JPH0254360B2

JPH0254360B2 -

Info

Publication number: JPH0254360B2
Application number: JP57160138A
Authority: JP
Inventors: Jinuemon Konishi
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-09-14
Filing date: 1982-09-14
Publication date: 1990-11-21
Also published as: JPS5951249A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規ペプチド化合物及びその薬学的
に許容しうる塩、その製法並びにそれらを含有す
る医薬組成物に関する。近年、種々のペプチド及びその誘導体が合成さ
れ、生体に対する作用が研究されている。本発明
者は、鋭意研究の結果、優れた抗潰瘍作用と共に
抗血栓作用を併せ持ち、しかも低毒性の医薬とし
て有用な新規ペプチド化合物を見いだし、本発明
を完成した。本発明の目的は、医療において有用な新規ペプ
チド化合物を提供することにあり、また、その製
造方法、さらには本発明ペプチド化合物を含有し
てなる医薬組成物及びその使用方法を提供するこ
とにある。本発明ペプチド化合物は、次の一般式（）で
表わされる化合物である。〔式中、ＡはGly、Ala、Sar、Leu、Pro、
Trp、（pyr）Glu又はTyr（ベンジルを有してもよ
い）、R₁は水素、ｔ−ブトキシカルボニル又はベ
ンジルオキシカルボニル、R₂はヒドロキシ又は
ベンジルオキシ、R₃は水素又はベンジル、R₄は
水素又はトシル、R₅は水素又はベンジルオキシ
カルボニル（塩素で置換されていてもよい）を表
わす。〕本発明においては、アミノ酸、ペプチド及びそ
れらの置換誘導体（保護基を有するものなど）は
国際純正応用化学連合（IUPAC）−国際生化学連
合（IUB）採用の略号及び当該分野で繁用されて
いる略号で表わされる。例えば、下記の略号が使用される。 Ser：セリン His：ヒスチジン Lys：リジン Gly：グリシン Ala：アラニン Sar：Ｎ−メチルグリシン（サルコシ
ン） Leu：ロイシン Pro：プロリン（pyr）Glu：ピログルタミン酸 Tyr：チロシン Trp：トリプトフアン本発明におけるアミノ酸残基は、Ｄ−体、Ｌ−
体、DL−体の何れであつてもよい。前記一般式（）中、Ａは、Gly、Ala、Sar、
Leu、Pro、Trp、（pyr）Glu又はTyr（ベンジル
を有してもよい）である。 R₁は水素、ｔ−ブトキシカルボニル又はベン
ジルオキシカルボニルであり、R₂はヒドロキシ
又はベンジルオキシを表わす。 R₃はβ−ヒドロキシ基の水素原子が非置換又
はベンジルによつて置換されたものであり、R₄
はβ−イミダゾリルの水素原子が非置換又はトシ
ルによつて置換されたものであり、R₅はε−ア
ミノが非置換又はベンジルオキシカルボニル（塩
素で置換されていてもよい）で置換されたもので
ある。本発明ペプチド化合物は、前記一般式（）で
表わされる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含
し、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン
酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機
酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリ
コール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコ
ン酸、乳酸、マロン酸、フマール酸、アントラニ
ル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ナフタレンスルホン酸、スルフアニル酸等
の有機酸との酸付加塩、又はナトリウム、カリウ
ム、リチウム等のアルカリ金属、又はカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、又はア
ルミニウム等の金属との塩があげられる。これらの塩もしくは金属錯化合物は公知の方法
により、遊離の本発明ペプチド化合物より製造で
き、あるいは相互に変換できる。本発明ペプチド化合物は、ペプチド化学におけ
る通常の方法によつて製造することができ、液相
法若しくは固相法のいずれによつてもよい。ペプチド結合を形成させるための縮合法として
はアジド法、活性エステル法、混合酸無水物法、
酸クロリド法、縮合剤を用いる方法等があり、こ
れらを必要に応じて単独で或いは適宜組み合わせ
て用いることができる。縮合反応に際して、原料となるアミノ酸又はペ
プチドは、本発明ペプチド化合物を構成する適当
な置換基及び／又はペプチド化学で通常用いられ
る保護基を有しているものを用いることができ、
反応に関与しないカルボキシル基、アミノ基を公
知の方法で保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基、アミノ基を活性化させてもよい。例
えば、原料のアミノ酸又は縮合反応に関与しない
α−アミノ基が、前記R₁として記載した置換基
のうち、アルコキシカルボニル、又はハロゲン、
アルコキシ若しくはニトロで置換されていてもよ
いアラルキルオキシカルボニル、好ましくはベン
ジルオキシカルボニルで置換されたものを用いる
ことができ、R₂として、アルコキシ、アリール
オキシ又はアラルキルオキシ好ましくはベンジル
オキシ、R₃として、必要に応じて低級アルキル
又はアラルキル、好ましくはベンジル、R₄とし
て、必要に応じてトシル、トリチル、アラルキ
ル、又はハロゲン、アルコキシ若しくはニトロで
置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニ
ル、好ましくは、トシル或いはベンジルオキシメ
チル、R₅として、必要に応じて、アルコキシカ
ルボニル、トシル、又はハロゲン、アルコキシ若
しくはニトロで置換されていてもよいアラルキル
オキシカルボニル、好ましくはベンジルオキシカ
ルボニルであるものを用いることができる。これらの置換基は、本発明ペプチド化合物の合
成工程中、若しくは最終段階で、接触還元、酸分
解等の通常の手段により、選択的に若しくは全部
を除去することができ、さらに所望により、通常
の方法で他の本発明ペプチド化合物を構成する置
換基を導入することができる。本発明ペプチド化合物の製造工程の概略の一例
を以下に示すが、本発明はこれらによつて限定さ
れるものではない。

【表】縮合には、公知の種々の縮合法を用いることが
できるが、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等の縮合剤を用いることができる。この場合
−20℃乃至室温で１乃至数時間撹拌することによ
り目的を達しうる。溶媒としては、原料及び生成
物に対して不活性で、好ましくは双方を溶解しう
るものであれば如何なるものでもよいが、懸濁状
態でもよく、塩化メチレン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン等が好ましい。本発明ペプチド化合物は固相法によつても製造
できる。即ち、ペプチド合成において使用される
適当な樹脂、例えば、クロロメチル化又はアミノ
メチル化樹脂を用いて、必要に応じて前記置換基
を有したアミノ酸又はペプチドを、順次縮合を繰
り返して合成する。樹脂より本発明ペプチド化合
物を分離するために、公知の方法が用いられる
が、フツ化水素を用いることにより、各構成アミ
ノ酸残基に結合した各置換基も同時に除去するこ
とができる。本発明ペプチド化合物は通常の方法で単離、精
製でき、又、各縮合段階で精製することが望まし
い。強酸性イオン交換樹脂あるいは吸着、分配、
分子ふるい効果を有する樹脂による本発明ペプチ
ド化合物の単離、精製は有用である。得られた目的物は、融点、TLC、比旋光度、
IR、NMR、アミノ酸分析、元素分析等を用いて
同定した。以下に、実施例により本発明ペプチド化合物の
製造例を具体的に示す。尚、各実施例においてア
ミノ酸は特に示さない限りＬ−体を用いた。置換
基、試薬等の略号は次の通りである。Ｚ；ベンジルオキシカルボニルＺ−Cl；ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル Boc；ｔ−ブトキシカルボニル Tos；トシル（ｐ−トルエンスルホニル） Bzl；ベンジル OBzl；ベンジルオキシ TosOH；ｐ−トルエンスルホン酸 DCHA；ジシクロヘキシルアミン DCC；ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF；ジメチルホルムアミド AcOH；酢酸 TFA；トリフルオロ酢酸 MeOH；メタノール DMSO；ジメチルスルホキシドまた、TLCは固定相としてシリカゲルを用い、
以下の溶媒系を用いた。 (a) 酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１ (b) クロロホルム：メタノール：水＝８：３：１
（下層） (c) 酢酸エチル (d) ｎ−ブタノール：水：酢酸：ピリジン＝42：
30：24：４ (e) フエノール：水：28％アンモニア水＝775：
215：104 (f) ｎ−ブタノール：水：酢酸＝６：２：１ (g) クロロホルム：ｎ−ヘキサン：メタノール＝10：５：１ (h) クロロホルム：メタノール：酢酸＝95：５：３ NMRはTMS（テトラメチルシラン）又はTSP
−d₄（３−（トリメチルシリル）プロピオン酸−
d₄・ナトリウム塩）を内部標準として測定し、δ
値で示した。実施例１ (i) Lys（Ｚ）−OBzl・TosOH76.3g、Boc−His
（Tos）・DCHA63.3gをテトラヒドロフラン800
mlに懸濁し、DCC32.0gを加え−10〜−15℃で
２時間、０℃で６時間さらに室温で10時間撹拌
した後、不溶物を濾去、溶媒を留去した。残渣
に酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、飽和食
塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥後溶媒を留去した。得
られたオイル状物にエーテルを加えて固化さ
せ、これをエーテル洗浄後乾燥してBoc−His
（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzlの結晶91.0gを得た。 (ii) 上記の化合物は以下の方法によつても合成で
きる。即ち、前記実施例において溶媒として塩化メ
チレンを用いることにより、Lys（Ｚ）−
OBzl・TosOH86.8g、Boc−His（Tos）・
DCHA100gよりBoc−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl113gを得た。 m.p.：81−83℃ TLC ：Rf＝0.64（ａ），0.81（ｂ） 0.64（ｇ），0.68（ｈ）〔α〕¹⁵ _D＝−1.40゜（ｃ＝2.1，DMF）元素分析：（C₃₉H₄₇O₉N₅S）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 61.48 6.22 9.19 実測値 61.44 6.21 8.93 (iii) TosOH・H₂O9.8gをジオキサン26mlに溶解
し、Boc−His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBz15.0gに
添加、適時振盪しながら室温に１時間置いた
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去して、淡
褐色オイル状のHis（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl3.75gを得た。 (iv) 上記の化合物は以下の方法によつても合成で
きる。 Boc−His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl86gを塩化
エチレン100mlに溶解し、氷冷下TFA160mlを
加え、そのまま30分間、室温にて１時間撹拌し
た。溶媒、TFAを留去し、残渣にクロロホル
ムを加えて、炭酸カリウム水溶液で中和する。
飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルと無水硫酸ナ
トリウムのカラムを通過させ、溶媒留去し、メ
タノールを加え結晶化し、濾取乾燥してHis
（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzlを61.2g得た。（本法に
よれば、生成物は結晶化する。） m.p.：79−80℃ TLC：Rf＝0.64（ｆ），0.25（ｇ），0.33（ｈ）〔α〕²⁰ _D＝−8.40゜（ｃ＝２，DMF）元素分析：（C₃₄H₃₉O₇N₅S）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 61.71 5.94 10.58 実測値 61.52 5.96 10.35 (v) Boc−Ser（Bzl）1.67g、His（Tos）−Lys（Ｚ）
−OBzl3.75g、塩化メチレン13.2mlの混合物を
−15℃に冷却し、撹拌下DCC1.28gを添加、２
時間後さらに室温で２時間撹拌した。不溶物を
濾取し、これを酢酸エチルで洗浄、洗液を濾液
に合せクエン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥後溶媒を留去した。得られたオイル状
残渣にエーテルを加えて結晶化させBoc−Ser
（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl4.2gを得
た。 m.p.：86〜88℃ TLC：Rf＝0.21（ａ），0.83（ｂ），0.83（ｃ），
0.57（ｇ），0.62（ｈ）〔α〕²³ _D＝−4.95゜（ｃ＝２，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3300、1740、1720、1690、
1640、1530 NMR（CDCl₃）：δ＝0.9−1.81（ｍ，6H），1.41
（ｓ，9H）、2.39（ｓ，3H）、2.8−3.3（ｍ，
4H）、3.4−3.9（ｍ，2H）、4.1−4.8（ｍ，
3H）、4.46（ｓ，2H）、5.05（brs，4H）、
5.42（brd，1H）、6.98（brs，1H）、7.0−7.4
（ｍ，19H）、7.70（ｄ，1H）、7.71（ｄ，
2H）、7.94（d.1H）元素分析：（C₄₉H₅₈O₁₁N₆S）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 62.67 6.23 8.95 実測値 62.53 6.07 8.71 (vi) 上記の化合物は以下の方法によつても合成で
きる。 Boc−Ser（Bzl）21.8gと塩化メチレン80mlの
溶液に、DCC19.6gと塩化メチレン20mlの溶液
を−15℃で加え、20分間撹拌する。ここに、
His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl59.6gと塩化メチレ
ン150mlの溶液を−10℃以下で加え、１時間撹
拌する。析出物を濾去し、濾液を濃縮、酢酸エ
チルを加える。クエン酸水溶液、飽和食塩水、
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、シリカゲルと無水硫酸ナトリウムのカラム
を通過させ、溶媒を留去し、エーテルを加えて
結晶化、濾取乾燥してBoc−Ser（Bzl）−His
（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzlの粉末状結晶78.5gを
得た。実施例２ TosOH・H₂O1.5gをジオキサン４mlに溶解し、
これをBoc−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl1.0gに添加し、室温で40分間振盪した後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥、溶媒留去し、エーテルを加えて結
晶化させSer（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl
（化合物１）の白色粉末0.75gを得た。 m.p.：133−136℃ TLC：Rf＝0.68（ｂ）、0.24（ｇ）、0.26（ｈ）〔α〕²³ _D＝＋0.4゜（ｃ＝２，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3380、3280、1720、1710、
1645、1540、1510 NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.0−1.9（m.6H）、
2.35（ｓ，3H）、2.6−3.1（ｍ，6H）、3.42
（brs，2H）、3.2−3.5（ｍ，1H）、4.0−4.8
（ｍ，2H）、4.43（ｓ，2H）、5.00（ｓ，
2H）、5.10（ｓ，2H）、6.9−7.5（ｍ，20H）、
7.85（ｄ，2H）、8.15−8.4（ｍ，2H）元素分析：（C₄₄H₅₀O₉N₆S）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 62.99 6.01 10.02 実測値 62.88 5.96 10.04 (ii) 上記の化合物は以下の方法によつても合成で
きる。 Boc−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl87.7gを塩化メチレン130mlに溶解し、氷
冷下150mlのTFAを加え、そのまま１時間、室
温で１時間撹拌した。以下実施例１(iv)と同様に
処理して、化合物１を75.5g得た。実施例３ (i) Ｚ−Gly16.45g、Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys
（Ｚ）−OBzl（化合物１）60g、塩化メチレン314
mlの混合溶液を−15℃に冷却し、撹拌下
DCC16.23gを加え、そのままの温度で２時間さ
らに室温で撹拌を続けた。析出物を濾取、これ
を塩化メチレンで洗浄し、洗液を濾液に合しク
エン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後無水硫酸ナトリウム上で乾
燥、溶媒を留去した。得られた油状物に酢酸エ
チルを加えて結晶化し、Ｚ−Gly−Ser（Bzl）−
His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl（化合物２）の白色
粉末60.2gを得た。 m.p.：144−145.5℃ TLC：Rf＝0.03（ａ），0.82（ｂ），0.73（ｃ），
0.35（ｇ），0.53（ｈ）〔α〕²³ _D＝−6.2゜（ｃ＝２，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3450、3300、1735、1690、
1660、1635、1540、1515 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）：δ＝1.0−1.9（ｍ，
6H），2.39（ｓ，3H）、2.85−3.2（ｍ，4H）、
3.5−3.9（ｍ，2H）、3.85（brs，2H）、4.2−
4.8（ｍ，3H）、4.48（ｓ，2H）、5.03（ｓ，
2H）、5.06（ｓ，2H）、5.10（ｓ，2H）、7.0
−7.5（ｍ，23H）、7.76（ｄ，2H）、7.91
（ｄ，1H）元素分析：（C₅₄H₅₉O₁₂N₇S）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 62.96 5.77 9.52 実測値 62.78 5.69 9.58 (ii) Ｚ−Gly8.2gを塩化メチレン100mlに懸濁し、
DCC8.1gを塩化メチレン40mlに溶解したもの
を、−10℃以下で加え、30分間撹拌する。ここ
にSer（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl（化
合物１）30gと塩化メチレン300mlの懸濁液を
加え、−10℃で１時間撹拌する。析出物を濾取
し、濾液を10％クエン酸水溶液、飽和食塩水、
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に
洗浄し、シリカゲルと無水硫酸ナトリウムのカ
ラムを通過させた。溶媒を留去し、クロロホル
ムに溶解し、エーテルを加えて析出する結晶を
濾取、乾燥してＺ−Gly−Ser（Bzl）−His
（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl（化合物２）の粉末状
結晶34.9gを得た。同様にして以下の化合物を得た。Ｚ−Sar−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物３） m.p.：119−122℃ TLC：Rf＝0.44（ａ）〔α〕²⁸ _D＝＋1.25゜（ｃ＝2.0、CHCl₃） IR（KBr，cm^-1）：3300、1690、1630、1540、
1380、1170 NMR（CDCl₃）：δ＝1.0−1.5（ｍ，6H），2.39
（ｓ，3H），2.92（ｓ，3H），3.0−3.7（ｍ，
6H），4.0（ｓ，2H），4.1−4.8（ｍ，3H），
4.46（ｓ，2H），5.01（ｓ，2H），5.07（ｓ，
2H），5.09（ｓ，2H），7.24（ｓ，5H），7.27
（ｓ，15H），6.8−8.3（ｍ，10H）Ｚ−Trp−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物４） m.p.：134−139℃ TLC：Rf＝0.61（ｃ）〔α〕²⁸ _D＝−13.9゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3300、1690、1660、1640、
1530、1380、1170 NMR（CDCl₃）：δ＝0.9−1.9（ｍ，6H），2.3
（ｓ，3H），2.7−3.9（ｍ，8H），4.0−4.9
（ｍ，4H），4.28（ｓ，2H），5.00（ｓ，
2H），5.03（ｓ，4H），6.7−9.2（ｍ，37H）Ｚ−（pyr）Glu−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys
（Ｚ）−OBzl（化合物５） m.p.：154−156℃ TLC：Rf＝0.63（ｃ）〔α〕²⁸ _D＝−6.7゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3300、1780、1725、1685、
1635 NMR（CD₃COOD）：δ＝1.1−2.0（ｍ，6H），
2.2−2.7（ｍ，4H），2.38（ｓ，3H），2.8−
3.3（ｍ，4H），3.4−3.8（ｍ，2H），4.42
（ｓ，2H），4.3−5.0（ｍ，4H），5.08（ｓ，
2H），5.12（ｓ，2H），5.16（ｓ，2H），7.1
−8.2（ｍ，26H）実施例４Ｚ−Tyr（Bzl）5.4g、塩化メチレン50mlの混合
溶液にDCC2.74g、塩化メチレン20mlの混合溶液
を−10℃で滴下し、30分撹拌した。化合物１
10gと塩化メチレン80mlの懸濁液を加え、−10℃
で２時間40分反応させた。１mlの酢酸を加え、析
出した不溶物を濾去し、濾液を10％クエン酸、飽
和食塩水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄、シリカゲルと無水硫酸ナトリウム
のカラムを通過させ、溶媒を留去後、エーテルで
結晶化し、酢酸エチルで洗浄、乾燥してＺ−Tyr
（Bzl）−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−OBzl
（化合物６）の白色粉末状結晶13.9gを得た。 m.p.：151−153℃ TLC：Rf＝0.81（ｃ），0.95（ｂ）〔α〕²⁵ _D＝−7.05゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3300、3030、2925、2850、
1730、1690、1630、1515、1380、1170 NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.1−1.8（ｍ，6H），
2.35（ｓ，3H），2.6−3.2（ｍ，6H），3.5−
3.75（ｍ，2H），4.0−4.8（ｍ，4H），4.46
（ｓ，2H），4.92（ｓ，2H），4.99（ｓ，
2H），5.02（ｓ，2H），5.08（ｓ，2H），6.6
−8.3（ｍ，40H）同様にして以下の化合物を得た。Ｚ−Ala−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物７） m.p.：148−150℃ TLC：Rf＝0.51（ｃ），0.80（ｂ）〔α〕²⁸ _D＝−6.9゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3290、1735、1686、1660、
1630、1529、1250、1165、696、675、589 NMR（DMSO−d₆）：δ＝0.9−1.9（ｍ，9H），
2.37（ｓ，3H），2.7−3.2（ｍ，4H），3.4−
3.8（ｍ，2H），4.0−4.8（ｍ，4H），4.46
（ｓ，2H），5.02（ｓ，4H），5.10（ｓ，
2H），7.28（ｓ，5H），7.31（ｓ，15H），6.9
−8.4（ｍ，11H）Ｚ−Ｄ−Ala−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）
−OBzl（化合物８） m.p.：161−163℃ TLC：Rf＝0.5（ｃ）〔α〕²⁵ _D＝−9.5゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3315、1723、1682、1660、
1632、1530、1166、1100、697、678、585 NMR（DMSO−d₆）：δ＝0.9−1.9（ｍ，9H），
2.34（ｓ，3H），2.6−3.2（ｍ，4H），3.4−
3.8（ｍ，2H），3.9−4.8（ｍ，4H），4.40
（ｓ，2H），4.98（ｓ，4H），5.05（ｓ，
2H），7.22（ｓ，5H），7.26（ｓ，15H），6.9
−8.4（ｍ，11H）Ｚ−Leu−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物９） m.p.：145−147℃ TLC：Rf＝0.62（ｃ）〔α〕²⁷ _D＝−9.60゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3270、3050、2940、2915、
2850、1735、1685、1660、1635 NMR（CDCl₃−CD₃COOD）：δ＝0.75−1.05
（ｍ，6H），1.05−1.95（ｍ，9H），2.38
（ｓ，3H），2.80−3.25（ｍ，4H），3.40−
3.80（ｍ，2H），4.10−4.90（ｍ，4H），4.45
（ｓ，2H），5.07（ｓ，2H），5.10（ｓ，
4H），7.20（ｓ，5H），7.25（ｓ，15H），
7.10−8.2（ｍ，6H）Ｚ−Pro−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物10） m.p.：134−139℃ TLC：Rf＝0.61（ｃ）〔α〕²⁸ _D＝−13.9゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3290、3030、2930、2850、
1740、1710、1685、1640、1540、1380、
1170 NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.1−2.15（ｍ，
10H），2.32（ｓ，3H），2.6−3.7（ｍ，8H），
4.0−4.65（ｍ，6H），4.95−5.05（ｍ，6H），
7.1−8.2（ｍ，30H）実施例５Ｚ−Gly−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物２）10.3gを塩化メチレン150mlに溶
かし、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7gを
添加、室温で15時間撹拌した。生成したゲル状物
を濾取、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、
アセトンを加えて生成した固形物を前記ゲル状物
と合せ、メタノール−アセトンより再結晶してＺ
−Gly−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−OBzl（化合物
11）の無色粉末6.1gを得た。 m.p.：171−175℃ TLC：Rf＝0.53（ｂ），0.71（ｆ），0.22（ｇ），
0.17（ｈ）〔α〕²³ _D＝−5.2゜（ｃ＝0.5，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3320、1730、1680、1665、 1640、1620、1565、1525 NMR（CD₃COOD）：δ＝1.2−2.0（ｍ，6H），
2.9−3.4（ｍ，4H），3.5−3.9（ｍ，2H），
3.92（ｓ，2H），4.3−4.9（ｍ，3H），4.44
（ｓ，2H），5.0−5.2（ｍ，6H），7.1−7.5
（ｍ，22H）元素分析：（C₄₇H₅₃O₁₀N₇）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 64.44 6.10 11.19 実測値 64.18 5.92 11.22 同様にして以下の化合物を得た。Ｚ−Trp−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−OBzl
（化合物12） m.p.：148−152℃ TLC：Rf＝0.82（ｆ）〔α〕²⁸ _D＝−12.6゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3200、1690、1640、1530 NMR（CD₃OD−CDCl₃）：δ＝1.0−2.0（ｍ，
6H），2.8−4.0（ｍ，8H），4.35（ｓ，2H），
4.2−4.8（ｍ，4H），4.95（ｓ，2H），5.02
（ｓ，2H），5.10（ｓ，2H），6.7−7.7（ｍ，
27H）実施例６Ｚ−Sar−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物３）11.0gをクロロホルム105mlに溶
解し、無水酢酸52.7ml、ピリジン1.1mlを加え、
室温で一夜撹拌する。溶媒を留去後、炭酸ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とし、生じた懸濁物をク
ロロホルムで抽出する。５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で洗浄、溶媒を留去し、水を加え生じ
た沈殿を濾取乾燥して、Ｚ−Sar−Ser（Bzl）−
His−Lys（Ｚ）−OBzl（化合物13）の白色粉末
8.38gを得た。 m.p.：124−127℃ TLC：Rf＝0.59（ｆ）〔α〕²³ _D＝−9.90゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3300、1740、1700、1685、
1640、1530 NMR（CDCl₃＋CD₃COOD）：δ＝0.9−2.0（ｍ，
6H），2.94（ｓ，3H），2.8−4.0（ｍ，6H），
4.07（ｓ，2H），4.2−4.8（ｍ，3H），4.45
（ｓ，2H），5.02（ｓ，2H），5.06（ｓ，
4H），6.5（ｍ，1H），7.0−7.6（ｍ，21H）同様にして以下の化合物を得た。Ｚ−Ala−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−OBzl（化
合物14） m.p.：170−172℃ TLC：Rf＝0.70（ｂ）〔α〕²⁷ _D＝−14.6゜（ｃ＝2.0，AcOH） IR（KBr，cm^-1）：3280、1740、1684、1659、
1643、1525、1255、1175、1120、738、
697、615 NMR（CD₃COOD）：δ＝1.0−2.0（ｍ，9H），
2.8−3.5（ｍ，4H），3.5−4.0（ｍ，2H），
4.1−5.0（ｍ，4H），4.46（ｓ，2H），5.06
（ｓ，4H），5.14（ｓ，2H），7.0−7.5（ｍ，
21H），8.4−8.9（ｍ，1H）Ｚ−Ｄ−Ala−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物15） m.p.：186−187℃ TLC：Rf＝0.70（ｂ）〔α〕²⁷ _D＝−10.7゜（ｃ＝2.0，AcOH） IR（KBr，cm^-1）：3270、1741、1681、1662、
1655、1636、1529、1260、1175、1124、
735、698、613 NMR（CD₃COOD）：δ＝1.0−2.0（ｍ，9H），
2.8−3.5（ｍ，4H），3.5−4.0（ｍ，2H），
4.1−5.0（ｍ，4H），4.45（ｓ，2H），5.04
（ｓ，4H），5.12（ｓ，2H），7.0−7.6（ｍ，
21H），8.4−8.9（ｍ，1H）Ｚ−Leu−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−OBzl
（化合物16） m.p.：142−144℃ TLC：Rf＝0.63（ｂ）〔α〕²² _D＝−11.76゜（ｃ＝1.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3800、3050、2950、2925、
2865、1730、1685、1660、1625 NMR（CDCl₃＋CD₃OD）：δ＝0.80−1.05（ｍ，
6H），1.05−1.90（ｍ，9H），2.80−3.20
（ｍ，4H），3.40−4.00（ｍ，2H），4.00−
4.75（ｍ，4H），4.46（ｓ，2H），5.03（ｓ，
4H），5.09（ｓ，2H），6.68（ｍ，1H），7.0
−7.5（ｍ，21H）Ｚ−Tyr（Bzl）−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物17） m.p.：171−172℃ TLC：Rf＝0.71（ｂ）〔α〕²⁷ _D＝−5.14゜（ｃ＝2.0，AcOH） IR（KBr，cm^-1）：3275、3030、2920、2850、
1720、1680、1635、1510 NMR（CD₃COOD）：δ＝1.2−1.9（ｍ，6H），
2.8−3.5（ｍ，4H），5.05−5.18（ｓ，8H），
6.78−7.5（ｍ，31H）Ｚ−Pro−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−OBzl（化
合物18） m.p.：100−102℃ TLC：Rf＝0.71（ｂ）〔α〕²⁷ _D＝−26.74゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3280、3030、2925、2850、
1730 1680−1660、1635 NMR（CDCl₃）：δ＝0.6−2.2（ｍ，10H），2.75
−3.2（ｍ，4H），3.2−3.8（ｍ，4H），4.2−
4.8（ｍ，6H），5.05（ｓ，6H），5.4−5.6
（ｍ，1H），6.6−7.4（ｍ，25H），8.3−8.5
（ｍ，1H）Ｚ−（pyr）Glu−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物19） m.p.：120−123℃ TLC：Rf＝0.66（ｂ）〔α〕²⁸ _D＝−16.0゜（ｃ＝2.0，DMF） IR（KBr，cm^-1）：3290、1775、1685、1640 NMR（CD₃OD）：δ＝1.1−1.9（m.6H），2.0−
2.7（m.4H），2.8−3.2（ｍ，4H），3.4−3.9
（ｍ，2H），4.2−4.8（ｍ，4H），4.42（ｓ，
2H），5.04（ｓ，2H），5.10（ｓ，4H），6.75
（brs，1H），7.1−7.5（ｍ，21H）実施例７Ｚ−Gly−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−OBzl（化
合物11）23.2gを、メタノール160ml、酢酸40ml、
水20mlの混合溶媒中に懸濁し、パラジウム−炭素
10.5gを加え、水素常圧下38時間撹拌した。触媒
濾去、水洗後濾液を濃縮した。粗生成物を水に溶
解し、強酸性イオン交換樹脂（NH⁺ ₄タイプ）に
付し、0.5N−アンモニア水で溶出した。溶出液
を濃縮し、結晶化してGly−Ser−His−Lys（化
合物20）を8.0g得た。 m.p.：119−121℃ TLC：Rf＝0.29（ｄ），0.48（ｅ）〔α〕²⁶ _D＝−39.4゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3700−2000，1650，1530，
1390，1160，1060，770，630 NMR（D₂O）：δ＝1.0−2.1（ｍ，6H），2.8−3.3
（ｍ，4H），3.43（ｓ，2H），3.83（ｄ，2H，
Ｊ＝６Hz），4.0−4.9（ｍ，3H），6.92（brs，
1H），7.65（brs，1H）同様にして以下の化合物を得た。 Ala−Ser−His−Lys（化合物21） m.p.：123−128℃（分解） TLC：Rf＝0.31（ｄ）〔α〕²⁵ _D＝−38.0゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3700−2200，1650，1395 NMR（D₂O）：δ＝1.39（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.1−2.1（ｍ，6H），2.8−3.3（ｍ，4H），
3.62（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz），3.85（ｄ，2H，
Ｊ＝６Hz），4.0−4.9（ｍ，3H），6.93（brs，
1H），7.65（brs，1H）Ｄ−Ala−Ser−His−Lys（化合物22） m.p.：129−133℃ TLC：Rf＝0.31（ｄ）〔α〕²⁵ _D＝−43.0゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3700−2200，1650，1395 NMR（D₂O）：δ＝1.39（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz），
1.1−2.1（ｍ，6H），2.8−3.3（ｍ，4H），
3.62（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz），3.85（ｄ，2H，
Ｊ＝６Hz），4.0−4.9（ｍ，3H），6.93（brs，
1H），7.65（brs，1H） Leu−Ser−His−Lys（化合物23） m.p.：特定不可能 TLC：Rf＝0.37（ｄ）〔α〕²⁸ _D＝−27.0゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3600−2500，2940，1660−
1505 NMR（D₂O）：δ＝0.89（ｄ，6H.J＝５Hz），1.1
−2.1（ｍ，9H），2.7−3.3（ｍ，4H），3.3−
3.65（ｍ，1H），3.84（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），
3.9−4.6（ｍ，3H），6.91（brs，1H），7.62
（brs，1H） Tyr−Ser−His−Lys（化合物24） m.p.：157−160℃ TLC：Rf＝0.37（ｄ）〔α〕²⁹ _D＝−15.56゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3600−2500，1650，1600，
1510 NMR（D₂O）：δ＝1.1−2.0（ｍ，6H），2.7−
3.25（ｍ，6H），3.75（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），
3.55−4.7（ｍ，4H），6.67−7.10（ｍ，5H），
7.62（brs，1H）実施例８実施例７と同様にして、接触還元を行い、強酸
性イオン交換樹脂で精製した。溶出液を濃縮し、
酢酸を添加して撹拌後、濃縮乾固した。アセトン
を加えて結晶化し、Gly−Ser−His−Lys・
CH₃COOH・H₂O（化合物25）を得た。 m.p.：126−132℃（分解） TLC：Rf＝0.29（ｄ），0.48（ｅ）〔α〕²³ _D＝−30.6゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3600−2500，1680−1500 NMR（D₂O）：δ＝1.1−2.1（ｍ，6H），1.93
（ｓ，3H），3.01（ｔ，2H），3.18（ｄ，
2H），3.85（ｄ，2H），3.89（ｓ，2H），4.0
−5.0（ｍ，3H），7.11（ｄ，1H），8.05（ｄ，
1H）元素分析：（C₁₇H₂₉O₆N₇・CH₃COOH・H₂O
として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％理論値 45.15 6.93 19.41 実測値 45.43 6.79 19.58 実施例９Ｚ−Sar−Ser（Bzl）−His−Lys（Ｚ）−OBzl（化
合物13）7.0gを含水メタノール（MeOH／H₂O＝
２／１）45mlに溶解し、10％パラジウム−炭素
3.15g存在下室温で28時間接触水素添加する。触
媒を濾去し濾液を濃縮し、含水メタノールを加
え、デキストランゲルカラムに付し、含水メタノ
ールにて溶出する。溶出液を濃縮し、アセトンで
結晶化してSar−Ser−His−Lys（化合物26）の白
色粉末2.27gを得た。 m.p.：117−165℃（特定し難い） TLC：Rf＝0.20（ｄ）〔α〕²⁶ _D＝−39.5゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3700−2300，1660−1520，
1390 NMR（D₂O）：δ＝1.1−2.1（ｍ，6H），2.44
（ｓ，3H），2.2−3.3（ｍ，4H），3.46（ｓ，
2H），3.90（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），4.0−4.8
（ｍ，3H），６・97（brs，1H），7.68（brs，
1H）同様にして以下の化合物を得た。 Pro−Ser−His−Lys（化合物27） m.p.：130−140℃ TLC：Rf＝0.30（ｄ）〔α〕²⁷ _D＝−58.8゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3600−2500，1650，1580−
1560，1520 NMR（D₂O）：δ＝1.1−2.1（ｍ，10H），2.8−
3.4（ｍ，6H），3.85（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），
3.9−4.7（ｍ，3H），6.9（ｄ，1H），7.6（ｄ，
1H）（pyr）Glu−Ser−His−Lys（化合物28） m.p.：200−210℃（分解） TLC：Rf＝0.33（ｄ）〔α〕²⁷ _D＝−42.5゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3600−2300，3260，1650 NMR（D₂O）：δ＝1.1−2.0（ｍ，6H），2.0−2.7
（ｍ，4H），2.8−3.3（ｍ，4H），3.85（ｄ，
2H，Ｊ＝６Hz），4.0−4.8（ｍ，4H），6.95
（brs，1H），7.68（brs，1H） Trp−Ser−His−Lys（化合物29） m.p.：140−185℃（特定し難い）（分解） TLC：Rf＝0.42（ｄ）〔α〕²⁸ _D＝−5.6゜（ｃ＝2.0，H₂O） IR（KBr，cm^-1）：3600−2300，1650，1580，
1530，1390 NMR（D₂O）：δ＝1.2−2.1（ｍ，6H），2.3−2.7
（ｍ，2H），2.7−3.4（ｍ，4H），3.3−4.7
（ｍ，4H），3.75（ｄ，2H，Ｊ＝６Hz），6.8
−8.0（ｍ，7H）実施例 10 Ｚ−Leu−Ser（Bzl）−His（Tos）−Lys（Ｚ）−
OBzl（化合物９）8.2g、アニソール８mlをHF反
応管に入れて減圧し、−70℃以下に冷却する。
HF85mlを加え、０℃で１時間撹拌した後HFを
除去する。残渣に水を加え、エーテルで不要物を
抽出して、水層をイオン交換樹脂に付し、水洗後
0.5Nアンモニア水にて溶出する。溶出液を濃縮
しアセトン・エーテルを加えて結晶化し、Leu−
Ser−His−Lys（化合物23）の白色結晶2.9gを得
た。（物性データは実施例７で得たものと一致し
た。）実施例 11 (i) Boc−Lys（Ｚ−Cl）・ｔ−ブチルアミン30g
を水300mlに溶かし、氷冷してクエン酸水溶液
を加えてpH4とし、酢酸エチルで抽出、洗浄、
乾燥した。得られたBoc−Lys（Ｚ−Cl）にクロ
ロメチル化樹脂（２％ジビニルベンゼン−ポリ
スチレン、Cl含量1.32mmole／ｇ）47g、エタ
ノール140ml、クロロホルム65ml、トリエチル
アミン7.7mlを加え、室温で１時間撹拌後さら
に48時間加熱還流した。樹脂を濾過、エタノー
ル酢酸、メタノール、塩化メチレンで洗浄し、
減圧乾燥して57gのBoc−Lys（Ｚ−Cl）−樹脂
を得た。 (ii) 固相法合成反応器にBoc−Lys（Ｚ−Cl）−樹
脂15gを入れ、塩化メチレンで振盪、濾過を繰
り返し樹脂の洗浄、膨潤化を行なつた。塩化メ
チレン中トリフルオロ酢酸で脱Boc化し（室
温、20分）、塩化メチレンで十分に洗浄した後、
トリエチルアミンで10分間処理し、さらに塩化
メチレンで洗浄した。Boc−His（Tos）6.8ｇ
の塩化メチレン溶液及びDCC3.4gの塩化メチレ
ン溶液を加え、２時間振盪した後、塩化メチレ
ン、エタノールで洗浄を繰り返した。少量の樹
脂をとり出して縮合の完結度をチエツクしなが
ら、同様の方法でBoc−Ser（Bzl）4.9g、Boc
−Gly2.9gを用いて順次反応をくり返し、18.6g
の樹脂を得た。 (iii) 得られたBoc−Gly−Ser（Bzl）−His（Tos）
−Lys（Ｚ−Cl）−樹脂9.6gとアニソール９mlを
HF反応管に入れて減圧し、−70℃以下に冷却
後HF90mlを導き、０℃で１時間撹拌した。
HF留去後水を加えて撹拌し、樹脂を濾過、こ
れを水洗した。濾液と洗液を合し、エーテルで
洗浄、水層を濃縮した。強酸性イオン交換樹脂
（NH⁺ ₄タイプ）に付し、0.03N〜0.5N−アンモ
ニア水で溶出した。以下実施例８と同様にして
Gly−Ser−His−Lys・CH₃COOH・H₂O（化
合物25）を得た。さらに、これをTosOHで処理して、Gly−
Ser−His−Lys・2TosOH（化合物30）を得た。 m.p.：184〜188℃（分解） NMR（D₂O）：δ＝1.1−2.1（ｍ，6H），2.35
（ｓ，6H），2.98（ｔ，2H），3.21（ｄ，
2H），3.85（ｄ，2H），3.89（ｓ，2H），4.0
−5.0（ｍ，3H），7.30（ｄ，1H），7.25−
7.85（ｍ，8H），8.55（ｄ，1H）次に、本発明ペプチド類の薬理作用について述
べる。１急性毒性本発明ペプチド化合物をマウスに静脈内投与
し、72時間後の死亡数より急性毒性を評価した。その結果本発明ペプチド化合物のLD₅₀は、い
ずれも1500mg／Kg以上であつた。２ヒスタミン潰瘍抑制作用ウイスター系雄性ラツト（120−130g）各群10
匹を用い、24時間絶食させた後被検薬を静脈内
（i.v.）に投与し、ただちにBu¨cher et al.の方法
〔Bu¨cher，Ｆ et al.；Beitr.Path.Anat.81.391
（1928）〕に準じヒスタミン二塩酸塩300mg／Kgを
腹腔内（i.p.）に投与し、４時間後に断頭放血さ
せ胃を摘出した。摘出胃に生理食塩水６mlを注入
し、10％ホルマリン液中に10分間浸した後、大弯
に沿つて切開した。胃粘膜に発生した潰瘍は実体
顕微鏡を用い潰瘍部の面積を計測し、その総和を
潰瘍係数とした。結果を第１表に示す。

【表】３幽門結紮潰瘍抑制作用一群10匹のウイスター系雄性ラツトを24時間絶
食後、エーテル麻酔下に幽門部を結紮した。本発
明ペプチド化合物（化合物25）を腹腔内投与し、
18時間後胃を摘出、切開した後、前胃部に出現し
た潰瘍をNarumiらの方法〔S.Narumi，et al.；
J.Takeda Res.Lab.，29，85（1970）〕に準じて６
段階の潰瘍指数を用いて評価した。結果を第２表に示す。

【表】４次に、本発明ペプチド化合物の各種実験潰瘍
に対する50％抑制量（ID₅₀）を後記第３表に示
す。なお、本発明ペプチド化合物（化合物25）並び
に比較薬として用いたシメチジン、アトロピンは
静脈内投与した。 (A) 拘束ストレス潰瘍抑制実験 Takagiらの方法〔Takagi，Ｋ et al.；
Chem.Pharm.Bull.12，465（1964）〕に準じて、ラ
ツトの金網拘束水浸ストレス（25℃，４時間）潰
瘍に対する効果を調べた。被検薬はストレス負荷
前に各１回投与した。 (B) アスピリン潰瘍抑制実験 Brodieらの方法〔Brodie，DA＆Chase，BJ；
Gastroenterology，53，604（1967）〕に準じ、ラ
ツトに被検薬各１回投与後、アスピリン200mg／
Kgをそれぞれ経口投与した。 (C) ヒスタミン潰瘍抑制実験Ｂ¨ｕcherらの方法〔Bu¨cher Ｆ et al.；Beitr.
Path.Anat.，81、391（1928）〕に準じ、ラツトに
被検薬各１回投与後ヒスタミン300mg／Kgをそれ
ぞれ腹腔内投与した。 (D) コルチゾン潰瘍抑制実験 Robertらの方法〔Robert，Ａ＆Nezamis，
JE；Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.，99、443（1958）〕
に準じ、ラツトを絶食させ酢酸コルチゾン20mg／
Kgを１日１回４日間皮下投与して潰瘍を誘発させ
た。被検薬はそれぞれ酢酸コルチゾンと同時に１
日１回４日間投与した。 (E) システアミン十二指腸潰瘍抑制実験 Robertらの方法〔Robert，Ｈ et al.；
Digestion，11、199（1974）〕に準じ、システアミ
ン塩酸塩400mg／Kgを皮下投与してラツト十二指
腸潰瘍を作成した。被検薬は各１回システアミン
投与前に投与した。

【表】ジン
アトロ 0.4 0.52 0.35 0.25 0.3
5
ピン

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）で表わされる化合物及びその薬
学的に許容しうる塩。〔式中、ＡはGly、Ala、Sar、Leu、Pro、
Trp、（pyr）Glu又はTyr（ベンジルを有してもよ
い）、R₁は水素、ｔ−ブトキシカルボニル又はベ
ンジルオキシカルボニル、R₂はヒドロキシ又は
ベンジルオキシ、R₃は水素又はベンジル、R₄は
水素又はトシル、R₅は水素又はベンジルオキシ
カルボニル（塩素で置換されていてもよい）を表
わす。〕２一般式（）〔式中、ＡはGly、Ala、Sar、Leu、Pro、
Trp、（pyr）Glu又はTyr（ベンジルを有してもよ
い）、R₁は水素、ｔ−ブトキシカルボニル又はベ
ンジルオキシカルボニル、R₂はヒドロキシ又は
ベンジルオキシ、R₃は水素又はベンジル、R₄は
水素又はトシル、R₅は水素又はベンジルオキシ
カルボニル（塩素で置換されていてもよい）を表
わす。〕で表わされる化合物及び、その薬学的に許容しう
る塩の少なくとも一種を含有する抗潰瘍剤。３一般式（）〔式中、ＡはGly、Ala、Sar、Leu、Pro、
Trp、（pyr）Glu又はTyr（ベンジルを有してもよ
い）、R₁は水素、ｔ−ブトキシカルボニル又はベ
ンジルオキシカルボニル、R₂はヒドロキシ又は
ベンジルオキシ、R₃は水素又はベンジル、R₄は
水素又はトシル、R₅は水素又はベンジルオキシ
カルボニル（塩素で置換されていてもよい）を表
わす。〕で表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる
塩の少なくとも一種を含有する抗血栓剤。