JPS62502401A - レニンおよび酸性プロテア−ゼ阻害ペプチドアミノアルコ−ル誘導体，その製造方法および治療への応用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レニンおよび酸性プロテアーゼ阻害ペプチドアミノアルコール誘導体、その製造 方法および治療への応用本発明はレニン（ｒｅｎｉｎ　）および、より一般的に は酸性プロテアーゼ（ａｃｉｄ　ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　）を阻害する新規なペプ チド誘導体に関する。また、本発明はｉの製造方法および治療への応用に関する 。

１９７０年にウメザワはストレプトミセスの培養からペンタペプチドを単離した 。このペンタペプチドはペプスタチン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ　）と呼ばれ、その 後、その構造が次の式に対応することが確立された。

イソバレリル−し−バリル−Ｌ−バリルースタチルーＬ−アラニルースタチン 式中、「スタチン（ｓｔａｔｉｎ）　Ｊは一般的でないアミノ酸（ＢＳ、４Ｓ） −４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸を意味する。

ペプスタチンは酸性プロテアーゼを阻害し、特にペプシン、カテプシンＤおよび レニンに対して活性であることが示された。特に、腎臓由来の酵素であるレニン は、アンギオテンシノーゲンからアンギオテンシンへの変換において、アンギオ テンシノーゲンーアンギオテンシンｌ−アンギオテンシン■の経路に関与してい る。

アンギオテンシン■は動脈血圧の制御において強力な血管収縮薬として作用する 。ヒトの動脈性高血圧症の治療にペプスタチンを使用する可能性が考えられてき た。しかし、ペプスタチンは全ての酸性プロテアーゼに作用し、水性媒質に対す る溶解度が低く、シかもレニンに対する親和性が低いため、治療での使用は困難 であるとされてきた。ペプスタチン誘導体はこれまで科学文献に記載されてきて いる。例えば、ペプチド鎖を延長することによってペプスタチンを可溶化する試 みが成されている（Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９８ ０゜２、６８７−６９８）。

本発明によって、ペプチド鎖の延長によらずに、ペプスタチンのペプチド類似体 の種々の位置に親水性の残基を導入することによって、非常に活性な生成物を得 られることが見出された。従来技術（ヨーロッパ特許第１１４９９３号と米国特 許第４４７０９７１号）は親木置換基の存在はレニンに対する阻害活性を減少す ると教示しているので、このことは全く驚くべきことである。

本発明はレニンおよび他の酸性プロテアーゼの阻害剤として高水準の活性を有す るペプチドに関する。

本明細書と請求の範囲において次に示す略称を使用する。

アミノ酸および保護基または活性化基 これらの略称はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ命名委員会の生化学部会が示したものと同じ ものである。最も新しい規範は文献に報告されている（　Ｅ　ｕｒ、Ｊ　、Ｂ　 ｉｏｃｈｅｍ、　、　１９ｇ４．１３８．５−７および９−３７）。

アミノ酸： Ａｂｕ：γ−アミノ酪酸 Ａｌａ：アラニン Ａｓｎ：アスパラギン Ａｓｐ：アスパラギン酸 Ｃｐｇニジクロペンチルグリシン Ｈｉｓ：ヒスチジン Ｍｅｔ：メチオニン Ｎｌｅ；ノルロイシン Ｎｖａ：ノルバリン Ｐｈｅ　：フェニルアラニン ｐｈｇ　：フェニルグリシン （ｔａｕＭｅ）Ｈｉｓ　：　（テレ−メチル）ヒスチジンこれらのアミノ酸はＬ 配置をとる。

Ｓｔａ：スタチン：４−アミノ−３−ヒドロキシ−６−メチルへブタン酸 ＡＨＰＰＡ　：　４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸 ＡＣＨＰＡ　：　４−アミノ−５−シクロへキシル−３−ヒドロキシペンクン酸 特に断わらない限り、Ｓ　ｔ　ａ、ＡＲＰＰＡおよびＡＣＨＰＡは　ＢＳ、４Ｓ 　の配置をとる。

保護基および活性化基： ＡＣニアセチル Ｂｏａｓｔ−ブトキシカルボニル （Ｂｏｃ）２０：ビス（ｔ−ブトキシ力ルボニツタ）アンヒドリド ＨＯＮＳ　ｕ　：　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＯＥｔ：エチルエステル ＯＭｅ：メチルエステル ＯＮｐ：ｐ−二トロフェニルエステル ０ＮＳｕ：Ｎ−ヒドロスクシンイミド　エステルｉＶａ：イソバレリル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル 更に本明細書中では次に示す略称を使用する。

ＡＡ二アミノ酸 Ａｃ０Ｅｔ：酢酸エチル ＡｃＯＨ：酢酸 Ｂｏｐ　：ベンジルオキシトリスジメチルアミノフォスフォニウム　へキサフル オロフォスフェートＴＬＣＥ薄層クロマトグラフィー ＤＣＣＩニジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＨＡニジシクロヘキシルアミン ＤＣＵニジシクロヘキシル尿素 ＤＩＰＥＡニジイソプロピルエチルアミンＤＭＦ　ニジメチルホルムアミド ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド Ｅｔｈｅｒ：エチルエーテル ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅＯＨ：メタノール ＮＥＭ：Ｎ−エチルモルフォリン ＮＭＭ　：　Ｎ−メチルモルフォリン ＲＴ：室温 ＴＦＡニトリフルオロ酢酸 還元Ｓｔａ：４−アミノ−６−メチルへブタン−１，３一本発明による化合物は 次の一般式で表わされる。

−Ｒ，は次の基から選んだアシル基を表わす：アルキルカルボニル基、アルコキ シカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニル基、アリ ールアルコキシカルボニル基、ヘテロサイクリルカルボニル基、ヘテロサイクリ ルアルキルカルボニル基、これらにおいてはアルキル基は場合によっては水酸基 で置換されていてもよい、ヘテロサイクリルカルボニルアルキルカルボニル基、 ヘテロサイクリルアルケニルカルボニル基、およびシクロアルキルカルボニル基 。

または、Ｒ１は、アルキル基か遊離のアミノ基もしくは保護基を有するアミノ基 により、またはフェニル基により置換されているかまたは無置換の（低級アルキ ル）スルホニル基を表わす。

または、Ｒ１は、フェニル核が低級アルキル基により置換されているかまたは無 置換のフェニルスルホニル基を表わす。

−Ｒ２は、フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基またはピリジル基により 置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わす。

−Ｒ３は、水素、低級アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、炭素数３〜６の シクロアルキル基、５員または６員の単環複素環基（低級アルキル基またはトリ フルオロメチル基により置換されているかまたは無置換）を表わすか、あるいは 、次に示す基により置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わす： 遊離のアミノ基もしくは保護基を有するアミノ基；ジ（低級アルキル）アミノ基 ；遊離のカルボキシル基、もしくは低級アルキル基またはペンジル基によりエス テル化されたカルボキシル基；遊離のカルバモイル基、もしくは１または２の低 級アルキル基またはフェニル基により置換されたカルバモイル基；水酸基；低級 アルコキシ基またはベンジルオキシ基；ピリジルメトキシ基；低級アルキルチオ 基；　（低級アルキル）スルフィニル基または（低級アルキル）スルホニル基； フェニル基；ナフチル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；または、低級アル キル基またはトリフルオロメチル基により置換されているかまたは無置換の５員 または６員の単環複素環基。

−Ｑは、ラジカル、 と共にそれぞれＳ　ｔ　ａ、ＡＨＰＰＡまたはＡＣＨＰＡのアミノ酸残基を形成 するイソプロピル基、フェニル基またはシクロヘキシル基を表わす。

−Ｘは、直接結合しているか、または、Ａｌａ、Ｎｖａ。

Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌ　ｅ、Ｉ　ｌ　ｅ、ＰｈｇＳＡｂｕまたはＣｐｇ等のアミ ノ酸の残基である。

−Ｒ４は水素を表わすか、または、インドリル、ピリジル、イミダゾリルまたは フェニルラジカルにより置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わ す。

−Ｒｓは、フェニル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシフェニル基により置 換されているかまたは無置換の炭素数３〜２０のアルキル基であって、このアル キル基が少なくとも一つの水酸基と場合によっては一つのアミン基を含み、更に このアルキル基中の全ての炭素原子が少なくとも一つの水素原子と結合している ようなアルキル基を表わす。

−あるいは、Ｒ４とＲ５は両方で、一つまたはそれ以上の水酸基または低級ヒド ロキシアルキル基により置換されている１、４−ブチレン基または１．５−ベン チレン基を表わす。

但し、Ｒ４が水素であって、しかも、Ｘが直接の結合かまたはＣｐｇまたはＰｈ ｇ残基のうちの一つ以外である場合には、Ｒ１はアルキルカルボニル基、アルコ キシカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニル基、ア リールアルコキシカルボニル基またはシクロアルキルカルボニル基であってはい けない。あるいは、Ｒ３は、遊離のアミノ基もしくは保護基を有するアミノ基、 カルボキシル基、水酸基、低級アルキルチオ基、フェニル基、ナフチル基または イミダゾール−４−イル基により置換されているかまたは無置換の低級アルキル 基であってはいけない。

更に本発明による化合物は、上記の化合物の鉱酸、有機酸、アルカリ金属または アルカリ土類金属との薬剤的に受容できる塩をも包含する。

本発明による好ましい生成物は、Ｒ５が１ないし３個の水酸基を含む上記の式（ Ｉ）で表わされる。特に、本発明による化合物は、Ｒ５が次に示す（ａ）、（ｂ ）または（Ｃ）の場合の上記の式（Ｉ）で表わされる。

ａ）　Ｒ５が次の基である場合。

−Ａ　１　ｋ−ＣＨＯＨ−（ＣＨ２）　−ＯＨ式中、 −Ａｌｋは、メチレン基、エチレン基、低級アルキリデン基（遊離のアミノ基も しくは保護基を有するアミノ基によりω位を置換されているかまたは無置換）、 フェニル核を水酸基により置換されているかまたは無置換のベンジリデン基また は２−シクロへキシルエチリデン基または２−フェニルエチリデン基を表わす。

但し、Ｒ４が水素以外である場合には、Ａｌｋはメチレンまたはエチレン以外で あってはいけない。

−ｍは１または２である。

ｂ）　Ｒ５が次の基である場合。

−ｐはＯと５の間の整数を表わす。

−Ｒ６は水素または低級アルキル基を表わす。

ｃ）　Ｒ５が次の基である場合。

−ｐは上で定義したとおりであり、 −Ｒ７は、水素を表わすか、または、遊離のアミノ基もしくは保護基を有するア ミノ基により置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わす。

Ｒ５が（ａ）の場合、Ｒ４が水素以外であるときには、Ａｌｋはメチレンまたは エチレンでなければならないが、これはＡｌｋがメチレンまたはエチレン以外の 生成物はここに記述する方法では製造できないからである。

Ｒ１の定義において、「アルキル」の語は、炭素数１〜１０の飽和または不飽和 脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。

好ましいアルキル基は次に定義するような低級アルキル基である。

ここで使用する「低級アルキル」、「低級アルケニル」および「低級アルキリデ ン」という表現は、炭素数６までの飽和または不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを 意味する。

「低級アルコキシ」および「低級アルキルチオ」という表現は、上に定義したよ うな低級アルキル基により置換された水酸基またはチオール基を表わす。

「５員または６員の単環複素環」という表現は、ピロリジン、イミダゾール、チ アゾール、チオフ土ン、フラン、ピロール、トリアゾール、オキサゾール、イソ オキサゾール、ピリジンおよびチアジアゾールを含む。

「保護基」という表現は、ペプチド化学で通常用いられる保護基、例えば、Ｂｏ ｃＳＺまたはｉＶａ等を意味するものとして理解される。

Ｒ１を定義するために用いた「アシル基」という表現は、脂肪族、脂環族、芳香 族または複素環カルボン酸の残基を含む。好ましいアシル基は：エステル化され た炭酸の残基、特にＢｏｃ基およびＺ基；炭素数２〜６のアルカン酸の残基、特 にｉＶａ基；シクロへキシルカルボン酸の残基；フェニル脂肪族酸の残基、特に フェニルアセチル基、３−フェニルプロピオニル基およびジベンジルアセチル基 ；アリールカルボン酸の残基、例えば、ナフトエ酸、ビフェニルカルボン酸、お よび、フェニル核が置換されているかまたは無置換の安息谷酸等、特にベンゾイ ル基；カルボキシル基が５員または６員の単環複素環、特にビコリノイル基、ニ コチノイル基およびイソニコチノイル基に結合したカルボン酸の残基；アルカン 酸またはアルケン酸の残基、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、およ び、ω位を上に例示した５員または６貢の単環複素環で置換されたこれらのω− ヒドロキシまたはωオキソ誘導体である。

更に詳しくは、本発明は、好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｒ４およびＲ５が上に 定義したとおりてあり、Ｒ１が次に示す基の一つである式（Ｉ）のペプチド　ア ミノアルコールに関するものである。

［式中、ａは０，１または２］ ［式中、ｂは０．　１．　２．３．４．　５または６］４または５］ たは４］ ［式中、ｂは０．　１．　２．　３．４．　５または６］ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２− ８ｏ２− Ｂ　ｏ　ｃ　Ｎ　ＨＣＨ２ＣＨ２−Ｓ　Ｏ２−ＺＮＨＣＨ２ＣＨ２−５Ｏ２− Ａ−ＳＯ２−［式中、Ａは低級アルキル基］Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）　−３０２− ［式中、ａは０．１または２］ 特に好ましいのは、Ｒ２、Ｒ３、Ｑｓ　Ｒ４およびＲ５が上に定義したとおりで あり、Ｒ１が次から選んだ基である式（Ｉ）のペプチド　アミノアルコールであ る。

−イソバレリル −４−（ピリジン−２−イル）−４−オキソブチリル−４−（ピリジン−２−イ ル）−４−ヒドロキシブチリル−３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル−４ −（ピリジン−３−イル）ブチリル−ニコチノイル −ベンゼンスルホニル 特に好ましいのは、また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ　、ＲｓおよびＱが上に定義したと おりであり、Ｒ３が残基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ３）　Ｃｏ−が残基（ｔａｕＭｅ）Ｈ ｉｓを表わすような式（Ｉ）の化合物である。

本発明による生成物はペプチド化学で通常用いられる方法で製造できる。従って 、他の観点からは、本発明は」二記の式（Ｉ）のペプチド　アミノアルコール誘 導体の製造方法に関する。ここでは、アミノアルコール、 ［式中、Ｗは保護基または水素であり、Ｒ４とＲ５は上に定義したとおりである 。更に、水酸基は場合によっては保護されている。］は、次の式で表わされるア ミノ酸の低級アルキルエステルを用いて処理される。

［式中、Ｘ′は上で定義したＸと同じであるが、Ｘ′は直接の結合は含まない。

Ｑは上で定義したとおりである。］それから、ペプチド鎖を隣の、適切に保護さ れたアミノ酸または断片とのカップリングによって段階的に延長する。このとき 、カップリングするアミノ酸または断片の活性化エステルを用いるか、または、 ＤＣＣＩの存在下でＮ−保護アミノ酸を使用して、種々の操作を行い、それぞれ のカップリングの後、Ｎ−保護基を加水素分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ ）または強酸媒質中での加水分解によって、開裂する。また、適切である場合に は、生成したアミノアルコールの水酸基を酸性加水分解により保護基脱離する。

更に、必要ならば、得られた生成物を薬剤的に受容できる塩に変換する。

配列に導入されるアミノ酸が側鎖に反応基を有する場合には、この基を適用な保 護基でブロックする必要がある。これは後で除かれる。

基Ｒ１によるＮ末端アミノ酸の保護は、残基、が隣のアミノ酸とカップリングす る前、またはカップリング後に、既知法によって行う。

対応する残基が天然のものでないアミノ酸であるような置換基Ｒ３を、化合物（ Ｉ）が有する場合は、既知法によってこの天然でないアミノ酸が製造される。そ の後、これは通常の方法により隣のアミノ酸とカップリングする。

アミノアルコール部分は種々の方法によって製造できる。

一つの方法（方法１）は、適当に選んだアミノアルコールと所望のアミノ酸との カップリングを含む。選んだアミノアルコールが市販されていない場合には、対 応するアミノ酸エステルの還元によって製造できる。また、Ｎ−保護アミノ酸か らアミノ　１，２−ジオール誘導体を製造することも可能である（方法２）。あ るいは、Ｒ４が水素でない場合には、アミンを、エポキシプロパノールまたは光 学活性グリセロール誘導体と縮合させ、ジヒドロキシ化された２級アミンを得る こともできる（方法３）。直鎖のアミノ　１，３−ジオール誘導体は、対応する β−ヒドロキシエステルの還元によって製造される（方法４）。アミノジオール がアセトニドの形で存在する場合は、後の工程で保護基脱離（ｄｅｐｒｏｔｅｃ ｔ　１ｏｎ）を行うことができる。

方法２、方法３および方法４を次に説明する。

方法２ニ アミノ酸から得られるアミノ　１，２−ジオール誘導体は文献（Ｊ、Ｃｈｃｍ、 Ｓｏｃ、　Ｃｈｃ［Ｉｌ、Ｃｏｍｍ、、　１９７９．　８７５）に記述された方 法により合成される。例えばＢｏｃまたはＺで保護したアミノ酸をジアゾケトン に変換し、それから、トリフルオロ酢酸で処理し、水素化ホウ素ナトリウムを用 いて還元する。

２　’　／　Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４ ここで、Ｗは保護基を、Ｒはアミノ酸ラジカルを表わす。

例えば、この方法では、ロイシン、フェニルアラニンおよびリジンの保護アミノ 酸からジオールを得ることが可能となる。

この方法ではα炭素のキラリティ　（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ　）は保持される。し かし、水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元では二つのエピマーの２級アルコー ルが得られる。これらは、例えばシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分 離できる。

あるいは、後続の反応に混合物として使用し、合成の後の方の工程で分離できる 。

方法３： Ｎ−置換直鎖アミノプロパンジオールから誘導した１、２−ジオールは、アミン をラセミ　１，２−エポキシプロパノールと縮合させることにより得ることがで きる。化合物（Ｉ）の前駆体であるアミノジオール誘導体はラセミ体である。

Ｒ４の意味は上述したとおりである。

光学活性のアミノジオール誘導体は、それ自身光学活性であるグリセロール誘導 体から既知法によって得られる。例えば、（Ｒ）−３−トシルオキシプロパン− １，２−ジオール（市販）のアセトニドを使用する場合は、アミノ分解（ａｎｉ ｍｏｌｙｓｔｓ）とその後の酸媒質中での加水分解によって（Ｓ）−３−アミノ プロパン−１，２−ジオール誘導体が得られる（次式）。

保護アミノ酸（Ｗ−ＡＡ）とアセトニドとのカップリングは、加水分解の前また は後に行うことができる。所望の立体配置のアミノジオール誘導体が保護基脱離 の後に得られる（次式）。

この反応はグリセロールの（Ｒ）−アセトニドを用いて行うこともできる。これ の合成については文献（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅ＋＋＋、Ｓｏｃ、、１９８０．１０２．６３０４−６３１１）に記述され ている。

方法４： β−ヒドロキシエステルを、例えば過剰のナトリウム　テ、トラボロヒドリド等 の水素化ホ、つ素を用いて水酸基性溶媒（ｈｙｄｒｏｘｙｌｌｃ　５ｏｌｖｅｎ ｔ　）中で０〜６０℃の間の温度で還元することにより、直鎖のアミノ　１，３ −ジオール誘導体を得る。この方法は、末端にエステルの形のスタチンを含むジ ペプチドまたはポリペプチドの還元にも使用できる。

Ｎ−置換直鎖アミノ　１，３−ジオール誘導体を得るために、まず第１に、既知 法を使用して、一定の立体配置のアミノ　１，２−ジオール誘導体を、例えば、 （Ｒ）−３−トシルプロパン−１，２−ジオールのアセトニド等のグリセロール の光学活性誘導体から、製造することができる。アミンＲ４ＮＨ２との縮合およ び酸媒質中でのアセトニドの加水分解の後、例えば（ＢＯＣ）２０との反応によ ってアミン基を保護し、一定の立体配置のＮ−保護プロパンジオール誘導体を得 る。対応するβ−ヒドロキシエステルは、幾つかの継続的な反応によって得られ る。つまり、例えば塩化メシル（ＩＩｌｅｓｙｌ　）を用いてのアルコールのエ ステル化、その後のシアン化ナトリウムを用いる置換、酸媒質中での加水分解の 後、アミンの保護を新しくシ、ジアゾメタンでエステル化し、その後酸媒質中で 例えばＴＦＡを用いて保護基脱離を行う。それから、例えば水素化ホウ素ナトリ ウムを用いて、エステルをアルコールに還元する前に、常法によって、保護アミ ノ酸（Ｗ−ＡＡ）または保護ポリペプチドとのカップリングを行３）　（Ｂｏｃ ）　２０ θ）　ＴＦＡ ■）ペプチド　カップリング ２）　Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４ シアン化物との反応がアミンとの反応に先行する場合には、最終の２級アルコー ルの絶対配置は（Ｓ）配置となる。式（Ｉ）の最終生成物は、既知法によって、 鉱酸または有機酸、またはアルカリ金属、好ましくはナトリウムまたはカリウム 、またはアルカリ土類金属、好ましくはカルシウムとの、薬剤的に受容できる塩 に変換できる。

ペプスタチンと同様に、本発明の化合物は酸性プロテアーゼに対する顕著な阻害 作用を有する。特に、ヒト血しょうレニン活性に対して非常に強力な阻害活性を 有しており、これは一般的に天然の生成物であるペプスタチンの作用よりも相当 に大きい。

本発明による生成物を、治療特性、特に酵素に対する阻害作用について研究した 。更に詳しくは、ヒト血しょうレニン活性（ＰＲＡ）の阻害に関して、「試験管 中で」これらの化合物の評価を行った。

ｌ　−評価の方法 この評価の方法はガイエン（ＧＵＹＥＮＥ）の方法（Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ、Ｍｅｔａｂ、、１９７Ｇ、　４３．１３０１ ）に基づいている。ＰＲＡの阻害は、レニンを豊富に含むヒト血しょうプール（ １時間に１猷当り１５〜２０ｍｇのアンギオテンシンエを放出する）から、調べ る生成物を順に増加する濃度で含むｐＨ７，４のリン酸緩衝液中で３７℃で６０ 分間インキュベーションして、評価する。

ヒト血しょうは基質のアンギオテンシノーゲンと酵素のレニンを含む。反応中に 放出されたアンギオテンシンＩを放射免疫試験により測定する。トラベノール（ Ｔ　ｒａｖｅｎｏｌ　）社の血しょうレニン活性キット（ｎｏ、ＣＡ　５３３５ ５３）を使用した。

変換酵素の阻害剤であるフェニルメチルスルホニル　フルオライド（Ｐ　Ｍ　Ｓ 　Ｆ　）をインキュベーション媒質に添加する。

インキュベーションの全容積は５５５μノであり、その内訳は次のようである。

−ヒト血しょう　４２０μノ ー　調べる生成物（種々の濃度）　１１〜５０μノー　リン酸緩衝液　１１９〜 ８０μノ ー　ＰＭＳＦ　５μノ 酢酸のメタノール溶液（容積比　１９／１）と、水素化ホウ素ナトリウムのメタ ノール溶液（ＩＮ）（容積比　２／１）を製造する。これら二つの溶液の等容混 合物中に、調べる生成物のＯ，ＯＯＩＭの貯蔵溶液（ｓｔｏｃｋ　５ｏｌｕｔｉ ｏｎ　）を製造する。その後の希釈液はリン酸緩衝液を用いてつくる。溶液中に 存在する溶媒の量は結果を左右しない。

■　−結果 結果は、阻害剤が存在しない状態で観測したヒト血しょうレニン活性の５０％阻 害（ＩＣｓｏ）を起こす化合物の量（モルで計算）で表わす。

本発明の種々の生成物を用いて得た結果を次の第１表に示す。この表には、ｐＨ ７，４におけるヒト血しょうレニン活性の阻害に関するそれぞれの分子のＩＣ５ ｏ値を掲げる。これらのＩＣ５ｏ値を測定するために５〜１０の薬量が必要だっ た。参照物質として使用したペプスタチンは常にそれぞれの実験と平行して試験 された。結果はその対数値（−１ｏｇ　ＩＣ５ｏ）で示す。

第１表 ヒトＰＲＡの阻害 ペプスタチン　４．９２ ４２６５０　５．７９ ４２８３６　６．１９ ４２８３７　６．６９ ４３００９　５．９２ ４３０１０　６．１７ ４３０９Ｂ　６．１３ ４３０９４　７．０２ ４３０９５　５．６５ ４３０９６　７．０４ ４Ｂ１９５　６．１８ ４３２５１　７．２８ ４３２９８　６．８５ ４３３７８　７．１４ ４３４９３　６．６９ ４３４９４　６．６１ ４３５０７　７．０８ ４Ｂ５３３　６．７９ ４３５４１　６．８８ ４Ｂ５４８　６．８２ ４３５４９　７．７６ ４３５７１　７．８５ ４３６５３　６．９５ ４Ｂ６５４　５．８５ ４３６５５　６．９２ ４３６５７　６．５６ ４３６８３　７．３８ ４３７１６　６．４３ 本発明による生成物の毒性は治療における使用と両立するものである。

それで、本発明による生成物を、レニンーアンギオテンシン酵素系の阻害が正当 とされる治療、特に動脈性高血圧症、胃十二指腸潰瘍および炎症性疾病の治療の 分野で使用することを考えることができる。

従って、他の観点によれば、本発明は、式（Ｉ）のペプチドまたはその薬剤的に 受容できる塩が有効成分として存在する抗高血圧症の薬剤組成物または薬物に関 する。

本発明のペプチド　アミノアルコールは、治療においては静脈内注射、筋肉内注 射または皮下注射により投与できる。

これらは、生理学的血清（等偏性食塩水）等の溶媒中で、またはリン酸緩衝液等 の緩衝液中で使用する。また、薬剤的に受容できる水性または非水性の希釈液に 懸濁することもできる。それぞれの薬量の単位（ｄｏｓａｇｅ　ｕｎｉｔ）は１ 〜１０００ｍｇの有効成分を含有できる。

本発明を説明するために次に例を挙げる。これは本発明の技術的範囲を制限する ものではない。

有機溶媒の溶液のｐＨは湿潤ｐＨ指示紙を使用して測定または検査した。

例中に示した融点は毛細管法により測定した。

旋光度（αＤ）は２５℃で測定した。

赤外（ＩＲ）スペクトルを測定する際には、生成物をＣＨ２ＣＩ！２に溶解する か、またはＫＢｒと混合してディスクをつくった。

最後ニ、ヘキサメチルジシロキサンを内部標準として、ＤＭＳＯ溶液中２５ＱＭ Ｈｚで、核磁気共鳴（Ｎ　Ｍ　Ｒ）スペクトルを測定した。

次の略称を用いた。

ｍ：多重線（マルチブレット）または分解不能のシグナル 更に次の略称を用いた。

・Ｈａｒ　は芳香族Ｈを示す。

・Ｈｉｍ　はイミダゾールのＨを示す。

・Ｈｐｙｒ　はピリジンのＨを示す。

−Ｈ（還元５ｔａ）　は３Ｒ，４Ｓまたは３Ｓ、　４Ｓ配置の　４−アミノ−６ −メチルへブタン−１，３−ジオールのＨを示す。

化学シフト（δ）はｐｐＩで測定した。

５Ｒ４３００９ ＆ｊし４云ｋｅ電ミ［有］ アミノジオール誘導体を方法３により製造した。

１０　）　（Ｓ）−３−（２−（イミダゾール−４−イル）−エチルアミノ）− １，２−０−イソプロピリデン−プロパン−１，２−ジオール １．６ｇのナトリウムを２００ｍ１のメタノールに少量ずつ加えた。全て溶解し たときに、６．４ｇのヒスタミン　ジヒドロクロリドの熱メタノール溶液を加え 、混合物を３０分間撹拌した。生成した沈澱をろ別し、溶媒を真空中で蒸発させ 、残渣を１００Ｎのメタノールに取り、５ｇの（Ｒ）−３−トシルオキシ−１， ２−０−イソプロピレンプロパン−１，２−ジオールを添加し、混合物を７２時 間加熱還流した。それを真空中で濃縮し、得られた残渣をＡｃ０Ｅｔで抽出した 。

溶媒を蒸発させて除いた後、油を集め、シリカカラムでクロマトグラフィーを行 った。Ａｃ０Ｅ　ｔで油状の予期した生成物を溶出した。

重量−１，１ｇ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル ７．４６　ｓ　ＩＨＣＨｉｍ ６．７０　ｓ　ＩＨＣＨｉｍ ｌ、２４〜１．　１９　２ｓ　ＣＨ３ イソブチル　りロロホルメート（４２１ｍｇ）を、トリエチルアミン（３２０ｍ ｇ）を含むＢｏｃ−、Ａ１　ａ−ＯＨ（５８６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ！２溶液に加 え、氷／塩　混合物で冷却（内部温度　約−１０°Ｃ）Ｌ、それから、混合物を ４５分間撹拌した。これに、これまでの工程で得られた生成物の７６０１１１ｇ を添加し、０°Ｃて３時間撹拌を続け、混合物を４８時間放置してＲＴに戻した 。これを水に取り、宵機相をデカントし、ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、乾燥させ、 濃縮して油を得た。これにシリカでのクロマトグラフィーを行った。容積比９０ ／１０のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物で油状の予期した生成物を 溶出した。

重量−５４０ｍｇ ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ！２）：１７０５〜１６４５ｃｍ−’１１．７５　広いｓ　Ｉ ＨＮＨｉｍ ７．５０と７．４５　２ｓ　ＩＨＣＨｉｍ６．９３　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ −８Ｈｚ ６．７７と６．６９　２ｓ　ＩＨＣＨｉｍｌ、２９　Ｃ（ＣＨ３）３ ３０）　Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−３ｔａ−ＯＣＨ３溶液のｐＨを約７にするのに十分な Ｎ　Ｍ　Ｍを含む、ｍｇ）とＴＦＡ−Ｓ　ｔ　ａ−ＯＣＨ３（０，ｇ当量）との 溶液を、ＣＨ２Ｃノ２とジオキサンとの等８混合物（１６Ｍ）中で反応させた。

１８時間後、混合物を蒸発乾燥させ、水を加え、エーテル抽出を行い、有機相を ＫＨＳＯ５溶液、水、ＮａＨＣＯ＋溶液および生理食塩水で順に洗った。乾燥（ ＭｇＳＯａ）と蒸発の後、油を単離した。これをシリカゲルのクロマトグラフィ ーで精製した（溶出液：ペンタン／酢酸エチル、容積比　１／１）。収率　８５ ９６゜７．１６　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ −９Ｈｚ ６．８２　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ Ｊ＝８Ｈｚ ５、Ｏｄ、　ＩＨＯＨ −４Ｈｚ ３．８８〜３．６７　ｍ　３ＨＣＨ ３、５０’　ｓ　３Ｈ０ＣＨ３ ２、３９〜２．０７　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ）１．６５〜１．０７　ｍ 　１８Ｈ（ＣＨ３）　３Ｃ。

ＣＨ，ＣＨ２ Ｏ，８４〜０．７１　ｍ　９ＨＣＨ３（Ｎｌｅと５ｔａ） ４°）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓｔａ−ＯＣＨ３、ペプチド　Ｂｏｃ−Ｎｌ ｅ−Ｓｔａ−ＯＣＨ３（８００ｍｇ）を０℃で１０分間ＴＦＡ　（８ｇ）中で処 理し、その後、ＲＴでビューキロータベイパ−（Ｂ　ｕｅｃｈｉ　Ｒｏｔａｖａ ｐｏｒ）を用い（１５Ｍ）中に調製したＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＮｐ　（９２４Ｂ） とＨＯＢｔ　（３８４［Ｉｌｇ）とＮＭＭ　（４００Ｂ）との溶液を、０℃で生 成した塩に添加し、更にＮ　Ｍ　Ｍを添加して反応媒質のｐＨを約７にした。２ ４時間後、混合物を蒸発乾燥させ、水を加え、Ａｃ０Ｅｔを用いて抽出を行い、 有機相をＫＨＳＯ４溶液、Ｎａ２　ＣＯ３溶液（数回）および生理食塩水で洗い 、その後、乾燥させた（ＭｇＳＯ＜）。溶媒の蒸発とシリカゲルでのろ過（溶出 液：ペンタン／酢酸エチル、容積比　４／６）の後、予期した化合物を白色粉末 として単離した。収率　６９％。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル ７．８３　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ −８Ｈｚ ７．４９　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ −８Ｈｚ ７．２７〜７．０４　ｍ　５ＨＣ６Ｈ５６，９３ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ −８Ｈｚ ４．９８　ｄ、　ＩＨＯＨ ４，２９〜４．１４　ｍ　、　ＩＨＣＨ（α）４．１４〜４　ｍ　ＩＨＣＨ（α ） ３．５０　ｓ　３Ｈ０ＣＨ３ ２，３７〜２．０８　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ）１．６７〜１．１０　ｍ 　１８Ｈ（ＣＨ３）３　Ｃ。

ＣＨ２（Ｎｌｅ） ＣＨ。

ＣＨ２（Ｓ　ｔ　ａ） ０．８６〜０．７０　９ＨＣＨ３ ５０）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓｔａ−ＯＨこれまでの工程で得られた固体 （７５０Ｄ）をＲＴで水酸化ナトリウム（１，３当量）を用いて、水（５１！Ｌ ｌ）とジオキサン（１０が）との混合物中で３時間加水分解した。混合物をＲＴ でビューイロータベイパー中で蒸発乾燥させ、水を加え、ＫＨＳＯ４溶液を用い て混合物を酸性にし、３容のＡｃ０Ｅ　ｔで抽出し、抽出物を塩化ナトリウム水 溶液で洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯａ）。溶媒を蒸発させて除いた後、固体を単 離した（収率　９５９６）。これを以下の反応に使用した。Ｎ　Ｍ　Ｒは３．５ ０ｐｐｍのピークが完全に消失したことを６０　）　５Ｒ４３００９ 工程２で得られた生成物の３３０ｍｇを５ｍｌの２０％酢酸を用いて７０℃で３ 時間処理した。混合物を真空中で濃縮しく圧力＝５ａ＋ｍＨｇ）、残渣をベンゼ ンに取り、生成の混合物を蒸発させて油を得た。これを１０ｄのＴＦＡを用いて ０℃で１５分間処理した。混合物を真空中で蒸発させ、塩をＣＨ２Ｃ１０に溶解 し、これを冷却状態でわずかに過剰のＤＩＰＥＡで中和し、それから、Ｂｏｃ− Ｐｈｅ　−Ｎ　ｌ　ｅ　−Ｓ　ｔ　ａ−ＯＨ（４４０ｍｇ）とＢｏｐ（４０３ｍ ｇ）を添加し、混合物をＲＴで４８時間撹拌した。これを真空中で蒸発させ、残 渣をＡｃ０Ｅｔに取り、混合物をＮａ２　ＣＯ３溶液と生理食塩水で洗い、乾燥 と濃縮を行って、固体を得た。これにシリカのクロマトグラフィーを行った。容 積比が７０／３０のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物で溶出し、予期 した生成物を得た。溶媒を蒸発させてこれを結晶化させた。

重量−２７０ｍｇ 融点−８９〜９２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０〜１６４５ｃｍ’１１．７５　広い複数の　ＩＨＮＨ （ｉｍ）シグナル ８〜６．５　ｍ　６ＨＮＨＣｏ。

７．２８〜７．０５　ｍ　５ＨＣ６Ｒ５２，１６−１，９６ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ 　（Ｓｔａ）１．２２　ｓ　（ＣＨ３）３　Ｃ １，０８ｍ　３ＨＣＨ３（Ａｌａ） ０．８８〜０．７２　ｍ　９Ｈ（ＣＨ３）％。

例２： （Ｓ）−Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−５ｔ’ａ−Ａｌａ　−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨｏＨ −ＣＨ２０Ｈ ■ ＣＨ２Ｃ６Ｒ５ ＳＲ４３０９４ この異性体は光学活性アセトニドから出発し、方法３を用いて純粋に製造された 。

１０）　（Ｓ）−３−ベンジルアミノ−１，２−０−イソプロピリデンプロパン −１，２−ジオールベンゼン（１５０ｍＩり中のベンジルアミン（７，４４ｇ） と（Ｒ）−３−トシルオキシプロパン−１，２−ジオールのアセトニド（１０ｇ ）との混合物を、７２時間加熱還流した。

冷却後、沈澱をろ別し、ベンゼン溶液を水酸化ナトリウム希釈液で洗浄し、有機 相を乾燥（ＭｇＳＯａ）させ、溶媒を蒸発させて除いた。得られた油についてシ リカゲルでクロマトグラフィーを行った。Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍｅ　ＯＨ混 合物（容積比　９／１）によって、褐色の油が溶出された。収率　６９Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ４で乾燥させた。これについてシリカゲルのクロマαｐ＝−３，８０（ｃ −１、ＭｅＯＨ）２０）　（Ｓ）−３−ベンジルアミノプロパン−１，２−ジオ ール １１ノノノ４−＋ζ１１ＩｉｌＳ廿惧ふしＩＵ／ノＵｖノし五ム２１ｙ、Ｌ；ｚ ／ｆｌｃＯＥ　ｔ　混合物で溶出した。生成物はエーテル／ヘキサン混合物から 結晶させた。

護基脱離を行った。生成した油を１ＯＮのＴＦＡに取り、塩を冷却状態でわずか に過剰のＤＩＰＥＡで中和し、ＩＩ！ＬｌのＤＭＦを添加した。生成物を、３７ ５ｍｇのＢｏｐと、例１の工程３で製造した対応するエステルを加水分解して得 たＢｏ　ｃ−Ｎ　ｌ　ｅ−３ｔ　ａ−ＯＨの３３０Ｂとの混合物と反応させた。

２４時間の撹拌後、混合物をＫ　ＨＳ　ＯａおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥 させて濃縮した。生成の固体にシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、容積比 ９０／１０のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物で溶出した。得られた 生成物はへキサン中で沈澱させた。収量　３２０ｍｇ。

融点＃７４〜７５℃ ５０　）　５Ｒ４３０９４ これまでの工程で得られた生成物の３００ｍｇに、ＴＦＡを用いて保護基脱離を 行った。生成の固体をＣＨ２Ｃｌ２に取り、塩を冷却状態でわずかに過剰のＮ　 Ｍ　Ｍを用いて中和し、その後、２００ＢのＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮｐと８０ｍｇ のＨＯＢｔと５０ＢのＮ　Ｍ　Ｍとの混合物と反応させ、ＣＨ２Ｃ１２中でまず 予備的に２時間撹拌した。１８時間の撹拌後、混合物をＮａ２　ＣＯ３およびＫ 　ＨＳ　Ｏａで洗浄し、乾燥させて濃縮した。生成の油にシリカのクロマトグラ フィーを行い、容積比９０／１０のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物 で予期した生成物を溶出した。これをエーテル中で沈澱させた。収量　２５３　 ｍｇ。

融点−９５〜９８℃ Ｎ　ＭＲスペクトル ８．１１　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ Ｊ＝８Ｈｚ ７．９２　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ −８Ｈｚ ７．６０〜７．１０　ｍ　ＩＩＨＮＨＣＯと１０　Ｈａｒ ６．９８　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ −８Ｈｚ ２．１４〜１．９５　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ）１．７８〜１．１１　ｍ 　２１ＨＣＨ２（Ｎｌ　ｅ）ＣＨと ＣＨ２（Ｓ　ｔ　ａ） ＣＨ３（Ａｌａ） （ＣＨ３）　３　Ｃ ０，９２〜０．７７　ｍ　９ＨＣＨ３（Ｎｌｅ。

５ｔａ） 例３： この化合物は、２，３−エポキシプロパノールから出発し、方法２と方法５を使 用して製造した。

１０　）　（Ｒ，５）−３−Ｎ−ベンジルアミノプロパン＝１．２−ジオール （Ｒ，Ｓ）　Ｃａ　Ｈ５ＣＨ２ＮＨＣＨ２−エタノール中のベンジルアミン（１ ６ｇ）と２，３−エポキシプロパノールとの混合物を４８時間加熱還流した。溶 媒を真空中で蒸発させて除き、過剰のベンジルアミンを蒸溜した。残渣を最小口 の希釈ＨＣＪ！に溶解し、不純物をエーテルを用いて除き、その後、濃水酸化ナ トリウム溶液を用いてアミン（水に非常に容易に溶解する）を再び生成させ、続 いて、エーテルで抽出した。乾燥（ＭｇＳＯａ）と蒸発の後、粗生成物を単離し た。これを次の反応で使用した。

２’　）　（Ｒ，５）−Ｂｏｃ−Ａｌａ　−この化合物は、これまでの工程で得 られた生成物をＢｏｃ−アラニンとカップリングさせることにより、例２の工程 ３に従って製造した。乾燥（ＭｇＳＯａ）と蒸発の後、油が単離され、これにシ リカゲルのクロマトグラフィーを行った。

ＣＨ２Ｃノ２／Ａｃ０Ｅｔ　混合物（容積比７／３）によって油状の予期した化 合物が得られた。

３０　’）　５Ｒ４３２９８ カップリングにより、例１に従って製造した。

ＮＭＲスペクトル ＮＭＲスペクトルは５Ｒ４３０９４のものと比較できるものだったが、多数のピ ークが分裂しており、また、分解不能であった。

８．１１〜７．９２〜７．５０（分解不能のシグナル、３　ＮＨＣＯ） ６．９８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨＳＮＨＣＯ２）５Ｒ４２８３７ １０）　（Ｓ）　−３−（２−フェニルエチルアミノ）−１，２−０−イソプロ ピリデンプロパン−１，２−ジオール ２０　’Ｉ　（Ｓ）−３−（２−フェニルエチルアミノ）プロパン−１，２−ジ オール ５Ｒ４２８３７合成の最初の２工程は、ベンジルアミンをフェネチルアミンに代 えて、例２の工程１および工程２に記述された方法３に従って行った。

３０）　（Ｓ）　−Ｂｏｃ−Ａｌ　ａ−＊ Ｎ−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２０Ｈ ■ （ＣＨ２）　２　Ｃｓ　Ｈｓ トリエチルアミン（０，６６ｇ）を含む２０ＭのＣＨ２Ｃ，ｆ？２中のＢｏｃ− Ａｌａ−ＯＨ（１，２５ｇ）の溶液に、イソブチル　りロロホルメート（８９７ Ｂ）を添加し、氷／塩　混合物を用いて冷却（内部温度　約−１０°Ｃ）し、混 合物を４５分間撹拌した。これまでの工程で得られた生成物の１．３ｇを最小量 のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、これを上記の混合物に添加し、その後、混合物を１８ 時間放置してＲＴに戻した。を機相をＫ　ＨＳ　Ｏａ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液お よびＮａＣｌ！溶液で洗浄し、乾燥させ濃縮して油を得た。これにシリカのクロ マトグラフィーを行った。容積比２０／８０のペンタン／酢酸エチル　混合物に より、油状の予期した生成物が溶出された。重１９＝１．３５ｇ０４０）　５Ｒ ４２８３７ 上記の生成物の２５０ｍｇを、８獣のＴＦＡを用いて０℃で１５分間処理した。

混合物を２５°Ｃで真空中で蒸発させ、残渣をエーテルに取り、生成の混合物を 濃縮して油を得た。これをアセトニトリル（１０Ｍ）に取り、塩を冷却状態でわ ずかに過剰のＤＩＰＥＡを用いて中和し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−−Ｎ　１　ｅ−３ｔ 　ａ−ＯＨ（２５０ｍｇ）とＢ　ｏ　ｐ　（２４７ｍｇ）を添加し、混合物をＲ Ｔで４８時間撹拌した。それを真空中で濃縮し、濃縮物をＡｃ０Ｅ　ｔに取り、 混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３溶液、Ｋ　ＨＳ　Ｏ４溶液およびＮａＣ，ｆｆ溶液で 洗浄し、乾燥させ濃縮して油を得た。これにシリカのクロマトグラフィーを行っ た。容積比９０／１０のＡｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ混合物により、予期した生成物が 溶出された。これをヘキサン／エーテル　混合物から結晶させた。重量−１９２ ｍｇ。

融点−８５〜８８°Ｃ Ｊ　約８Ｈｚ ０．８９〜０．６６　ｍ　９ＨＣＨ３（Ｎｌｅ）とＣＨ３（Ｓｔａ） 例５： （Ｒ）−Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓｔａ−Ａｌａ　−＊ Ｎ−ＣＨ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈ■ （ＣＨ２）　２　Ｃｓ　Ｈｓ ＳＲ４３４９４ １０）　（Ｓ）−３−（２−フェニルエチルアミノ）プロパン−１，２−ジオー ル この生成物は例４の工程１と工程２に従って、つまり方法３を用いて製造した。

それから、化合物　４３４９４を製造するために方法４を使用した。

２０）　（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−フェニル−エチルアミノ）プロパン− １，２−ジオール（Ｓ）　Ｂｏｃ　Ｎ　ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２０Ｈ（ＣＨ２）　 ２　Ｃｓ　Ｈｓ これまでの工程で得られた生成物の７．５ｇと（Ｂｏｃ）２０の８．１７ｇのＴ ＨＦ（２００ｍｆ）中のン昆合物を３時間加熱還流し、その後、１晩放置してＲ Ｔに戻した。

混合物を真空中で蒸発させ、生成した油にシリカカラムでのクロマトグラフィー を行った。生成物はＣＨ２Ｃ，ｇ２とＡｃ０Ｅｔとの等８混合物により溶出され た。

重量＝　１０．　５　ｇ。

３０）　（Ｒ）　Ｎ　Ｂｏｃ　４　（２７二：ルエチルーアミノ）−３−ヒドロ キシブチロニトリルこれまでの工程で得られた化合物（２，９ｇ）のピリジン（ １５Ｍ）溶液に、１当量の新たに蒸溜したメタン−塩化スルホニルを滴下して加 え、−５℃に冷却し、この混合物を１８時間０℃に保った。これを水と氷の混合 物に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、を機相を２Ｎの冷ＨＣノ溶液で数回洗い、乾 燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）させ、溶媒を蒸発させて除いた。

蒸発の後、黄色の油（３，３ｇ）が単離された。これまでに得られた化合物（１ ，８ｇ）とシアン化ナトリウム（２３６Ｂ）とのエタノール（５０Ｍ）中の混合 物を、３０分間還流させながら撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させて除き、Ａｃ ０Ｅ　ｔを添加し、有機相を水、Ｋ　ＨＳ　Ｏａ溶液それからＮａ２ＣＯ３溶液 て洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯａ）と蒸発の後、生成した油にシリカゲルでのクロ マトグラフィーを行った。ＣＨ２Ｃ１！２／Ａｃ０Ｅ　ｔ　混合物（容積比　１ ／１）により油が溶出された。収率　５０％。

ｃＨ）−９，２０（ｃ＝１．　１、ＣＨＣ）３）ＩＲ（ＣＨ２Ｃ）２）：２２６ ０〜１６９０〜１６６０　ｃｍ’ ７．３０〜７．０７　ｍ　５ＨＡｒ ５、５４〜５．４４　１ＨＯＨ ０３９００Ｋに加熱すると、１．３５ｐｐｍに１本のピークが観測された。

４０）　（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロ キシ酪酸 これまでに得られた化合物（１，０ｇ）を濃塩酸（５ｇ）中１００℃で１８時間 加熱した。混合物を蒸発乾燥させ、固体を集めた。これを　水／ジオキサン　混 合物（容積比１／１．１０１１Ｌｌ）に再び溶解し、それから、溶液が中性にな るまでトリエチルアミンを添加し、その後、これをｔ−プチルカーボネー）（７ ８７ｍｇ）と更に３６５ｍｇのトリエチルアミンの存在下でＲＴで１８時間撹拌 した。混合物を蒸発乾燥させ、水を添加し、わずかの不純物を１容のエーテルで 抽出し、水相をＫＨ３Ｏ４溶液で酸性にし、有機残渣をエーテルで抽出した。乾 燥（ＭｇＳＯａ）と蒸発の後、油が単離された。これをシリカゲルでのろ過で精 製した。容積比９／１のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物で溶出を行 った。収率　４５％。

αｏ−＋３．４０　（ｃ＝１．９１、ＣＨＣ）３）５０）　（Ｒ）　−Ｎ−Ｂｏ ｃ−４−（２−フェニルエチル−この化合物は、エーテル中でジアゾメタンを用 いてエステル化することにより、これまでの工程で得られた酸から製造された。

溶出液として容積比２７３のペンタン／エーテル混合物を使用して、シリカゲル でのろ過により精製した後、油が得られた。

Ｃ１ｏ−＋５．　７０（ｃ−２，７、ＣＨＣ〕３）ＩＲ（ＣＨ２Ｃ）２）：１７ ３５〜１６９０〜１６６５ｃｍ’ （Ｒ）−Ｂｏｃ−Ａｌ　ａ　− これまでの工程で得られた化合物（２７０ｍｇ）を０℃で１５分間ＴＦＡに溶解 した。過剰の酸をＲＴで真空中で蒸発させて除いた。得られた塩をＮＭＭを用い て中和し、これをＴＨＦ懸濁液として、ＣＨ２Ｃノ２をＴＨＦに、また、トリエ チルアミンをＮ　Ｍ　Ｍに代えて、例１の工程２に従って製造したＢｏｃ−アラ ニンの活性化エステル（１６６Ｂ）の溶液に添加した。０℃で１８時間接触させ た後、混合物をＲＴで蒸発乾燥させ、水とＡｃ０Ｅｔを添加し、溶液をＫＨＳＯ ａ溶液、水、それから、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液および生理食塩水で洗浄した。乾 燥（ＩｖｌｇＳＣ）ａ）と蒸発の後、残渣にシリカゲルのクロマトグラフィー− を行った。ペンタンと酢酸エチルの混合物（容積比　２／３）により、油状の予 期した化合物が溶出された。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃ）２）：３４３０〜１７３０〜１７１０〜１６５５ｃｍ’ ＮＭＲスペクトル ７．３０〜７．１０　ｍ　５ＨＨａｒ ７．００．！＝６．８８　２ｄ、約０，５ＨＮＨＣＯ２Ｊ＝８Ｈｚ　Ｘ２ ５．１８と５．００　２ｄ、　／’　ＣＨＯＨＪ＝５Ｈｚ ３．５５と３．５１　２ｓ　約１．５ＨＯＣＨ３１、３０ｓ　Ｃ（ＣＨ３）３ １．０４　ｄ、　ＣＨ３（Ａｌａ） Ｊ＝７Ｈｚ これまでの工程で得られた化合物（２２０ｍｇ）を０℃で１５分間ＴＦＡに溶解 した。過剰の酸を冷却状態でビューイロータベイパー中で蒸発させて除いた後、 残渣をＣＨ２Ｃノ２に溶解し、冷却状態でＤＩＰＥＡを用いて中和した。これに 、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−３ｔａ−ＯＨ（３１１ｍｇ）とＢｏｐ（２５７ｍｇ ）とＣＨ２Ｃ，ｌ’２から調製し、更にジイソプロピルアミンを含む溶液を添加 し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。それから、有機溶液を水、Ｋ　ＨＳ　Ｏ ａ溶液およびＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、有機相を乾５　ＣＭｇＳＯ４）させ、溶 媒を蒸発させて除き、残渣にシリカゲルのクロマトグラフィーを行った（溶出液 ＋Ａｃ０Ｅｔ）。化合物は溶媒を蒸発させた際に結晶化した。

融点＝８２〜８３℃ ８、ＩＣ１−７，４５ｍ　３ＨＮＨＣＯ７，３０〜７．０９　ｍ　９ＨＨａｒ ６．９５　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ ４，８５ｄ、　ＩＨ０Ｈ Ｊ＝４Ｈｚ ３．５３と３．５１　２ｓ　約０．５ＨＯＣＨ３１，２３ｓ　９ＨＣ（ＣＨ３） ３ １．０７　ｄ、　３ＨＣＨ３（Ａｌａ）　−７Ｈｚ ０．８２〜０．７２　ｍ　９ＨＣＨ３（Ｎｌｅ）（ＣＨ３）２ＣＨ （Ｓ　ｔ　ａ） ８０　）　５Ｒ４３４９４ この生成物は、これまでの工程で得られたエステルから出発し、方法４に従って 製造した。固体のＮａＢＨ４（１２ｍｇ）を、１００％エタノール（５が）中の エステル（６７Ｄ）に添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。これをＫＨＳＯ ４溶液を用いてｐＨが約４の酸性にし、それから蒸発乾燥させた。水を加え、Ａ ｃ０Ｅ　ｔを用いて抽出を行い、有機相を水および炭酸塩水溶液で洗い、それか ら、乾燥（ＭｇＳＯａ）させた。蒸発させた後、残渣にシリカゲルでのクロマト グラフィーを行った（溶出液：　Ａｃ０Ｅ　ｔ／ＭｅＯＨ，容積比９／１）。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル この化合物は、前駆体のエステル　５Ｒ４３７６２と次の点で異なっていた。

３、　５３ｐｐｍと３．５１ｐｐＩ＋１の二つのＯＣＨ３のピークが消失した。

ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３基に帰属されていた２、５ｐｐｍと２．０ｐｐｍの間の多重 線が消失した。

１．７０ｐｐｍと１．０ｐｐｍの間の別のＣＨ２基（ＣＨ２−ＣＨ２−０Ｒ）（ ２３Ｈ）；　１．２３ｐｐｍ　、、ｓ。

（ＣＨ３）　３　Ｃ；　１．　０６ｐｐｍ　、　ｄ、　Ｊ　＝７Ｈｚ。

ＣＨ３（Ａｌａ）：が出現した。

例６： （Ｓ）−Ｂｏ　ｃ−Ｐｈｅ−Ｎ　ｌ　ｅ−ＡＨＰＰＡ−Ａ　ｌ　ａ　−Ｎ−ＣＨ ２−ＣＨｏＨ−ＣＨ２０Ｈ ０Ｈ２Ｃ６Ｎ５ ＳＲ４３３７８ アミノ　１．２−ジオール誘導体は方法３に従って製造した。

１０）　Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ＡＨＰＰＡ−ＯＣＨ３Ｂ　ｏ　ｃ　−Ａ　ＨＰ　Ｐ　 Ａ　−ＯＣＨ３（３、０ｇ　）を常法によってＴＦＡ（２０ｒｎｆりに溶解し、 生成した塩をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃でＮ　Ｍ　Ｍを用いて中和した。Ｂｏ ｃ−Ｎｌｅ−ＯＮＳｕ　（３，３ｇ）とＨＯＢｔ　（１，６ｇ）とを反応媒質に 加え、続いて溶液をＲＴで１８時間撹拌した。ｐＨは、更にＮ　Ｍ　Ｍを添加す ることによって約７〜８に保った。通常の処理の後、残渣にシリカゲルのクロマ トグラフィーを行った（溶出液：　ＣＨ２Ｃ１２／Ａｃ０Ｅ　ｔ、容積比　１／ １）。

ビューイロータベイパー中で冷却状態で溶媒を蒸発させて、ペプチドを結晶化さ せた（収率　８０％）。

融点−８９〜９０℃ ＩＲ（ＣＨ２ＣＩ！２）：　３４２０〜１７１５〜１６７５ｃｍ’ ２０）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＡＨＰＰＡ−ＯＣＨ３これまでの工程で得ら れた化合物（３，５ｇ）を０℃でＴＦＡ　（３０Ｍ）に溶解した。過剰の反応体 を常法により蒸発させて得られた塩をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃でＮ　Ｍ　Ｍ を用いて中和し、これを０℃で、これまでに製造したＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮｐ　 （３，３ｇ）とＨＯＢｔ　（１，３３ｇ）とＮＩｖｌＭ　（８０８＋ｎｇ）のＣ Ｈ２Ｃｌ！２溶液に加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、有機相を水、Ｎａ ２ＣＯ３溶液、ＫＨＳＯ４溶液それから水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。

溶媒を蒸発させた際に固体が単離された。これをエーテル中で粉砕し、ろ別した 。これはＴＬＣで調べたところ、均質であった。収率　７５％。

融点−１８２〜１８３℃ ５．２３　ｄ、　ＩＨ０Ｈ Ｊ＝４Ｈｚ ４、　２７−３．　８０　ｍ　４Ｈ、ＣＨ（ａ）ＰｈｅとＮ１ｅ ＣＨＮＨと ＣＨｏＨ ３、４９ｓ　３Ｈ０ＣＨ３ １，６１−１，００ｍ　１５Ｈ Ｏ，８０ｔ、　３ＨＣＨ３（Ｎｌｅ） 　−６Ｈｚ ３０）　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＡＨＰＰＡ−ＯＨこれまての工程で記述した エステル（２ｇ）をジオキサン（１００１ｎｉ）に溶解し、これにＲＴで水酸化 ナトリウム（１７８Ｂ）の水（１０ｍ）溶液を用いて４時間加水分解を行った。

例１０の工程２に従って処理を行い、酸を得た。これをイソプロピルエーテル中 で粉砕し、ろ別し、真空中で乾燥させた（収率　９５％）。

融点−１６１〜１６２°Ｃ ４０）　５Ｒ４３３７８ 式、 で表わされる例２の工程３で製造した化合物と、これまでの工程で得られた酸を 縮合し、予期したペプチドを得た。これを、容積比４／１のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　 ／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物を溶出液として使用して、シリカゲルのクロマトグラフ ィーによって精製した。

７．３６〜７．００　ｍ　１５Ｈａｒ ｌ、３６〜０．７　ｍ　２１Ｈ 例７： （ＢＳ、４Ｓ）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３） ２ ＳＲ４３１９５ この化合物はＢｏｃ−Ｖａ　１−５ｔａ−ＯＣＨ３を還元することによって製造 した。ＮａＢＨ＊　（１６０ｍｇ）を１００％エタノール（８Ｎ）に加え、溶解 させた後、固体のジペプチド　Ｂｏｃ−Ｖａｌ−５ｔａ−ＯＣＨ３（３７０ｍｇ ）を加え、混合物をＲＴで２７０分間撹拌し、その後、４５℃で３０分間加熱し た。反応はシリカプレートを用いるＴＬＣによって追跡した。水（１容）を加え 、混合物をＫＨＳＯ４溶液を用いて注意深く酸性にし、真空中４０℃でエタノー ルを蒸発させて除き、残漬を４容のＡｃ０Ｅｔで抽出し、抽出物を水および塩化 ナトリウム水溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ＊）させた。シリカゲルでのクロマト グラフィー（溶出液＝ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ，容積比　９／ｌ）によって生成物 が溶出された。これをＴＬＣで調べたところ均質であった。収率７７％。

Ｑｐ−−３３０（ｃ−０，７６、ＭｅＯＨ）融点−６５〜６７℃（エーテル／ヘ キサン混合物中で粉砕） 最初に（３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−６−メチルへブタン−１，３ −ジオールを製造し、それから、これＢｏｃ−Ｓ　ｔ　ａ−ＯＭｅ　（５００ｍ ｇ）を、ＮａＢＨ４（２６１ｍｇ）を１００％エタノール（１５ｔｊ＞）に溶解 した溶液に添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌した。水とそれからＫ　ＨＳ　Ｏ ａ溶液を加え、エタノールを真空中で蒸発させて除いた（浴温度　約３５℃）。

残渣をＡｃ０Ｅｔで抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾 燥（ＭｇｓＯａ）させた。残渣にシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、ペ ンタンと酢酸エチルの混合物（容積比１／１）を用いて溶出した。生成物はエー テルとへキサンの混合物から結晶させた。収率　６０％。

融点＝６８〜７０℃ この化合物は通常のカップリング法によって製造した。

ＮＭＲスペクトル ６．９７　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ （Ｓ　ｔ　ａと還元 ０、　９０〜０．７１　ｍ　２１ＨＣＨ３３０）　５Ｒ４３１９５ これまでの工程で製造した生成物（２２Ｏｎ＋ｇ）をＴＦＡを用いて０℃で２０ 分間処理した。媒質を蒸発乾燥させ、このトリフルオロアセテートをアセトニト リル（２５ｍｆ）に可溶化した。ＤＩＰＥＡを加えて溶液を中和し、その後、４ −（ピリジン−２−イル）−４−オキソ酪酸（７０ｍｇ）とＢｏｐ（１７０ｍｇ ）を添加した。ｐ）Ｉが７以上であることを確認し、それから、混合物をＲＴて ４８時間撹拌した。媒質を蒸発させ、残渣をＡｃ０Ｅｔに取り、混合物をＫＨＳ Ｏ４溶液、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液およびＮａＣノ溶液で順に洗った。

乾燥と濃縮を行った後、濃縮物にシリカでのクロマトグラフィーを行った。容積 比９／１のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物によって無定形の生成物 を溶出した。これをＡｃ０Ｅｔ中で沈澱させた。重量−１０１ｍｇＯ ＮＭＲスペクトル　− ８，７７〜７．１３　ｍ　１４ＨＣ３Ｈ４Ｎ。

４．９２　ｄ、　ＩＨＯＨ Ｊ＝４Ｈｚ ４．６２〜４．１０　ｍ　５ＨＣＨ ＣＨＯＨ（Ｓ　ｔ　ａ） ＣＨＮ　（還元Ｓ　ｔａ） （還元５ｔａ） ２．３１〜１．８９　ｍ　３ＨＣＨ２ＣＯ（Ｓｔａ）ＣＨ（ＣＨ３）　２ （Ｖａｌ） １．８０〜１．１４　ｍ　１４Ｈ（ＣＨ２）Ｎ　１　ｅ。

ＣＨとＣＨ２ （Ｓｔａと還元Ｓ　ｔａ）、 ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈ １，００〜、０．７７　ｍ　２１ＨＣＨ３例８： （ＢＳ、４Ｓ）　−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−４ＳＲ４Ｂ２５１ 例７で製造した５Ｒ４３１９５（５３ｍｇ）を、ＮａＢＨ４（２５Ｂ）の存在下 でＭｅａｎ　（２０獣）　に可溶化した。この溶液を１晩ＲＴに保った。ｐＨが ３になるまでＫ　ＨＳ　Ｏ４を加え、それから、ｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ ３を加えた。Ｌｉ　ｅ　ＯＨを蒸発させて除き、媒質を水その後Ａｃ０Ｅ　ｔに 取った。を機相をＮａＣノの飽和溶液で洗い、乾燥と濃縮を行った。残渣を少量 のＭ　ｅ　ＯＨに溶解し、溶液をろ過した。

窒素流下でＰｖｌ　ｅ　ＯＨを蒸発させて除き、予期した生成物をエーテル中に 沈澱させた。重量＝　４５１１１ｇｏ収率　８５％。

ＮＭＲスペクトル ８．４３〜７．０２　ｍ　１４ＨＣ５Ｈ４Ｎ。

５．３６　ｄ、　ＩＨＯＨ Ｊ　＝　４　Ｈｚ ４．８４　ｄ、　ＩＨＯＨ Ｊ＝４Ｈｚ ４．５０−４．００　ｍ　６ＨＣＨａ、ＯＨ（２）ピリジルＣＨＯＨ 玉８２〜３．１７　ｍ　６ＨＣＨＮ、　ＣＨＯＨ（還元５ｔａ） ０．９０〜０．６１　ｍ　２１ＨＣＨ３例９： １’　）　（Ｓ）−３−（２−フェニルエチルアミノ）−プロパン−１，２−ジ オール　は例４の工程２で製造した。

５１５１１１ｇのＮ　Ｍ　Ｍを含むＢｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨ（１，１８ｇ）のＴＨ Ｆ　（２５ｍ）溶液に、インブチル　りロロホルメ−）（７００ｍｇ）を滴下し て加え、氷／塩　混合物で冷却しく内部温度　約−１０℃）、混合物を４５分間 撹拌した。それに、１ｇの３−（２−フェニルエチルアミノ）プロパン−１，２ −ジオールを最小量のＴＨＦに溶解した溶液を加え、混合物を１８時間放置して ＲＴに戻した。これを真空中で濃縮し、濃縮物をＡｃ０Ｅｔに取り、混合物をＮ 　ａ　ＨＣＯ３溶液およびＫ）ＩＳ０４溶液で洗い、乾燥と濃縮を行って油を得 た。これに、ＣＨ２Ｃｌ２とＡｃ０Ｅｔの等８混合物を溶出液として使用し、シ リカカラムでのクロマトグラフィーを行った。予期した生成物の１，６ｇが油状 で集められた。

これまでの工程で得られた生成物の４０８Ｂから、１０ＩＩＩｊ２のＴＦＡを用 い、定法によってＢｏｃ保護基を脱離させた。

このようにして油が得られた。これをＣＨ２（１７２（１０ｍ＋７）に取った。

わずかに過剰のＤＩＰＥＡを用いて冷却状態で塩を中和し、Ｂ　ｏ　ｐ　（４４ ２ｃｎｇ）とＢｏ　ｃ　−Ｎ　１　ｅ−Ｓ　ｔ　ａ　−ＯＨ（３８８ｍｇ）の混 合物と反応させた。ＲＴで１８時間撹拌した後、混合物をＫＨＳ　０４　、Ｎ　 ａ　ＨＣ０３および水で洗い、乾燥させ濃縮して固体を得た。これにシリカでの クロマトグラフィーを行った。容積比９／１のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　 ＯＨ混合物によって予期した生成物が溶出された。これをペンタンから結晶化し た。重量−４００ｔｒｌｇ、。

融点−７０〜７２℃ ４０）　５Ｒ４３０９５ これまでの工程で得られた生成物の１６０Ｂから、定法によってＢｏｃ保護基を 脱離させた。このようにして油が得られた。これをＣＨ２Ｃ，ｌ’２に取り、わ ずかに過剰のＮ　Ｍ　Ｍを用いて冷却状態で塩を中和し、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＮ Ｓｕ（８３ｍｇ）とＨＯＢｔ　（３９ｍｇ）の混合物を添加し、ＲＴで１８時間 撹拌した。これを水、Ｋ　ＨＳ　ＯａおよびＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥させ濃縮 して油を得た。これにシリカでのクロマトグラフィーを行った。容積比９／１の Ａ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物によって予期した生成物が溶出され た。これをヘキサンから沈澱させた。重量−１１０ｍｇ。

融点−９７〜１００℃ ７．９５と７．８６　２ｄ、２ｘ　ＮＨＣＯＪ約８Ｈｚ　０．５Ｈｚ ７、　６８　ｍ　ＩＨＮＨＣＯ ７，４２ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ Ｊ＝８Ｈｚ ７、　３０〜７．　０９　ｍ　５ＨＣ６Ｒ５６，８０ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ ２、１９〜１．　９２　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ）ＣＨ２（Ｓｔａ） ０．８３〜０．７２　ｍ　５ＨＣＨ３（Ｎｌｅ）と　ＣＨ３（Ｓ　ｔ　ａ） ＳＲ４３０９６ は例９の工程３で製造した。

２Ｑ　）　５Ｒ４３０９に れまでの工程で得られた生成物から、ＴＦＡを用い、定法によってＢｏｃ保護基 を脱離させた。このようにして油が得られた。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、わ ずかに過剰のＮＭ〜１を用いて冷却状態で塩を中和し、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮｐ （１２７ｍｇ）とＨＯＢｔ　（５０Ｄ）とＮ　Ｍ　Ｍの混合物と反応させ、ＣＨ ２Ｃｌ２中で予備的に２時間撹拌した。

１８時間撹拌した後、混合物を水、ＮａＨＣＯ３およびＫ　ＨＳ　Ｏａで洗い、 乾燥させ濃縮して油を得た。これにシリカでのクロマトグラフィーを行った。容 積比９／１のＡ　ｃ　ＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ混合物によって予期した生成 物が溶出された。これをペンタン中で沈澱させた。重量−１１０ｍｇ。

融点−９４〜９５℃ Ｎ　Ｉ’ｒ’ｌ　Ｒスペクトル ８．００〜７．８０　ｍ　２ＨＮＨＣ○７．４９　ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ −８Ｈｚ ７．３０〜７．０８　ｍ　ＩＯＨＣ６Ｈ５６，９１ｄ、　〕、）ｉ　ＮＨＣＯ２ ２，２２−１，９８ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（ＳＬａ）ＣＨ とＣＨ２（Ｓｔａ） ０．９０〜０．７０　ｍ　１２ＨＣＨ３（Ｎｌｅ。

５ｔａ） 例１１： １０　）　（Ｓ）−３−（２−（インドール−３−イル）−二チルアミノ）プロ パン−１，２−ジオールこの化合物は方法３によって例２の工程１と工程２に記 述されるように製造された。

この化合物は例２の工程３に記述される方法によって製造された。

αｐ＝−１，２０（ｃ＝１、ＣＨ２ＣＪ！２）３０）　（Ｓ）−ＢｏＣ−Ｎｌｅ −３ｔａ−Ａｌａ−この化合物は定法により、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−５ｔａ−ＯＨと カップリングさせることによって得られた。

融点−８６〜８８°Ｃ ４０）　５Ｒ４３０１０ この化合物は定法により、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＯＮｐとカップリングさせることに よって製造された。

融点−９８〜１００°Ｃ １０，８１〜１０．　７２　２ｓ　ＩＨインドールのＮＨ８，０８〜　６．８４ 　ｍ　１４ＨＩｏｎ　ａｒＮＨＣＯ（３） ＨＣＯ２ 中心が２．　０８　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ）１．２０　（ＣＨ３）３　 Ｃ １，１３と１．０６　２ｄ、　ＣＨ３（Ａｌａ）−７Ｈｚ 中心が０．７７　ｍ　９ＨＣＨ３（Ｓｔａ）例１２： （３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−Ａ　ｌ　ａ−ＮＨ−ＣＨ −ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈ■ ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ ＳＲ４３５４１ １０）　（３Ｓ、４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−６−メチルヘブタンー〕、 ３−ジオール Ｂｏｃ−５ｔ　ａ−ＯＭｅ　（５００ｍｇ）を、ＮａＢＨ４（２６１ｍｇ）を１ ００％エタノール（１５ｍｆ）に溶解した溶液に加え、混合物をＲＴて３時間撹 拌した。水それからＫ　ＨＳ　Ｏａ溶液を加え、エタノールを真空中で蒸発させ て除いた（浴温度　約３５°Ｃ）。残渣をＡｃ０Ｅ　ｔで抽出し、抽出物を水お よび塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。残渣にシリカゲ ルでのクロマトグラフィーを行った。ペンタンと酢酸エチルの混合物（容積比　 １／１）て溶出し、生成物をエーテルとへキサンの混合物から結晶させた。収率 　６０％。

融点＝６８〜７０°Ｃ ＮＨ−ＣＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２０ＨＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２ これまでの工程で得られた化合物（１，３ｇ）を、ＴＦＡ（１２ｍｆ）を用いて ０℃で１５分間処理した。蒸発を行って得られた塩をわずかに過剰のＮ　Ｍ　Ｍ を用いてＣＨ２Ｃ，ｆｆ２中で中和し、Ｂｏｃ−Ａｌａ　（ＯＮＳｕ）（１，５ ｇ）とＨＯＢｔ　（８００ｍｇ）のＣＨ２Ｃノ２溶液を加えた。混合物をＲＴで ４８時間撹拌した。ｐＨは、更にＮ　Ｍ　Ｍを加えることにより約７に保った。

媒質をＮａＨＣＣ）＋溶液、それからＫＨＳＯａ溶液および水で順に洗い、その 後、乾燥させ（ＭｇＳＯａ）、蒸発させた。残渣にシリカゲルのクロマトアミノ ジオール誘導体は、Ｂｏ　ｃ−Ａ　１　ａ−Ｓ　ｔ　ａ　−０ＣＨ３を直接還元 することによっても製造できる。

ＮａＢＨａ　（１６０ｍｇ）を１００％エタノール（８Ｎ）に加え、溶解させた 後、固体のジペプチド　Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ｓ　ｔ　ａ−ＯＣＨ３（３７０ｍｇ） を加え、混合物をＲＴで２７０分間撹拌し、その後、４５℃で３０分間加熱した 。反応はシリカプレートを用いるＴＬＣで追跡した。それから、水（１容）を加 え、混合物をＫ　ＨＳ　Ｏ４溶液を用いて注意深く酸性にし、真空中４０℃でエ タノールを蒸発させて除き、残渣を４容のＡｃ０Ｅ　ｔで抽出し、抽出物を水お よび塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥させた（ＭｇＳＯａ）。シリカゲルでの クロマトグラフィーを行い（溶出液：Ａｃ０Ｅｔ／Ｍ　ｅ　ＯＨｓ容積比　９／ １）、生成物が溶出された。これはＴＬＣで調べたところ均質であった。収率　 ７７％。

！Ｒ（ＣＨ２Ｃ１０）：　１７１０および１６７２ｃｍ−’ａｏ　＝−６０，８ ０（ｃ−０，７２、ＭｅＯＨ）３０）　Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−４ −オキソブチリル）　−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−３ｔ　ａ　−ＯＭｅ この化合物は、例７の工程４に記述した方法によって、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ −Ｓｔａ−ＯＣＨ３から製造した。

４０）　Ｎ−（４−（ピリジン−２−イル）−４−ヒドロ−キシブチリル）　− Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｓ　ｔ　ａ−ＯＭｅこの化合物は、例８に記述した方法に従 い、これまでの工程で得られた化合物をＮａＢＨ４を用いて還元することによっ て得た。

５０）　５Ｒ４２５４１ 工程４で製造した化合物を加水分解し、カルボン酸の塩を酸性化した後、工程２ で製造したジオールとカップリングさせて予期した生成物を得た。

例１３： Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−ＡＨＰＰＡ−Ａｌａ−１０）　３−ベンジルアミツブ ロバノール３−ベンジルアミノプロパン酸のメチルエステル（５，０ｇ）を１５ ０ｍ／の無水エーテルに溶解し、水浴で冷却し、・リチウム　アルミニウム　ヒ ドリド（１，３ｇ）を少量ずつ加え、混合物をＲＴで２時間撹拌した。過剰のヒ ドリドを、水（１，３１１ｊ２）　、１５％水酸化ナトリウム溶液（１，３１ｎ ｉ）および水（４ｒＩＪ）を順に加えることによって分解した。固体をろ別し、 エーテル相を蒸発させて黄色の油を単離した。

Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ１，１５ｍｇのＣＨ２ｃＩ！２溶液を調製し、５紅のＣＨ ２Ｃ１！２中の８１９ｍｇのイソブチル　クロロホルメートを滴下して加え、数 分後、これまでの工程で得られた生成物を加え、混合物を１晩放置し、ＲＴに戻 した。

これを水に注ぎ、を機相をＮａ２　ＣＯ３溶液、水およびＫ　ＨＳ　Ｏａ溶液で 洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯａ）、濃縮した。

ＣＨ２Ｃノ２とＡｃ０Ｅ　ｔの等８混合物を溶出液として使用して、残渣にシリ カでのクロマトグラフィーを行った。

３０）　５Ｒ４３５０７ この化合物は定法によって製造した。

ＮＭＲスペクトル ８．１９〜７．６０　ｍ　３ＨＮＨＣＯ７，３５〜７．００　ｍ　１５ＨＣ６Ｈ ５６，９６ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ −８Ｈｚ ５．１３〜５．００　ｍ　ＩＨＯＨ ４，７６＋−３，７１ｍ　８ＨＣＨＣａ）（Ｐ　ｈ　ｅ　％　Ｎ　１　ｅ　５ （ＡＲＰＰＡ） ３．４３〜３．００　ｍ　４ＨＮ　ＣＨ２−ＣＨ２ ２、９６〜２．　５０　ｍ　４ＨＣＨ２ｃｓ　Ｈ５２，２７〜１．９１　ｍ　２ ＨＣＨ２Ｃ０（ＡＨＰＰＡ） １．８３〜１．００　ｍ　２０Ｈ（ＣＨ３）Ｃ。

ＣＨ３（Ａｌａ）、 ＣＨ２（Ｎｌｅ）、 ０．７８　ｔ、　３ＨＣＨ３（Ｎ　ｌ　ｅ）−６Ｈｚ 第２表に掲げた化合物は、（）内の数字が示す製造方法を用いて製造された。こ れらの化合物はＮ　Ｍ　Ｒスペクトルによって同定した。

第２表 ５Ｒ４２６５０（１） ＳＲ４２８３６（３） Ｓ　Ｒ４３０９３（３） ＳＲ４３４９Ｂ　（３） ＳＲ４３６５５（３） Ｂｏ　ｃ−Ｐｈｅ−Ｎ　ｌ　ｅ−Ｓ　ｔ　ａ−Ａｂ　ｕ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２ −ＣＨ２０Ｈ ３Ｒ４３７１６（１） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ　ｌ　ｅ−３ｔ　ａ−Ｃｐｇ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ ２０Ｈ ＳＲ４３６５Ｂ　（１） Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｎ　１　ｅ−３ｔ　ａ−Ｐｈｇ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ ２０Ｈ ＳＲ４３５３３（１） ３−（３−ピリジル）−プロピオニル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓｔａ　Ａｌａ　ＮＨ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ３Ｒ４３５４９（１） ３−（３−ピリジル）−プロピオニル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓ　ｔ　ａ　Ｉ　１　 ｅ　ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２−Ｈ２０Ｈ ３Ｒ４３６５４（１） ＳＲ４３５４８（１） ３−（３−ピリジル）−プロピオニル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ　−５Ｒ４３６５７（１ ） ５Ｒ４３６８３（１） （Ｓ）　Ｎ−Ｃ３−Ｃ３−ピリジル）−プロピオニル）−Ｐｈｅ−Ｎ　１　ｅ− ＡＨＰＰＡ　−１１ｅ　−５Ｒ４３８５８（１） ＳＲ４３８５９（１） ＳＲ４３５７１（４） （Ｓ、Ｓ）　Ｎ−（３−（３−ピリジル）−ＰＺ１０１４　（１） ３−（３−ピリジル）−プロピオニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＰＺ１０１５　（１） ３−（３−ピリジル）−プロピオニル−Ｐｈｅ−（ｔａｕＭｅ）Ｈｉ　５−ＡＣ ＨＰＡ−１１ｅ−ＴＢ７７０　（１） ３−（３−ピリジル）−プロピオニル−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＴＢ７７１　（１） ３−（３−ピリジル）　−Ｐｈｅ−（ｔ　ａｕＭｅ）Ｈｉ　ｓ−Ｎ　Ｍ　Ｒスペ クトル ８．０　〜７．７２　ｍ　２ＨＮＨＣＯ７，４２ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ −８Ｈｚ ７．２９〜７．０３　ｍ　５ＨＣ６Ｒ５２，１６〜１．９２　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃ ｏ　（Ｓｔａ）１．７２〜１．００　ｍ　２４Ｈ（ＣＨ３）３　Ｃ。

ＣＨ３（Ａｌａ）、 ＣＨ２（Ｎ　ｌ　ｅ）、 ＣＨと ＣＨ２（Ｓｔａ） ＣＨとＣＨ２（イ ソペンチル） ０．８９〜０．６９　ｍ　１５ＨＣＨ３（Ｎｌｅ）、ＣＨ３（Ｓ　ｔ　ａ）、 ＣＨ（イソペンチ ル） ＳＲ４２８３６ ７、９２〜７．　７６　ｍ　２ＨＮＨＣＯ７，４７ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ −８Ｈｚ ７．２３〜７．０５　ｍ　５ＨＣ６Ｒ５６，９２ｄ、　ＩＨＮＨＣＯ２ −８Ｈｚ ２、　１９〜１．　９６　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ）ＣＨ。

ＣＨ２（Ｓｔａ）　、 ＣＨ。

０、　９０〜０．　７０　ｍ　１８ＨＣＨ３（Ｎｌｅ）　、ＣＨ３（Ｓ　ｔ　ａ ）　、 ＣＨ３ （イソペンチル） ５Ｒ４３０９Ｂ ８．４９〜８．３９　ｍ　ＩＨＨｐｙｒオルト ８．０：３〜６．８４　ｍ　１２Ｈ８Ｈａｒ４．９５〜４．３８　ｍ　３ＨＯＨ ２，１８〜１．９１　ｍ　２ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ） １．２０　ｓ　（ＣＨ３）３　Ｃ。

１．０７　ｄ、　３ＨＣＨ３（Ａｌａ）−７Ｈｚ ０．８５〜０．７１　ｍ　９ＨＣＨ３（Ｎｌｅ）ＣＨ３（Ｓ　ｔ　ａ） ＳＲ４３６５５ ８，４９〜８．３７　ｍ　２Ｈ２Ｈｐｙｒオルト ８．１６〜８．０’２　ｍ　ＩＨＮＨＣＯ７，８６〜７．５７　ｍ　２ＨＮＨＣ Ｏ７，２７〜７．０３　ｍ　１２Ｈ２Ｈｐｙｒ。

１０　Ｈａｒ ５．０９〜３．１０　ｍ　１５ＨＯＨ，ＣＨα（Ｐｈｅ、Ｎｌｅ。

２、９３〜２．　５０　ｍ　４ＨＣＨ２Ｃ６Ｒ５２、２５〜１．８０　ｍ　２Ｈ ＣＨ２Ｃ０（ＡＲＰＰＡ） １．６１〜１．００　ｍ　１８Ｈ（ＣＨ３）３　Ｃ。

ＣＨ３（Ａ　１　ａ） ＣＨ２（Ｎ　１　ｅ） ０．８２〜０．７　ｍ　３ＨＣＨ３（Ｎｌｅ）ＳＲ４３６５５ ６，９２〜７．９０　ｍ　ＩＯＨ５Ｈｐｙｒ。

中心が　５　ＮＨ ３，６８〜４．８５　ｍ　７ＨＯＨ（Ｓｔａ）４、．８５　０Ｈ（ＣＨ２０Ｈ） Ｊ＝４ｒＩＬｌの　３Ｈａ １ｄを含む　（Ｐｈｅ。

Ｎｌｅ、Ａｂｕ） ２　ＣＨ（Ｓｔａ） ２．０８〜３．３８　ｍ　６ＨＣＨ２０Ｈ。

ＣＨ２−Ｃ６Ｒ５ ＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ） ０、　７２〜１．　６６　ｍ　３４Ｈ３ＣＨ２（Ｎｌｅ） １．２５の　ＣＨ２（Ａｂｕ） １ｓを含む　９　Ｈ（Ｂｏｃ） ＣＨ３（Ｎｌｅ。

Ｓ　ｔ　ａ、Ａｂｕ） −ＣＨ２０Ｈ ３Ｒ４３７１，６ ６，９１〜７．９５　ｍ　ＩＯＨ５ＨＡｒ。

中心が　５　ＮＨ Ｊ−８Ｈｚの ３ｄを含む ３．６８〜４．８８　ｍ　７ＨＯＨ（Ｓｔａ）４．８５　０Ｈ（ＣＨ０Ｈ） Ｊ　−４Ｈｚの　３　Ｈα １ｄを含む　（ＰｈｅＳＮｌｅ。

Ｃｐｇ） ２　ＣＨ（Ｓｔａ） ２　〜’２．１３　ｍ　、３ＨＣＨ２Ｃ０（Ｓｔａ）０．７３〜１．６７　ｍ　 ３７ＨＢｏａ、シクロペンチルの８Ｈ ：１ＣＨ２（Ｎ　１　ｅ） ３Ｈ（Ｓ　ｔ　ａ） ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２２ ３ＣＨ３（Ｎｌｅ。

Ｓｔａ） ５Ｒ４３６５Ｂ ６．９Ｃ１〜８．３２　ｍ　１５Ｈ１０ＨＡｒ６．９３〜　（Ｐｈｅ、Ｐｈｇ） 、 ７．４６〜　５　Ｎｌ ２、８８ Ｊ　−８Ｈｚの ３ｄを含む ３．７２〜５．３６　ｍ　７ＨＣＨａ　（Ｐｈｇ）４．８８　０Ｈ（Ｓｔａ） Ｊ　−４Ｈｚ　ＯＨ（ＣＨＯＨ） の２ｄ　ｌ　２　ＣＨα ５．８２　（Ｐｈｅ、Ｎ１ｅ） Ｊ−８Ｈｚの１　２ＣＨ（Ｓｔａ） を含む ２．０７〜３．３５　ｍ　８ＨＣＨ２０Ｈ。

ＯＨ２ＮＨ ＣＨ２Ｃ６Ｈ５ ＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｒａ） ０．７２〜１．７４　ｍ　２９Ｈ（ＣＨ２）３Ｈ２０Ｈ Ｂ　ｏ　ｃ　ｓ　３　ＣＨ３ （Ｓｔａ、Ｎ１ｅ） ＳＲ４３５３Ｂ ７．０８〜８．３１　ｍ　１４Ｈ９ＨＡｒ。

ＮＨ ３，６５〜４．８５　ｍ　７ＨＯＨ（Ｓｔａ）４．８５　０Ｈ（ＣＨ２０Ｈ） Ｊ　−４Ｈｚの　３ＣＨα １ｄを含む　ＰｈｅＳＮｌｅ。

Ａｌａ）　、 ２ＣＨａ（Ｓｔａ） ＣＨ３（Ｎｌｅ。

５ｔａ） ８．３５〜７．３２　ｍ　８ＨＣ５Ｈ４Ｎ。

ＨＣＯ ７，２３〜７．０４　ｍ　６ＨＣ６Ｈ５、ＨＣＯ ４，８５ｄ、　ＩＨＯＨ Ｊ　約４Ｈｚ ４、　５５〜４．　００　ｍ　４ＨＣＨ（ａ）（Ｐｈｅ。

Ｎｌｅ、１ｉｅ）　、 ＯＨ Ｈ２０より下） ２、３７〜２．０２　ｍ　４ＨＣＨ２Ｃｏ　（Ｓｔａ）１．７１〜０．９１　ｍ 　１６ＨＣＨ２（Ｎｌｅ）ＣＨ，ＣＨ２ （Ｓ　ｔ　ａ） ＯＨＳＣＨ２ ０，９１〜０．６７　ｍ　１５ＨＣＨ３５Ｒ４３６５４ ６，９１〜７．９１　ｍ、　９Ｈ４ＮＨＪ　−８Ｈｚの　５　ＨＡｒ ４ｄを含む ３、６８〜４．　９０　ｍ　７ＨＯＨ（Ｓｔａ）４．８９　０Ｈ（ＣＨ２０Ｈ） Ｊ＝４Ｈｚの　２　Ｈα １ｄを含む　（ＰｈｅＳＮｌｅ）、 ０、　７３〜１．　７３　ｍ　３６Ｈ３（ＣＨ２）１ｓを含む　（Ｓ　ｔ　ａ） ＣＨ２ＣＨ。

Ｂｏｃ、ＣＨ３ ５Ｒ４３５４８ ８，３４〜７．００　ｍ　２３ＨＣ６Ｈ５，５、１４〜５．　０２　ｍ　ＩＨＯ Ｈ ４、７４〜：３．　７１　ｍ　８ＨＣＨａ（ＡＨＰＰＡ） ＮＣ旦２Ｃ６Ｈ５、 ＯＨ ３，４４〜１．９０　ｍ　１４ＨＣＨ２０Ｈ。

（ＡＨＰＰＡ） Ｃ旦２　Ｃ０ （ＡＨＰＰＡ） Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ Ｃ５Ｈ４ＮＣＨ２ −ＣＨ２Ｃ０ １，８０〜１．００　ｍ　ＩＩＨＣＨ２（Ｎｌｅ）０．７３　ｔ、　３ＨＣＨ３ （Ｎｌｅ）−６Ｈｚ 国際調査報告 Ａｉ’ＪＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＦ、Ｅ　ＩＮＴＥＲ＝ＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＳＥＡ、ｔ ＣＨａ＝ｐｏａｒ　ＯＮ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があるます▼ （Ｉ） ［式中、 −Ｒ１は次の基から選んだアシル基を表わす：アルキルカルボニル基、アルコキ シカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニル基、アリ ールアルコキシカルボニル基、ヘテロサイクリルカルボニル基、ヘテロサイクリ ルアルキルカルボニル基、これらにおいてはアルキル基は場合によっては水酸基 で置換されていてもよい、ヘテロサイクリルカルボニルアルキルカルボニル基、 ヘテロサイクリルアルケニルカルボニル基、およびシクロアルキルカルボニル基 。 または、Ｒ１は、アルキル基が遊離のアミノ基もしくは保護基を有するアミノ基 により、またはフェニル基により置換されているかまたは無置換の（低級アルキ ル）スルホニル基を表わす。 または、Ｒ１は、フェニル核が低級アルキル基により置換されているかまたは無 置換のフェニルスルホニル基を表わす。 −Ｒ２は、フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基またはピリジル基により 置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わす。 −Ｒ３は、水素、低級アルケニル基、フェニル基、ナフチル基、炭素数３〜６の シクロアルキル基、５員または６員の単環複素環基（低級アルキル基またはトリ フルオロメチル基により置換されているかまたは無置換）を表わすか、あるいは 、次に示す基により置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わす： 遊離のアミノ基もしくは保護基を有するアミノ基；ジ（低級アルキル）アミノ基 ；遊離のカルボキシル基、もしくは低級アルキル基またはベンジル基によりエス テル化されたカルボキシル基；遊離のカルバモイル基、もしくは１または２の低 級アルキル基またはフェニル基により置換されたカルバモイル基；水酸基；低級 アルコキシ基またはベンジルオキシ基；ピリジルメトキシ基；低級アルキルチオ 基；（低級アルキル）スルフィニル基または（低級アルキル）スルホニル基；フ ェニル基；ナフチル基；炭素数３〜６のシクロアルキル基；または、低級アルキ ル基またはトリフルオロメチル基により置換されているかまたは無置換の５員ま たは６員の単環複素環基。 −Ｒ４は水素を表わすか、または、インドリル、ピリジル、イミダゾリルまたは フェニルラジカルにより置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わ す。 −Ｒ５は、フェニル基、シクロヘキシル基またはヒドロキシフェニル基により置 換されているかまたは無置換の炭素数３〜２０のアルキル基であって、このアル キル基が少なくとも一つの水酸基と場合によっては一つのアミン基を含むアルキ ル基を表わす。 −あるいは、Ｒ４とＲ５は両方で、少なくとも一つの水酸基または低級ヒドロキ シアルキル基により置換されている１，４−ブチレン基または１，５−ベンチレ ン基を表わす。 −Ｑは、ラジカル、 ▲数式、化学式、表等があるます▼ と共にそれぞれＳｔａ、ＡＨＰＰＡまたはＡＣＨＰＡのアミノ酸残基を形成する イソプロピル基、フェニル基またはシクロヘキシル基を表わす。 −Ｘは、直接結合しているか、または、Ａｌａ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌ ｅ、Ｉｌｅ、Ｐｈｇ、ＡｂｕまたはＣｐｇ等のアミノ酸の残基である。 但し、　Ｒ４が水素であって、しかも、Ｘが直接の結合かまたはＣｐｇまたはＰ ｈｇ残基のうちの一つ以外である場合には、Ｒ１はアルキルカルボニル基、アル コキシカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールアルキルカルボニル基、 アリールアルコキシカルボニル基またはシクロアルキルカルボニル基であっては いけない。あるいは、Ｒ３は、遊離のアミノ基もしくは保護基を有するアミノ基 、カルボキシル基、水酸基、低級アルキルチオ基、フェニル基、ナフチル基また はイミダゾール−４−イル基により置換されているかまたは無置換の低級アルキ ル基であってはいけない。］で表わされるペプチドアミノアルコール誘導体、並 びに、上記のペプチドアミノアルコールの鉱酸または有機酸、または、アルカリ 金属またはアルカリ土類金属との薬剤的に受容できる塩。
2. （２）Ｒ５が１ないし３個の水酸基を含む請求の範囲第１項記載のペプドアミノ アルコール誘導体。
3. （３）式、 ▲数式、化学式、表等があるます▼ＩＩＩ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｘお よびＲ４は請求の範囲第１項に定義したとおりであり、 −ＡｌＫは、メチレン基、エチレン基、低級アルキリデン基（遊離のアミノ基も しくは保護基を有するアミノ基でω位を置換されているかまたは無置換）、フェ ニル核を水酸基により置換されているかまたは無置換のベンジリデン基または２ −シクロヘキシルエチリデン基または２−フェニルエチリデン基を表わす。但し 、Ｒ４が水素以外である場合には、ＡｌＫはメチレンまたはエチレン以外であっ てはいけない。 −ｍは１または２である。］ で表わされる請求の範囲第１項記載のペプチドアミノアルコール誘導体。
4. （４）式、 ▲数式、化学式、表等があるます▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＱおよびＸは請求の範囲第１項に定義したと おりであり、 −ｐは０と５の間の整数を表わす。 −Ｒ６は水素または低級アルキル基を表わす。］で表わされる請求の範囲第１項 記載のペプチドアミノアルコール誘導体。
5. （５）式、 ▲数式、化学式、表等があるます▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、ＸおよびＲ４は請求の範囲第１項に定義したと おりであり、 −ｐは０と５の間の整数を表わす。 −Ｒ７は、水素を表わすか、または、遊離のアミノ基もしくは保護基を有するア ミノ基により置換されているかまたは無置換の低級アルキル基を表わす。］ で表わされる請求の範囲第１項記載のペプチドアミノアルコール誘導体。
6. （６）Ｒ１が、次に示す基、 ▲数式、化学式、表等があるます▼ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ［式中、ａは０、１または２］ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ［式中、ｂは０，１，２，３，４，５または６］▲数式、化学式、表等があるま す▼ ［式中、Ｄは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等が あります▼およびｎは１，２，３，４または５］ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ［式中、Ｅは−Ｈまたは−ＣＨ３およびｓは１，２．３または４］ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ［式中、ｂは０，１，２，３，４，５または６］▲数式、化学式、表等があるま す▼ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ▲数式、化学式、表等があるます▼ ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２− ＢｏｃＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２− ＺＮＨＣＨ２ＣＨ２−ＳＯ２− Ａ−ＳＯ２−［式中、Ａは低級アルキル基］Ｃ６Ｈ５−（ＣＨ２）ａ−ＳＯ２− ［式中、ａは０、１または２］ のいずれか一つである請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載す るペプチドアミノアルコール誘導体、または、上記のペプチドアミノアルコール の薬剤的に受容できる鉱酸または有機酸との塩。
7. （７）Ｒ１が、次に示す基、 −イソバレリル、 −４−（ピリジン−２−イル）−４−オキソブチリル、−４−（ピリジン−２− イル）−４−ヒドロキシ−ブチリル、 −３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、−４−（ピリジン−３−イル）ブ チリル、−ニコチノイル、および −ベンゼンスルホニル の群から選ばれる請求の範囲第１項から第５項までのいずれか１項に記載するペ プチドアミノアルコール誘導体。
8. （８）Ｒ３が、残基−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＯ−が残基（ｔａｕＭｅ）Ｈｉｓ を表わすものである請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に記載する ペプチドアミノアルコール誘導体。
9. （９）Ｒ４がインドリル、ピリジル、イミダゾイルまたはフェニルラジカルで置 換されているかまたは無置換の低級アルキル基であり、ＸがＡｌａ、Ｎｖａ、Ｖ ａ１、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、１１ｅまたはＡｂｕ等のアミノ酸の残基である請求の範 囲第１項から第８項までのいずれか１項に記載するペプチドアミノアルコール誘 導体。
10. （１０）式、 ▲数式、化学式、表等があるます▼ ［式中、Ｗは保護基または水素であり、Ｒ４とＲ５は上に定義したとおりであっ て、水酸基は場合によっては保護されている］で表わされるアミノアルコールが 、式、保護された▲数式、化学式、表等があるます▼またはＨ−Ｘ′−ＯＨ ［式中、Ｘ′は上で定義したＸと同じであるが、Ｘ′は直接の結合は含まない。 Ｑは上で定義したとおりである。］で表わされるアミノ酸の低級アルキルエステ ルを用いて処理され、それから、ペプチド鎖が隣の、適切に保護されたアミノ酸 または断片とのカップリングによって段階的に延長され、このとき、カップリン グするアミノ酸または断片の活性化エステルを用いるか、または、ＤＣＣＩの存 在下でＮ−保護アミノ酸を用いて、種々の操作が行われ、それぞれのカップリン グの後、Ｎ−保護基は加水素分解または強酸媒質中での加水分解によって、開裂 され、また、適切である場合には、生成したアミノアルコールの水酸基が酸性加 水分解により保護基脱離され、必要ならば、得られた生成物が鉱酸または有機酸 、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩に変換される 請求の範囲第１項記載のペプチドアミノアルコール誘導体の製造方法。
11. （１１）請求の範囲第１項から第８項までのいずれか１項に記載する生成物を有 効成分として含む薬剤組成物。
12. （１２）薬量単位当りに薬剤賦形物と混合されて請求の範囲第１項に記載する生 成物を１から１０００ｍｇまで含み、特に動脈性高血圧症の治療に使用できる請 求の範囲第８項記載の薬剤組成物。