KR930008111B1

KR930008111B1 - 펩타이드 아미노-알콜 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염의 제조방법

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Publication number: KR930008111B1
Application number: KR1019860006339A
Authority: KR
Inventors: 바그농 쟝; 그강 레미; 라꾸르 꼴레뜨; 니자또 디노
Original assignee: 소시에떼 아노님 사노피; 미셸 드 아스; 엥스띠뛰 나씨오날 드 라 상떼 에드 라 르세르쥬 메디깔; 미셸 도 데
Priority date: 1985-07-31
Filing date: 1986-07-31
Publication date: 1993-08-26
Also published as: ATE70067T1; JP2505164B2; JPS6229596A; IE59400B1; EP0211744B1; DK364486A; EP0211744A1; AU6052086A; ZA865696B; GR862021B; NZ217007A; KR880001697A; DK172011B1; PT83045A; PT83045B; US4840935A; IL79442A0; AU600907B2; FR2585708A1; CA1293839C

Abstract

내용 없음.

Description

펩타이드 아미노-알콜 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염의 제조방법

본 발명은 펩타이드 아미노-알콜 유도체 및 그의 약학적 허용 가능한 염의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 레닌, 좀더 일반적으로 말하면 산성 단백질 분해효소의 기능을 억제하는 새로운 펩타이드 유도체에 관한 것이다. 이는 상기 물질의 제조공정과 치료 요법에의 응용도 포함한다.

1970년에 우메자와가 스트렙토마이세스 배양물에서 펜타펩디드를 분리하였는데, 펩스타틴이라 불리었고, 그 구조가 곧 확정되었는데 다음과 같다 :

이소발레릴-L-발릴-L-발릴-스타틸-L-알라닐-스타틴, 여기서 "스타틴"이란 흔하지 않은 아미노산으로 (3S, 4S)-4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵탄산을 나타낸다.

펩스타틴은 산성 단백질 분해효소의 작용을 억제하고, 펩신, 카테펩신 D와 레닌에 대해 특별한 활성을 갖음이 알려졌다. 특히 신장유래의 효소인 레닌은 안지오텐시노겐을 안지오텐신으로 전환하는 안지오텐시노겐-안지오텐신 Ⅰ-안지오텐신 Ⅱ 연쇄에 관여한다. 강력한 혈관수축제인 안지오텐신 Ⅱ는 동맥의 압력조절에 작용한다. 사람의 동맥 고혈압증을 치료하는데 펩스타틴의 사용가능성이 고려되어 왔다. 그러나, 펩스타틴이 모든 산성 단백질 분해효소에 작용하고, 수용액 배지에 용해도가 낮으며, 레닌에 대한 친화도가 낮아서, 치료에 펩스타틴을 사용하는 것은 어려웠다.

펩스타틴 유도체가 과학 문헌에 보고되고 있다. 예를들면, 펩타이드 측쇄를 늘림으로써 펩스타틴을 녹이고자 하는 시도가 이루어졌다(J. Cardiovasc. Pharmacol., 1980, 2, 687-698).

본 발명에 있어서, 펩타이드 측쇄를 연장하는 것이 아니라, 친수성이 있는 물질들을 펩스타틴의 펩타이드 유사체의 여러 위치에 도입하면 대단히 활성이 좋은 물질을 얻을수 있음이 발견되었다.

이것은 공지기술(미합중국 특허번호 제 4470971 호, Merck)이 친수성 치환체의 존재는 레닌의 억제활성을 감소시킨다고 하였기에 더욱 놀라운 것이다.

본 발명은 레닌과 다른 산성 단백질 분해효소들의 억제제로서 높은 활성을 갖는 펩타이드에 관한 것이다.

이하 명세서에서는 아래의 약자가 사용될 것이다.

아미노산과 보호기 혹은 활성기

다음 약자들은 IUPAC-IUB, 생화학부문 명명위원회의 지적과 일치한다. 가장 최근의 것으로는 Eur. J. Biochem., 1984, 138, 5-7과 9-37에 보고되었다.

아미노산

Abu : 알파-아미노부티르산

Ala : 알라닌

Asn : 아스파라긴

Asp : 아스팔트산

Cpg : 사이클로펜틸글리신

Gln : 글루타민

Gly : 글리신

His : 히스티딘

Ile : 이소루이신

Leu : 루이신

Met : 메티오닌

Nle : 노르루이신

Nva : 노발린

Phe : 페닐알라닌

Phg : 페닐글리신

Ser : 세린

Val : 발린

(tauMe)His : (텔레-메틸)히스티딘

(Pyr-3)Ala : (피리딘-3-일)알라닌

(벤즈이미다졸-2-일)Ala :

이 아미노산들은 L 배위로 존재한다.

Sta : 스타틴 : 4-아미노-3-히드록시-6-메틸헵탄산

AHPPA : 4-아미노-3-히드록시-5-페닐펜탄산

ACHPA : 4-아미노-5-사이클로헥실-3-히드록시펜탄산

아무런 표시가 없으면, Sta, AHPPA, 그리고 ACHPA는 3S, 4S 배위로 존재한다.

보호기와 활성기

Ac : 아세틸

Boc : t-부톡시카보닐

(Boc)₂O : 비스(t-부톡시카르본산)무수물

HONSu : N-하이드록시 숙신이미드

OEt : 에틸에스테르

OMe : 메틸에스테르

ONp : p-니트로페닐 에스테르

ONSu : N-하이드록시 숙신이미드 에스테르

iVa : 이소발레릴

Z : 벤질옥시카보닐

아래 약어들도 사용될 것이다.

AcOEt : 에틸아세테이트

AcOH : 초산

Bop : 벤질옥시트리스다이메틸아미노포스포늄 헥사플로로 포스페이트

TLC : 박층크로마토그래피

DCCI : 디이시클로헥실카르보다이이미드

DCHA : 디이시클로헥실아민

DCU : 디이시클로헥실우레아

DIPEA : 디이소프로필에틸아민

DMF : 디메틸포름아미드

DMSO : 디메틸술폭사이드

Ether : 에틸에테르

HOBt : 1-히드록시벤조트리아졸

MeOH : 메탄올

NEM : N-에틸모르폴린

NMM : N-메틸모르폴린

RT : 실온

TFA : 트리플루오로아세트산

Reduced STa : 4-아미노-6-메틸헵탄-1, 3-디올

부제탄소의 배위는

으로 나타내기로 한다.

본 발명에 의한 화합물은 다음 일반식에 해당한다.

상기식에서 ; - R₁은 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴알킬카르보닐(여기서, 알킬기는 선택적으로 수산기로 치환됨), 헤테로시클릴카르보닐알킬카르보닐, 헤테로시클릴알케닐카르보닐 및 시클로알킬카르보닐에서 선택된 아실기, 혹은 알킬에 자유 아미노기나 보호기를 갖는 아미노기, 혹은 페닐로 치환되거나 치환되지 않은(저급알킬) 술포릴기를 나타내거나, 혹은 페닐핵에 저급알킬이 치환되거나 치환되지 않은 페닐술포닐 기를 나타내고, -R₂는 페닐, 나프틸, 시클로헥실, 혹은 피리딜로 치환되거나 치환되지 않은 저급알킬을 나타내고, 또는 페닐, 나프틸, 시클로헥실이나 피리딜라디칼을 나타내고, - R₃는 수소, 낮은 알케닐, 페닐, 나프틸, 3∼6개의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬, 저급알킬이나 트리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않은 5-원 또는 6-원 모노사이클릭헤테로시클릭기, 또는 자유 아미노기나 보호기를 갖는 아미노기, 디(저급알킬)아미노기, 자유카르복실 혹은 저급알킬이나 벤질로 에스테르화된 카르복실, 자유카르바모일, 혹은 하나 또는 둘의 알킬이나 페닐로 치환된 카르바모일, 수산기, 저급알콕시 혹은 벤질옥시기룹, 피리딜메톡시기룹, (저급알킬)티오, (저급알킬)술피닐, 또는 (저급알킬)술포닐기룹, 수산기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 3∼6개의 탄소가 있는 시클로알킬, 저급알킬이나 트리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않은 5-원 또는 6-원 모노사이클릭헤테로사이클릭기, 저급알킬이나 트리플루오메틸로 치환되거나 치환되지 않은 비시클릭 헤테로시클릭기 중의 한가지로 치환되거나 치환되지 않은 저급알킬을 나타내고, - Q는 이소프로필, 페닐 혹은 시클로 헥실을 나타내는데 이들은 각각 라디칼과 아미노산 Sta, AHPPA 혹은 ACHPA의 잔기를 형성하고,

- X는 직접 결합이거나 Ala, Nva, Val, Leu, Nle, Ile, Phg, Abu 또는 Cpg와 같은 아미노산 잔기이고, -R₄는 인돌릴, 피리딜, 이미다졸 또는 페닐라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 저급알킬 혹은 수소를 나타내고, - R₅는 페닐, 수산화페닐 또는 아미노기로 치환되거나 그대로인 3∼20개의 탄소를 갖는 지방족이나 지환족 탄화수소기를 나타내는데, 상기 탄화수소기는 최소한 한개의 수산기와 C-H 결합이 없는 탄소원자를 최소한 한개씩 포함한다.

그리고 무기산, 유기산, 알칼리금속, 알칼리토금속의 약제학적으로 허용되는 모든 염도 나타낸다.

본 발명에 있어서 산물은 R₅가 다음과 같은 식(Ⅰ)의 형태가 바람직하다. : R₅=a) 또는 b)

a)

그림에서 : - p는 0에서 5까지의 정수를 나타내고, - q는 0에서 5까지의 정수를 나타내고, - R₆는 수소나 저급알킬을 나타내며, - R₇은 수소, 수산기, 아민, 카르보닐기, 피리딜기, 페닐기 또는 수산기로 치환된 페닐기를 나타낸다.

q=0이면, R₇은 수소와 다르다.

b)

그림에서 : - p는 위와 같고, - R₈은 저급알킬을 나타내고, - R₉는 아미노기나 보호기를 갖고 있는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 저급알킬을 나타내고, 또는 - R₈과 R₉는 이 기가 붙은 탄소와 함께 3∼8개의 탄소원자로 이루어진 시클로알킬을 형성한다.

발명 화합물은 1개에서 3개의 수산기를 R₅라디칼에 선택적으로 포함한다.

위의 (Ⅰ)식에서 특히 바람직한 생산물은 R₅가 다음중에 하나인 것이다.

본 설명에서, "알킬"이란 말은 포화되거나 불포화된 1∼10개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 바람직한 알킬기는 아래와 같이 정의된 저급알킬이다.

"저급알킬"과 "저급알케닐"이란 표현은, 여기서 사용되듯이, 포화되거나 불포화된 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

"저급알콕시"와 "(저급알킬)티오"라는 표현은 수산기와 상기 정의된 바와 같이 저급알킬기로 치환된 티올기를 나타낸다.

"5-원 혹은 6-원 모노시클릭 헤테로사이클"이라는 표현은 피롤리딘, 이미다졸, 티아졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 그리고 티아디아졸을 포함한다.

"비시클릭 헤테로사이클"이라는 표현은 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 인돌이나 이들의 수소화유도체를 포함한다.

"보호기"란 표현은 펩타이드화학에서 통상적으로 사용되는 보호기의 의미로 이해되고, 예를들면 Boc, Z 혹은 iVa 등이다.

R₁을 정의하기 위해 사용된 "아실기"란 표현은 지방족, 알리시클릭, 방향족, 헤테로시클릭 카르복실산의 잔기를 포함한다. 바람직한 아실기는 에스테르화된 카르보닉산의 잔기 특히 Boc과 Z기, 2∼6개의 탄소원소를 포함하는 알코닉산의 잔기 특히 iVa 기, 시클로헥실카르복실산 잔기, 페닐알리파릭산의 잔기로 특히 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 그리고, 디벤질아세틸기, 페닐핵에 치환되거나 치환되지 않은 벤조익산, 비페닐카르복실산, 나프톨산과 같은 아릴카르복실산의 잔기로 특히 벤조일기, 5-원 혹은 6-원 모노시클릭 헤테로사이클에 카르복실이 결합된 카르복실산 잔기로 특히 피클리노일, 니코티노일 그리고 이소니코틱기, 그리고 알칼이나 알켄산의 잔기로 초산, 프로피온산, 부티릭산, 발레릭산, 그리고 상기 예시와 같이, 오메가 위치에 5-원 혹은 6-원 모노시클릭 헤테로사이클로 치환된 오메가-히드록시나 오메가-옥소 유도체이다.

더욱 특별히, 본 발명은 식 Ⅰ의 펩타이드 아미노알콜과 선택적으로 관계가 있는데, 여기서 R₂, R₃, Q, R₄그리고 R₅는 상기와 같이 정의되고, R₁은 아래 기를 나타낸다.

-CH₃그리고 s=1, 2, 3 또는 4

NH₂CH₂CH₂-SO₂-

BocNHCH₂CH₂-SO₂-

ZNHCH₂CH₂-SO₂-

A-SO₂-, 여기서 A는 저급알킬이다.

C₆H₅-(CH₂)_a-SO₂-, 여기서 a=0, 1 또는 2

특별한 바람직한 식(Ⅰ)의 펩타이드 아미노 알콜은 R₂, R₃, Q, R₄와 R₅는 상기와 같이 정의되고 R₁은 아래에서 선택된 기를 나타낸다.

- 이소발레릴,

- 4-(피리딘-2-일)-4-옥소부티릴,

- 4-(피리딘-2-일)-4-히드록시부티릴,

- 3-(피리딘-3-일)-프로피오닐,

- 4-(피리딘-3-일)부티릴

- 니코티닐

- 벤젠술포닐

식(Ⅰ)의 화합물에서 R₁, R₂, R₄, R₅와 Q는 상기 정의된 바와 같고 R₃의 -NH-CH(R₃)-CO-가(tauMe) His 잔기를 나타낼때에도 특별히 바람직하다.

발명에 있어서 바람직한 또다른 부류의 화합물은 하기로 정의되는 상기 식(Ⅰ)의 화합물로 구성된다.

- R₁은 다음 기에서 선정된 기를 나타낸다 : 이소발레릴, t-부톡시카르보닐, 3-(피리딘-3-일)프로피오닐, 4-(피리딘-3-일)부티릴과 니코티닐.

- R₂는 벤질을 나타내고,

- R₃는 이미다졸-4-일, 1-메틸이미다졸-4-일, 2-메틸이미다졸-4-일, 피리딘-3-일과 벤즈이미다졸-2-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼로 치환된 메틸이나 n-부틸을 나타내고,

- R₄는 수소이고,

- X는 Ile이나 Ala 아미노산 잔기중의 하나를 나타내고,

- Q와 R₅는 상기 정의와 같다.

발명에 따른 생산물은 펩타이드 화학에서 통상적으로 사용되는 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명은 상기식 Ⅰ의 펩타이드 아미노-알콜 유도체의 제조공정과 관계가 있다. 거기서, 아미노-알콜의 식은 :

여기서 W는 보호기이거나 수소이고 R₄와 R₅는 상기 정의와 같고, 수산기는 선택적으로 보호될 수 있는데 이는 다음식의 아미노산의 저급알킬 에스테르로 처리된다.

보호기가 있는

혹은 H-X'-OH

여기서, X'은 상기 X의 정의와 동일하나, X'은 직접 결합이 아니고, Q는 상기 정의와 동일하고, 펩타이드 측쇄는 다음것과 결합하는 단계적 방법으로 연장되고, 아미노산의 활성화된 에스테르나, 결합된 단편 혹은 DCCI 존재하에서 N-보호된 아미노산을 사용하여 여러가지 조작이 수행된다. 그리고 매 결합후에 강한 산성 조건에서 가수소분해 또는 가수소분해에 의해 N-보호기가 분리되고, 생성되는 아미노알콜의 수산기는 산가수분해에 의해 보호기가 없어진다. 그리고 필요하면 이렇게 얻어진 생산물은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된다.

가입될 아미노산의 측쇄에 활성기를 갖고 있으면, 상기 기는 적절한 보호기로 보호하고, 계속해서 제거하여야 한다.

N-말단 아미노산을 R₁기로 보호하는 것은 기지의 방법으로 잔기

가 다음 아미노산과 결합하기 전이나, 결합후에 수행된다.

화합물(Ⅰ)이 R₃를 갖고 있기 해당잔기가 비천연아미노산이면 이 비천연아미노산은 기지의 방법으로 제조된다. 그리고는 통상의 방법에 의하여 다음 아미노산과 결합된다.

아미노 알콜부분은 적절히 선택된 아미노알콜과 원하는 아미노산을 결합하여 제조된다. 만일 선택된 아미노알콜이 구입할 수 없는 것이라면, 해당 아미노산 에스테르를 환원시켜 제조할 수 있다.

펩스타틴과 같이, 본 발명화합물은 산성 단백질 분해효소에 현저한 억제작용을 한다 ; 특히 그것들은 사람혈장의 레닌활성에 매우 강한 억제작용을 갖는데, 이는 천연산물인 펩스타틴보다 훨씬 강하다.

발명에 의한 생성물은 그들의 효과와 특히 효소의 억제작용에 관해 연구되었다. 특히, 화합물들의 생체밖에서의 사람 혈장의 레닌 활성(PRA)에 대해 억제력이 평가되었다.

[Ⅰ-측정방법]

측정방법은 구엔의 방법에 근거한다(T. Clin. Endocrinol, Metab., 1976. 43, 1301).

PRA의 억제는 레닌이 풍부한 사람 혈장을 모은것(시간당 1ml에 15∼20mg의 안지오텐신 Ⅰ이 분비되는 것)에서 측정하는데, 인산완충용액 pH 7.4, 37℃에서 60분간 배양하고, 조사할 생산물의 농도를 높여가면서 시행한다.

사람 혈장은 기질인 안지오텐시노겐과 효소인 레닌을 포함한다. 안지오텐신 Ⅰ이 반응중에 분비되며, 이는 방사선 면역법으로 측정된다 : 트라베놀(번호 제 CA533533 호)사의 혈장 레닌 활성 키트, 전환효소의 억제제인 페닐메틸 술포닐플로라이드(PMSF)가 배양액에 가해진다. 전 배양액의 부피는 아래의 방법으로 555마이크로피터를 만든다.

- 사람혈장 420마이크로리터

- 여러농도의 조사될 산물 11∼50마이크로리터

- 인산완충용액 119∼80마이크로리터

- PMSF 5마이크로리터

메탄올에 초산 1N 용액(19/1 부피)가 메탄올에 수산화나트륨 1N 용액을 제조한다. 두 용액을 같은 부피로 혼합한 것에, 조사할 생산물의 0.001M 보존용액을 제조한다. 이 용액을 인산완충용액으로 희석한다. 용액에 존재하는 용매의 양은 결과를 간섭하지 않는다.

[Ⅱ-결과]

결과는 몰로 측정된, 화합물의 도우즈로 표현된다. 이는 억제제가 없는 상태에서 사람혈장레닌 활성(PRA)을 50% 억제(IC₅₀)한다.

발명의 여러가지 생산물로 얻어진 결과가 다음 표 1에 주어졌다. 이는 pH 7.4에서 억제의 관점에서 각 분자의 IC₅₀값을 보여준다. 이 IC₅₀값을 결정하기 위해서는 5∼10도우즈가 필요하다. 참고물질로 사용된 펩스타틴은 모든 실험에서 항상 병행하여 사용되었다.

결과는 그의 대수값(-log IC₅₀)으로 표현되었다.

[표 1]

a)는 생산물의 농도가 10^-10몰일때 사람 PRA의 억제가 약 90% 임을 의미한다.

b)는 PRA의 억제가 비비의 혈장에 대해 측정된 것을 의미한다.

이 표에서 발명에 의한 생산물이 특별히 높은 억제활성을 갖고 있는 것을 알 수 있다. 발명에 의한 생산물의 독성은 치료에 사용할 수 있을 정도이다. 그러므로 발명에 의한 생산물은 레닌-안지오텐신 효소계의 억제력이 인정된 분야, 특히 동맥 고혈압증, 위 십이지장궤양 그리고 염증에 사용하는 것을 고려할 수 있다.

이와 같이, 다른 면을 고려하면, 본 발명은 식(Ⅰ)의 펩타이드나 이의 제약학적으로 허용될 수 있는 염이 주용성분인 항 고혈압 제제와 연관이 있다.

본 발명의 펩타이드 아미노알콜은 정맥주사나 피하주사로 치료에 사용될 수 있다. 그것들은 생리혈장(등장염액)이나 인산완충용액과 같은 완충용액에 녹여서 사용된다 : 그것들은 또한 제약학적으로 허용된 수용액 또는 비수용성 희석제에 분산될 수 있다. 매 사용단위는 주요제제를 1∼1000mg 포함할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예들로 제한하는 것은 아니다.

유기용매 용액의 pH는 습식 pH 지시용지를 사용하여 측정, 검사하였다. 표시된 용융점은 연마된 고체로부터 측정했는데 모세관 방법을 이용하였다.

특이회전도([α]_D)는 25℃에서 측정하였다.

IR 스펙트라를 찍기 위해서, 생산물은 CH₂Cl₂에 용해되거나 디스크를 만들기 위해 KBr과 혼합되었다.

마지막으로, 핵자기공명(NMR) 스펙트라는 DMSO 용액에서 250MHz로 가동되었고 내부표준시료는 헥사메틸디실록산을 사용하였다.

다음 약어들이 사용된다 :

s : 단일선

d : 이중선

m : 다중선 혹은 미결정 부호 및

· H ar은 방향성 H를 나타내고,

· H im은 이미다졸의 H를 나타내고,

· H pyr은 피리딘의 H를 나타내고,

· H(reduced Sta)는 3R, 4S나 3S, 4S 배위로 존재하는 4-아미노-6-메틸헵탄-1, 3-디올의 H를 나타낸다.

·approx. 는 대략을 의미한다.

화학전이(델타)는 ppm 단위로 측정된다.

[실시예 1]

SR 43574

1˚) Boc-Nle-Sta-OCH₃

용액의 pH가 약 7이 되기에 충분한 NMM을 함유한, Boc-Nle-ONSu(900mg), HOBt(421mg) 그리고 TFA-Sta-OCH₃(0.9당량)의 용액이 CH₂Cl₂와 디옥산(16ml)가 같은 부피로 섞인 혼합물에서 반응한다. 18시간 후에, 혼합물을 증발시켜 말린후에, 물을 가하고, 에테르로 추출하고, 유기층은 KHSO₄용액, 물, NaHCO₃용액, 및 생리식염수로 연속적으로 세척한다. 황산마그네슘으로 탈수 및 증발후에, 기름은 실리카 겔 크로마토그래피로 정제된다(용리액 : 펜탄/에틸 아세테이트, 1/1 부피비). 수율은 85%

융점=79∼81℃(CH₂Cl₂/에테르 혼합물에서 연마)

[α]_D=-53.1(c=1 ; 메탄올)

NMR 스펙트럼

2˚) Boc-Phe-Nle-Sta-OCH₃

펩타이드 Boc-Nle-Sta-OCH₃(800mg)을 TFA에서 0℃, 10분간 처리하고, 여분의 용제는 뷰키 회전증발기로 감압 상온상태에서 증발된다. Boc-Phe-ONp(924mg), HOBt(384mg)과 NMM(400mg) 용액을 CH₂Cl₂(15ml)에 만들어, 0℃에서, 얻어진 염에 가한다. 그리고는 NMM을 더 넣어 반응액의 pH를 약 7로 만든다. 24시간 후에, 혼합물을 증발시켜 말리고, 물을 가한 후, AcOEt로 추출하여, 유기층을 KHSO₄용액으로 수회 세척하고, 생리식염수로 세척한 후 탈수시킨다.(MgSO₄).

용제를 증발시키고 실리카 겔에 여과(용리액 : 펜탄/에틸 아세테이트, 4/6 부피비)하면, 예상되는 화합물은 백색 분말형태로 분리된다. 수율=69%

융점=126∼129℃(CH₂Cl₂/헥산 혼합물로부터 재결정)

[α]_D=-37.2(c=1 ; 메탄올)

NMR 스펙트럼

3˚) Boc-Phe-Nle-Sta-OH

전기 고체(750mg)을 상온에서 물(5ml)과 디옥산(10ml)의 혼합물에 수산화나트륨(1.3당량)을 녹인 것으로 3시간 동안 수화시킨다. 혼합물은 뷰키 회전증발기로 상온에서 건조시키고 물을 가한 후 KHSO₄용액을 산화시킨다. AcOEt 3배 부피로 추출하고 생리식염수로 세척한 후 탈수한다(MgSO₄). 용제를 증발시킨 후에 고체를 분리(수율 95%)한다. 이것은 다음 반응에 사용된다. NMR은 3.50ppm의 피크가 완전히 없어진 것을 보여준다.

[α]_D=-37.0(c=1 ; 메탄올)

4˚) 2-(Boc-이소루이실아미노)-2-메틸프로판-1, 3-디올

2-아미노-2-메틸프로판-1, 3-디올 320mg을 DMF와 CH₂Cl₂동 부피 혼합물 20㎤에 녹인다 ; 1g의 Boc-Ile-ONSu를 가하고 상온에서 교반하며 반응이 진행되도록 18시간 방치한다 ; 2-아미노-2-메틸프로판-1, 3-디올 320mg을 더 가하고 상온에서 교반하며 반응이 진행되도록 72시간 방치한다. 혼합물을 증발, 건조시킨 후 조제의 반응산물을 실리카 겔에 크로마토그래피한다. 용리액은 클로로포름/AcOEt의 1/9부피비 혼합물 617mg의 산물이 예상된다.

융점=123∼126℃

5˚) SR 43574

상기에서 얻어진 화합물 125mg을 0℃에서 TFA에 15분간 처리한다. 여분의 용제를 증발시킨 후 염을 에테르로 세척하고, 이를 최소의 아세토니트릴에 녹여 200mg의 펩타이드 Boc-Phe-Nle-Sta-OH를 10ml의 아세토니트릴에 녹인 용액에 가한다. 필요한 양의 NMM을 가하여 pH를 약 7∼8로 유지한다. 173mg의 Bop을 가하고 반응을 24시간 진행시킨다. 용제를 증발시킨 후 반응 조제산물은 AcOEt로 추출한다. 추출물을 NaHCO₃용액, KHSO₄용액, 생리식염수로 세척하고 건조시킨다. 용제는 완전히 증발시킨다. 용제를 증발시킨 후 산물은 AcOEt/헥산 혼합물로 재결정하고 실리카에 크로마토그래피하고 CH₂Cl₂/이소프로필 에테르 혼합물로 재결정한다.

무게=171mg

융점=107∼110℃

NMR 스펙트럼

[실시예 2]

SR 43576

1˚) Boc-Nle-AHPPA-OCH₃

Boc-AHPPA-OCH₃(3.0g)을 통상의 기술로 TFA(20ml)에 녹이고 얻어진 염을 CH₂Cl₂에 녹인후 0℃에서 NMM으로 중화한다. Boc-Nle-ONSu(3.3g)과 HOBt(1.6g)을 차례로 반응물에 가하고 상온에서 18시간 교반한다. 용액의 pH는 NMM을 가하여 약 7∼8로 유지한다. 통상의 처리후에, 잔물을 실리카겔에 크로마토그래피한다(용리액 : CH₂Cl₂/AcOEt, 1/1 부피비). 펩타이드는 차가운 곳에서 뷰키 회전증발기로 용제를 증발시켜 결정화 한다. 수율=80%

융점=89∼90℃

IR(CH₂Cl₂) : 3420-1715-1675cm^-1:

[α]_D=-61.5(c=1 ; 메탄올)

2˚) Boc-Phe-Nle-AHPPA-OCH₃

전기화합물(3.5g)을 0℃에서 TFA(30ml)에 녹인다. 통상의 방법으로 과반응물을 증발시켜 얻은 염을 CH₂Cl₂에 녹이고, 0℃에서 NMM으로 중화시킨 후, 미리 준비된 Boc-Phe-ONp(3.3g), HOBt(1.33g)과 NMM(808mg)을 CH₂Cl₂에 녹인 용액에 0℃에서 가한다. 혼합물을 상온에서 18시간 교반하고, 유기층을 물, Na₂CO₃용액, KHSO₄용액과 물로 계속적으로 세척하고 탈수한다(MgSO₄). 용제를 증발시키고, 고체가 분리되면 에테르에서 연마한후 거른다 : 그것은 TLC상에서 균일하다. 수율은 75%

융점=182∼183℃

[α]_D=-50.7(c=1 ; 메탄올)

NMR 스펙트럼

3˚) Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH

전기 과정에서 설명된 디옥산(100ml)의 에스테르용액(2g)을 물(10ml)에 수산화나트륨(178mg)을 녹인 용액과 상온에서 4시간 동안 수화시킨다. 실시예 1,3번 단계에 따라 계속 처리하면 산이 생성되고 이를 이소 프로필 에테르에 분쇄하여 거른후에 진공 건조한다. 수율=95%

융점=161∼162℃

4˚) 2-(Boc-이소루이실아미노)-2-히드록시메틸프로판-1, 3-디올

트리스(히드록시메틸) 아미노 에탄(1.32g)을 40ml의 DMF에 분산시켜 DMF(10ml)에 Boc-Ile-ONSu를 녹인 용액에 가한다. 18시간 교반후에, 혼합물을 감압에서 농축시키고, 물에 녹인후, AcOEt으로 추출하고, 건조 농축한다. 농축분을 실리카에 크로마토그래피한다. 용리액은 AcOEt/MeOH 혼합물, 9/1 부피비, 예상되는 산물을 수집하고, CH₂Cl₂/이소프로필 에테르 혼합물로 결정화한다.

무게=247mg

융점=122∼124℃

[α]_D=-24.0(c=0.41 ; 메탄올)

5˚) SR 43576

상기에서 수거된 화합물 218mg으로부터 Boc기는 통상의 방법을 사용하여 제거된다. 얻어진 고체를 CH₂Cl₂와 합하고, 4ml의 DMF를 가한다. 용액은 차가운 곳에서 충분한 양의 DIPEA를 가하여 중화한다. 여기에 펩타이드 Boc-Phe-Nle-AHPPA-OH(369mg)과 Bop(287mg)을 가하여 상온에서 18시간 교반하고, pH는 약 7로 유지한다. 혼합물을 감압 농축하고(압력 : 5mmHg), 농축분을 CH₂Cl₂와 합하여 물, Na₂CO₃용액과 KHSO₄용액으로 세척하고, 건조하여 농축시킨다. 수거된 고체는 실리카에 크로마토그래피한다. 용리액은 클로로포름/메탄올 혼합물, 95/5 부피비. 원하는 산물을 헥산/에테르의 혼합물로 재결정한다.

무게=265mg

융점=94∼95℃

NMR 스펙트럼

[실시예 3]

SR 43603

전기 실시예에서 제조된 SR 43576 240mg으로부터 Boc기는 TFA를 사용하여 통상의 방법으로 제거된다. 여분의 용제를 감압 증발시키고, 얻어진 잔분을 CH₂Cl₂와 합하여, DMF 5ml을 가하고, 차가운 곳에서 충분한 양의 DIPEA를 가하여 중화한다. 여기에 3-(피리딘-3-일)프로피온산 68mg과 Bop 84mg을 가한다. 혼합물을 상온에서 18시간 교반하고, pH는 DIPEA를 가하여 약 7로 유지한다. 이것을 감압(압력=5mmHg)에서 농축하고, 농축분은 AcOEt와 합친다. 혼합물을 카보네이트 수용액과 물로 세척하고 건조하여 농축한다. 실리카에 크로마토그래피한 후, 용리액은 CHCl₃/메탄올 혼합물, 9/1 부피비, 원하는 산물을 수집한다 : 그것을 헥산/에테르 혼합물로부터 고형화 한다.

무게=135mg

융점=90∼92℃

NMR 스펙트럼

[실시예 4]

SR 43737

1˚) 3-(피리딘-3-일)프로피오닐-Phe-His-Sta-OCH₃

Boc-Phe-His-Sta-OCH₃500mg을 0℃에 TFA 5ml로 5분간 처리한다 ; 혼합물을 증발 건조시켜 염을 에테르에 침전시킨다. 염을 15ml의 아세토니트릴에 합하고 3-(피리딘-3-일)프로피온산 132mg과 Bop 385mg을 가한다. 이 혼합물은 DIPEA를 가하여 pH를 약 7로 중화한다. 24시간 후에, 증발 건조하여, 카보네이트 수용액을 가하고, AcOEt으로 추출한다. 유기층을 Na₂CO₃용액으로 수회, 물, 그리고 생리식염수로 세척하고 탈수(MgSO₄)시킨 후 증발 건조한다. 생성잔물을 3M KHSO₄용액에 용해하고 불순물을 에테르로 추출한다. 수용액상은 NaHCO₃으로 중화한다. 침전물을 AcOEt 수배 부피로 추출하고 유기층을 Na₂CO₃용액과 생리식염수로 세척하고 탈수(MgSO₄)하고 증발시킨다. 흰색 고체가 분리되고 메탄올/이소프로필 에테르 혼합물로 재결정한다.

무게=97mg

융점=168∼170℃

[α]_D=-30.6(c=1 ; 메탄올)

2˚) 2-(Boc-이소루이실아미노)-2-메틸푸로판-1, 3-디올

이 화합물은 실시예 1,4단계에서 얻어진다.

3˚) SR 43737

1단계에서 얻은 화합물 76.5mg을 메탄올/물 혼합물(5/1, 부피비) 6ml에 녹이고, 수산화나트륨용액 5방울을 가하여 냉장고에 하루밤 방치한다. 이것에 KHSO₄용액을 가하여 pH 약 3으로 산성화하고 증발 건조시킨다. 건조잔물을 4ml의 DMF에 분산시키고, 0℃에서, 61mg Bop와 2단계에서 얻어진 화합물의 TFA 염 44mg을 포함한 CH₂Cl₂5ml에 한꺼번에 집어 넣는다. 혼합물에 DIPEA를 가하여 중화하고 24시간 교반한다. 상온에서 진공 증발시키고 카보네이트 수용액을 가한다. 침전물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 추출물을 생리식염수로 수회 세척하고 탈수한 후(MgSO₄) 용제를 증발시킨다. 얻어진 고체를 실리카겔에 크로마토그래피하고, 용리액은 메탄올/클로로포름 혼합물로 메탄올의 비율을 증가시킨다.

융점=118∼110℃

NMR 스펙트럼

[실시예 5]

SR 43 707

이 화합물은 SR 43 574(138mg)으로 부터 실시예 3의 과정을 따라 제조된다.

무게=60mg

융점=86∼87℃

NMR 스펙트럼

[실시예 6]

SR 43 686

2-아미노-2-메틸-프로판올 0.534g을 CH₂Cl₂5ml에 녹인 용액을 Boc-Ile-ONSu 1g을 CH₂Cl₂10ml에 녹인 용액에 가한다. 20분간 교반한후, 불용성물질을 거른후 여과액을 농축한다.

2˚) SR 43 686

전 단계에서 얻은 조제산물 302mg에 TFA 30ml을 가하여 2℃에서 20분간 처리하여 Boc기를 제거한다. 잔물을 10ml의 CH₂Cl₂에 녹이고, NMM을 가하고 pH를 7로 맞춘후, Boc-Phe-Nle-Sta-OH 535mg과 Bop 442mg을 가한다. 48시간 교반후, 생리식염수, KHSO₄용액, NaHCO₃용액, 물로 세척한후 건조하고, 농축한다. 잔물을 실리카에 크로마토그래피한다. 용리액은 에틸아세테이트이다. 예상되는 산물을 냉소에서 에테르로 재결정한다.

NMR 스펙트럼

[실시예 7]

SR 43763

1˚) 에틸(R, S)-2-아세트아미도-2-에톡시카르보닐-3-(피리딘-3-일)프로피오네이트

11g의 소디움을 에탄올 300ml에 녹인 것에 디에틸 아세트아미도말로네이트 48g을 가한뒤, 혼합물의 온도를 환류 온도까지 올리고, 3-클로로메틸피리딘 염산염 36g을 가하고 5시간동안 환류를 계속한다. 에탄올은 완전히 증발시키고, 물과 합하여 추출하고, 추출물을 건조, 농축하고, 실리카에 크로마토그래피한다. CH₂Cl₂/AcOET의 60/40부피비 혼합물로 예상되는 화합물 23g을 용출시킨다.

2˚) (R, S)-(Pyr-3) Ala·2HCl

전기 디에스테르 15g을 5N HCl 200ml에서 5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 농축하여 건조시키고, 에탄올을 가하고 혼합물을 증발시킨다. 디히드로클로라이드가 재결정할때까지 이 공정을 반복한다 : 15g

3˚) (R, S)-Boc-(Pyr-3) Ala

전기 디히드로클로라이드 1g을 물과 디옥산 동부피 혼합물에 용해한다. 수산화나트륨 350mg과 (Boc)₂O 1g을 가하고 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반한다.

디옥산을 증발시키고, 물을 가한후, 앰벌라이트(Amberlite) CG 120 L(산성형태) 8g으로 중화하고, 상온에서 1시간 교반하고, 반응물을 같은 수지 8g이 있는 컬럼으로 옮긴다. pH가 5로 될때까지 물로 용리하고, 그 후엔 4% 암모니아 수용액을 사용한다. 용리물을 농축하고, 0.69g의 예상되는 산물을 수집한다.

4˚) Boc-(Pyr-3)Ala-Sta-OMe.

Sta-OMe·TFA 465mg과 Boc-(Pyr-3)Ala 500mg의 혼합물을 Bop 780mg이 존재하는 아세토니트릴 10ml에서 상온으로 3일간 교반한다. 반응물의 pH는 DIPEA를 가하여 약 7로 유지한다. 그리고는 혼합물을 증발건조하고, 물을 가하고, AcOEt로 추출하고, 추출물을 Na₂CO₃용액, 물, 생리식염수로 세척하고, MgSO₄로 탈수하고 증발 건조시킨다. 잔물을 실리카 겔에 크로마토그래피하고, 용리액은 CH₂Cl₂/AcOEt의 1/9부피비 혼합물을 쓰면, 성공적으로 용리된다 :

- 덜 극성인 이성질체 A : 150mg :

- 더 극성인 이성질체 B : 180mg.

전단계에서 얻어진 더 극성인 이성질체(600mg)를 메탄올/디옥산/물의 혼합물(10/10/10 v/v/v)에서 가수분해하고 수산화나트륨 70mg을 가한다. 25분 후에 초기물질은 없어진다. 혼합물을 농축 건조하고, 잔물을 디옥산과 합하여, 에틸아세테이트에 염산을 녹인 용액을 가하여 pH를 4로 한다. 반응물을 다시 농축하고, 농축물을 아세토니트릴 25ml에 용해시키고, DIPEA를 가하고 pH 7로 한다. 2-이소루이실아미노-2-메틸푸로판-1, 3-디올 트리플루오로아세테이트 500mg을 아세토니트릴에서 DIPEA로 중화시켜 가한뒤 Bop 650mg을 이어서 넣고 pH를 8과 9사이로 조절하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응물을 농축하고 농축물을 카보네이트 수용액과 합하고 다음에 에틸아세테이트와 합한다 : 유기층을 포타시윰비술페이트 용액으로 세척하고 건조한후 농축한다.

조제산물을 실리카에 크로마토그래피한다 : 에틸아세테이트/메탄올 혼합물(95/5 v/v)이 산물을 용리하고, 이는 메탄올/에테르 혼합물로부터 결정화 된다. 420mg이 수집된다.

6˚) SR 43 763

이 단계는 통상적인 방법으로 수행되는데, 전기 화합물 390mg과 Boc-Phe-ONp 250mg으로 시작한다. 실리카에 크로마토그래피한 후, 용리액은 에틸아세테이트/메탄올의 혼합물(90/10 v/v), 예상되는 산물 325mg이 얻어진다.

NMR 스펙트럼

[실시예 8]

SR 43799

1˚) 1-N-Boc-이소루이실아미노-1-메톡시카르보닐사이클로헥산

메틸렌클로라이드에 Boc-Ile-OH(3.81g), 1-아미노-1-메톡시 카르보닐 사이클로헥산(2.6g) 그리고 Bop(7.29g)을 혼합하여 48시간 교반한다. 유기층을 물, 포타슘비술페이트 그리고 소디움 카보네이트로 세척하고, 건조 농축한다. 농축물을 실리카에 크로마토그래피하고, 에틸아세테이트/메틸렌 클로라이드 혼합물(50/50, v/v) : 용리액, 예상되는 산물을 수집한다. 용제를 증발시켜 결정화한다.

무게=4,4g :

융점=152∼155℃

[α]_D=-39˚(c=1 : 메탄올)

2˚) 1-N-Boc-이소루이실아미노-1-히드록시메틸시클로헥산 에테르에 전기 산물(1.5g)을 녹인 용액에 소디움 알루미늄 히드라이드 303mg을 조금씩 가하고 상온에서 4시간 교반한다. 반응물을 냉각된 포타슘비술페이트 용액에 부어 넣고, 에테르층을 조용히 따라내고, 감압에서 건조 농축하여 흰색 고체를 얻어 실리카에 크로마토그래피한다. 에틸아세테이트/헥산의 혼합물(50/50, v/v)이 기대되는 산물을 용리하고, 용제를 증발시켜 결정화한다.

무게=1g :

융점=160∼162℃ :

[α]_D=-28.2(c=1 : 메탄올)

3˚) SR 43799

이 산물은 통상의 결합방법을 사용하여 얻는다.

NMR 스펙트럼

[실시예 9]

SR 43842

1˚) (tauMe)His-OMe·2HCl

(tauMe)His는 J.R.Neth.CHem.Soc.,1978, 97, 293∼295에 설명된 방법으로 제조된다. 본 산물의 디히드로클로라이드 4.5g을 메탄올 50ml에 녹인다 : 이 용액을 10∼15℃에서 HCl 기체로 포화시키고 72시간동안 상온에서 교반한다. 마를때까지 농축하고, 잔물을 에테르로 두번, 그리고 아세톤으로 한번 합한다. 그로부터 결정화한다 : 거른 후에 4g을 얻는다.

2˚) Boc-Phe(tauMe)His-OMe

전기산물 508mg을 CH₂Cl₂25ml에 넣고 DIPEA를 가하여 pH7로 만든다. 상온에서 2시간 교반한 후, 냉각된 물로 세척하고 건조 농축한다. 실리카에 AcOEt/MeOH의 9/1 부피비 혼합물을 용리액으로 하여 크로마토그래피하여, 849mg의 예상산물을 수집한다.

3˚) Boc-Phe-(tauMe)His-ACHPA-OCH₃

메탄올과 디옥산의 혼합물(1/3 vol/vol) 8ml에 10℃에서 Boc-Phe-(tauMe)His-OMe 800mg을 녹이고, 물 2ml에 수산화나트륨 90mg을 녹인 것을 가한다. 10℃로 1시간 유지하고 그후 상온으로 1시간 30분 유지한다. 혼합물에 포타슘비술페이트 용액을 가하여 pH3으로 산성화하고, 증발 건조한다. 얻어진 고체를 0℃에서 Bop 820mg이 있는 DMF 20ml 분산시키고, Boc-ACHPA-OCH₃620mg에서 얻은 TFA·ACHPA-OCH₃염을 가한다. 마지막으로 DIPEA 500mg을 가한다. pH는 6∼7, 온도는 0℃에서 10℃ 사이로 2시간동안 유지하고, DIPEA를 사용하여 pH를 7로 하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 방치한다. 용제를 증발시키고, 카르보네이트 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 추출물을 카르보네이트 수용액 수회, 물 그리고 생리식염수로 세척하고 건조하여 진공에서 증발시킨다. 고체는 메탄올/이소프로필 에테르 혼합물로부터 결정화하고 차가운 곳에서 최소량의 메탄올을 사용하여 재결정하면 415mg을 얻는다.

융점=164∼166℃

[α]_D=-33.3(c=0.61 : 메탄올)

4˚) 3-(피리딘-3-일)프로피오닐-Phe-(tauMe)His-ACHPA-OCH₃

전단계에서 얻은 산물 346mg의 트리플로로아세틱산의 염이 제조되었다. 이 염을 아세토니트릴 10ml에 넣고, 3-(피리딘-3-일)-프로피오닉산 114mg과 Bop 336mg을 가한 후 DIPEA로 중화한다 : 반응물은 균질화되고, 그리고는 침전물이 나타난다. 다음날 고체를 걸러서 물과 에테르로 세척한다(고체 1). 소디움 카르보네이트 수용액을 여과액에 넣고, 아세토니트릴을 증발시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층에 나타나는 불용성 물질은 걸러낸다. 여과액을 포타슘비술페이트 용액에 용해시키고 소디움카르보네이트를 가하여 재침전시킨다(고체 2).

고체 1과 고체 2는 동일하며 예상산물에 해당한다.

무게=215mg

융점=211∼215℃

[α]_D=-36.7(c=0.27 : MeOH)

5˚) SR 43842

위에서 얻어진 화합물(206mg)을 다음 방법으로 산성화시킨다. 물(4ml)과 메탄올(10ml)의 혼합물에 연마시킨 후에, 30% 수산화나트륨 용액 5방울, DMF 4ml 그리고 또 30% 수산화나트륨용액 5방울을 가한다. 2시간 교반후에, 거의 완전한 용액이 형성된 것을 알 수 있다. 불용성 물질은 걸러내고, 메탄올은 증발시키고, 혼합물의 pH를 포타시움비술페이트 용액으로 약 4∼5로 산성화시킨 후 증발건조한다. 잔물은 0℃에서 TFA 2ml과

86mg으로 처리한다. 증발시킨 후, 잔물을 DMF 3ml에 녹인 후 DIPEA로 중화한다. TFA 염이 형성되면, 전기 산과 Bop 124mg을 5ml DMF에 혼합한다 : 혼합물을 0℃로 냉각하고, pH가 약 7∼8로 되도록 충분한 DIPEA를 가하고 상온으로 도달하도록 방치한다. 3일 후에, DMF를 증발시키고, 카르보네이트 수용액을 가하여, 3배 부피의 카르보네이트 수용액, 물 그리고 생리식염수로 추출한다. 증발시킨 후 흰색 고체(75mg)을 얻고, 이를 MeOH/AcOEt 혼합물로 재결정한다(27mg).

융점=119∼124℃

결정화한 원액은 실리카에 크로마토그래피한다.

NMR 스펙트럼

다음 화합물들은 동일 방법으로 제조되었다.

그것들은 NMR 스펙트라로 규명하였다.

[표 2]

융점=125-128℃(에테르에 연마) ;

[α]_D=-32.3˚(c0.6 ; 메탄올)

Claims

하기식(Ⅱ)의 아미노알콜을 하기식(Ⅲ)의 아미노산의 저급 알킬 에스테르로 처리하고, 펩타이드 사슬을 DCCI의 존재하에서 커플링될 아미노산 또는 단편의 활성화 에스테르나 N-보호된 아미노산을 사용하는 다양한 조작을 수행하여 적절히 보호된 아미노산 또는 단편과 함께 커플링시킴으로써 단계적으로 연장시키고, 커플링 후에 강산성 매질 중에서 가수소분해 또는 가수분해에 의해 N-보호기를 절단하고, 적절하다면 얻어진 아미노 알콜의 수산기를 산 가수분해에 의해 탈보호시키고, 적절하다면 수득된 생성물을 그의 약학적 허용가능한 염 중의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기식( I)의 펩타이드 아미노알콜 유도체 및 이 펩타이드 아미노알콜 유도체의 약학적 허용가능한 무기 또는 유기산이나 알칼리금속 또는 알칼리토금속과의 염의 제조방법

[상기식에서 -R₁은 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴알킬카르보닐, 아릴알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴알킬카르보닐(여기서, 알키기는 수산기로 임의 치환된다), 헤테로시클릴카르보닐 알킬카르보닐, 헤테로시클릴알케닐카르보닐 및 시클로알킬카르보닐 중에서 선택된 아실기이거나 ; 알킬기가 자유 아미노기 또는 보호기를 갖는 아미노기 또는 페닐기로 치환되거나 치환되지 않은(저급알킬) 술포닐기이거나 ; 페닐핵이 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐술포닐기이고 ; -R₂는 페닐, 나프틸, 시클로헥실 또는 피리딜로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬기이거나 ; 페닐, 나프틸, 시클로헥실 또는 피리딜 라디칼이고 ; -R₃는 수소, 저급 알케닐, 페닐, 나프틸, 탄소수 3∼6의 시클로알킬, 저급 알킬이나 트리플루오로 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 -6-원 모노시클릭 헤테로시클릭기, 또는 대안적으로 자유 아미노기 또는 보호기를 갖는 아미노기, 디(저급 알킬) 아미노기, 자유카르복실 또는 저급 알킬이나 벤질로 에스테르화된 카르복실, 자유 카르바모일 또는 하나 또는 둘의 저급 알킬이나 페닐로 치환된 카르바모일, 수산기, 저급 알콕시 또는 벤질 옥시기, 피리딜 메톡시기, (저급 알킬) 티오, (저급 알킬) 술피닐 또는 (저급 알킬) 술포닐기, 수산기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 탄소수 3∼6의 시클로 알킬, 저급 알킬이나 트리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않은 5- 또는 6-원 모노시클릭헤테로시클릭기, 또는 저급 알킬이나 트리플루오로메틸로 치환되거나 치환되지 않은 비시클릭헤테로시클릭기로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬기이고 ; -R₄는 수소 또는 인돌릴, 피리딜, 이미다졸릴 혹은 페닐라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이고 ; -R₅는 페닐, 히드록시페닐 또는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 3∼20의 지방족 또는 지환족 탄화수소기이고, (상기 탄화수소기는 적어도 한개의 수산기와 C-H 결합이 없는 탄소원자를 적어도 한개를 함유한다) ; -Q는 이소프로필, 페닐 또는 시클로헥실이고, 이들은 각각 하기 라디칼과 함께 아미노산 Sta, AHPPA 또는 ACHPA의 잔기를 형성하며 ;

-X는 직접 결합이거나 Ala, Nva, Val. Leu, Nle, Ile, Phg, Abu 혹은 Cpg와 같은 아미노산 잔기이다.]

[상기식에서, W는 보호기 또는 수소이고, R₄및 R₅는 위에서 정의한 바와같고, 여기서 수산기는 임의로 보호된다.]

보호기가 있는

[상기식에서, X'는 X의 정의중에서 직접 결합을 제외하고는 상기 X의 정의와 동일하고, Q는 상기 정의와 동일하다.]
제 1 항에 있어서, 출발물질로 사용된 아미노알콜이 하기식의 아미노 알콜임을 특징으로 하는 방법.

상기식에서, R₄와 W는 제 1 항의 정의와 같고, R₅는 하기식의 기를 나타낸다 ;

상기식에서, -p는 0 내지 5의 정수를 나타내고, -q는 0 내지 5의 정수를 나타내고, -R₆는 수소 또는 저급 알킬을 나타내며, -R₇은 수소, 수산기, 아미노기, 카르복실기, 피리딜기, 또는 수산기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 나타내고, 단 q=0이면 R₇은 수소가 아니다.
제 1 항에 있어서, 출발물질로 사용되는 아미노알콜이 하기식의 아미노알콜임을 특징으로 하는 방법.

상기식에서, R₄와 R₅는 제 1 항의 정의와 같고, R₅는 하기식의 기를 나타낸다.

상기식에서, -p는 0 내지 5의 정수를 나타내고, -R₈은 저급 알킬을 나타내고, -R₉는 자유아미노기 또는 보호기를 갖는 아미노기로 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬을 나타내고, -R₈과 R₉는 그들이 결합된 탄소원자와 함께 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 형성한다.
제 1 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ) 화합물에서 R₁이 하기 기들중의 어느 하나를 나타내도록 커플링 되는 마지막 아미노산을 선택함을 특징으로 하는 방법.

NH₂CH₂CH₂-SO₂-

BocNHCH₂CH₂-SO₂-

ZNHCH₂CH₂-SO₂-

A-SO₂-, (식에서, A는 저급 알킬이다.)

C₆H₅-(CH₂)_a-SO₂-, (식에서 a=0, 1 또는 2)
제 1 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 R₁이 하기 기들중의 어느 하나를 나타내도록 커플링 되는 마지막 아미노산을 선택함을 특징으로 하는 방법.

-이소발레릴, - 4-(피리딘-2-일)-4-옥소부티릴 - 4-(피리딘-2-일)-4-히드록시부티릴, - 3-(피리딘-3-일)프로피오닐, - 4-(피리딘-3-일)부티릴 - 니코티노일 및 - 벤젠 술포닐.
제 1 항에 있어서, 출발 아미노알콜이 하기식으로 표시됨을 특징으로 하는 방법 :

상기식에서, W와 R₄는 제 1 항의 정의와 같고, R₅는 1∼3개의 수산기를 갖는다.
제 1 항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 -NH-CH(R₃)-CO- 잔기가(tau Me)His이 되도록 커플링되는 아미노산중의 하나를 선택함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 하기식의 아미노알콜을 식 H-X'-OH의 화합물로 처리하고(여기서, X'은 아미노산 Ile 또는 Ale중의 하나이다.), 수득되는 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R₁이 이소발레릴, t-부톡시카르보닐, 3-(피리딘-3-일)프로피오닐, 4(피리딘-3-일)부티릴 및 니코티노일 중의 어느 하나를 나타내고 ; R₂가 벤질을 나타내고 ; R₃가 n-부틸 또는 이미다졸-4-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 2-메틸이미다졸-4-일, 피리딘-3-일 및 벤즈이미다졸-2-일로부터 선택된 헤테로시클릭 라디칼로 치환된 메틸을 나타내고 ; R₄가 수소를 나타내도록 하는 방식으로, 펩타이드 사슬을 적절한 아미노산 또는 단편과 커플링시켜 단계적으로 연장시킴을 특징으로 하는 방법 :

(상기식에서, R₄는 수소이고, W와 R₅는 제 1 항의 정의와 같다)
제 1 항에 있어서, 출발 아미노알콜이 하기식으로 표시됨을 특징으로 하는 방법.

상기식에서, R₄와 W는 제 1 항의 정의와 같고, R₅는 하기 기중의 하나를 나타낸다.