JPS61210097A - ペプチド及び該ペプチドの薬学上許容される塩、その製法及び血圧降下剤 - Google Patents
ペプチド及び該ペプチドの薬学上許容される塩、その製法及び血圧降下剤Info
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- JPS61210097A JPS61210097A JP61022206A JP2220686A JPS61210097A JP S61210097 A JPS61210097 A JP S61210097A JP 61022206 A JP61022206 A JP 61022206A JP 2220686 A JP2220686 A JP 2220686A JP S61210097 A JPS61210097 A JP S61210097A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0212—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -N-C-N-C(=0)-, e.g. retro-inverso peptides
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
に類似の部分的にｒｅｔｒｏ逆転された新規なペプチド
に係わる。該ペプチドは血圧降下剤として使用される。
に係わる。該ペプチドは血圧降下剤として使用される。
さらに詳述すれば、本発明は、下記一般式１で表わされ
る部分的にｒｅｔｒｏ逆転された新規なペプチド及びそ
の薬学上許容される塩に係わる。
る部分的にｒｅｔｒｏ逆転された新規なペプチド及びそ
の薬学上許容される塩に係わる。
式中、Ｒ１ 及びＲ２ は、同一又は異なる基であ
って、各々独立して、天然ペプチド中に存在するアミノ
酸残基のｆＭｌｌ３’を表わす。
って、各々独立して、天然ペプチド中に存在するアミノ
酸残基のｆＭｌｌ３’を表わす。
Ｘは、−ｓ−＠又は−ｏ − ａＨ２（（今である。
Ｚｔ／′ｉ、水酸基、アルコキシ基又はアミン基である
。
。
「薬学上許容される塩」とは、上記一般式Ｉの化合物の
各′！１１′；ｆ４機又は無機の酸及び塩基による塩を
いう。かかる塩は常法、たとえば遊離酸形又は遊離塩基
形の生成物を、生成する塩が不溶の溶媒又は媒体中にお
いて、又は容易に除去されつる溶媒中において、１当量
以上の適当な塩基又は咳と反応させることにより生成さ
れる。このような塩としては、アンモニウム塩、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの如きア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、有機塩基（たと
えばＮ−メチルーＤーグルカミン及びジシクロヘキシル
アミン）との塩、塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン
及びリシン）との塩等、及び有機又は無機酸（たとえば
ＨＣＪＬ， ＨＢｒ 、 Ｈ２ＳＯ４、Ｈ，ＰＱ４、ス
ルホン酸、シュウ酸、酢酸、ピバリン酸等）との塩を含
む。
各′！１１′；ｆ４機又は無機の酸及び塩基による塩を
いう。かかる塩は常法、たとえば遊離酸形又は遊離塩基
形の生成物を、生成する塩が不溶の溶媒又は媒体中にお
いて、又は容易に除去されつる溶媒中において、１当量
以上の適当な塩基又は咳と反応させることにより生成さ
れる。このような塩としては、アンモニウム塩、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムの如きア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、有機塩基（たと
えばＮ−メチルーＤーグルカミン及びジシクロヘキシル
アミン）との塩、塩基性アミノ酸（たとえばアルギニン
及びリシン）との塩等、及び有機又は無機酸（たとえば
ＨＣＪＬ， ＨＢｒ 、 Ｈ２ＳＯ４、Ｈ，ＰＱ４、ス
ルホン酸、シュウ酸、酢酸、ピバリン酸等）との塩を含
む。
無毒性の生理学上許容される塩が望ましいが、たとえば
生成物を単離又はｆＷ復する際には、他の塩も使用でき
る。
生成物を単離又はｆＷ復する際には、他の塩も使用でき
る。
本発明による化合物の中でも好適なものは、一般式■に
おいて、Ｒ１がアラニン、バリン、インロイシン及びロ
イシンの側鎖に相当するメチル基、２−プロピル基、２
−ブチル基及び２−メチル−１−１０ビル基でなる群か
ら選ばれる基であり、Ｒ２がフェニルアラニン、チロン
７及０’ヒスチジンの側鎖にそれぞれ相当するベンジル
基、４−ヒドロキシ−ベンジル基及び４−イミダゾリル
メチル基でなる群から選ばれる基であり、Ｘが−ｓ −
ｐｈ又は−０−ＣＨ２−Ｐｈ であり、２が水酸基又
はアルコキシ基である化合物である。
おいて、Ｒ１がアラニン、バリン、インロイシン及びロ
イシンの側鎖に相当するメチル基、２−プロピル基、２
−ブチル基及び２−メチル−１−１０ビル基でなる群か
ら選ばれる基であり、Ｒ２がフェニルアラニン、チロン
７及０’ヒスチジンの側鎖にそれぞれ相当するベンジル
基、４−ヒドロキシ−ベンジル基及び４−イミダゾリル
メチル基でなる群から選ばれる基であり、Ｘが−ｓ −
ｐｈ又は−０−ＣＨ２−Ｐｈ であり、２が水酸基又
はアルコキシ基である化合物である。
最も好ましい化合物は、前記一般式Ｉにおいて、Ｒ′
がアラニンの側鎖に相当するメチル基であり、Ｒ２がフ
ェニルアラニンの側鎖に相当するベンジル基であり、Ｘ
が前述の基であり、Ｚが水酸基である化合物である。
がアラニンの側鎖に相当するメチル基であり、Ｒ２がフ
ェニルアラニンの側鎖に相当するベンジル基であり、Ｘ
が前述の基であり、Ｚが水酸基である化合物である。
インビトロにおいてアンジオテンシンｚ換酵ｉ全阻害す
る本発明の化合物は、血圧降下剤として使用される。
る本発明の化合物は、血圧降下剤として使用される。
過去ＩＯ年間に、高血圧症の発症におけるレニン−アン
ジオテンシン−アルドステロン系の重要な役割を支持す
る多数のデータが蓄積されてきた。
ジオテンシン−アルドステロン系の重要な役割を支持す
る多数のデータが蓄積されてきた。
現在では、血液プラズマの偏性グロブリンに対するレニ
ンの作用により、デカペプチドであるアンジオテンシン
Ｉが生成され、このアンジオテンシン■が迅速に活性な
弁子物質（オクタペプチドであるアンジオテンシンｍ）
に変換されることが明らかになっている。このアンジオ
テンシン■は、動脈の平滑筋に対して作用して強力な血
管収縮作用金発暉する以外にも、副腎に直接作用して、
アルドステロンの分泌を促進し、これによりナトリウム
の貯留を起す。
ンの作用により、デカペプチドであるアンジオテンシン
Ｉが生成され、このアンジオテンシン■が迅速に活性な
弁子物質（オクタペプチドであるアンジオテンシンｍ）
に変換されることが明らかになっている。このアンジオ
テンシン■は、動脈の平滑筋に対して作用して強力な血
管収縮作用金発暉する以外にも、副腎に直接作用して、
アルドステロンの分泌を促進し、これによりナトリウム
の貯留を起す。
アンジオテンシンＩのアンジオテンシ／■への変換は、
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって行なわれ
る。このＡＣＥ は、強力な降圧作用ｔもつノナペプチ
ドであるブラジキニンの不活性化にも作用する。
アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって行なわれ
る。このＡＣＥ は、強力な降圧作用ｔもつノナペプチ
ドであるブラジキニンの不活性化にも作用する。
アンジオテンシン変換酵素のこれら二重の作用の結果、
動脈血圧の上昇金石く。
動脈血圧の上昇金石く。
最近では、ブラジキニンの活性を増大すせるペプチドが
、ボスロブス・ジャララカ（ＢｏｔｈｒｏｐｓＪａｒａ
ｒａｃａ ） 種の蛇の毒液から抽出された低分子量
フラクションから単離されている。さらに研究が行なわ
れ、これらのべ１チドがＡＣＥ 阻害剤としても活性で
あることが明らかになっている。
、ボスロブス・ジャララカ（ＢｏｔｈｒｏｐｓＪａｒａ
ｒａｃａ ） 種の蛇の毒液から抽出された低分子量
フラクションから単離されている。さらに研究が行なわ
れ、これらのべ１チドがＡＣＥ 阻害剤としても活性で
あることが明らかになっている。
これらのペプチドの中で、ペンタペプチドＧｌｐ−ＬＹ
Ｓ −Ｔｒｐ −Ａｌａ −Ｐｒｏ （ＢＰＰ５ａ）が
最も強力なＡＣＥ阻害削であることが知られている。こ
のような阻害剤について、アンジオテンシン変換酵素又
は哺乳動物が有するキナーゼ■によるアンジオテンシン
エのアンジオテンシン■への変換に由来するアンジオテ
ンシン性高血圧を緩和又はコントロールできる点に興味
が集まっている。アンジオテンシン変換酵素を阻害する
化合物は、腎性高血圧症、悪性高血圧症及び本態性高血
圧症の治療において、血圧降下剤として利用される。
Ｓ −Ｔｒｐ −Ａｌａ −Ｐｒｏ （ＢＰＰ５ａ）が
最も強力なＡＣＥ阻害削であることが知られている。こ
のような阻害剤について、アンジオテンシン変換酵素又
は哺乳動物が有するキナーゼ■によるアンジオテンシン
エのアンジオテンシン■への変換に由来するアンジオテ
ンシン性高血圧を緩和又はコントロールできる点に興味
が集まっている。アンジオテンシン変換酵素を阻害する
化合物は、腎性高血圧症、悪性高血圧症及び本態性高血
圧症の治療において、血圧降下剤として利用される。
これらの阻害剤は診断薬としても使用される。
実際、高血圧症の長期間の治療では、治療法の選択にあ
たり、ＡＣＥ阻害剤の使用によるレニン−アンジオテン
シン系の連累度の測定が可能であることが重要である。
たり、ＡＣＥ阻害剤の使用によるレニン−アンジオテン
シン系の連累度の測定が可能であることが重要である。
ペンタペプチドＢＰＰ５ａは、ラットにおいて実験的に
誘発された腎臓−血管高血圧をコントロールでき、冠状
動脈に直接注射されたブラジキニンのインビボ活性を増
強し、脳内に直接注入される場合には、アンジオテンシ
ン系の０Ｎ８−介在弁子及びタキカルデイツク（ｔａｃ
ｋｙｃａｒｄｉｃ ）作用を阻害するため、治療におい
て大いに有効であると思われる。
誘発された腎臓−血管高血圧をコントロールでき、冠状
動脈に直接注射されたブラジキニンのインビボ活性を増
強し、脳内に直接注入される場合には、アンジオテンシ
ン系の０Ｎ８−介在弁子及びタキカルデイツク（ｔａｃ
ｋｙｃａｒｄｉｃ ）作用を阻害するため、治療におい
て大いに有効であると思われる。
しかし、ペグチド咀害削を薬剤として使用するためには
、インビボ生化学的安定性も要求されるため、アンジオ
テンシン変換酵素に対するＢＰＰ５゜の極端な不安定性
が、かかるペプチドの薬剤としての使用を妨げている。
、インビボ生化学的安定性も要求されるため、アンジオ
テンシン変換酵素に対するＢＰＰ５゜の極端な不安定性
が、かかるペプチドの薬剤としての使用を妨げている。
ｏｎｄｅｔｔｉ Ｍ、Ａ、らは、ＢＰＰ５ａをアンジオ
テンシン変換酵素と１５分間予培養する場合、阻害活性
が完全に失なわれる事実を報告している〔「アニュアル
・リポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Ａｎ
ｎｕａｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ酵素に対する抵抗性をもっＢＰＰ
５ａ類似体が、トリブトファン部分を７エニルアラニン
で置換え、ベプチドセクエンスのＰｈｅ’ −Ａｌａ’
ＩＩｓ合（奪累加水分解に対して最も影響を受は易
い結合部位である）を適当に逆転することＫより合成さ
れている。これＫより得られた化合物、すなわちペンタ
ペプチドＧｌｐ −Ｌｙｅ −ｇＰｈｅ −ｍＡｌａ
−Ｐｒｏ −ＯＨは、アンジオテンシン変換酵素の阻害
に係わるインビトロのテストにおいて、天然物質（ＢＰ
Ｐ、＆）又は相当する非逆転ペプチドＧｌｐ −Ｌｙａ
−Ｐｈｅ −Ａｌａ −Ｐｒ。
テンシン変換酵素と１５分間予培養する場合、阻害活性
が完全に失なわれる事実を報告している〔「アニュアル
・リポーツ・イン・メディシナル・ケミストリー（Ａｎ
ｎｕａｉ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ酵素に対する抵抗性をもっＢＰＰ
５ａ類似体が、トリブトファン部分を７エニルアラニン
で置換え、ベプチドセクエンスのＰｈｅ’ −Ａｌａ’
ＩＩｓ合（奪累加水分解に対して最も影響を受は易
い結合部位である）を適当に逆転することＫより合成さ
れている。これＫより得られた化合物、すなわちペンタ
ペプチドＧｌｐ −Ｌｙｅ −ｇＰｈｅ −ｍＡｌａ
−Ｐｒｏ −ＯＨは、アンジオテンシン変換酵素の阻害
に係わるインビトロのテストにおいて、天然物質（ＢＰ
Ｐ、＆）又は相当する非逆転ペプチドＧｌｐ −Ｌｙａ
−Ｐｈｅ −Ａｌａ −Ｐｒ。
−ＯＨの１０００倍以上のＩＣ５，を示した。
発明者らは、 ｒｅｔｒｏ逆転ペプチドセクエンスの
プロリン鴨基を−ｓ４基又は−ｏ −ｃＨ２七 基で
Ｃ−置換されたグロリン残基で置換える場合、これによ
り得られる化合物のＡＣＥ阻害が極めて高い（ただし、
天然物質の１０倍以下ではあるが）だけでなく、酵素の
存在下における安定性も極めて高い。
プロリン鴨基を−ｓ４基又は−ｏ −ｃＨ２七 基で
Ｃ−置換されたグロリン残基で置換える場合、これによ
り得られる化合物のＡＣＥ阻害が極めて高い（ただし、
天然物質の１０倍以下ではあるが）だけでなく、酵素の
存在下における安定性も極めて高い。
の表に示す結果を与えた。表中、ＩＣ６゜はアンジオテ
ンシン変換噂素を５０％阻害するテスト化合物の濃度（
８Ｍ）ｔ−示す。このテストで使用した酵素は、「バイ
オケミカル・ファーマコロジ−（Ｂｉ ｏｃｈｅｍ 。
ンシン変換噂素を５０％阻害するテスト化合物の濃度（
８Ｍ）ｔ−示す。このテストで使用した酵素は、「バイ
オケミカル・ファーマコロジ−（Ｂｉ ｏｃｈｅｍ 。
たものである。
ベプチドセクエンス ＩＣ５゜（８Ｍ）ａ）
ＧＬｐ−Ｌｙｓ−ｇＰｈｅ−（Ｓ）ｍＡｌａ→ｒｏ（
８−Ｐｈ）−０Ｔ（１，１ｂ） ＧＬｐ−Ｌｙｅ−ｇＰ
ｈｅ−（Ｒ）ｍＡｌａ−Ｐｒｏ（８−Ｐｈ）→）１
７０ｃ） Ｇｌｐ−Ｌｙａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−０）１ ０．１ｄ） Ｇｌｐ−
Ｌｙｅ−’Ｉ’ｒｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−０）１（ＢＰＰ
５．） ０．１
ｅ） Ｇｌｐ−Ｌｙａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｒｏ（Ｂ−
Ｐｈ）−０）１ ０．０６ｆ） Ｇｌｐ−
Ｌｙｅ−ｇＰｈｅ−（３）ｍＡｌａ−Ｐｒｏ−ＯＨ１４
０ｇ） Ｇｌｐ−Ｌｙｅ−ｇＰｈｅ−（Ｒ）ｍＡｌａ−
Ｐｒｏ−ＯＨ２９０化合物Ｃ）、ｄ）及びｅ）はアンジ
オテンシン変換酵素によりインビトロにおいて迅速に劣
化されるが、化合物ａ）、ｂ）、ｆ）及びｇ）はＡＣＥ
による開裂に対して完全な抵抗性を示した。麻酔した常
ＦＥ注のラットについて行なったインビボ実験では、０
．１８１１７／■りの用量で静脈注射した際、本発明の
化合物（化合物ａ）で示される）の降圧作用として、血
圧が約２０ｗａＨｔ低下することが確認された。
ＧＬｐ−Ｌｙｓ−ｇＰｈｅ−（Ｓ）ｍＡｌａ→ｒｏ（
８−Ｐｈ）−０Ｔ（１，１ｂ） ＧＬｐ−Ｌｙｅ−ｇＰ
ｈｅ−（Ｒ）ｍＡｌａ−Ｐｒｏ（８−Ｐｈ）→）１
７０ｃ） Ｇｌｐ−Ｌｙａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−０）１ ０．１ｄ） Ｇｌｐ−
Ｌｙｅ−’Ｉ’ｒｐ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−０）１（ＢＰＰ
５．） ０．１
ｅ） Ｇｌｐ−Ｌｙａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｐｒｏ（Ｂ−
Ｐｈ）−０）１ ０．０６ｆ） Ｇｌｐ−
Ｌｙｅ−ｇＰｈｅ−（３）ｍＡｌａ−Ｐｒｏ−ＯＨ１４
０ｇ） Ｇｌｐ−Ｌｙｅ−ｇＰｈｅ−（Ｒ）ｍＡｌａ−
Ｐｒｏ−ＯＨ２９０化合物Ｃ）、ｄ）及びｅ）はアンジ
オテンシン変換酵素によりインビトロにおいて迅速に劣
化されるが、化合物ａ）、ｂ）、ｆ）及びｇ）はＡＣＥ
による開裂に対して完全な抵抗性を示した。麻酔した常
ＦＥ注のラットについて行なったインビボ実験では、０
．１８１１７／■りの用量で静脈注射した際、本発明の
化合物（化合物ａ）で示される）の降圧作用として、血
圧が約２０ｗａＨｔ低下することが確認された。
従って、本発明の化合物は、高血圧症及びこれに関連す
る症状の治療に使用される。この目的のために、本発明
の化合物は、経口投与用として錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、又は静脈注射又は筋肉的注射用として殺菌
された溶液又は懸濁液の如き固状又は液状の剤形で使用
される。
る症状の治療に使用される。この目的のために、本発明
の化合物は、経口投与用として錠剤、カプセル剤又はエ
リキシル剤、又は静脈注射又は筋肉的注射用として殺菌
された溶液又は懸濁液の如き固状又は液状の剤形で使用
される。
治療にあたり最適な薬理的効果を得るよう患者に投与さ
れる１日当りの用１１は、病気の性質及び程度、患者０
休暇、適用ルート及び現在の医療処置法に応じて、也者
ごとに選択される。
れる１日当りの用１１は、病気の性質及び程度、患者０
休暇、適用ルート及び現在の医療処置法に応じて、也者
ごとに選択される。
しかしながら、好適な１日当りの用量は、一般的には約
１ないし１０００ツで、好ましくは２又は３回に分けて
適用される。好ましくは、患者の１日当り約２．５ない
し２５０ツ、さらに好ましくは約２．５ないし１００ツ
である。
１ないし１０００ツで、好ましくは２又は３回に分けて
適用される。好ましくは、患者の１日当り約２．５ない
し２５０ツ、さらに好ましくは約２．５ないし１００ツ
である。
本発明による化合物は、当分野で公知であり、現在治療
に使用されている他の面王降下削と組合せて適用されう
る。代表的には、本発明の化合物は、一般式１の化合物
又は薬学上許蓉されるこれら化合物の塩を有効成分とし
て含有すると共に、任意に、補助の血壬降下活性成分全
含有し、さらに生理学的に許容されるビヒクル、キャリ
ヤー、医薬品添加剤、結合剤、保存剤、安定化削、看香
削が薬学上の許容量内で配合されてなる薬用組成物とさ
れる。これら組成物におけろ有効成分の量は、上記範囲
内の好適用電が達成されるように選択される。
に使用されている他の面王降下削と組合せて適用されう
る。代表的には、本発明の化合物は、一般式１の化合物
又は薬学上許蓉されるこれら化合物の塩を有効成分とし
て含有すると共に、任意に、補助の血壬降下活性成分全
含有し、さらに生理学的に許容されるビヒクル、キャリ
ヤー、医薬品添加剤、結合剤、保存剤、安定化削、看香
削が薬学上の許容量内で配合されてなる薬用組成物とさ
れる。これら組成物におけろ有効成分の量は、上記範囲
内の好適用電が達成されるように選択される。
一般式１で表わされる化合物は、一般式■Ｇｌｐ−Ｌｙ
ｓ−ＮＨ−ＣＨ−Ｎｌ２ （式中、Ｒは前記と同意義であり、これらの基は適当に
保護される）で表わされろＮ−アシル化ｇｅ＋ｎ−ジア
ミノ残基と、一般式■ （式中、Ｒ１及びｘＨ前記の意義と同じであり、これら
の基は必要により保護され、Ｚは容易に除去されるアル
コキシ基である）で表わされるペプチドフラグメントと
を、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド又ＵＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールから選ばれるカップリ
ング剤の存在下で縮合させることにより容易に調映され
る。
ｓ−ＮＨ−ＣＨ−Ｎｌ２ （式中、Ｒは前記と同意義であり、これらの基は適当に
保護される）で表わされろＮ−アシル化ｇｅ＋ｎ−ジア
ミノ残基と、一般式■ （式中、Ｒ１及びｘＨ前記の意義と同じであり、これら
の基は必要により保護され、Ｚは容易に除去されるアル
コキシ基である）で表わされるペプチドフラグメントと
を、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド又ＵＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールから選ばれるカップリ
ング剤の存在下で縮合させることにより容易に調映され
る。
この縮合反応は、代表的には、はぼ当モル割合の反応体
及びカップリング剤を、温度−１０°Ｃないし室温にお
いて、高い極性をもつ中住Ｍ機溶媒中で反応させること
により行なわれる。好適な溶媒としては、たとえばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等がある。
及びカップリング剤を、温度−１０°Ｃないし室温にお
いて、高い極性をもつ中住Ｍ機溶媒中で反応させること
により行なわれる。好適な溶媒としては、たとえばジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等がある。
好適には、縮合は、一般式■（式中、Ｒ２が前記と同意
義であり、かかる基Ｒ２の官能基は、リシンアミノ基と
同様に、必要により適当に保護されろ）で表わされる化
合物の酸付加塩の溶液を、第３アミンの如き酸受容剤の
存在下で、前記一般式■で表わされる反応体及びカップ
リング剤の溶液に徐々に添加することによって行なわれ
る。
義であり、かかる基Ｒ２の官能基は、リシンアミノ基と
同様に、必要により適当に保護されろ）で表わされる化
合物の酸付加塩の溶液を、第３アミンの如き酸受容剤の
存在下で、前記一般式■で表わされる反応体及びカップ
リング剤の溶液に徐々に添加することによって行なわれ
る。
縮合終了後、保護基を同時に除去し、得られた一般式１
のペプチドを、たとえば抽出、向流分配、沈殿、晶析又
はクロマトグラフィーによって回収、精製する。
のペプチドを、たとえば抽出、向流分配、沈殿、晶析又
はクロマトグラフィーによって回収、精製する。
一般式■の化合物において、Ｒ１が結合する炭素はＬ−
又ＵＤ−配置のいずれでもよく、セクエンスの他のアミ
ノ酸はいずれもＬ−配置ヲもつ。
又ＵＤ−配置のいずれでもよく、セクエンスの他のアミ
ノ酸はいずれもＬ−配置ヲもつ。
従って、化合物は、２つの異性体のいずれ小の形状又は
これらの混合物として存在する。−〇 −Ｒ’が特定の
配置のみをもつ一般式■の反応体を上記方法で使用する
場合には、一般式■の化合物の一方の異性体が選択的に
得られる。別法として、異性体の混合物が得られた場合
、必要によっては、従来のクロマトグラフィー法（代表
的には、逆転用ＨＰＬＣ！ ） により、それぞれの
純粋な異性体に分離される。
これらの混合物として存在する。−〇 −Ｒ’が特定の
配置のみをもつ一般式■の反応体を上記方法で使用する
場合には、一般式■の化合物の一方の異性体が選択的に
得られる。別法として、異性体の混合物が得られた場合
、必要によっては、従来のクロマトグラフィー法（代表
的には、逆転用ＨＰＬＣ！ ） により、それぞれの
純粋な異性体に分離される。
一般式１のセクエンスにおけるアミノ酸構造部分
は一般にＬ−（又はＳ−）配置であることが好ましいが
、一般式■の化合物として、Ｌ（又はＳ）異性体化合物
だけでなく、Ｓ及びＳ異性体（後者はＳ異性体よりも活
性がかなり劣るが、■害ではないンの混合物も使用でき
る。
、一般式■の化合物として、Ｌ（又はＳ）異性体化合物
だけでなく、Ｓ及びＳ異性体（後者はＳ異性体よりも活
性がかなり劣るが、■害ではないンの混合物も使用でき
る。
代表的には、精製は、各々の異性体への分離と同様、固
定相としてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ２５−４０ ／ｊ
ｍ樹脂（Ｍｅｒｃｋ社）ｆ：１更用し、トリフルオル酢
酸０．１％を含ＭするＣＨ，ＯＮ／Ｈ２０混合物で溶出
する逆転用ＨＰＬＣ法によって行なわれる。
定相としてＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐ ２５−４０ ／ｊ
ｍ樹脂（Ｍｅｒｃｋ社）ｆ：１更用し、トリフルオル酢
酸０．１％を含ＭするＣＨ，ＯＮ／Ｈ２０混合物で溶出
する逆転用ＨＰＬＣ法によって行なわれる。
生成物の同定にはＮＭＲを便用する。
生成物の純度については、Ｈ２０／ＭｅＣＮ、０．１％
ＴＦＡ 水溶液／ＭｅｃＮ ′？ｃ溶離削系として
使用する逆転用ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＯ）及びｎ−ブ
タノール／酢酸／水（４／ｌ／１）、クロロホルム／メ
タノール／酢實（８５／］ ０１５ ）、ｎ−ブタノー
ル／イソプロパツール／ Ｉ Ｎ ＮＨ４ＯＨ／酢酸
エチル（］／１１５／ｌ）の有機相を溶離削系として使
用するシリカゲルＴＬＣによって検討を行なう。
ＴＦＡ 水溶液／ＭｅｃＮ ′？ｃ溶離削系として
使用する逆転用ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＯ）及びｎ−ブ
タノール／酢酸／水（４／ｌ／１）、クロロホルム／メ
タノール／酢實（８５／］ ０１５ ）、ｎ−ブタノー
ル／イソプロパツール／ Ｉ Ｎ ＮＨ４ＯＨ／酢酸
エチル（］／１１５／ｌ）の有機相を溶離削系として使
用するシリカゲルＴＬＣによって検討を行なう。
なお、一般式■及び■で表わされる原料化合物は、公知
の技術、たとえば「ペプチド合１戊（Ｐｅｐｔｉｄｅ
５ｙｎｔｈｅｓｉＳ） Ｊ Ｉｎｔｅｒｓｃｔｅｎｃｅ
社出版、ニューヨーク、】９７６及びＧｒｏｓｓ
Ｅ、及びＭｅｉ ｅｎｈｏ ｆｅｒ 編「ペプチド（
Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ） ＪＶｏｌ ｌ Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ 社出版、ニューヨーク、］
９７９にＢｏｄｏｎｓｚｋ＋ Ｍ、 及び０ｎｄｅｔ
ｔｉ Ｍ、Ａ、 （：よって記載されたペプチド合成法
に従って容易に調製さ、れる。
の技術、たとえば「ペプチド合１戊（Ｐｅｐｔｉｄｅ
５ｙｎｔｈｅｓｉＳ） Ｊ Ｉｎｔｅｒｓｃｔｅｎｃｅ
社出版、ニューヨーク、】９７６及びＧｒｏｓｓ
Ｅ、及びＭｅｉ ｅｎｈｏ ｆｅｒ 編「ペプチド（
Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ） ＪＶｏｌ ｌ Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ 社出版、ニューヨーク、］
９７９にＢｏｄｏｎｓｚｋ＋ Ｍ、 及び０ｎｄｅｔ
ｔｉ Ｍ、Ａ、 （：よって記載されたペプチド合成法
に従って容易に調製さ、れる。
下記の実施例は、本発明の代表的な化合物及び一般式「
及び■の原料化合物の調製法１ｒ：説明するものである
。
及び■の原料化合物の調製法１ｒ：説明するものである
。
本明細層では以下の符号を使用している。
Ｂｏａ ＝第３ブトキシカルボニル、Ｚ＝ベンジルオキ
シカルボニル、ＢｔＯ＝エチルエーテル、ＯＢｕ’
＝第３ブチルエーテル、ｏｃａ ＝ Ｎ、Ｎ’ −ジシ
クロへキシルカルボジイミド、ＤＣＵ＝ジシクロヘキシ
ル尿ｉ％ Ｉ（ＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンシトリアゾ
ール、 ＤＭＦ ＝＝ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＭ：Ｎ−メチ
ルモルホリン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタ
ノール、ＭｅＣＮ ＝アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ ＝
酢酸エチル、Ｅｔ２゜＝エチルエーテル、ＴＦＡ＝トリ
フルオル酢酸、ＢＴＩ ＝ １．１− （ビス（トリフ
ルオロアセトキシ）ヨード〕ベンゼン 実ｔｎｉ七クリ ピログルタミル−リシル−８６ｍフェニルアラニル−”
＋Ｓ）＜２−メチルマロニル）−（４−アローチオフェ
ニル）（ブロリンンの合成 Ｎａ−１３ブ）キシカルポニルーフェニルアラニルアＢ
ｏｃＰｈ ２．６５ Ｐ Ｃ１０ミリモル）を無水のＴ
ＨＦ１５１１１１Ｋ溶解させた。
シカルボニル、ＢｔＯ＝エチルエーテル、ＯＢｕ’
＝第３ブチルエーテル、ｏｃａ ＝ Ｎ、Ｎ’ −ジシ
クロへキシルカルボジイミド、ＤＣＵ＝ジシクロヘキシ
ル尿ｉ％ Ｉ（ＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンシトリアゾ
ール、 ＤＭＦ ＝＝ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＭ：Ｎ−メチ
ルモルホリン、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタ
ノール、ＭｅＣＮ ＝アセトニトリル、ＥｔＯＡｃ ＝
酢酸エチル、Ｅｔ２゜＝エチルエーテル、ＴＦＡ＝トリ
フルオル酢酸、ＢＴＩ ＝ １．１− （ビス（トリフ
ルオロアセトキシ）ヨード〕ベンゼン 実ｔｎｉ七クリ ピログルタミル−リシル−８６ｍフェニルアラニル−”
＋Ｓ）＜２−メチルマロニル）−（４−アローチオフェ
ニル）（ブロリンンの合成 Ｎａ−１３ブ）キシカルポニルーフェニルアラニルアＢ
ｏｃＰｈ ２．６５ Ｐ Ｃ１０ミリモル）を無水のＴ
ＨＦ１５１１１１Ｋ溶解させた。
得られた溶液を一１５°Ｃに冷却し、窒素雰囲気に維持
し、この溶液にＮＭＭｌ、０１？（ｌｏミリモルン及び
インブチルクロロホルメート１．３６５’（１０ミリモ
ル）を添加し、２分後、２８％水酸化ナトリウム（０，
３７５Ｐ、１１ミリモル〕、水溶液を添加した。添加の
間、温度を一１０°Ｃ以下に維持した。
し、この溶液にＮＭＭｌ、０１？（ｌｏミリモルン及び
インブチルクロロホルメート１．３６５’（１０ミリモ
ル）を添加し、２分後、２８％水酸化ナトリウム（０，
３７５Ｐ、１１ミリモル〕、水溶液を添加した。添加の
間、温度を一１０°Ｃ以下に維持した。
２時間後、溶媒を留去し、過剰の水金添加して残渣を沈
殿させた。得られた生成物をＰ取し、水で洗浄し、つい
でＰ２Ｏ５で乾燥させた。
殿させた。得られた生成物をＰ取し、水で洗浄し、つい
でＰ２Ｏ５で乾燥させた。
Ｍ、Ｐ、＝１４７〜１４８°Ｃ
〔α）２５＝ ０．５４°（Ｃ＝３．ＯＤＭＦ ）元素
分析（ＣＩＪＨ２ＯＮ２０！ ） （％）：理論値 ｃ
６３．６］ 、 Ｈ７，６３、Ｎ １０．６０測定値
０６３．５０ 、 Ｈ７，７０、Ｎ ＩＵ、６１クロ
マトグラフイ一分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ）では不純物
が存在しないことを示しＬ ’ＨＮＭＲによＶ所定の
構；青であることを確碌した。
分析（ＣＩＪＨ２ＯＮ２０！ ） （％）：理論値 ｃ
６３．６］ 、 Ｈ７，６３、Ｎ １０．６０測定値
０６３．５０ 、 Ｈ７，７０、Ｎ ＩＵ、６１クロ
マトグラフイ一分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ）では不純物
が存在しないことを示しＬ ’ＨＮＭＲによＶ所定の
構；青であることを確碌した。
合成
Ｚ −Ｌｙｓ（Ｂｏす１．９ ？ （５ミリモルフを無
水のＴ［−ＩＦ １５度ｌに俗解させた。
水のＴ［−ＩＦ １５度ｌに俗解させた。
得られた溶液を一］５°Ｃに冷却し、窒素雰囲気に維持
して、ｎＭｙｏ、５ｙ＜ｓミリモル〕及びインブチルク
ロロホルメート０．６８ ？ （５ミリモル）を添加し
た。２分後、ＤＭＦ中にＰｈｅＮＨ２ＨＣｊ！ １．２
ｙ−（０，６ミリモル）（ＥｔＯＡＩｃ中において、
４．５ＮＨｃｆでＢｏｃＰｈｅＮＨ２から第３ブトキシ
カルボニル基を除去することにより得られるう及びＮＭ
Ｍ Ｏ，６？ （６ミリモル）を含む溶液を添加した。
して、ｎＭｙｏ、５ｙ＜ｓミリモル〕及びインブチルク
ロロホルメート０．６８ ？ （５ミリモル）を添加し
た。２分後、ＤＭＦ中にＰｈｅＮＨ２ＨＣｊ！ １．２
ｙ−（０，６ミリモル）（ＥｔＯＡＩｃ中において、
４．５ＮＨｃｆでＢｏｃＰｈｅＮＨ２から第３ブトキシ
カルボニル基を除去することにより得られるう及びＮＭ
Ｍ Ｏ，６？ （６ミリモル）を含む溶液を添加した。
添加の間、温度ｔ−−１０°Ｃ以下に維持した。
ＰｈｅＮＨ２の消失を確昭した後、反応混合物を蒸発乾
固した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＩＮ酸水素ナ
トリウム、水、５％クエン酸及び水で洗浄した。ＥｔＯ
Ａｃ溶液をＭＩＩＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去すること
により得られた生成物′ＩＦ！：Ｅｔ２０ で先浄し
、ついで乾燥させた。
固した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＩＮ酸水素ナ
トリウム、水、５％クエン酸及び水で洗浄した。ＥｔＯ
Ａｃ溶液をＭＩＩＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去すること
により得られた生成物′ＩＦ！：Ｅｔ２０ で先浄し
、ついで乾燥させた。
Ｍ、Ｐ、＝１８２〜】８４°Ｃ
〔α）” ＝−２０，８°（０＝１．ＯＤＭＦ ）元素
分析（Ｃ２８Ｈ３ｏＮ４０６）（％）：理論値 Ｃ６３
，８６、Ｈ７，２７、Ｎ １０．６４測定値 Ｃ６３，
７７、Ｈ７，０、ｕ １０．５９Ｇｌｐ Ｏ，５１６ｆ
（４ミリモル）を無水のＴＨＦ ２０扉ＩＫ溶解させ
た。
分析（Ｃ２８Ｈ３ｏＮ４０６）（％）：理論値 Ｃ６３
，８６、Ｈ７，２７、Ｎ １０．６４測定値 Ｃ６３，
７７、Ｈ７，０、ｕ １０．５９Ｇｌｐ Ｏ，５１６ｆ
（４ミリモル）を無水のＴＨＦ ２０扉ＩＫ溶解させ
た。
得られた溶ｇｌ−ｔｓ°Ｃに冷却し、窒素雰囲気に維持
して、ＮＭＭ Ｏ，４ｔ （４ミリモル）及びインブチ
ルクロロホルメート０．５３ Ｐ Ｃ４ミリモル）を添
加した。２分後、ＤＭＦ中にＬｙｓ（Ｂｏリ−ＰｈｅＮ
Ｈ２（１０幅Ｐｄ−炭素を使用する接独水素化によりＺ
−ＬｙＳ（、Ｂｏｃ）−ＰｈｅＮＨ，、からベンジル
オキシカルボニル基を除去することによって得られろ）
１．６９−（４ミリモル）を含む溶液を添加した。添加
の間、温度を−１０”Ｃ以丁に維持した。
して、ＮＭＭ Ｏ，４ｔ （４ミリモル）及びインブチ
ルクロロホルメート０．５３ Ｐ Ｃ４ミリモル）を添
加した。２分後、ＤＭＦ中にＬｙｓ（Ｂｏリ−ＰｈｅＮ
Ｈ２（１０幅Ｐｄ−炭素を使用する接独水素化によりＺ
−ＬｙＳ（、Ｂｏｃ）−ＰｈｅＮＨ，、からベンジル
オキシカルボニル基を除去することによって得られろ）
１．６９−（４ミリモル）を含む溶液を添加した。添加
の間、温度を−１０”Ｃ以丁に維持した。
Ｌ”／５（ＢｏリーＰｈｅＮＨ２の消失を確昭した後、
反応混合物を蒸発乾固し、残渣を５チ炙酸水素す） Ｉ
Ｊウム、水、５％クエン酸及び水で洗浄した。Ｐ２Ｏ５
で乾燥させた後、生成物’ｉ Ｅｔ２０ で洗浄し、
再び乾燥させた。
反応混合物を蒸発乾固し、残渣を５チ炙酸水素す） Ｉ
Ｊウム、水、５％クエン酸及び水で洗浄した。Ｐ２Ｏ５
で乾燥させた後、生成物’ｉ Ｅｔ２０ で洗浄し、
再び乾燥させた。
Ｍ、Ｐ、 ＝ １８０〜１８２°Ｃ
［α］”＝ −１９，６８°（Ｃ二０．５６０ＭＦ／ヘ
キサフルオロイノブロバツール１／Ｉ （ｖ／ｖ月 元素分析（Ｃ２５Ｈ５，Ｎ５０６）（％）：理論値 ｃ
５９．６２ 、 Ｈ７，４１、Ｎ １３．９１測定値
ｃ ５９．５９ 、 Ｈ７，３２、Ｎ １３．８５
Ｂｏａ−Ｐｒｏ （４−ａｌｌｏ−８−Ｐｈ）−０Ｍ
ｅ ３．５９ｙ−（］０．６ミリモル）全温度約４°
Ｃにおいてメタノール１０ｒａｔに溶解させた。
キサフルオロイノブロバツール１／Ｉ （ｖ／ｖ月 元素分析（Ｃ２５Ｈ５，Ｎ５０６）（％）：理論値 ｃ
５９．６２ 、 Ｈ７，４１、Ｎ １３．９１測定値
ｃ ５９．５９ 、 Ｈ７，３２、Ｎ １３．８５
Ｂｏａ−Ｐｒｏ （４−ａｌｌｏ−８−Ｐｈ）−０Ｍ
ｅ ３．５９ｙ−（］０．６ミリモル）全温度約４°
Ｃにおいてメタノール１０ｒａｔに溶解させた。
得られた溶液に、メタノールＩＯｍＪ中にＮ ａ ＯＨ
ｌ、２７ ！ｉ’ （３１，８ミリモル）′ｆｆ：含有
する溶液を添加した。加水分解全部ｖ４°Ｃで１６時間
行なった。
ｌ、２７ ！ｉ’ （３１，８ミリモル）′ｆｆ：含有
する溶液を添加した。加水分解全部ｖ４°Ｃで１６時間
行なった。
反応後、反応混合物を水で希釈し、メタノールを留去し
、水相’ｅＯ，］Ｎ Ｈｃｉで中和した。
、水相’ｅＯ，］Ｎ Ｈｃｉで中和した。
水溶液を酢Ｔ設エチルで抽出し、Ｍ様相を留去し、この
ようにして得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チルの８（Ｊ／２ｏ（ｖ／ｖ）混合物紫浴離削とするシ
リカゲル吸収クロマトグラフィー（Ｌｏｂａ、ｒ−Ｍｅ
ｒｃｋ ）で精製した。
ようにして得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チルの８（Ｊ／２ｏ（ｖ／ｖ）混合物紫浴離削とするシ
リカゲル吸収クロマトグラフィー（Ｌｏｂａ、ｒ−Ｍｅ
ｒｃｋ ）で精製した。
これにより油状生成物３．３７ ？が得られた（収率＝
９４％）。
９４％）。
元素分析（Ｃ４６Ｈ２，Ｎ０４Ｓ）（％）：理論値 ｃ
／１９．４ 、 Ｈ６，４９、Ｎ ３．１０測定値
０４５．０ 、 Ｈ６，４０、Ｎ ２．８６Ｂｏａ−（
４−ａｌｌｏ−８−Ｐｂ）Ｐｒｏ−ＯＨ３，２３ｊｔ
（１０ミリモル）を、Ｈｃｉで飽和した酢酸エチル２０
ｒｎｌ中に溶解させ、得られた溶液を室温（２０〜２５
°Ｃ）に１５分間維持した。ついで、溶媒を留去し、融
点１３８〜１４０°Ｃをもつ粉末状生成物２゜５デを得
た。
／１９．４ 、 Ｈ６，４９、Ｎ ３．１０測定値
０４５．０ 、 Ｈ６，４０、Ｎ ２．８６Ｂｏａ−（
４−ａｌｌｏ−８−Ｐｂ）Ｐｒｏ−ＯＨ３，２３ｊｔ
（１０ミリモル）を、Ｈｃｉで飽和した酢酸エチル２０
ｒｎｌ中に溶解させ、得られた溶液を室温（２０〜２５
°Ｃ）に１５分間維持した。ついで、溶媒を留去し、融
点１３８〜１４０°Ｃをもつ粉末状生成物２゜５デを得
た。
’ ＨＮＭＲ分析により、生成物が純粋であることを確
昭した。
昭した。
［（ＣＪｗＨＰｒｏ（４−ａｌｌｏ−８−Ｐｈ）−ＯＨ
２，５９ｙ−（１０ミリモル）全ジオキサン／エチレン
グリコールの９／１（ｖ／ｖ）混合物２５’ｍｌ中に溶
解させた。温度を約４”ＧＫ惟持し、この溶液をインブ
チレンで飽和し、室温で４８時間攪拌した。反応後、混
合物音５％ＮａＨＣＯ，水溶液で処理し、ついで酢酸エ
チルで抽出した。
２，５９ｙ−（１０ミリモル）全ジオキサン／エチレン
グリコールの９／１（ｖ／ｖ）混合物２５’ｍｌ中に溶
解させた。温度を約４”ＧＫ惟持し、この溶液をインブ
チレンで飽和し、室温で４８時間攪拌した。反応後、混
合物音５％ＮａＨＣＯ，水溶液で処理し、ついで酢酸エ
チルで抽出した。
溶媒全留去して乾固し、油状残渣全酢酸エチルで抽出し
、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
塩ｋＰ取し、ジベンゼンスルホンイミド全添加した後、
反応混合物を蒸発乾固し、エチルエーテル／石油エーテ
ルの４ｏ／￥０吹ろ〕混合物から所望の生成物を結晶生
成物として回収した（ ４．４ Ｐ ）。
反応混合物を蒸発乾固し、エチルエーテル／石油エーテ
ルの４ｏ／￥０吹ろ〕混合物から所望の生成物を結晶生
成物として回収した（ ４．４ Ｐ ）。
Ｍ、Ｐ、＝９８〜９９°Ｃ
〔α） ＝−７，２°（Ｃ＝ Ｑ、５ ＭｅＯＨ）（
Ｒ，Ｓ） −２−メｆルマロニルー（４−７０−チオフ
ェニル）−Ｐｒｏ（４−ａｌｌｏ −Ｓ −Ｐｈ） −
０Ｂｕ ）の合成酢酸エチル中においてＤＢＳＩ −
Ｈ−Ｐｒｏ（４−ａｌｌｏ−８−Ｐｈ）ＯＢｕ” ｆ
５％ＮａＨＣＯ，水溶液で処理することにより得られた
Ｈ−Ｐｒｏ（４−ａｌｔｏ−３−Ｐｈ）ＯＢｕ Ｑ、
４５？（１，６ミリモル）のｃＨ２ｃｊ！２（２０ｒｒ
ｔｅ） 溶液に、Ｅｔｏｏｃ −ＣＴ（（ＣＨ，）
−Ｃ０ＯＨ０，２９７ｙ″ （２，１ミ リ モ
ル ）及びＨｏ５ｔ０．２９７Ｐ（２，１ミリモル）
全添加し、反応混合物を約Ｏ″Ｃに冷却した後、ＤＣＧ
Ｏ，４２９ｇ−（２゜１ミリモル）全添加した。反応
混合物全室温で約１２０分間攪拌した。
Ｒ，Ｓ） −２−メｆルマロニルー（４−７０−チオフ
ェニル）−Ｐｒｏ（４−ａｌｌｏ −Ｓ −Ｐｈ） −
０Ｂｕ ）の合成酢酸エチル中においてＤＢＳＩ −
Ｈ−Ｐｒｏ（４−ａｌｌｏ−８−Ｐｈ）ＯＢｕ” ｆ
５％ＮａＨＣＯ，水溶液で処理することにより得られた
Ｈ−Ｐｒｏ（４−ａｌｔｏ−３−Ｐｈ）ＯＢｕ Ｑ、
４５？（１，６ミリモル）のｃＨ２ｃｊ！２（２０ｒｒ
ｔｅ） 溶液に、Ｅｔｏｏｃ −ＣＴ（（ＣＨ，）
−Ｃ０ＯＨ０，２９７ｙ″ （２，１ミ リ モ
ル ）及びＨｏ５ｔ０．２９７Ｐ（２，１ミリモル）
全添加し、反応混合物を約Ｏ″Ｃに冷却した後、ＤＣＧ
Ｏ，４２９ｇ−（２゜１ミリモル）全添加した。反応
混合物全室温で約１２０分間攪拌した。
沈殿したジシクロヘキシル尿素＋Ｐ去し、得られた混合
物を５％Ｎ ａＨＣＯｓ 水＠腹、５％クエン酸及び
ＮａＣＪ 飽和水溶液で洗浄した。このようにして得ら
れた粗生成物全酢酸エチルに溶解させ、ついでＭ、ｐｓ
ｏ、で乾燥させた。
物を５％Ｎ ａＨＣＯｓ 水＠腹、５％クエン酸及び
ＮａＣＪ 飽和水溶液で洗浄した。このようにして得ら
れた粗生成物全酢酸エチルに溶解させ、ついでＭ、ｐｓ
ｏ、で乾燥させた。
ｎ−へキサン／酢酸エチルの７０／３ｏ（ｖ／Ｖ）混合
物を溶離剤とするシリカゲル吸収クロマトグラフィーに
より生成物を精製した。油状生成物（分析の結果、純物
質であった） ０．２３９−が得られた（収率＝３７．
５％ン。
物を溶離剤とするシリカゲル吸収クロマトグラフィーに
より生成物を精製した。油状生成物（分析の結果、純物
質であった） ０．２３９−が得られた（収率＝３７．
５％ン。
ｇｔｏｏｃ −ＣＦＩ（ＣＨｓ） −Ｃｏ −Ｐｒｏ（
４−ａｌｌｏ−８−Ｐｈ）ＯＢｕ’０．２３０？ Ｃ
０，６ミ リ モ ル ） を、 ＮａＯＨＯ，０７
２？ ’に含有するメタノール１．５肩Ａ’中に溶
解させ、反応を１５分間続けた。ついで水を添加し、メ
タノールを留去し、クエン酸ヲ添加することにより水溶
液を酸性化してｐＨを４．０とし、酢酸エチルで抽出し
た。ついで、有機相＠ ＮａｃＪ−飽和水溶液で洗浄し
、ＭｙＳＯ４で乾燥させた。塩ｔＰ去した後、有機溶媒
を減圧下で留去したところ、油状生成物０．１８２１／
が得られた（収率＝８０％）。
４−ａｌｌｏ−８−Ｐｈ）ＯＢｕ’０．２３０？ Ｃ
０，６ミ リ モ ル ） を、 ＮａＯＨＯ，０７
２？ ’に含有するメタノール１．５肩Ａ’中に溶
解させ、反応を１５分間続けた。ついで水を添加し、メ
タノールを留去し、クエン酸ヲ添加することにより水溶
液を酸性化してｐＨを４．０とし、酢酸エチルで抽出し
た。ついで、有機相＠ ＮａｃＪ−飽和水溶液で洗浄し
、ＭｙＳＯ４で乾燥させた。塩ｔＰ去した後、有機溶媒
を減圧下で留去したところ、油状生成物０．１８２１／
が得られた（収率＝８０％）。
’ ＨＮＭＲで生成物の構造を確認し、クロマトグラフ
ィー分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ）により、生成物が純粋
であることを確認した。
ィー分析（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ）により、生成物が純粋
であることを確認した。
ピログルタミル−リシル（Ｎ’−第３ブトキシカルボニ
ル〕−（４−アローチオフェニルングロリン第３ブチル
エステルＰｒｏｌｉｎｅ−ＯＢｕ ）の合成 りＭＦ １０ ｔｔｔｌ中にＦ（ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ，
） −〇〇 −Ｐｒｏ （４−ａｌｌｏ −Ｓ −Ｐｈ
）ＯＢｕ Ｏ，１８２？（０，４８ミリモル）７＆：
溶解させた。
ル〕−（４−アローチオフェニルングロリン第３ブチル
エステルＰｒｏｌｉｎｅ−ＯＢｕ ）の合成 りＭＦ １０ ｔｔｔｌ中にＦ（ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ，
） −〇〇 −Ｐｒｏ （４−ａｌｌｏ −Ｓ −Ｐｈ
）ＯＢｕ Ｏ，１８２？（０，４８ミリモル）７＆：
溶解させた。
得られた溶液を０°Ｃに冷却し、ＤＭＦに溶解させたＨ
ｏＢＯ，０６８？（０，４８ミリモル）及びＤＣＣＯ，
０９９Ｐ （０，４８ミリモル）を添加した。２０分後
、ＤＭＦ及びトリエチルアミン６６μｊ（０，４ミリモ
ル）°の溶液に溶解したＧｌｐ−Ｌｙｓ（Ｓｏリ−ｇＰ
ｈｅ−Ｈ−ＨＣｊ Ｏ，２００？ （０，４ミリモル）
をさらに添加した。反応混合物′ＪｆＩ：ｏ″Ｃに１時
間静置し、ついで室温で１夜静置した。洗穀したＤＣＵ
ｆｆ去し、冷たいＤＭＦ（４°Ｃ）で慎重に洗浄した。
ｏＢＯ，０６８？（０，４８ミリモル）及びＤＣＣＯ，
０９９Ｐ （０，４８ミリモル）を添加した。２０分後
、ＤＭＦ及びトリエチルアミン６６μｊ（０，４ミリモ
ル）°の溶液に溶解したＧｌｐ−Ｌｙｓ（Ｓｏリ−ｇＰ
ｈｅ−Ｈ−ＨＣｊ Ｏ，２００？ （０，４ミリモル）
をさらに添加した。反応混合物′ＪｆＩ：ｏ″Ｃに１時
間静置し、ついで室温で１夜静置した。洗穀したＤＣＵ
ｆｆ去し、冷たいＤＭＦ（４°Ｃ）で慎重に洗浄した。
ｒ液と洗浄液を併わせ、濃縮乾固した。残渣として得ら
れた生成物を酢酸モチルで大まかに粉砕し、５チＮａＨ
ＣＯｓ 水溶液、５チクエン酸及びＮａ（Ｊ−飽和水
溶液て順次洗浄した。
れた生成物を酢酸モチルで大まかに粉砕し、５チＮａＨ
ＣＯｓ 水溶液、５チクエン酸及びＮａ（Ｊ−飽和水
溶液て順次洗浄した。
再び酢酸エチルで洗浄したところ、Ｍ、Ｐ、 ＝１４０
−１４２°ｃ、 （α）。＝−１８，０°（ｏ＝ｌ
ＭｅＯＨ） ｔ−有する純粋な生成物０．２００ ？が
得られた（収率＝５８チ）。
−１４２°ｃ、 （α）。＝−１８，０°（ｏ＝ｌ
ＭｅＯＨ） ｔ−有する純粋な生成物０．２００ ？が
得られた（収率＝５８チ）。
クロマトグラフィー分析では、不純物が全く存在しない
ことを示し、’ ＨＮＭＲにより構造を確認した。
ことを示し、’ ＨＮＭＲにより構造を確認した。
フェニルアラニル−（Ｒ＋”） ２−ｉチルマロニル−
（４−７０−ｍＡｌａ −Ｐｒｏ （４−ａｌｌｏ −
Ｓ −Ｐｈ）ＯＨの合成（Ｒ，Ｓ）ｍＡｌａ−Ｐｒｏ（
４−ａｌｌｏ−５Ｐｈ）ＯＢｕ Ｏ，０８ｔ（０，
１ミリモル）を含有する懸濁液中に塩化水素全１０分間
発泡させた。
（４−７０−ｍＡｌａ −Ｐｒｏ （４−ａｌｌｏ −
Ｓ −Ｐｈ）ＯＨの合成（Ｒ，Ｓ）ｍＡｌａ−Ｐｒｏ（
４−ａｌｌｏ−５Ｐｈ）ＯＢｕ Ｏ，０８ｔ（０，
１ミリモル）を含有する懸濁液中に塩化水素全１０分間
発泡させた。
原料物質の消失を確認した後、溶媒を留去して乾固し、
残渣ｔ−Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの９０／ｉｇ （ｖ／ｖ）混合
物で抽出し、沈殿物をＦ去した。
残渣ｔ−Ｈ２Ｏ／ＴＦＡの９０／ｉｇ （ｖ／ｖ）混合
物で抽出し、沈殿物をＦ去した。
得られた溶液を蒸留乾固し、固定相としてＬｌｃｈｒｏ
ｐｒｅｐ ２５〜４０ ／Ａｍ （Ｍｅｒａｋ）３
５ ｔ ’ｆｆ使用し、ＴＦＡ Ｏ，１ｆｂを含Ｍする
１ ５ ％ Ｈ２０／ＭｅＯＮ混合物を溶離剤とする逆
転相ｗ４ｍ１！ＨＰＬＯによって所望の生成物を単離し
た。
ｐｒｅｐ ２５〜４０ ／Ａｍ （Ｍｅｒａｋ）３
５ ｔ ’ｆｆ使用し、ＴＦＡ Ｏ，１ｆｂを含Ｍする
１ ５ ％ Ｈ２０／ＭｅＯＮ混合物を溶離剤とする逆
転相ｗ４ｍ１！ＨＰＬＯによって所望の生成物を単離し
た。
所望の生成物を含有するフラクションを集め、ＭｅＣＮ
を留去した。ついで、所望の生成物を凍結乾燥させ
た。
を留去した。ついで、所望の生成物を凍結乾燥させ
た。
（α） ＝−１５°（ｃ＝ｌ ＭｅＯＨ）アミノ酸分
析：
析：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なる基であつて
、互いに独立して、天然ペプチド中に存在するアミノ酸
の残基の側鎖を表わし、Ｘは−Ｓ−Ｐｈ又は−Ｏ−ＣＨ
＿２−Ｐｈであり、Ｚは水酸基、アルコキシ基又はアミ
ノ基である）で表わされるペプチド及び該ペプチドの薬
学上許容される塩。 ２ 特許請求の範囲第１項記載のものにおいて、前記一
般式 I のＲ＾１がメチル基、２−プロピル基、２−ブ
チル基及び２−メチル−１−プロピル基でなる群から選
ばれる基であり、Ｒ＾２がベンジル基、４−ヒドロキシ
ベンジル基及び４−イミダゾリールメチル基でなる群か
ら選ばれる基であり、Ｘが−Ｓ−Ｐｈ又は−Ｏ−ＣＨ＿
２−Ｐｈであり、Ｚが水酸基又はアルコキシ基である、
ペプチド及び該ペプチドの薬学上許容される塩。 ３ 特許請求の範囲第２項記載のものにおいて、Ｒ＾１
がメチル基であり、Ｒ＾２がベンジル基であり、Ｚが水
酸基である、ペプチド及び該ペプチドの薬学上許容され
る塩。 ４ 構造式 Ｇｌｐ−Ｌｙｓ−ｇＰｈｅ−ｍＡｌａ−Ｐｒｏ（４−ア
ロ−Ｓ−フェニル）−ＯＨを有する、特許請求の範囲第
３項記載のペプチド及び該ペプチドの薬学上許容される
塩。 ５ 式 Ｇｌｐ−Ｌｙｓ−ｇＰｈｅ−ｍ（Ｓ）Ａｌａ−Ｐｒｏ（
４−アロ−Ｓ−フェニル）−ＯＨを有する、特許請求の
範囲第４項記載のペプチド及び該ペプチドの薬学上許容
される塩。 ６ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なる基であつて
、互いに独立して、天然ペプチド中に存在するアミノ酸
の残基の側鎖を表わし、Ｘは−Ｓ−Ｐｈ又は−Ｏ−ＣＨ
＿２−Ｐｈであり、Ｚは水酸基、アルコキシ基又はアミ
ノ基である）で表わされるペプチド及び該ペプチドの薬
学上許容される塩の製法において、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は前記と同じ基であり、これらの基は適
当に保護される）で表わされるジエムアミノ誘導体を、
一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＸは前記と同意義であり、Ｚは容易
に除去されるアルコキシ基であり、基は適当に保護され
ていてもよい）で表わされるペプチドフラグメントと、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールでなるカップリング剤の存
在下で反応させ、保護基を除去し、前記一般式 I で表
わされる化合物を回収し、 （ａ）異性体の混合物として得られる場合には、各々の
異性体に分離し、 （ｂ）必要であれば、常法に従つて、薬学上許容される
塩を調製する ことを特徴とする、ペプチド及び該ペプチドの薬学上許
容される塩の製法。 ７ 一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は異なる基であつて
、互いに独立して、天然ペプチド中に存在するアミノ酸
の残基の側鎖を表わし、Ｘは−Ｓ−Ｐｈ又は−Ｏ−ＣＨ
＿２−Ｐｈであり、Ｚは水酸基、アルコキシ基又はアミ
ノ基である）で表わされるペプチド及び該ペプチドの薬
学上許容される塩を有効成分とする血圧降下剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19391A/85 | 1985-02-05 | ||
| IT19391/85A IT1184317B (it) | 1985-02-05 | 1985-02-05 | Retro-inverso analoghi del peptide potenziatore della bradichina bpp5a |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61210097A true JPS61210097A (ja) | 1986-09-18 |
Family
ID=11157295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61022206A Pending JPS61210097A (ja) | 1985-02-05 | 1986-02-05 | ペプチド及び該ペプチドの薬学上許容される塩、その製法及び血圧降下剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0190597A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61210097A (ja) |
| AU (1) | AU590536B2 (ja) |
| CA (1) | CA1284550C (ja) |
| IT (1) | IT1184317B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4977268A (en) * | 1988-04-08 | 1990-12-11 | Duke University | Boron dipeptide compounds |
| WO2015197723A1 (en) * | 2014-06-25 | 2015-12-30 | Flamma S.P.A. | Process for preparing d-arginyl-2,6-dimethyl-l-tyrosyl-l-lysyl-l-phenylalaninamide |
| ES2890676T3 (es) * | 2014-06-30 | 2022-01-21 | Flamma Spa | Procedimiento para la producción de D-arginil-2,6-dimetil-L-tirosil-L-lisil-L-fenilalaninamida |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190891B (it) * | 1982-06-24 | 1988-02-24 | Anic Spa | Metodo per la sintesi in fase solida di polipeptidi retroinvertiti |
| IT1164225B (it) * | 1983-05-13 | 1987-04-08 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti del pentapeptide potenziante la bradichina bpp5a e metodi per la loro preparazione |
| IT1206339B (it) * | 1984-01-13 | 1989-04-14 | Anic Spa | Analoghi retro-invertiti esapeptidici c-terminali della sostanza p. |
-
1985
- 1985-02-05 IT IT19391/85A patent/IT1184317B/it active
-
1986
- 1986-01-20 EP EP86100676A patent/EP0190597A3/en not_active Ceased
- 1986-01-24 AU AU52715/86A patent/AU590536B2/en not_active Ceased
- 1986-02-04 CA CA000501088A patent/CA1284550C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-05 JP JP61022206A patent/JPS61210097A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0190597A2 (en) | 1986-08-13 |
| AU590536B2 (en) | 1989-11-09 |
| IT8519391A0 (it) | 1985-02-05 |
| IT1184317B (it) | 1987-10-28 |
| AU5271586A (en) | 1986-08-14 |
| CA1284550C (en) | 1991-05-28 |
| EP0190597A3 (en) | 1988-03-23 |
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