JPS61155395A - ｒｅｔｒｏ逆転ペプチド及びその合成法 - Google Patents
ｒｅｔｒｏ逆転ペプチド及びその合成法Info
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- JPS61155395A JPS61155395A JP60289135A JP28913585A JPS61155395A JP S61155395 A JPS61155395 A JP S61155395A JP 60289135 A JP60289135 A JP 60289135A JP 28913585 A JP28913585 A JP 28913585A JP S61155395 A JPS61155395 A JP S61155395A
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- peptide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
で表わされる新規なｒｅｔｒｏ逆転ペプチドに係わる。
このペプチドは、ブラジキニン強化性ペンタペプチド（
ＢＰＰ５ａ）の類似体であり、薬理学的に活性であり
、インビボにおいて長持続性であり、血圧降下剤及び診
断薬として有用である。
ＢＰＰ５ａ）の類似体であり、薬理学的に活性であり
、インビボにおいて長持続性であり、血圧降下剤及び診
断薬として有用である。
レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系は、近年
、高血圧症の増大を調査するにあたって第１に重要な要
因の１つであることが認められている。
、高血圧症の増大を調査するにあたって第１に重要な要
因の１つであることが認められている。
血液プラズマの偏性グロプリンに対する酵素レニンの作
用によりペプチドの１種であるアンジオテンシンＩを生
じ、このアンジオテン７ンＩはアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）によりオクタベグチドであるアンジオテン
シン■にｉ化される。
用によりペプチドの１種であるアンジオテンシンＩを生
じ、このアンジオテン７ンＩはアンジオテンシン変換酵
素（ＡＣＥ）によりオクタベグチドであるアンジオテン
シン■にｉ化される。
アンジオテン７ンパは強力な血管収縮作用を発揮し、こ
れにより血圧の上昇を生ずる。
れにより血圧の上昇を生ずる。
アンジオテンシン変換酵素は、強力な血圧降下作用をも
つノナペプチドであるブラジキニンの不活性化にも応答
する。
つノナペプチドであるブラジキニンの不活性化にも応答
する。
これらの二重の作用の結果、動脈圧の上昇を招（。
アンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物は、腎性高
血圧症、悪性高血圧症及び本態性高血圧症の治療におい
て、血圧降下剤として利用される。
血圧症、悪性高血圧症及び本態性高血圧症の治療におい
て、血圧降下剤として利用される。
かかる阻害剤は、高血圧状態の発生及び持続時における
レニン−アンジオテンシン系の連累度の測定用診断薬と
しても使用される。
レニン−アンジオテンシン系の連累度の測定用診断薬と
しても使用される。
ブラジキニンの活性を増大させかつアンジオテンシン変
換酵素を阻害するペプチドは、ボスロプス・ジャララカ
（ Ｂｏｔｈｒｏｐｓ ｊａｒａｒａｃａ ）種の蛇の
毒から単離されている。
換酵素を阻害するペプチドは、ボスロプス・ジャララカ
（ Ｂｏｔｈｒｏｐｓ ｊａｒａｒａｃａ ）種の蛇の
毒から単離されている。
これらの中で、ペンタペプチドである。Ｇｌｐ −Ｌｙ
ｓ − Ｔｒｐ − Ａｌａ − Ｐｒｏ （ ＢＰＰ
５ａ）が特に興味を集めている。
ｓ − Ｔｒｐ − Ａｌａ − Ｐｒｏ （ ＢＰＰ
５ａ）が特に興味を集めている。
このペプチドは、インビドロにおいてアンジオテンシン
変換酵素の強力な阻害剤であり、実験的にラットにおい
て発症させた腎性高血圧症の退行を生じ、冠状動脈に直
接注射したブラジキニンの活性をインビボにおいて増強
し、脳に直接注射した場合には、アンジオテンシン■の
昇圧作用を阻害する。
変換酵素の強力な阻害剤であり、実験的にラットにおい
て発症させた腎性高血圧症の退行を生じ、冠状動脈に直
接注射したブラジキニンの活性をインビボにおいて増強
し、脳に直接注射した場合には、アンジオテンシン■の
昇圧作用を阻害する。
ＢＰＰ５ａは、変換酵素の２つの受容部位が認められる
との仮説と一致して、拮抗性及び非拮抗性の「混合阻害
剤」として作用する。２つの受容部位のうちの１つでは
、Ｃ−終止トリペプチドと結合し、他方では、Ｎ−終止
ジペプチドと結合する。
との仮説と一致して、拮抗性及び非拮抗性の「混合阻害
剤」として作用する。２つの受容部位のうちの１つでは
、Ｃ−終止トリペプチドと結合し、他方では、Ｎ−終止
ジペプチドと結合する。
１組のＢＰＰ５ａ類似体についての構造−機能に関する
研究では、以下のことが証明されている。
研究では、以下のことが証明されている。
ａ）デカペプチドであるアンジオテンシン■が結合する
ものと同じ活性部位には、Ｃ−終止トリペプチドのみ結
合すること。
ものと同じ活性部位には、Ｃ−終止トリペプチドのみ結
合すること。
ｂ）ｃ身ルボキシ基が遊離の場合にのみ、酵素活性が発
揮されること。
揮されること。
Ｃ）酵素は、５位にジヵルポキシテミノ酸残基、又は４
位に、たとえばプロリンの如きイミノ酸を含有するペプ
チドを加水分解しないこと。
位に、たとえばプロリンの如きイミノ酸を含有するペプ
チドを加水分解しないこと。
ｄ） ３位にトリプトファン又はフェニルアラニンを
含有する基質は、同じ位置に異なる残基を含有する基質
よりも強い対酵素親和力で結合すること。
含有する基質は、同じ位置に異なる残基を含有する基質
よりも強い対酵素親和力で結合すること。
ｅ） Ｄ配置アミノ酸の導入により、阻害活性が失な
われること。
われること。
インビボにおける生理活性は、ペプチド性阻害剤を医薬
として使用するための必須要件の１つであるため、アン
ジオテンシン変換酵素及びペプチダーゼに対してＢＰＰ
５ａ及びその類似体が極めて化学的に変化され易いこと
は、医療及び臨床における使用を妨害するものである。
として使用するための必須要件の１つであるため、アン
ジオテンシン変換酵素及びペプチダーゼに対してＢＰＰ
５ａ及びその類似体が極めて化学的に変化され易いこと
は、医療及び臨床における使用を妨害するものである。
事実、酵素と１５分間予培養することにより、充分にＢ
ＰＰ６．の阻害活性を完全に消失させうろことが知られ
ている（ ０ｎｄｅｔｔｉ 、 Ｍ、Ａ、ら［アニュア
ル・リボーツ・イン・メデイシナル・ケミストリー （
Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ＪＣｈａｐ、 ９ 、８２
（Ｉ９７８） ； ０ｎｄｅｔｔｉ、 Ｍ、Ａ、ら「
ドラッグ・アクション・アンド・デザイン：メカニズム
・ペースト・エンシーム・インヒビタース（Ｄｒｕｇ
ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ： Ｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍ ＢａｓｅｄＥｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ） Ｊ Ｋａ１ｍａｎ編、ａ’ｒＸｖ ｉ ｅ
ｒＮｏｒｔｈ Ｈｏ１ｌａｎｄ Ｉｎｃ Ｒ１版、Ｐ、
２７１ （Ｉ９７９） ； Ｃｕｓｈｍａｎ。
ＰＰ６．の阻害活性を完全に消失させうろことが知られ
ている（ ０ｎｄｅｔｔｉ 、 Ｍ、Ａ、ら［アニュア
ル・リボーツ・イン・メデイシナル・ケミストリー （
Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ＪＣｈａｐ、 ９ 、８２
（Ｉ９７８） ； ０ｎｄｅｔｔｉ、 Ｍ、Ａ、ら「
ドラッグ・アクション・アンド・デザイン：メカニズム
・ペースト・エンシーム・インヒビタース（Ｄｒｕｇ
ａｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ ： Ｍｅｃｈａ
ｎｉｓｍ ＢａｓｅｄＥｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｓ ） Ｊ Ｋａ１ｍａｎ編、ａ’ｒＸｖ ｉ ｅ
ｒＮｏｒｔｈ Ｈｏ１ｌａｎｄ Ｉｎｃ Ｒ１版、Ｐ、
２７１ （Ｉ９７９） ； Ｃｕｓｈｍａｎ。
Ｄ、Ｗ、ら［プログレス拳イン書メディアナルｅケミ
ス ト リ −（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ”；ｙ）Ｊ１７、 Ｃｈａ
ｐ、 ２．４２（Ｉ９８０））。
ス ト リ −（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ”；ｙ）Ｊ１７、 Ｃｈａ
ｐ、 ２．４２（Ｉ９８０））。
本発明者らは、インビボにおいて酵素ペプチダーゼの加
水分解作用に対する安定性を示すペプチドを使用するこ
とにより、公知技術の欠点を解消できることを見出し、
本発明に至った。
水分解作用に対する安定性を示すペプチドを使用するこ
とにより、公知技術の欠点を解消できることを見出し、
本発明に至った。
従って、本発明の目的は、ブラジキニン強化性ペンタペ
プチド（ＢＰＰ、 ）の類似体であり、血圧降下剤又は
診断薬として使用される。ｒｅ ｔ ｒｏ逆転ペプチド
を提供することにある。特に、本発明によるｒｅｔｒｏ
逆転ペプチドは下記の一般式（Ｉ）によって表わされる
。
プチド（ＢＰＰ、 ）の類似体であり、血圧降下剤又は
診断薬として使用される。ｒｅ ｔ ｒｏ逆転ペプチド
を提供することにある。特に、本発明によるｒｅｔｒｏ
逆転ペプチドは下記の一般式（Ｉ）によって表わされる
。
一般式（Ｉ）
式中、Ｒ１、Ｒ”、 Ｒ”、 Ａ、 Ｂ及びｚは以下の
意義を有する。
意義を有する。
Ｒ３及びＲ２：Ｄ配置をもつアミノ酸残基Ｒ１： 天
然ペプチド又は該天然ペプチドの合成類似体の鎖中に存
在するアミノ酸残基の１つの側鎖 Ａ：水素原子、炭素数１ないし７のアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキレン基又は炭素数１ないし７のヒ
ドロキシアルキレン基Ｂ：水素原子、炭素数１ないし７
のアルキル基、アリール基、アリールアルキレン基、ヒ
ドロキシアルキレン基、グアニジルアルキレン基、アミ
ノアルキレン基、アルキルオキシアルキレン基、アシル
アミノアルキレン基、イミダゾリールアルキレン基、イ
ンドリールアルキレン基、メルカプトアルキレン基、ア
ルキルメルカプトアルキレン基、カルバモイルアルキレ
ン基、カルボキシアルキレン基、アルキルカルバミルア
ルキレン基又はアルキルオキシカルボニルアルキレン基 （ただし、Ａ及びＢは相互に結合することＫより閉環し
て窒素及び炭素原子上で環を袈 形成する−（ＣＨ２）ｍ−残基でも魔り、この−（ＣＨ
２）ｍ−ブリッジの１つの炭素は〇−ベンジル基又はＳ
−フェニル基に直接結合する。ｍは３又は２である。） ２：水酸基、アルキルヒドロキシ基又はアミン基 本発明によれば、一般式（ＩＪの化合物は、アミノを 上記結合部のｒｅ１Ａｒｏ逆転により、ペプチドの側鎖
の三次元の方向が持続され、これにより変換酵素の活性
部位への正確な結合が可能となり、そのインビボ安定性
が改善されることにより、類似体の生理活性が増強され
る。
然ペプチド又は該天然ペプチドの合成類似体の鎖中に存
在するアミノ酸残基の１つの側鎖 Ａ：水素原子、炭素数１ないし７のアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキレン基又は炭素数１ないし７のヒ
ドロキシアルキレン基Ｂ：水素原子、炭素数１ないし７
のアルキル基、アリール基、アリールアルキレン基、ヒ
ドロキシアルキレン基、グアニジルアルキレン基、アミ
ノアルキレン基、アルキルオキシアルキレン基、アシル
アミノアルキレン基、イミダゾリールアルキレン基、イ
ンドリールアルキレン基、メルカプトアルキレン基、ア
ルキルメルカプトアルキレン基、カルバモイルアルキレ
ン基、カルボキシアルキレン基、アルキルカルバミルア
ルキレン基又はアルキルオキシカルボニルアルキレン基 （ただし、Ａ及びＢは相互に結合することＫより閉環し
て窒素及び炭素原子上で環を袈 形成する−（ＣＨ２）ｍ−残基でも魔り、この−（ＣＨ
２）ｍ−ブリッジの１つの炭素は〇−ベンジル基又はＳ
−フェニル基に直接結合する。ｍは３又は２である。） ２：水酸基、アルキルヒドロキシ基又はアミン基 本発明によれば、一般式（ＩＪの化合物は、アミノを 上記結合部のｒｅ１Ａｒｏ逆転により、ペプチドの側鎖
の三次元の方向が持続され、これにより変換酵素の活性
部位への正確な結合が可能となり、そのインビボ安定性
が改善されることにより、類似体の生理活性が増強され
る。
連鎖中の３つのベグチド結合部の逆転は、１位及び４位
の２つのアミノ酸残基の変性及び同時に残基２及び３の
キラリティーの逆転を伴なう。
の２つのアミノ酸残基の変性及び同時に残基２及び３の
キラリティーの逆転を伴なう。
特に、ピログルタミン酸残基は、構造式テ表ワされるジ
ェムジアミノ残基に変化され、４位の残基は、一般式 ％式％ （式中 Ｒ１は前記と同意義である）で表わされるマロ
ニル又は２−置換マロニル残基に変化される。
ェムジアミノ残基に変化され、４位の残基は、一般式 ％式％ （式中 Ｒ１は前記と同意義である）で表わされるマロ
ニル又は２−置換マロニル残基に変化される。
マロニル又は２−置換マロニル残基のペプチド骨格への
導入はあまり困難ではないが、 ｇｅｍ−ジアミノ残基
の導入は特殊かつ微妙な取扱いが必要である。
導入はあまり困難ではないが、 ｇｅｍ−ジアミノ残基
の導入は特殊かつ微妙な取扱いが必要である。
本発明によれば、ペプチド骨格におけるｇｅｍ −ジア
ミノ残基の導入は、特開昭５８−１４６５３８号に開示
された方法に従って、反応体Ｉ、Ｉ−ビス−（） ＩＪ
フルオロアセトキシ）−ヨードベンゼンを使用すること
によって行なわれる。
ミノ残基の導入は、特開昭５８−１４６５３８号に開示
された方法に従って、反応体Ｉ、Ｉ−ビス−（） ＩＪ
フルオロアセトキシ）−ヨードベンゼンを使用すること
によって行なわれる。
かかる操作により、高い生理活性をもつペプチドのｒｅ
ｔｒｏ逆転類似体を、均一相において及び不溶性重合体
マトリクス上において、極めて容易に合成できる。
ｔｒｏ逆転類似体を、均一相において及び不溶性重合体
マトリクス上において、極めて容易に合成できる。
本発明によれば、一般式（Ｉ）のｒｅｔｒｏ逆転ペプチ
ドは、下記の工程を包含する方法により合成される。
ドは、下記の工程を包含する方法により合成される。
ａ）不活性有機溶媒中、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）及びヒドロシ槃ンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）の存在下、液相で、一般式（ＩＩ）Ｈ２ （式中、Ｒ’は水素原子、アルキルオ゛キシカルボニル
残基又はアリールアルキルオキシカルボニルばれる保護
基により適当に保護される）である。）を、一般式側 【 （式中、Ｒ”、Ａ、Ｂ及び２は上記と同意義である。）
と縮合させる工程、 ｂ）このようにして得られた前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物の保護基を除去する工程、及びＣ）得られた
化合物（ｒ）を分離、精製する工程。
ド（ＤＣＣ）及びヒドロシ槃ンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）の存在下、液相で、一般式（ＩＩ）Ｈ２ （式中、Ｒ’は水素原子、アルキルオ゛キシカルボニル
残基又はアリールアルキルオキシカルボニルばれる保護
基により適当に保護される）である。）を、一般式側 【 （式中、Ｒ”、Ａ、Ｂ及び２は上記と同意義である。）
と縮合させる工程、 ｂ）このようにして得られた前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物の保護基を除去する工程、及びＣ）得られた
化合物（ｒ）を分離、精製する工程。
本発明によれば、工程ａ）における縮合反応は、一般式
（ｌ［）及び圓の化合物を、ＤＣＣ及び）ＩＯＢｔの如
き縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中に懸濁させること
により行なわれる。
（ｌ［）及び圓の化合物を、ＤＣＣ及び）ＩＯＢｔの如
き縮合剤の存在下、不活性有機溶媒中に懸濁させること
により行なわれる。
かかる工程ａ）が行なわれる温度は一３０℃ないし＋１
０℃の範囲であり、相当する反応時間は２ないし４時間
である。
０℃の範囲であり、相当する反応時間は２ないし４時間
である。
一般に、反応は温度θ℃において反応時間２．５時間の
条件下で行なわれる。
条件下で行なわれる。
この反応の終了後、工程ｂ）において、一般式＋１１を
有するペプチドの側鎖に存在する反応性官能基の保護基
の除去が行なわれる。
有するペプチドの側鎖に存在する反応性官能基の保護基
の除去が行なわれる。
工程ｂ）は、代表的には、室温において、約１６時間、
化合物（Ｉ）を、水酸化ナトリウムの０．５Ｎ水／ジオ
キサン（Ｉ／１ｐ Ｙ／ｖ ） （ｐｉ（＝ １２．５
）で加水分解することにより行なわれる。
化合物（Ｉ）を、水酸化ナトリウムの０．５Ｎ水／ジオ
キサン（Ｉ／１ｐ Ｙ／ｖ ） （ｐｉ（＝ １２．５
）で加水分解することにより行なわれる。
反応生成物（Ｉ）の分離及び精製は、ペプチド単離にお
ける公知の技術、たとえば抽出、向流分配、沈殿、晶析
及びクロマトグラフィーにより行なわれる。
ける公知の技術、たとえば抽出、向流分配、沈殿、晶析
及びクロマトグラフィーにより行なわれる。
生成物の同定は、核磁気共鳴スペクトル分析によって行
なわれる。
なわれる。
生成物が純粋であることは、 Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ 、
ＴＦＡ１％水溶液／水溶液７ケｅＣＮ系とする高圧逆転
クロマトグラフィー（ＲＰ −ＨＰＬＣ） 、及び溶離
剤系としてｎ−ブタノール：酢酸：水（４：１：１ ）
、クロロホルム：メタノール：酢酸（８５：１０：５
）、ｎ−プタノール：イソプロバノール：水性ＮＨ４Ｏ
Ｈ：酢酸エチル（Ｉ：１：Ｓ：Ｘ）の有機相を使用する
７リ力ゲル薄゛層クロマトグラフィー分析により確認さ
れる。
ＴＦＡ１％水溶液／水溶液７ケｅＣＮ系とする高圧逆転
クロマトグラフィー（ＲＰ −ＨＰＬＣ） 、及び溶離
剤系としてｎ−ブタノール：酢酸：水（４：１：１ ）
、クロロホルム：メタノール：酢酸（８５：１０：５
）、ｎ−プタノール：イソプロバノール：水性ＮＨ４Ｏ
Ｈ：酢酸エチル（Ｉ：１：Ｓ：Ｘ）の有機相を使用する
７リ力ゲル薄゛層クロマトグラフィー分析により確認さ
れる。
一般式（ＩＩ）及び（Ｂの７ラグメントの合成は、Ｂｏ
ｄａｎｓｚｋｉ、 Ｍ、及び０ｎｄｅｔｔｉ、 Ｍ、Ａ
＠ により開示されたベグチド合成法を使用して行な
われる〔「ペプチド合成（Ｐｅｐｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ） Ｊ、Ｉｎｔｅｒｓｉｃｅｎｃｅ社出版、
ニューヨーク（Ｉ９７６）及び「ザ・ペプチド（ｔｈｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ月Ｖｏｌ １ 。
ｄａｎｓｚｋｉ、 Ｍ、及び０ｎｄｅｔｔｉ、 Ｍ、Ａ
＠ により開示されたベグチド合成法を使用して行な
われる〔「ペプチド合成（Ｐｅｐｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ） Ｊ、Ｉｎｔｅｒｓｉｃｅｎｃｅ社出版、
ニューヨーク（Ｉ９７６）及び「ザ・ペプチド（ｔｈｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅｓ月Ｖｏｌ １ 。
Ｇｒｏｓｓ、Ｅ及びＭｅｊｎｈｏｆｅｒ、 Ｌ＠、 Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社出版、ニュヨーク（Ｉ９
７９））。
ｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社出版、ニュヨーク（Ｉ９
７９））。
一般式（Ｉ）に相当する化合物によるアンジオテンら単
離された酵素を使用して測定された〔［バイオケミカル
−７アーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 −Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ 、 ） Ｊ ２０ 、１６３７ （Ｉ９７
１） ）。
離された酵素を使用して測定された〔［バイオケミカル
−７アーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ、 −Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ 、 ） Ｊ ２０ 、１６３７ （Ｉ９７
１） ）。
次表には、 ｒｅｔｒｏ逆転類似体及び天然の非変性ペ
プチド（対照として使用）を使用して得られたＩ、。（
μＭ）の値を示す。
プチド（対照として使用）を使用して得られたＩ、。（
μＭ）の値を示す。
表中の式ＩＢＩ及びＩｃＩのペプチドの安定性は、アン
ジオテンシン変換酵素及びペプチダーゼに対するこれら
ペプチドの抵抗性を測定することにより証明されている
。
ジオテンシン変換酵素及びペプチダーゼに対するこれら
ペプチドの抵抗性を測定することにより証明されている
。
これらの結果から、これらペプチド、特に類似体Ｂは、
培養３時間後でも酵素による劣化に対して抵抗性を示す
ことがわかる。
培養３時間後でも酵素による劣化に対して抵抗性を示す
ことがわかる。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって
、本発明を限定するものではない。
、本発明を限定するものではない。
実施例１
エニルアラニル−（Ｒ，５）−２−メｆルマロニオン（
Ｚ−［Ｇｌｐ −Ｈ−Ｚ）の合成に、無水のトルエン１
０ＩＩＩｔ及びベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒログ
ルタミン酸２ ｌ！（７，５９ミリモル）を充填した。
Ｚ−［Ｇｌｐ −Ｈ−Ｚ）の合成に、無水のトルエン１
０ＩＩＩｔ及びベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒログ
ルタミン酸２ ｌ！（７，５９ミリモル）を充填した。
懸濁液を攪拌し、生成物を完全に溶解させた。
ついで、この溶液に、攪拌しながら、窒素雰囲気下テ、
ジフェニルホスホニルアジド１．６４ ｍ （７，５９
ミルモル）を添加した。
ジフェニルホスホニルアジド１．６４ ｍ （７，５９
ミルモル）を添加した。
混合物を温度８０℃まで加熱し、無水のトルエン５１１
１１！中に溶解したトリエチルアミン１．０５ ｒｎｌ
（７，５９ミリモル）を２時間で滴加した。
１１！中に溶解したトリエチルアミン１．０５ ｒｎｌ
（７，５９ミリモル）を２時間で滴加した。
その後、反応混合物にベンジルアルコール０．８６”ｎ
ｌ （８，３５ミリモル）を約２時間で滴加した。
ｌ （８，３５ミリモル）を約２時間で滴加した。
このよ５Ｋｔ、て得られた混合物を、室温（２０℃−２
５℃）に達するまで攪拌した。
５℃）に達するまで攪拌した。
析出した沈澱物を反応混合物からＰ取し、冷だ、・トル
エン２Ｑｔｔｔｌで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
エン２Ｑｔｔｔｌで洗浄し、減圧下で乾燥させた。
このようにして得られた粗生成物を酢酸エチル（ＥｔＯ
Ａｃ ）から再結晶処理することにより、収率９０チで
結晶性生成物が得られた。
Ａｃ ）から再結晶処理することにより、収率９０チで
結晶性生成物が得られた。
ｍ、ｐ、 ＝ １５０℃−１５１°Ｃ（： ａ ）
＝−３６，７°％（ＣＩ。
＝−３６，７°％（ＣＩ。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））生成物の純
度を、クロマトグラフィー分析（ｔ。
度を、クロマトグラフィー分析（ｔ。
１、ｃ、及びり、 ｐ、 ｌ、 ｃ、 ）及びｌＨＮＭ
Ｒにより確認した。
Ｒにより確認した。
（！１）Ｌ−ｓ−アミノピロリジン−２−オンホルメー
ト［ｇＧｌｅ −Ｈ−ＨＣＯＯＨ：］の合成りＭＦ５ｍ
Ｊ中ＫＺ−ｇＧｌｐ−Ｈ−Ｚ １ ｆｉ （２，７１
ミリモル）を含有する溶液に、メタノール（ＭｅＯＨ）
１０ｍ１中に溶解したギ酸アンモニウム０．３４ ｇ
（Ｉ０，８４ミリモル）及びパラジウムスポンジ５０コ
を添加した。
ト［ｇＧｌｅ −Ｈ−ＨＣＯＯＨ：］の合成りＭＦ５ｍ
Ｊ中ＫＺ−ｇＧｌｐ−Ｈ−Ｚ １ ｆｉ （２，７１
ミリモル）を含有する溶液に、メタノール（ＭｅＯＨ）
１０ｍ１中に溶解したギ酸アンモニウム０．３４ ｇ
（Ｉ０，８４ミリモル）及びパラジウムスポンジ５０コ
を添加した。
溶液を２５°ＣＫＩＯ分間維持した。この時間が経過し
たところで、溶媒を反応混合物から留去し、残渣をＨ２
Ｏ−ジオキサンから２度凍結乾燥した。
たところで、溶媒を反応混合物から留去し、残渣をＨ２
Ｏ−ジオキサンから２度凍結乾燥した。
所望の生成物０．３６ ｇ （９５％ ）が得られた。
融点＝＝１０６−１０７°Ｃ〔α） ：＋６．０’（
ＣＩ、ＤＭＦ）（ｉｉＤＮ −ｍ ３− ブチルオキシ
カルボニル−Ｄ−リシＡ／ −（Ｎ’ −トリフルオロ
アセチル）−ｇｅｍ−ピログルタミン酸［Ｂｏｃ −Ｄ
−Ｌｙｅ −ル）をＣＨ２Ｃｌ２ １５ Ｍ中に溶解
させた。この溶液を０℃に冷却し、攪拌しながら、 Ｄ
ＭＦ Ｓ ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ ） １．４８９ （Ｉ１ミリモ
ル）及びＣＨ２Ｃｌ２５ ｍｌ中に溶解したＮ、Ｎ／−
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） ２．０６
ｇ（Ｉ０ミリモル）を添加した。
ＣＩ、ＤＭＦ）（ｉｉＤＮ −ｍ ３− ブチルオキシ
カルボニル−Ｄ−リシＡ／ −（Ｎ’ −トリフルオロ
アセチル）−ｇｅｍ−ピログルタミン酸［Ｂｏｃ −Ｄ
−Ｌｙｅ −ル）をＣＨ２Ｃｌ２ １５ Ｍ中に溶解
させた。この溶液を０℃に冷却し、攪拌しながら、 Ｄ
ＭＦ Ｓ ｍｌ中に溶解させたＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ ） １．４８９ （Ｉ１ミリモ
ル）及びＣＨ２Ｃｌ２５ ｍｌ中に溶解したＮ、Ｎ／−
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ） ２．０６
ｇ（Ｉ０ミリモル）を添加した。
３０分後、水浴を取去り、反応混合物をさらに３０分間
攪拌した。この時間が経過したところで、溶液に、ｇＧ
ｌｐ −ＴＦＡ ２，０４ ＩＩ（Ｉ０ミリモル）及び
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭＵ ） １．０６ ｇ（
Ｉ０ミリモル）を添加した。
攪拌した。この時間が経過したところで、溶液に、ｇＧ
ｌｐ −ＴＦＡ ２，０４ ＩＩ（Ｉ０ミリモル）及び
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭＵ ） １．０６ ｇ（
Ｉ０ミリモル）を添加した。
混合物を温度２５℃で１時間反応させた。
その後、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）をＰ去し、Ｃ
Ｈ，Ｃ７１２１０ゴで洗浄し、ｆ液（洗液を含む）を蒸
発乾固させた。
Ｈ，Ｃ７１２１０ゴで洗浄し、ｆ液（洗液を含む）を蒸
発乾固させた。
得られた油状物をＥＬＯＡｃ ５０ ｒｔｔｌに溶解し
、５チ炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍ及び塩化ナトリウ
ム飽和溶液で抽出した。
、５チ炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍ及び塩化ナトリウ
ム飽和溶液で抽出した。
得られた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで
溶媒を留去した。
溶媒を留去した。
得られた固状残渣（収率７０チ）をエチルエーテルとと
もに粉砕し、濾過し、乾燥した。
もに粉砕し、濾過し、乾燥した。
融点＝＝ １４５−１４６℃ 〔α：］ ＝ ＋
３８．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中） クロマトグラフィー分析（ｔ、１．ｃ、及びり、ｐ、ｌ
。
３８．０°（ｃ＝１、ＭｅＯＨ中） クロマトグラフィー分析（ｔ、１．ｃ、及びり、ｐ、ｌ
。
ｃ、）では、微量の不純物の存在をも示さなかった。
Ｃ３Ｈ１゜Ｄ３Ｎ２についての元素分析理論値： Ｃ
４１，０９％ 、Ｈ６，８９俤、 Ｎ １９．１７チ測
定値： Ｃ４０，９５チ 、Ｈ６，９６チ、 Ｎ １
９．４８チＩＲ、Ｉ ＨＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトル
の結果は所望の化合物の構造と一致した。
４１，０９％ 、Ｈ６，８９俤、 Ｎ １９．１７チ測
定値： Ｃ４０，９５チ 、Ｈ６，９６チ、 Ｎ １
９．４８チＩＲ、Ｉ ＨＮＭＲ及びＭＡＳＳスペクトル
の結果は所望の化合物の構造と一致した。
１１Ｖ）Ｎ”−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−７フル
オロアセチル） −ｇｅｍ−ピログルタミン酸（ｇＧｌ
ｐ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ＴＦＡ） −Ｄ−Ｐｈｅ −２〕の
合成 Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ０，３６５ｐ （Ｉ，２２ミリモ
ル）をＣＨ２Ｃ１２２０ｍｌ中に溶解させた。
オロアセチル） −ｇｅｍ−ピログルタミン酸（ｇＧｌ
ｐ−Ｄ−Ｌｙｓ−（ＴＦＡ） −Ｄ−Ｐｈｅ −２〕の
合成 Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ０，３６５ｐ （Ｉ，２２ミリモ
ル）をＣＨ２Ｃ１２２０ｍｌ中に溶解させた。
この溶液を０℃に冷却し、激しく攪拌しながら、ＤＭＦ
ｓｍＪ中に含マレ６ＨＯＢｔ ｏ、１７ｓ、ｐ （Ｉ，
２２ミリモル）及びＣＨ２（Ｊ２ｓ ｍｌ中に含まれる
ＤＣＣ０，２７５ｇ（Ｉ，３３ミリモル）を添加した。
ｓｍＪ中に含マレ６ＨＯＢｔ ｏ、１７ｓ、ｐ （Ｉ，
２２ミリモル）及びＣＨ２（Ｊ２ｓ ｍｌ中に含まれる
ＤＣＣ０，２７５ｇ（Ｉ，３３ミリモル）を添加した。
３０分後、水浴を取去り、反応混合物をさらに３０分間
攪拌させた。
攪拌させた。
この時間の経過後、この溶液に、ＤＭＦ５１ｄ中に含ま
れるｇＧｌｐ −Ｄ −Ｌｙｓ （ＴＨＦ ） −Ｈ−
ＨＣＩ ０．４００Ｉ！（Ｉ，２２ミリモル）及びＮＭ
Ｍ １３４μｉ（Ｉ，２２ミリモル）を添加した。１時
間後、反応混合物を濾過し、 ＤＣＵをＣＨ２Ｃｌ２で
洗浄し、蒸発乾固させた。
れるｇＧｌｐ −Ｄ −Ｌｙｓ （ＴＨＦ ） −Ｈ−
ＨＣＩ ０．４００Ｉ！（Ｉ，２２ミリモル）及びＮＭ
Ｍ １３４μｉ（Ｉ，２２ミリモル）を添加した。１時
間後、反応混合物を濾過し、 ＤＣＵをＣＨ２Ｃｌ２で
洗浄し、蒸発乾固させた。
得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、１０分間攪拌し
た。
た。
不溶性残渣を反応混合物からｒ取し、ＮａＣ１飽和水溶
液、水及びエチルエーテルで洗浄した。
液、水及びエチルエーテルで洗浄した。
減圧下で乾燥した後、生成物を５チ炭酸水素ナトリウム
溶液及び水で洗浄し、最後に減圧下で乾燥した。
溶液及び水で洗浄し、最後に減圧下で乾燥した。
融点２１５−２２０°Ｃ（分解）をもつ生成物０．２０
０ ｇ（３０チ）が得られた。
０ ｇ（３０チ）が得られた。
〔α〕５：：＝＋２９．２°（＝１、ＭｅＯＨ中）ｒＲ
及びＩＨＮＭＲスペクトルは、所望化合物の構造と一致
した。
及びＩＨＮＭＲスペクトルは、所望化合物の構造と一致
した。
ルタミン酸（ｇＧｌｐ −Ｄ −Ｌｙｓ −（ＴＦＡ
） −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ−Ｃ０ＯＨ）の合成 りＭＦ５ｇ＋／に溶解したｇＧｌｐ −Ｄ −Ｌｙｓ
−（ＴＦＡ ）−Ｄ −Ｐｈｅ −Ｚ Ｏ，２００、
ｌｉｔ （０，３３ミリモル）の溶液に、メタノール／
水（Ｉ０／１ 、ｖ／ｖ ） ０．５ｄに溶解したＨＣ
ＯＯＮＨ４０，８３ｇ（Ｉ，３２ミリモルン及び木炭に
担持したパラジウム触媒０．２５０９を添加した。
） −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｈ−Ｃ０ＯＨ）の合成 りＭＦ５ｇ＋／に溶解したｇＧｌｐ −Ｄ −Ｌｙｓ
−（ＴＦＡ ）−Ｄ −Ｐｈｅ −Ｚ Ｏ，２００、
ｌｉｔ （０，３３ミリモル）の溶液に、メタノール／
水（Ｉ０／１ 、ｖ／ｖ ） ０．５ｄに溶解したＨＣ
ＯＯＮＨ４０，８３ｇ（Ｉ，３２ミリモルン及び木炭に
担持したパラジウム触媒０．２５０９を添加した。
反応を温度２５℃において１５分間で行なった。
ついで、反応混合物から触媒なｆ去し、溶液を蒸発乾固
させた。
させた。
残渣をジオキサン／ Ｈ２Ｏ（５０／ ５０、ｖ／ｖ）
ｏ、ｓｍ／に溶解し、凍結乾燥させた。
ｏ、ｓｍ／に溶解し、凍結乾燥させた。
純粋な生成物０．１４０９が収率８５チで得られた。
ルアラニル−（Ｒ，５）−２−メーＩＦ−ルマロニ−Ｄ
−Ｐｈｅ −（Ｒ，Ｓ ） ｍＡｌａ−Ｐｒｏ −（４
−（Ｒ，Ｓ ） ｍＡｌａ−Ｐｒｏ −（４−ａｌｌｏ
−３−Ｐｈ） −〇Ｍｅ０．１３７１７ （０，４０ミ
リモル）をＤＭＦ２０ｄに溶解させた。
−Ｐｈｅ −（Ｒ，Ｓ ） ｍＡｌａ−Ｐｒｏ −（４
−（Ｒ，Ｓ ） ｍＡｌａ−Ｐｒｏ −（４−ａｌｌｏ
−３−Ｐｈ） −〇Ｍｅ０．１３７１７ （０，４０ミ
リモル）をＤＭＦ２０ｄに溶解させた。
１ネ
この溶液をにぼ０°Ｃに冷却し、１Ｇ！ｐ −Ｄ −Ｌ
ｙｓ（ＴＦＡ ） −Ｄ−Ｐｈｅ −Ｈ−ＣＯＯＨＯ，
１４０，ｌｉｔ （０，２７ミリモル）、ＮＭＭ３２．
７μｌ（０，３ミリモル）。
ｙｓ（ＴＦＡ ） −Ｄ−Ｐｈｅ −Ｈ−ＣＯＯＨＯ，
１４０，ｌｉｔ （０，２７ミリモル）、ＮＭＭ３２．
７μｌ（０，３ミリモル）。
ＨＯＢｔ Ｏ，０５８ｊ；ｌ （０，４ミリモル）及
びＣＨ２Ｃ１ｚ ｔ 。
びＣＨ２Ｃ１ｚ ｔ 。
Ｍ中に溶解させたＤＣＣＯ，０８３ｐ （０，４ミリモ
ル）を添加した。
ル）を添加した。
１時間後、水浴を取去り、混合物を２．５時間。
激しく攪拌した。
反応終了後、ＤＣＵをｆ取し、ＤＭＦで洗浄した。
ｆ液及び洗液を併わせだ溶液を減圧下で蒸発乾固させた
。
。
残渣をｐＨ８，０のＮａＨＣＯ３溶液ｔ５ｍ中に再び懸
濁化し、混合物を約２０分間攪拌した。
濁化し、混合物を約２０分間攪拌した。
混合物を酢酸エチル５ｏｔｒｔｌで溶解し、分離した有
機相をＨ２Ｏ１０ｍ、 ５ ％重炭酸塩溶液工０ゴ及Ｈ
２０１ｏｍ／で洗浄した。
機相をＨ２Ｏ１０ｍ、 ５ ％重炭酸塩溶液工０ゴ及Ｈ
２０１ｏｍ／で洗浄した。
ついで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、酢酸エチルを留
去して乾固させ、最後に１得られた残渣をエチルエーテ
ルとともに粉砕し、濾過し、乾燥した。
去して乾固させ、最後に１得られた残渣をエチルエーテ
ルとともに粉砕し、濾過し、乾燥した。
融点１２０−１２２℃をもつ白色の粉末状生成物０．Ｌ
５０１が得られた（収率５７％）。
５０１が得られた（収率５７％）。
〔ａ ：）５８’ ＝ ＋ ２４．８°（ｃ ＝＝ ０
．５、ＭｅＯＨ）クロマトグラフィー分析では、微量の
不純物も存在しないことを示した。また、ｌ ＨＮＭＲ
スペクトルにより分子構造を確認した。
．５、ＭｅＯＨ）クロマトグラフィー分析では、微量の
不純物も存在しないことを示した。また、ｌ ＨＮＭＲ
スペクトルにより分子構造を確認した。
（Ｖ！ｉ） ｇｅｍ−ピログルタミル−Ｄ−リシル−Ｄ
−フェニル−アラニル−（Ｒ％５）−Ｚ−メチルマロニ
ル−プロリン−（４−７１：Ｉ−ｆオー〇Ｈ〕の合成 −ｍＡｌａ −Ｐｒｏ −（４−ａｌｌｏ −Ｓ −Ｐ
ｈ ） −０Ｍｅ ０．００７５ｇ（０，０８ミリモル
）をＨ２０／ジオキサン混合物（５０／ ５０、ｖ／ｖ
） １５１１１４！中に溶解させ、 ＮａＯＨの０．
５Ｎ水／ジオキサン（５０１５０、ｖ／ｖ ）溶液１１
％ −により、 ｐＨ１２，５においてにぼ１夜加水分解さ
せた。反応終了後、混合物を０．５ＮＨＣ１で中和した
。
−フェニル−アラニル−（Ｒ％５）−Ｚ−メチルマロニ
ル−プロリン−（４−７１：Ｉ−ｆオー〇Ｈ〕の合成 −ｍＡｌａ −Ｐｒｏ −（４−ａｌｌｏ −Ｓ −Ｐ
ｈ ） −０Ｍｅ ０．００７５ｇ（０，０８ミリモル
）をＨ２０／ジオキサン混合物（５０／ ５０、ｖ／ｖ
） １５１１１４！中に溶解させ、 ＮａＯＨの０．
５Ｎ水／ジオキサン（５０１５０、ｖ／ｖ ）溶液１１
％ −により、 ｐＨ１２，５においてにぼ１夜加水分解さ
せた。反応終了後、混合物を０．５ＮＨＣ１で中和した
。
反応混合物から溶媒を蒸発により分゛離し、残渣の液状
物を水で希釈した後、凍結乾燥させた。
物を水で希釈した後、凍結乾燥させた。
所望の生成物を、Ｌｉｃｈｒｏｐｅｐ Ｒ−１８（２５
−４０μ） （Ｍｅｒｃｋ社）でなる固定相を使用し、
溶離剤としてＴＦＡ Ｏ，１ｅＪ −ＭｅＣＮ ３８．
８ ％及び水を使用する調製用高圧液クロマトグラフィ
ーにより単離した。
−４０μ） （Ｍｅｒｃｋ社）でなる固定相を使用し、
溶離剤としてＴＦＡ Ｏ，１ｅＪ −ＭｅＣＮ ３８．
８ ％及び水を使用する調製用高圧液クロマトグラフィ
ーにより単離した。
３つのフラクション（総重量０．０５ ｇ ） （収率
８５チ）が得られ、ｆｐｋ−その後、有機溶媒を留去し
、凍結乾燥させた。
８５チ）が得られ、ｆｐｋ−その後、有機溶媒を留去し
、凍結乾燥させた。
第１のフラクション（０，０２１ｇ ） ＋ｉジアステ
レオ異性体ｇＧｌｐ −Ｄ −Ｌｙｓ −Ｄ −Ｐｈｅ
−（Ｓ ） −ｍＡｌａ −Ｐｒｏ −（４−ａｌｌ
ｏ−８−Ｐｈｅ ン−ＯＨに相当し、第３のフラクショ
７ （０，０１１ｐ ）は残基（Ｒ） −ｍＡｌａ−
ＯＨを有するジアステレオ異性体に相当し、第２のフラ
クション０．０１８ ｇ（カラムからの溶出の順）は２
種のペプチドジアステレオ異性体の混合物（相対割合は
測定不能）に相当するものであった。
レオ異性体ｇＧｌｐ −Ｄ −Ｌｙｓ −Ｄ −Ｐｈｅ
−（Ｓ ） −ｍＡｌａ −Ｐｒｏ −（４−ａｌｌ
ｏ−８−Ｐｈｅ ン−ＯＨに相当し、第３のフラクショ
７ （０，０１１ｐ ）は残基（Ｒ） −ｍＡｌａ−
ＯＨを有するジアステレオ異性体に相当し、第２のフラ
クション０．０１８ ｇ（カラムからの溶出の順）は２
種のペプチドジアステレオ異性体の混合物（相対割合は
測定不能）に相当するものであった。
第１のフラクションから単離された生成物は、比旋光度
〔α）５８’ ： ＋ ３２．３°（ｃ ＝Ｏ−６％
Ｈ２Ｏ）を有する。
Ｈ２Ｏ）を有する。
第２のフラクションから単離された生成物は、比旋光度
〔α〕５８９＝＋１９．２°（ｃ＝ｏ、ｓ、Ｈ２Ｏ）を
有する。
有する。
否
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ブラジキニン強化性ペンタペプチドの類似体であり
、血圧降下剤及び診断薬として使用される下記一般式（
I ）をもつｒｅｔｒｏ逆転ペプチド。 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２及びＲ＾３はＤ配置をもつアミノ酸の残基
であり、Ｒ＾１は天然ペプチド又は該天然ペプチドの類
似体の鎖中に存在するアミノ酸残基の１つの側鎖であり
、Ａは水素原子、炭素数１ないし７のアルキル基、アリ
ール基、アリールアルキレン基、ヒドロキシアルキレン
基であり、Ｂは水素原子、炭素数１ないし７のアルキル
基、アリール基、アリールアルキレン基、ヒドロキシア
ルキレン基、グアニジルアルキレン基、アミノアルキレ
ン基、アルキルオキシアルキレン基、アシルアミノアル
キレン基、イミダゾリールアルキレン基、インドリール
アルキレン基、メルカプトアルキレン基、アルキルメル
カプトアルキレン基、カルバモイルアルキレン基、カル
ボキシアルキレン基、アルキルカバミルアルキレン基、
又はアルキルオキシカルボニルアルキレン基であり、Ａ
及びＢは相互に結合することにより閉環して窒素及び炭
素原子上で環を形成する−（ＣＨ＿２）＿ｍ−残基でも
よく（ただし、この−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ブリッジの１
つの炭素はｏ−ベンジル基又はＳ−フェニル基に直接結
合する。ｍは３又は４である。）、Ｚは水酸基、アルキ
ルヒドロキシ基又はアミノ基である。 ２ 下記構造式で表わされる特許請求の範囲第１項記載
のｒｅｔｒｏ逆転ペプチド。 （Ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｐｒｏ（４−ａｌｌｏ−Ｓ−Ｐｈ）−ＯＨ３ 下記構
造式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のｒｅｔｒ
ｏ逆転ペプチド。 ▲数式、化学式、表等があります▼ −Ｐｒｏ（４−ａｌｌｏ−Ｓ−Ｐｈ）−ＯＨ４ 一般式
（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２及びＲ＾３はＤ配置をもつアミノ”であ
り、Ｒ＾１は天然ペプチド又は該天然ペプチドの類似体
の鎖中に存在するアミノ酸の残基の１つの側鎖であり、
Ａは水素原子、炭素数１ないし７のアルキル基、アリー
ル基、アリールアルキレン基、ヒドロキシアルキレン基
であり、Ｂは水素原子、炭素数１ないし７のアルキル基
、アリール基、アリールアルキレン基、ヒドロキシアル
キレン基、グアニジルアルキレン基、アミノアルキレン
基、アルキルオキシアルキレン基、アシルアミノアルキ
レン基、イミダゾリールアルキレン基、インドリールア
ルキレン基、メルカプトアルキレン基、アルキルメルカ
プトアルキレン基、カルバモイルアルキレン基、カルボ
キシアルキレン基、アルキルカルバミルアルキレン基、
又はアルキルオキシカルボニルアルキレン基であり、前
記Ａ及びＢは相互に結合することにより閉環して窒素及
び炭素原子上で環を形成する−（ＣＨ＿２）＿ｍ−残基
でもよく（ただし、この−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ブリッジ
の１つの炭素はｏ−ベンジル基又はＳ−フェニル基に直
接結合する。ｍは３又は４である。）、Ｚは水酸基、ア
ルキルヒドロキシ基又はアミノ基である）で表わされる
ｒｅｔｒｏ逆転ペプチドの合成法において、 ａ）不活性有機溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）の存在下、液相で、一般式（II）▲数式、化学式
、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素原子、アルキルオキシカルボニル
残基又はアリールアルキルオキシカルボニル残基であり
、Ｒ＾３及びＲ＾２はＤ配置をもつアミノ酸残基（ここ
で、側鎖内の活性残基は常法に従つて選ばれる保護基に
より適当に保護される）である。）を、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ及びｚは上記と同意義である。た
だし官能基は適当に保護される。）と縮合させ、 ｂ）このようにして得られた前記一般式（Ｉ）で表わさ
れる化合物の保護基を除去し、 ｃ）得られた化合物（Ｉ）を分離、精製することを特徴
とする、ｒｅｔｒｏ逆転Ｙプチドの合成法。 ５ 特許請求の範囲第４項記載の合成法において、前記
縮合反応を、温度−３０℃ないし１０℃、反応時間１な
いし４時間の条件下で行なう、ｒｅｔｒｏ逆転ペプチド
の合成法。 ６ 特許請求の範囲第４項記載の合成法において、前記
工程ｂ）における保護基の除去を、水酸化ナトリウムの
０．５Ｎ水／ジオキサン（割合＝１）溶液による加水分
解によつて行なう、ｒｅｔｒｏ逆転ペプチドの合成法。 ７ 特許請求の範囲第４項記載の合成法において、前記
工程ｃ）における精製を調製用高圧クロマトグラフィー
により行なう、ｒｅｔｒｏ逆転ペプチドの合成法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24200A/84 | 1984-12-21 | ||
| IT24200/84A IT1178789B (it) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Peptidi retro-invertiti analoghi del potenziatore della bradichinina bpp 5a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61155395A true JPS61155395A (ja) | 1986-07-15 |
Family
ID=11212508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60289135A Pending JPS61155395A (ja) | 1984-12-21 | 1985-12-21 | ｒｅｔｒｏ逆転ペプチド及びその合成法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4728725A (ja) |
| EP (1) | EP0185433A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61155395A (ja) |
| IT (1) | IT1178789B (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2052517T3 (es) * | 1986-07-16 | 1994-07-16 | Eniricerche Spa | Analogos de tuftsina parcialmente retroinversos, metodo de preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| US4927565A (en) * | 1986-12-19 | 1990-05-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted amino-4-hydroxy-pentenoic acid derivatives and their use |
| US5200506A (en) * | 1987-03-19 | 1993-04-06 | Eniricerche S.P.A. | Process for preparing new thymopentin retro-inverso analogs and fragments thereof and the intermediates obtained therein |
| BR9306984A (pt) * | 1992-08-27 | 1999-01-12 | Deakin Res Ltd | Análogo de antígeno de peptídeo de um antígeno de peptídeo nativo vacina anticorpo processo para vacinar um hospedeiro necessitando deste tratamento estojo diagnóstico processos para preparar um análogo de um antiígeno de um antígeno de peptídeo nativo para preparar uma vacina para analisar uma amostra para um antígeno de peptídeo nativo e para analisar uma amostra para um anticorpo |
| US5705481A (en) * | 1992-11-06 | 1998-01-06 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Cyclopeptides |
| US6458357B1 (en) | 1997-09-09 | 2002-10-01 | Myelos Corporation | Retro-inverso neurotrophic and analgesic peptides |
| BR0101088A (pt) * | 2001-03-19 | 2003-03-18 | Biolab Sanus Farmaceutica Ltda | Processo de isolamento e purificação de peptìdeos inibidores das vasopeptidases, com especificidade para o sìtio carboxìlico da enzima conversora da angiotensina, secretados pelas glândulas do veneno de serpentes (bpps), particularmente bothrops jararaca, ou produzidos endogenamente (evasins) possuindo ação vasodilatadora e anti-hipertensiva; processo de determinação da sequência de amido-ácidos dos peptìdios inibidores secretados pela glândula de veneno de serpentes (bpps) ou endógenos (evasins); processo de determinação da sequência de aminoácidos dos bpps por dedução do cdna dos precursores dessas moléculas expressos em tecidos de serpentes, especificamente bothrops jararaca. processo de determinação da sequência de aminoácidos dos evasins por dedução do cdna dos precursores dessas moléculas expressos em tecidos de serpentes, especificamente bothrops jararaca, processo de amplificação do cdna a partir das bibliotecas de cdna de pâncreas e/ou cérebro de serpentes, especificamente bothrops jararaca; processo de sìntese em fase sólida de peptìdeos inibidores das vasopeptidases com ação vasodilatadora e anti-hipertensiva, peptìdeos inibidores das vasopeptidases com ação anti-hipertensiva; utilização dos peptìdeos inibidores das vaso peptidases com ação vasodilatadora e anti-hipertensiva na obtenção de composições farmacêuticas; processo de determinação da atividade inibitória sobre as vasopeptidases e de atividade biológica sobre músculo liso, sistema cardiovascular e microcirculatório. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190891B (it) * | 1982-06-24 | 1988-02-24 | Anic Spa | Metodo per la sintesi in fase solida di polipeptidi retroinvertiti |
| IT1164225B (it) * | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione |
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1984
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