-22 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Preparation of pyrrol and oxazole compounds: formation of porphyrins and c-acyl-α-amino acid esters therefrom |
| US6017887A (en) * | 1995-01-06 | 2000-01-25 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors |
| US5804560A (en) * | 1995-01-06 | 1998-09-08 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide and peptide analog protease inhibitors |
| US5833946A (en) * | 1995-06-06 | 1998-11-10 | Bayer Corporation | Dissemination of fungal infections: animal model and method of prophylaxis |
| EP1300405B1 (en) * | 2000-07-13 | 2007-04-18 | Sankyo Company, Limited | Amino alcohol derivatives |
| MXPA06012225A (es) * | 2004-04-26 | 2007-01-31 | Alcon Inc | Estatinas para el tratamiento de hipertension ocular y glaucoma. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1245217A (en) * | 1981-12-10 | 1988-11-22 | Joshua S. Boger | Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion |
| US4595677A (en) * | 1982-12-03 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted tetrapeptides |
| US4636491A (en) * | 1984-03-27 | 1987-01-13 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory peptides having improved solubility |
| US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
| US4668663A (en) * | 1984-03-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing homophe8 |
| DE3418491A1 (de) * | 1984-05-18 | 1985-11-21 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Diaminosaeurederivate |
| CA1286846C (en) * | 1985-02-12 | 1991-07-23 | Catherine Cazaubon | Peptide derivatives which inhibit renin and acid proteases |
-
1985
- 1985-07-31 FR FR8511728A patent/FR2585708B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-15 CA CA000513820A patent/CA1293839C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-16 US US06/886,070 patent/US4840935A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-17 IL IL79442A patent/IL79442A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 EP EP86401637A patent/EP0211744B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-22 AT AT86401637T patent/ATE70067T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-22 DE DE8686401637T patent/DE3682721D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-23 PT PT83045A patent/PT83045B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 AU AU60520/86A patent/AU600907B2/en not_active Ceased
- 1986-07-29 NZ NZ217007A patent/NZ217007A/xx unknown
- 1986-07-30 GR GR862021A patent/GR862021B/el unknown
- 1986-07-30 JP JP61179821A patent/JP2505164B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-30 IE IE203186A patent/IE59400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-30 ES ES8600722A patent/ES2001863A6/es not_active Expired
- 1986-07-30 ZA ZA865696A patent/ZA865696B/xx unknown
- 1986-07-31 DK DK364486A patent/DK172011B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-31 KR KR1019860006339A patent/KR930008111B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE59400B1 (en) | 1994-02-23 |
| DK364486A (da) | 1987-02-01 |
| ES2001863A6 (es) | 1988-07-01 |
| ATE70067T1 (de) | 1991-12-15 |
| CA1293839C (en) | 1991-12-31 |
| KR880001697A (ko) | 1988-04-26 |
| DE3682721D1 (de) | 1992-01-16 |
| KR930008111B1 (ko) | 1993-08-26 |
| US4840935A (en) | 1989-06-20 |
| ZA865696B (en) | 1987-03-25 |
| NZ217007A (en) | 1988-06-30 |
| JP2505164B2 (ja) | 1996-06-05 |
| FR2585708B1 (fr) | 1989-07-07 |
| PT83045A (fr) | 1986-08-01 |
| GR862021B (en) | 1986-12-31 |
| JPS6229596A (ja) | 1987-02-07 |
| IE862031L (en) | 1987-01-31 |
| FR2585708A1 (fr) | 1987-02-06 |
| AU6052086A (en) | 1987-02-05 |
| IL79442A (en) | 1991-06-10 |
| PT83045B (pt) | 1988-07-01 |
| EP0211744B1 (fr) | 1991-12-04 |
| AU600907B2 (en) | 1990-08-30 |
| EP0211744A1 (fr) | 1987-02-25 |
| DK364486D0 (da) | 1986-07-31 |
| IL79442A0 (en) | 1986-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI119812B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten peptidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK172011B1 (da) | Aminoalkoholpeptidderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| US4746648A (en) | Peptide derivatives which inhibit renin and acid proteases | |
| Barlos et al. | Efficient" one-pot" synthesis of N-tritylamino acids | |
| EP0216539A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| CZ129694A3 (en) | Novel peptide derivatives | |
| JPS5890536A (ja) | レニン抑制ペプチド類 | |
| DE19632773A1 (de) | Neue Thrombininhibitoren | |
| PT100071A (pt) | Inibidores de enzimas conversoras de endotelina e seu processo de preparacao | |
| NO871295L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater. | |
| US5610146A (en) | 2,3-disubstituted isoxazolidines, a process for their preparation, agents containing them, and their use | |
| FI93646C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oligopeptidien valmistamiseksi, joissa on proliinille analogisia syklisiä aminohappoja | |
| FR2531951A1 (fr) | Derives peptidiques inhibiteurs de proteases acides, procede pour leur preparation et medicaments qui en contiennent | |
| EP0858262B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| JPH01125357A (ja) | トリペプチドの誘導体 | |
| JPS5951246A (ja) | 置換ペプチド化合物 | |
| CA1340984E (en) | Peptidylaminodiols | |
| FR2577225A1 (fr) | Derives peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides | |
| KR840002357B1 (ko) | S-(아실아미도아실)메르캅토아실 프롤린류의 제조방법 | |
| FR2577931A1 (fr) | Derives aminodiols peptidiques inhibiteurs de la renine et des proteases acides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2577226A1 (fr) | Analogues de pepstatine inhibiteurs de la renine et des proteases acides | |
| Wolman et al. | Synthetic Peptides Related to Horse Heart Cytochrome C V. Peptides Corresponding to Positions 94–104 | |
| JPS6257639B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |