JPS5951249A - 新規ペプチド化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規ペプチド化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物Info
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- JPS5951249A JPS5951249A JP57160138A JP16013882A JPS5951249A JP S5951249 A JPS5951249 A JP S5951249A JP 57160138 A JP57160138 A JP 57160138A JP 16013882 A JP16013882 A JP 16013882A JP S5951249 A JPS5951249 A JP S5951249A
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- compound
- hydrogen
- lower alkyl
- acyl
- alkoxy
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規ペプヂI゛化合物及びその薬学的に許容
しうる塩、その製法11トびにそれらを含有する医薬組
成物に1ν1する。
しうる塩、その製法11トびにそれらを含有する医薬組
成物に1ν1する。
近年、種々のペプチド及びその誘導体が合成され、生体
に対する作用がliJF究されζいる。本発明者は、1
31 、1!研究の結果、優れた抗潰瘍作用と共に抗血
栓作用を併せ持ち、しかも低毒性の医薬とし゛C有用な
新規ペプチド化合物を見いだし、本発明を完成した。
に対する作用がliJF究されζいる。本発明者は、1
31 、1!研究の結果、優れた抗潰瘍作用と共に抗血
栓作用を併せ持ち、しかも低毒性の医薬とし゛C有用な
新規ペプチド化合物を見いだし、本発明を完成した。
4゛発明の目的は、医jffにおいて有用な新規ペプチ
1゛化合物を提供することにあり、また、そのM漬方法
、さらには4゛発明ペプチ1゛化合物を含有してなる医
薬組成物及びその使用方法を提供することにある。
1゛化合物を提供することにあり、また、そのM漬方法
、さらには4゛発明ペプチ1゛化合物を含有してなる医
薬組成物及びその使用方法を提供することにある。
本発明ペプチ1゛化合物は、次の一般式(夏)で表わさ
れる化合物である。
れる化合物である。
〔式中、Aは保iI基を有していてもよいアミノ酸残基
、R1は水素、(1級アルキル、′rトシル゛rルコキ
シ力ルボニル、又はアラルキルオキシカルボニル(ハロ
ゲン、アルコキシ、二l Ulで置換され”(いてもよ
い)、R2はヒドロキシ、′rアルコキシ゛rリールオ
ギシ、アラルキルオキシソはアミノ (低級アルキルで
置換されていCも3;、い)■≧3は水素、低級アルキ
ル、アシル、又はアラルギル、R4は水素、トシル、l
−リチル、アラルキル又はアラルキルオキシカルボニル
(ハロゲン、アルコキシ、二l・口で置換されていても
よい)、R5は水素、低級アルキル、アシル、lシル、
アルコキシカルボニル、又はアラルキルオキシカル・1
之二/!/ (ハロゲン、アルコキシ、二I・口でj,
、7換されていてもよい)を表わす。] 本発明においては、ペプチド及び′rミノ酸は国際純正
比・用化学連合( IUPAC )−国際生化学連合(
Illl)採用の略号及び当該分野で繁用されζいる略
号で表わされる。
、R1は水素、(1級アルキル、′rトシル゛rルコキ
シ力ルボニル、又はアラルキルオキシカルボニル(ハロ
ゲン、アルコキシ、二l Ulで置換され”(いてもよ
い)、R2はヒドロキシ、′rアルコキシ゛rリールオ
ギシ、アラルキルオキシソはアミノ (低級アルキルで
置換されていCも3;、い)■≧3は水素、低級アルキ
ル、アシル、又はアラルギル、R4は水素、トシル、l
−リチル、アラルキル又はアラルキルオキシカルボニル
(ハロゲン、アルコキシ、二l・口で置換されていても
よい)、R5は水素、低級アルキル、アシル、lシル、
アルコキシカルボニル、又はアラルキルオキシカル・1
之二/!/ (ハロゲン、アルコキシ、二I・口でj,
、7換されていてもよい)を表わす。] 本発明においては、ペプチド及び′rミノ酸は国際純正
比・用化学連合( IUPAC )−国際生化学連合(
Illl)採用の略号及び当該分野で繁用されζいる略
号で表わされる。
例えば、下記の略号が使用される。
Ser: ムリン
11is; ヒスチジン
1、ys: リジン
G I y : グリシン
Ala: アラニン
Sar: N−メチルグリシン(サルコシン)
1、 eu : l:I−イシンj’ ro:
プロリン (PVr ) G 111 : ピログルタミン
酸Tyr: チロシン Trp: Iリプトファン 本発明にお0るアミノ酸残基は、D一体、I、一体、D
L一体の何れであってもよい。
1、 eu : l:I−イシンj’ ro:
プロリン (PVr ) G 111 : ピログルタミン
酸Tyr: チロシン Trp: Iリプトファン 本発明にお0るアミノ酸残基は、D一体、I、一体、D
L一体の何れであってもよい。
前記一般式(+)中、Aは、保護基を有し°CL%−(
もよいアミノ酸、例えば、タンパク質を構成するα−ア
ミノ酸であってもよく、好ましくはG Iy、 A l
a。
もよいアミノ酸、例えば、タンパク質を構成するα−ア
ミノ酸であってもよく、好ましくはG Iy、 A l
a。
Sar、 L1311% Pro、 (pyr
) Glu、 Tyr、 Trp等であり、保護基と
しては通常のペプチド合成で用む)られる゛rミノ1饋
の保護基が利用できる。
) Glu、 Tyr、 Trp等であり、保護基と
しては通常のペプチド合成で用む)られる゛rミノ1饋
の保護基が利用できる。
R1は、水素;メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、へ4−シル等の直鎖若しくは分岐状の炭素数1
乃至6の低級アルキル;アセチル、プし+ピオニル、ブ
チリル、ベンゾイル等の脂肋族若しくは芳香族アシル;
t−ブlキシカルボニル、t−ペンチルオキシカルボニ
ル等のアルコキシカルボニル;rζンジルオキシカルホ
ニル、0−クロ11ベンジルオキシカノトホニル、p−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ρ−二トロベンジ
ルオキシ力ルボニル等のハロゲン、アルコキシ、ニトロ
で置換されてい“Cもよいアラルキルオキシカルボニル
であり、ペプチド合成において通常利用される保護基で
あっ′Cもよい。
ンチル、へ4−シル等の直鎖若しくは分岐状の炭素数1
乃至6の低級アルキル;アセチル、プし+ピオニル、ブ
チリル、ベンゾイル等の脂肋族若しくは芳香族アシル;
t−ブlキシカルボニル、t−ペンチルオキシカルボニ
ル等のアルコキシカルボニル;rζンジルオキシカルホ
ニル、0−クロ11ベンジルオキシカノトホニル、p−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ρ−二トロベンジ
ルオキシ力ルボニル等のハロゲン、アルコキシ、ニトロ
で置換されてい“Cもよいアラルキルオキシカルボニル
であり、ペプチド合成において通常利用される保護基で
あっ′Cもよい。
R2は、ヒドロキシ;メトキシ、工1・4−シ、ブしl
ボキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル第4−シ
等の直鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至6のアルコキシ
;フェノキシ等のアリールオキシ;ベンジルオキシ等の
アラルキルオキシ;又はR工として記載した炭素数1乃
至6の低級アルキルで七ノー=又はジー置換されてもよ
いアミノであり、ペプチ1を合成にHLlて通常利用さ
れる保1[Jであつ−Cもよい。
ボキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル第4−シ
等の直鎖若しくは分岐状の炭素数1乃至6のアルコキシ
;フェノキシ等のアリールオキシ;ベンジルオキシ等の
アラルキルオキシ;又はR工として記載した炭素数1乃
至6の低級アルキルで七ノー=又はジー置換されてもよ
いアミノであり、ペプチ1を合成にHLlて通常利用さ
れる保1[Jであつ−Cもよい。
R3は、β−ヒドロキシ基の水素原子が非置換又はR工
として記載した炭素数1乃至6の低級アットキット例え
ば、t−ブチル、アシル若しくはアラJl/キ/l/、
例えば、ベンジルによって置換されたものであり、−ζ
プチド合成において・通常利用される保護基であっても
よい。
として記載した炭素数1乃至6の低級アットキット例え
ば、t−ブチル、アシル若しくはアラJl/キ/l/、
例えば、ベンジルによって置換されたものであり、−ζ
プチド合成において・通常利用される保護基であっても
よい。
R4は、β−イミダゾリルの水素原子が非置換、又はト
シ.ル、トリチル、アラルキル、Roとして記載したア
ラルキルオキシカルボニル(ハロゲン、アルコキシ、二
I・、、口で置換されていて.もよい)によって置換さ
れたものであ.、す、ペプチド、合成において通常利用
される保g!基であってもよい。
シ.ル、トリチル、アラルキル、Roとして記載したア
ラルキルオキシカルボニル(ハロゲン、アルコキシ、二
I・、、口で置換されていて.もよい)によって置換さ
れたものであ.、す、ペプチド、合成において通常利用
される保g!基であってもよい。
R5は、ε−アミノが非置換、又はR工として記載した
炭素数1乃至6の低級アルキル、アシル、1シル、アル
コキシクルボニル、アラルキルオキシカル、l之ニル(
ハロゲン、アル:1キシ、二1・口.で置換されていて
もよい)、例えば、ベンジルオキシカルボニル、で置換
されたものであり、ペプチド合成におい”C通常利用さ
れる保護vであってもにい。
炭素数1乃至6の低級アルキル、アシル、1シル、アル
コキシクルボニル、アラルキルオキシカル、l之ニル(
ハロゲン、アル:1キシ、二1・口.で置換されていて
もよい)、例えば、ベンジルオキシカルボニル、で置換
されたものであり、ペプチド合成におい”C通常利用さ
れる保護vであってもにい。
本発明ペプチド化合物は、前記一般式(1)で表わされ
る化合物の薬学的にz′1容しうる塩を包含し、例えば
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過 −塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ハ
ロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石
酸、コハク酸、グル、コン酸、乳酸、マロン酸、フマー
ル酸、アン1ラニル酸、安息香m、ケイ皮酸、p〜トル
エンスルボン酸、ナフタレンスルポン酸、スルファニル
酸等の有IllrJj&との酸付加塩、又はす1リウム
、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、又はカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、又はアルミニ
ウ.ム等の金属との塩があげられる。
る化合物の薬学的にz′1容しうる塩を包含し、例えば
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過 −塩素
酸、チオシアン酸、ホウ酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ハ
ロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石
酸、コハク酸、グル、コン酸、乳酸、マロン酸、フマー
ル酸、アン1ラニル酸、安息香m、ケイ皮酸、p〜トル
エンスルボン酸、ナフタレンスルポン酸、スルファニル
酸等の有IllrJj&との酸付加塩、又はす1リウム
、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、又はカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、又はアルミニ
ウ.ム等の金属との塩があげられる。
本発明ペプチド化合物は、その金属錯化合物を包含し、
例えば、亜鉛、ニソゲiル、コバルI・、銅、鉄等との
錯化合物があげられる。
例えば、亜鉛、ニソゲiル、コバルI・、銅、鉄等との
錯化合物があげられる。
これらの塩もしくは金属錯化合物は公知の方法により、
遊離の本発明ぺてチド化合物より製造でき、あるいは相
互に変換できる。
遊離の本発明ぺてチド化合物より製造でき、あるいは相
互に変換できる。
本発明ペプチ1゛化合物は、ペプチド化学における通常
の方法によっ゛ζ製造することができ、液相法若しくは
固相法のいずれによってもよい。
の方法によっ゛ζ製造することができ、液相法若しくは
固相法のいずれによってもよい。
ペブチI!結合を形成さ・lるための縮合法とし′ζは
′メジド法、活性エステル法、混合酸無水物法、酸クロ
1月′法、縮合.剤を用いる方法等があり、これらを必
要に応じて単独で或いは適宜組み合わ・υて用いること
ができる。。
′メジド法、活性エステル法、混合酸無水物法、酸クロ
1月′法、縮合.剤を用いる方法等があり、これらを必
要に応じて単独で或いは適宜組み合わ・υて用いること
ができる。。
縮合反応に際し゛C,原料となるアミノ酸又はペプチI
゛は、本発明ペプチド化合物を構成する適当な置換基及
び/又はペプチド化学で通常用いられる保護基を有し°
ζいるものを用いることができ、反応に関与しないカル
ボキシル基、アミノ基を公知の方法で保護したり、また
反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活性化さ−
1てもよい。例えば、原料のアミノ酸又は縮合反応に関
与しないα−アミノ基が、前記R□として記載しまた置
換基のうら、アルコキシカルボニル、又はハロゲン、ア
ルコキシ若しくはニトロで置換されていてもよいアラル
キルオキシカルボニル、好オしくけベンジルオキシカル
ボニルで置換されたものを用いることができ、R2とし
て、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシ
好ましくはベンジルオキシ、R3として、必要に応じて
低級アルキル又はアラルキル、好ましくはベンジル、R
4として、必要に応じてトシル、トリチル、アラルキル
、又はハtlゲン、°rシル;キシ若しくはニド11で
置換されていても、Lいアラルキルオキシカルボニル、
好ましくけ、lシル或いはベンジルオキシメチル、R5
として、必要に応じて、アルコキシカルボニル、トシル
、又はハ1゛1ゲン、アルコキシ若しくは二1・口で置
換されていてもにい”rラルキルオキシカルボニル、好
マしくはヘンシルオキシカルボニルであるものを用いる
ことができる。
゛は、本発明ペプチド化合物を構成する適当な置換基及
び/又はペプチド化学で通常用いられる保護基を有し°
ζいるものを用いることができ、反応に関与しないカル
ボキシル基、アミノ基を公知の方法で保護したり、また
反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活性化さ−
1てもよい。例えば、原料のアミノ酸又は縮合反応に関
与しないα−アミノ基が、前記R□として記載しまた置
換基のうら、アルコキシカルボニル、又はハロゲン、ア
ルコキシ若しくはニトロで置換されていてもよいアラル
キルオキシカルボニル、好オしくけベンジルオキシカル
ボニルで置換されたものを用いることができ、R2とし
て、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシ
好ましくはベンジルオキシ、R3として、必要に応じて
低級アルキル又はアラルキル、好ましくはベンジル、R
4として、必要に応じてトシル、トリチル、アラルキル
、又はハtlゲン、°rシル;キシ若しくはニド11で
置換されていても、Lいアラルキルオキシカルボニル、
好ましくけ、lシル或いはベンジルオキシメチル、R5
として、必要に応じて、アルコキシカルボニル、トシル
、又はハ1゛1ゲン、アルコキシ若しくは二1・口で置
換されていてもにい”rラルキルオキシカルボニル、好
マしくはヘンシルオキシカルボニルであるものを用いる
ことができる。
これらの置換基は、本発明ペプチド化合物の合成工程中
、若しくは最終段階で、接触還元、酸分解等の通常の手
段により、選択的に若しくは全部を除去することができ
、さらに所望により、通常の方法で他の本発明ペプチド
化合物を構成する置換ノ、(を導入することができる。
、若しくは最終段階で、接触還元、酸分解等の通常の手
段により、選択的に若しくは全部を除去することができ
、さらに所望により、通常の方法で他の本発明ペプチド
化合物を構成する置換ノ、(を導入することができる。
本発明ペプチド化合物の製造1−程の概略の−・例を以
下に示すが、本発明はこれらによっ゛C限定されるもの
ではない。
下に示すが、本発明はこれらによっ゛C限定されるもの
ではない。
L ys (Rs) R2
R1+I i s (Rt、)I、ys’ (R5)
−R2RI S er (R3) H+s (R4)
I−)’S (R5) R2縮合には、公知の種
々の縮合法を用いることができるが、例えば、ジシクロ
へキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いることができ
る。この場合−20℃乃至室温で1乃至数時間攪拌する
ことにより目的を達しうる。溶媒としては、原料及び牙
成物に対して不活性で、好ましくは双方を溶解しうるち
のであれば如何なるものでもよいが、懸濁状態でもよく
、塩化メチレン、ジメチルホルムアミF、テI・ラヒド
ロフラン等が好ましい。
−R2RI S er (R3) H+s (R4)
I−)’S (R5) R2縮合には、公知の種
々の縮合法を用いることができるが、例えば、ジシクロ
へキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いることができ
る。この場合−20℃乃至室温で1乃至数時間攪拌する
ことにより目的を達しうる。溶媒としては、原料及び牙
成物に対して不活性で、好ましくは双方を溶解しうるち
のであれば如何なるものでもよいが、懸濁状態でもよく
、塩化メチレン、ジメチルホルムアミF、テI・ラヒド
ロフラン等が好ましい。
本発明ペプチド化合物は固相法によっても製造できる。
即ち、ペプヂi゛合成において使用される適当な樹脂、
例えば、り1Jロメチル化又はアミノメチル化樹脂を用
いて、必要に応じて前記置換基を有したアミノ酸又はペ
プチドを、順次縮合を繰り返して合成する。樹脂より本
発明ベプチじ化合物をjJllilltするために、公
知の方法が用いられるが、フッ化水素を用いることによ
り、各構成アミノ酸残基に結合した各置換本も同時に除
去することができる。
例えば、り1Jロメチル化又はアミノメチル化樹脂を用
いて、必要に応じて前記置換基を有したアミノ酸又はペ
プチドを、順次縮合を繰り返して合成する。樹脂より本
発明ベプチじ化合物をjJllilltするために、公
知の方法が用いられるが、フッ化水素を用いることによ
り、各構成アミノ酸残基に結合した各置換本も同時に除
去することができる。
本発明ペプチド化合物は通常の方法で単離、精製でき、
又、各縮合段階で精製することが望ましい。
又、各縮合段階で精製することが望ましい。
強酸性イオン交換樹脂あるいは吸着、J))配、分子ふ
るい効果を有する樹脂ににる本発明ペプチド化合物の単
離、精製は有用である。
るい効果を有する樹脂ににる本発明ペプチド化合物の単
離、精製は有用である。
得られた目的物は、融点、T L C1比旋光度、l!
<、NMR、アミノ酸分析、元素分析等を用い゛ζ同定
した。
<、NMR、アミノ酸分析、元素分析等を用い゛ζ同定
した。
以下に、実施例により本発明ペプチド化合物の製造例を
其体的に示ず。尚、各実hth例においてアミノ酸は特
に示さない限りL一体を用いた。置換基、試葦等の略号
は次の通りである。
其体的に示ず。尚、各実hth例においてアミノ酸は特
に示さない限りL一体を用いた。置換基、試葦等の略号
は次の通りである。
Z ;ヘンシルオキシカルボニル
Z−Cl;o−クロロベンジルオキシカルボニルBoc
it−ブ1キシカルボニルTos ;lシル
(p +・ルエンスルボニル)Bzl iベンジル 0Bzl iベンジルオキシ TosoIl i p−l・ルエンスルポン酸DCI
I^ ;ジシクロヘキシルアミンDCCiジシクロへ
キシルカルボジイミド1)MP 、ジメヂルホル
ムアミドAc011 i酢酸 TFA ;l−リフルオロ酢酸 MeO1l iメタノール DMSO、ジメチルスルホキシド また、T L Cは固定相としてシリカゲルを用い、以
下の溶媒系を用いた。
it−ブ1キシカルボニルTos ;lシル
(p +・ルエンスルボニル)Bzl iベンジル 0Bzl iベンジルオキシ TosoIl i p−l・ルエンスルポン酸DCI
I^ ;ジシクロヘキシルアミンDCCiジシクロへ
キシルカルボジイミド1)MP 、ジメヂルホル
ムアミドAc011 i酢酸 TFA ;l−リフルオロ酢酸 MeO1l iメタノール DMSO、ジメチルスルホキシド また、T L Cは固定相としてシリカゲルを用い、以
下の溶媒系を用いた。
(a)酢酸エチル:n−へキチン=2:1(b)クロロ
ボルム:メタノール:水 =8:3:1(下層) (c)酢酸エチル (d)n−ブタノール:水:酢酸:ビリジン=42:
30: 24: 4 (e)フェノール:水:28%アンモニア水= 115
: zts: 104 (f) n−ブタノール;水:酢酸= 6: 2:
1(g)クロロホルム:n−ヘキサン:メタノール=
10: 5: 1 (h)クロ11ポルム:メタノール:酢酸=95:
5: 3 NMRはTMS (テトラヒドロフラン)又はTSP
−114(3−(トリメチルシリル)プロピオン酸−
九・ナトリウム塩)を内部標準として測定し、δ値で示
した。
ボルム:メタノール:水 =8:3:1(下層) (c)酢酸エチル (d)n−ブタノール:水:酢酸:ビリジン=42:
30: 24: 4 (e)フェノール:水:28%アンモニア水= 115
: zts: 104 (f) n−ブタノール;水:酢酸= 6: 2:
1(g)クロロホルム:n−ヘキサン:メタノール=
10: 5: 1 (h)クロ11ポルム:メタノール:酢酸=95:
5: 3 NMRはTMS (テトラヒドロフラン)又はTSP
−114(3−(トリメチルシリル)プロピオン酸−
九・ナトリウム塩)を内部標準として測定し、δ値で示
した。
実施例1゜
(i) I、Vs (Z) −0Bzl TosOII
76.3g、 Boc−11is (T os)
・口CIIA 63.3gをテトラヒドロフラン800
11、Rに懸濁し、DCC32,0gを加え−10〜−
151:で2時間、0℃で6時間さらに室温で10時間
攪拌した後、不溶物を濾去、溶媒を留去した。残液に酢
酸エチルを加え、クエン酸水溶液、飽和食塩水、M!酸
水素すトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸リ−トリウム上
で乾燥後溶媒を留去した。得られたオイル状物にエーテ
ルを加えて固化させ、これをエーテル洗浄後乾燥し°ζ
Boc−11is (Tos) −Lys (Z)
−0Bzlの結晶91.0gを得た。
76.3g、 Boc−11is (T os)
・口CIIA 63.3gをテトラヒドロフラン800
11、Rに懸濁し、DCC32,0gを加え−10〜−
151:で2時間、0℃で6時間さらに室温で10時間
攪拌した後、不溶物を濾去、溶媒を留去した。残液に酢
酸エチルを加え、クエン酸水溶液、飽和食塩水、M!酸
水素すトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸リ−トリウム上
で乾燥後溶媒を留去した。得られたオイル状物にエーテ
ルを加えて固化させ、これをエーテル洗浄後乾燥し°ζ
Boc−11is (Tos) −Lys (Z)
−0Bzlの結晶91.0gを得た。
(ii )上記の化合物は以下の方法によっても合成で
きる。
きる。
即ち、前記実施例において溶媒とし′C塩化メチレンを
用いることにより、Lys (Z) −0Bzl−To
soll BG、8gXB oc −II is (T
os) ・IICII^100gよりBoc−Hi
s (Tos) −1,ys (Z) −0Bzl 1
13gを得た。
用いることにより、Lys (Z) −0Bzl−To
soll BG、8gXB oc −II is (T
os) ・IICII^100gよりBoc−Hi
s (Tos) −1,ys (Z) −0Bzl 1
13gを得た。
Il+、p、: 81−83℃
T1.C: Rf=0.64 (a) 、 0.81
(b)0.64 (g) 、 0.68 (b)(α
)15=−1,40° (c=2.1.DMF )元素
分析: (C3,lI4709N5S )Cう6
II !11i N%理論値 61
.4B 6.22 9.19実測値 61,
44 6.21 8.93(iii ) T os
Oll・lI209.l1gをジオキサン26−に溶解
し、Boc−11is (’r’os) −Lys (
Z) −0Bzl 5.0gに添加、適時振盪しながら
室温に1時装置いた後、水を加え酢酸エチルで抽出した
。炭酸水素す・トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸すトリウム−Lで乾燥し、溶媒を留去して、淡褐
色オイル状の1lis(Tos) −Lys (Z)
−0Bz13.75 gを得た。
(b)0.64 (g) 、 0.68 (b)(α
)15=−1,40° (c=2.1.DMF )元素
分析: (C3,lI4709N5S )Cう6
II !11i N%理論値 61
.4B 6.22 9.19実測値 61,
44 6.21 8.93(iii ) T os
Oll・lI209.l1gをジオキサン26−に溶解
し、Boc−11is (’r’os) −Lys (
Z) −0Bzl 5.0gに添加、適時振盪しながら
室温に1時装置いた後、水を加え酢酸エチルで抽出した
。炭酸水素す・トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸すトリウム−Lで乾燥し、溶媒を留去して、淡褐
色オイル状の1lis(Tos) −Lys (Z)
−0Bz13.75 gを得た。
(iv)l記の化合物は以下の方法によっても合成でき
る。
る。
B oc −II is (T as)−1、ys (
Z) −0[3zl BGgを塩化エチレン100
ml!に溶解し、水冷下TFA 16(111,Rを加
え、そのまま30分間、室温にて1時間攪拌した。
Z) −0[3zl BGgを塩化エチレン100
ml!に溶解し、水冷下TFA 16(111,Rを加
え、そのまま30分間、室温にて1時間攪拌した。
溶媒、TFAを留去し、残渣にクロロホルムを加えて、
炭酸カリウム水溶液で中和する。飽和食塩水で洗浄後、
シリカゲルと無水硫酸ナトリウムのカラムを通過させ、
溶媒留去し、メタノールを加え結晶化し、濾取乾燥して
l1is(Tos)−Lya(Z)−0821を61.
2g得た。(拳法によれば、生成物は結晶化する。)t
s、p、: 79−80℃ TI、C: Rf−0,64(f) 、 0.25(
g) 、 0.33 (h)〔α)、 −−8,40
° (c=2.DMF )元素分析’ (C34目1
3,0.N5S )0% ■% N% 理論値 61,71 5.94 10.58実
測値 61,52 5.96 10.35(v
) Boc−3et (Bzl) 1.67g % I
I is (Tos) −1、ys (Z) −0B
zl 3.75g、塩化メチレン13.2−の混合物を
−15℃に冷却し、攪拌下口CC1,28gを添加、2
時間後さらに室温で2時間攪拌した。不溶物を濾取し、
これを酢酸エチルで洗浄、洗液を濾液に合せクエン酸水
溶液、飽和食塩水、炭酸水素すI・リウム水溶液で洗浄
、無水硫酸ナトリウふ一トで乾燥後溶媒を留去した。得
られたオイル状残渣にエーテルを加えて結晶化させB
oc −S er (B zl) −II is (’
r’os)−Lys (Z) −011zl 4’、2
gを得た。
炭酸カリウム水溶液で中和する。飽和食塩水で洗浄後、
シリカゲルと無水硫酸ナトリウムのカラムを通過させ、
溶媒留去し、メタノールを加え結晶化し、濾取乾燥して
l1is(Tos)−Lya(Z)−0821を61.
2g得た。(拳法によれば、生成物は結晶化する。)t
s、p、: 79−80℃ TI、C: Rf−0,64(f) 、 0.25(
g) 、 0.33 (h)〔α)、 −−8,40
° (c=2.DMF )元素分析’ (C34目1
3,0.N5S )0% ■% N% 理論値 61,71 5.94 10.58実
測値 61,52 5.96 10.35(v
) Boc−3et (Bzl) 1.67g % I
I is (Tos) −1、ys (Z) −0B
zl 3.75g、塩化メチレン13.2−の混合物を
−15℃に冷却し、攪拌下口CC1,28gを添加、2
時間後さらに室温で2時間攪拌した。不溶物を濾取し、
これを酢酸エチルで洗浄、洗液を濾液に合せクエン酸水
溶液、飽和食塩水、炭酸水素すI・リウム水溶液で洗浄
、無水硫酸ナトリウふ一トで乾燥後溶媒を留去した。得
られたオイル状残渣にエーテルを加えて結晶化させB
oc −S er (B zl) −II is (’
r’os)−Lys (Z) −011zl 4’、2
gを得た。
m、p、: 86〜88℃
TI、C: Rf=0.21 (a) 、 0.83
(b) 、 0.113 (c) 。
(b) 、 0.113 (c) 。
0.57 (g) 、 0.(i2 (h)3
(α)n =4.95’ (c=2.開C)Ill
(KBr、cm−1−) : 3300. 174
0. 1720. 1690. 1640゜153O NMR(CDCl2) :δ−0,9−1,81(m
、611) 、 1.41(s、911) 、
2.39 (s、311) 、 2.8−3.3
(m、411) 。
(KBr、cm−1−) : 3300. 174
0. 1720. 1690. 1640゜153O NMR(CDCl2) :δ−0,9−1,81(m
、611) 、 1.41(s、911) 、
2.39 (s、311) 、 2.8−3.3
(m、411) 。
3.4−3.9 (m、211) 、 4.1−4
.8 (n+、311) 、 4.46(s、21
1) 、 5.05 (brs、411) 、
5.42 (hrd、111) 。
.8 (n+、311) 、 4.46(s、21
1) 、 5.05 (brs、411) 、
5.42 (hrd、111) 。
6.98 (brs、l1l) 、7.0−7.4
(m、1911 ) 、7.70(d、111)、7
.71(d、211)、7.94(d、l1l)元素分
析:(C4911580□、N6S)Cう6119石
N 96 理給値 G2.(i7 6.23 8.95実
測値 ii2.53 6.07 B、71(
vl)上記の化合物は以下の方法によっても合成できる
。
(m、1911 ) 、7.70(d、111)、7
.71(d、211)、7.94(d、l1l)元素分
析:(C4911580□、N6S)Cう6119石
N 96 理給値 G2.(i7 6.23 8.95実
測値 ii2.53 6.07 B、71(
vl)上記の化合物は以下の方法によっても合成できる
。
B oc −S er (Hzl) 21.8gと塩化
メチレン80 mf!の溶液に、DCC19,6gと塩
化メチレン2 Om&’の溶液を一15℃で加え、2
(151間(II拌する。ここに、II is (T
os)= L ys (Z) −(I Bzl 59
.6 gと塩化メチレン150剌の溶液を一1O°0以
下で加え、1時間攪拌する。析出物を濾去し、濾1^を
濃縮、酢酸エチルを加える。
メチレン80 mf!の溶液に、DCC19,6gと塩
化メチレン2 Om&’の溶液を一15℃で加え、2
(151間(II拌する。ここに、II is (T
os)= L ys (Z) −(I Bzl 59
.6 gと塩化メチレン150剌の溶液を一1O°0以
下で加え、1時間攪拌する。析出物を濾去し、濾1^を
濃縮、酢酸エチルを加える。
クエン散水78油、飽和食塩水、炭酸水素す1リウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルと無水硫酸ナト
リウムのカラムを通過さ−uX溶媒を留去し、エーテル
を加えて結晶化、濾取乾燥してB oc −S er(
Bzl) −11is (Tos) −Lys (
Z) −0Bzlの粉末状結晶78.5gを得た。
溶液、飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルと無水硫酸ナト
リウムのカラムを通過さ−uX溶媒を留去し、エーテル
を加えて結晶化、濾取乾燥してB oc −S er(
Bzl) −11is (Tos) −Lys (
Z) −0Bzlの粉末状結晶78.5gを得た。
実施例2゜
T osOll ・1120 1.5 gをジオキサン
4 mQに溶解し、これをl3oc−3er(Bzl)
−1目s (Tos)−1、ys(Z) −01”3
zl 1.0gに添加し、室温で40分間振盪した後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。炭酸水素す・トリウノ
、水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸すトリウノ・上
で乾燥、溶媒留去し、エーテルを加えて結晶化さL!S
et (Bzl) −II is (Tos) −1,
ys (Z)−()13zl(化合物1)の白色わ〕未
0.75+yを得た。
4 mQに溶解し、これをl3oc−3er(Bzl)
−1目s (Tos)−1、ys(Z) −01”3
zl 1.0gに添加し、室温で40分間振盪した後、
水を加え酢酸エチルで抽出した。炭酸水素す・トリウノ
、水溶液、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸すトリウノ・上
で乾燥、溶媒留去し、エーテルを加えて結晶化さL!S
et (Bzl) −II is (Tos) −1,
ys (Z)−()13zl(化合物1)の白色わ〕未
0.75+yを得た。
m、p、 : 133−136°O
T1.C: Rf−0,68())) 、 0.24
(g) 、 0.26 (b)〔α 〕 −−
10,4° (c−2,I’)MF)[R(K
11r、cm−1) : 3380.32B0.17
20.1’710.1645゜1540、1510 fill2 (1)MsO−d6):δ−1,0−1,
9(+n、(ill) 、 2.:(5(s、311)
、 2.6−3.1 (m、611) 、 3.42
(brs、211) 。
(g) 、 0.26 (b)〔α 〕 −−
10,4° (c−2,I’)MF)[R(K
11r、cm−1) : 3380.32B0.17
20.1’710.1645゜1540、1510 fill2 (1)MsO−d6):δ−1,0−1,
9(+n、(ill) 、 2.:(5(s、311)
、 2.6−3.1 (m、611) 、 3.42
(brs、211) 。
3.2−−3.5 (n+、111) 、 4.0−4
.8 (m、211) 、 4.43(s、211)
、 5.00 (s、211) 、 5.、IO(s、
211) 、 6.9−−7.5 (m、2011 )
、 7.85 (d、211) 、 8.1
5−8.4(m、211) 元素分析: (C44115009N6S )0%
11% N% 理論値 62.99 6.01 10.02実
測値 62.8B 5.9Ci 10.0
4(ii )上記の化合物は以下の方法によっても合成
できる。
.8 (m、211) 、 4.43(s、211)
、 5.00 (s、211) 、 5.、IO(s、
211) 、 6.9−−7.5 (m、2011 )
、 7.85 (d、211) 、 8.1
5−8.4(m、211) 元素分析: (C44115009N6S )0%
11% N% 理論値 62.99 6.01 10.02実
測値 62.8B 5.9Ci 10.0
4(ii )上記の化合物は以下の方法によっても合成
できる。
Boc−3et (r3zl) −11is (Tos
) −1ys (Z)−OB zl 87.7 gを
塩化メチレン130 ml!に溶解し、水冷下150−
のTF^を加え、そのまま1時間、室温で1時間攪拌し
た。以下実施例1(iv)と同杼に処理し“C1化合物
1を75.51また。
) −1ys (Z)−OB zl 87.7 gを
塩化メチレン130 ml!に溶解し、水冷下150−
のTF^を加え、そのまま1時間、室温で1時間攪拌し
た。以下実施例1(iv)と同杼に処理し“C1化合物
1を75.51また。
実施例3゜
(i) Z−Gly16.45g−5et(I3zl)
−11is(’I’os) −1,ys (Z)
−0B21 (化合物1)60ff。
−11is(’I’os) −1,ys (Z)
−0B21 (化合物1)60ff。
塩化メチレン314 meの11を合溶液を一15℃に
冷却し、攪拌下DCCI6.231fを加え、そのまま
の温度で2時間さらに室温で攪拌を続けた。析出物をl
h取、これを塩化メチレンで洗浄し、洗液を維岐に合し
クエン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素すトリウム水溶
液で洗浄後無水硫酸すトリウJ、−1−で乾燥、溶媒を
留去した。得られた油状物に酢酸エチルを加え”ζ結晶
化し、Z−Gly−3et (Bzl) −II i
s (Tos) −1ys(Z)−0Bz! (化合
物2)の白色粉末60.2gを得た。
冷却し、攪拌下DCCI6.231fを加え、そのまま
の温度で2時間さらに室温で攪拌を続けた。析出物をl
h取、これを塩化メチレンで洗浄し、洗液を維岐に合し
クエン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素すトリウム水溶
液で洗浄後無水硫酸すトリウJ、−1−で乾燥、溶媒を
留去した。得られた油状物に酢酸エチルを加え”ζ結晶
化し、Z−Gly−3et (Bzl) −II i
s (Tos) −1ys(Z)−0Bz! (化合
物2)の白色粉末60.2gを得た。
m、p、: 144−145.5℃
T1、C: rif=0.03(a) 、 0.82
(b) 、 0.73(c)0.35 (g) 、 0
.53 (h)(α)l、=−6,2° (c、 =
2 、 r)M F )Ill (KBr、cII
+ ) : 3450.3300. 1735.
1(i9(1,166(1゜1635、’ 1540.
1515 NMIi (CDCI3+CD300) :δ−1
,0−1,9(m、fill) 。
(b) 、 0.73(c)0.35 (g) 、 0
.53 (h)(α)l、=−6,2° (c、 =
2 、 r)M F )Ill (KBr、cII
+ ) : 3450.3300. 1735.
1(i9(1,166(1゜1635、’ 1540.
1515 NMIi (CDCI3+CD300) :δ−1
,0−1,9(m、fill) 。
2.39 (s、311) 、 2.85〜3.2
(m、411) 、 、1.5−、i、!](
m、211) 、 3.85 (brs、211)
、 4.2−4.8 (+++、311) 。
(m、411) 、 、1.5−、i、!](
m、211) 、 3.85 (brs、211)
、 4.2−4.8 (+++、311) 。
4.48 (s、211) 、 5.(13(s、2
11) 、 5.06 (s、211) 。
11) 、 5.06 (s、211) 。
5.10 (s、211> 、 7.0−7.5 (
m、2.’(II ) 、 7.7(i (d。
m、2.’(II ) 、 7.7(i (d。
211) 、 7.91 (屯111)元素分析:(
C54115,0,2N7S)0% 1% N% 理dIゐ値 62.96 5.77 9.52
実測値 62.7B 5.69 9.58(
ii) Z−Gly8.2 gを塩化メチレン100
n、Qに懸濁し、DCCB、1 gを塩化メチレン40
+nl!に溶解したものを、−10℃以下で加え、30
分間攪拌する。ここにSer (Bzl) −II i
s (’T’os) −Lys (Z) −0Bzl(
化合物1)30gと塩化メチレン300 dの懸濁液を
加え、−10℃で1時間攪拌する。析出物を濾取し、濾
液を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、シリカゲルと
無水硫酸ナトリウムのカラムを通過させた。
C54115,0,2N7S)0% 1% N% 理dIゐ値 62.96 5.77 9.52
実測値 62.7B 5.69 9.58(
ii) Z−Gly8.2 gを塩化メチレン100
n、Qに懸濁し、DCCB、1 gを塩化メチレン40
+nl!に溶解したものを、−10℃以下で加え、30
分間攪拌する。ここにSer (Bzl) −II i
s (’T’os) −Lys (Z) −0Bzl(
化合物1)30gと塩化メチレン300 dの懸濁液を
加え、−10℃で1時間攪拌する。析出物を濾取し、濾
液を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水、炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、シリカゲルと
無水硫酸ナトリウムのカラムを通過させた。
溶媒を留去し、クロロホルムに溶解し、エーテルを加え
て析出する結晶を濾取、乾燥し°r Z −G +y−
3er(Bzl) −10s (Tos) −Lys
(Z) −0Bzl(化合物2)の粉末状結晶34.9
gを得た。
て析出する結晶を濾取、乾燥し°r Z −G +y−
3er(Bzl) −10s (Tos) −Lys
(Z) −0Bzl(化合物2)の粉末状結晶34.9
gを得た。
同様にし”C以下の化合物を得た。
Z−3ar−3et (1)zl) −11is (T
os) −1、ys(Z)−〇Bzl(化合物3) m、p、: 119 122℃ T1.C: Rf−0,44(a )8 〔α〕、−ト1.25° (c = 2.0.ClI
Cl5)IR(Kllr、ci+−1) : 330
0.1690.1630.1540.1380゜17O NMI? (CDCl2 ) : δ −1
,0−1,5(m、611) 、 2.39(s、
311) 、 2.92 (s、311) 、 3.0
−−3.7 (m、611) 。
os) −1、ys(Z)−〇Bzl(化合物3) m、p、: 119 122℃ T1.C: Rf−0,44(a )8 〔α〕、−ト1.25° (c = 2.0.ClI
Cl5)IR(Kllr、ci+−1) : 330
0.1690.1630.1540.1380゜17O NMI? (CDCl2 ) : δ −1
,0−1,5(m、611) 、 2.39(s、
311) 、 2.92 (s、311) 、 3.0
−−3.7 (m、611) 。
4.0 (s、211) 、 4.1−4.8 (o
+;311) 、 4.46 (s、211) 。
+;311) 、 4.46 (s、211) 。
5.01 (s、211) 、 5.07 (s、
211) 、 5.(+9 (s、2il) 。
211) 、 5.(+9 (s、2il) 。
7.24 (s、511) 、 7.27 (s、
1511 ) 、 6.8−8.3 (+I+。
1511 ) 、 6.8−8.3 (+I+。
1011)
Z−Trp−3er (Bzl) −Hls (To
s) −1,ys (7,)−〇B21(化合物4) m、p、: 134−139 ℃ TI、C: l1F= 0.61 (c )8 (α)ゎ −−13,9’ (c =2.0.DM
F)IR(KBr、cm−1) : 3300. 1
690. 166(1,1640,1530゜1380
.117O NOR(CI′1CI3) :δ−0,9−1,9(m
、611) 、 2.3(s、311) 、 2.7
−3.9 (m、811) 、 4.(L−4,9(
m、411) 。
s) −1,ys (7,)−〇B21(化合物4) m、p、: 134−139 ℃ TI、C: l1F= 0.61 (c )8 (α)ゎ −−13,9’ (c =2.0.DM
F)IR(KBr、cm−1) : 3300. 1
690. 166(1,1640,1530゜1380
.117O NOR(CI′1CI3) :δ−0,9−1,9(m
、611) 、 2.3(s、311) 、 2.7
−3.9 (m、811) 、 4.(L−4,9(
m、411) 。
4.28 (s、211) 、 5.00 (s、
211) 、 5.03 (s、411) 。
211) 、 5.03 (s、411) 。
6.7−9.2 (m、3711 )
Z −(pyr ) Glu−3et (Bzl)
−If is (′I”os) −Lys (Z)
−0Bzl (化合物5)m、p、: 154−
156 ℃ T1.C: l1f= 0.63 (c )8 〔α) =−6,7° (t: −2,0,1)
MI・′)IR(KBr、cm−’) : 3300
. 178+1. 1725. 1fi85. 1fi
35NHR(CI)3GOOD) :δ= 1.1−
2.11 (m、(ill) 、 2.2−−2.7
(m、411) 、 2.38 (s、311)
、 2.11−:L3 (m、4111 。
−If is (′I”os) −Lys (Z)
−0Bzl (化合物5)m、p、: 154−
156 ℃ T1.C: l1f= 0.63 (c )8 〔α) =−6,7° (t: −2,0,1)
MI・′)IR(KBr、cm−’) : 3300
. 178+1. 1725. 1fi85. 1fi
35NHR(CI)3GOOD) :δ= 1.1−
2.11 (m、(ill) 、 2.2−−2.7
(m、411) 、 2.38 (s、311)
、 2.11−:L3 (m、4111 。
3.4−3.8 (+*、211) 、 4.42
(s、211) 、 4.3−5.0(m、41
1) 、 5.08 (s、211) 、 5
.12 (s、211) 、 5.16(s、21
1) 、 7.1−8.2 (m、2611 )実
施例4゜ Z−Tyr (Bzl) 5.4 g、塩化メチレン5
0 ml!の混合溶液に口CC2,74g、塩化メチレ
ン20ineの混合溶液を一10℃で滴下し、30分攪
拌した。化合物110gと塩化メチレンF30mRの懸
濁液を加え、−10℃′c2時間40分反鉋させた。1
−の酢酸を加え、析出した不溶物を濾去し、純液i10
%クエン酸、飽和食塩水、5%炭炭酸水素ナトリウム温
溶液飽和食塩水で洗浄、シリカゲルと無水硫酸ナトリウ
ムのカラムを通過さゼ、溶媒を留去後、エーテルで結晶
化し、酢酸エチルで洗浄、乾燥してZ−Tyr (BZ
I) −3er (Bzl)−Ilis (Tos)−
Lys (Z) −0BZI (化合物6)の白色粉末
状結晶13.9gを得た。
(s、211) 、 4.3−5.0(m、41
1) 、 5.08 (s、211) 、 5
.12 (s、211) 、 5.16(s、21
1) 、 7.1−8.2 (m、2611 )実
施例4゜ Z−Tyr (Bzl) 5.4 g、塩化メチレン5
0 ml!の混合溶液に口CC2,74g、塩化メチレ
ン20ineの混合溶液を一10℃で滴下し、30分攪
拌した。化合物110gと塩化メチレンF30mRの懸
濁液を加え、−10℃′c2時間40分反鉋させた。1
−の酢酸を加え、析出した不溶物を濾去し、純液i10
%クエン酸、飽和食塩水、5%炭炭酸水素ナトリウム温
溶液飽和食塩水で洗浄、シリカゲルと無水硫酸ナトリウ
ムのカラムを通過さゼ、溶媒を留去後、エーテルで結晶
化し、酢酸エチルで洗浄、乾燥してZ−Tyr (BZ
I) −3er (Bzl)−Ilis (Tos)−
Lys (Z) −0BZI (化合物6)の白色粉末
状結晶13.9gを得た。
蒙、p、: 151−153℃
T1.C: Rf=0.81 (c) 、 0.”9
5 (1))〔α) 25−−7.05° (c =
2.0.DM F)II? (KBr、r、m−1)
: 3300.3030.2925.2850.1?
30゜1690、1G30.1515.1380.11
7ONト1’R(lINsOJ6) : δ −
1,1−1,8(m、611) 、 2.35(s
、311) 、 2.6−3.2 (m、(ill
) 、 3.5−3.75 (m。
5 (1))〔α) 25−−7.05° (c =
2.0.DM F)II? (KBr、r、m−1)
: 3300.3030.2925.2850.1?
30゜1690、1G30.1515.1380.11
7ONト1’R(lINsOJ6) : δ −
1,1−1,8(m、611) 、 2.35(s
、311) 、 2.6−3.2 (m、(ill
) 、 3.5−3.75 (m。
211) 、 4.0−4.8 (m、411)
、 4.46 (s、211) 、 4.92
(s、211) 4.99 (s、211) 、
5.02 (s、211) 、 5.08同様に
して以下の化合物を得た。
、 4.46 (s、211) 、 4.92
(s、211) 4.99 (s、211) 、
5.02 (s、211) 、 5.08同様に
して以下の化合物を得た。
Z−Ala−3er(Bzl) −1目s (T os
) −1,ys (7,)−OBZ+(化合物7) m、’p、: 1481り0℃ TI、C: Rf=0.51 (c) 、0.80
(b)〔α)28=−6,9° (C=2.0.DMF
)IR(KBr、cm−1) : 3290.173
5.16B6.16fiO,’1[+30゜1529、
1250.1165. 69fi、 675゜89 NMR(IIMSO−d6) :δ= 0.9−1’
、9 (m、911) ’、 2.37(s、311)
、 2.7−3.2 (m、411) 、 3.4−
3.8 (m、211) 。
) −1,ys (7,)−OBZ+(化合物7) m、’p、: 1481り0℃ TI、C: Rf=0.51 (c) 、0.80
(b)〔α)28=−6,9° (C=2.0.DMF
)IR(KBr、cm−1) : 3290.173
5.16B6.16fiO,’1[+30゜1529、
1250.1165. 69fi、 675゜89 NMR(IIMSO−d6) :δ= 0.9−1’
、9 (m、911) ’、 2.37(s、311)
、 2.7−3.2 (m、411) 、 3.4−
3.8 (m、211) 。
4.0−4.8 (m、411) 、 4.46 (s
、211) 、 5.(12(s、411) 。
、211) 、 5.(12(s、411) 。
5.10 (s、211) 、 7.28 (s、51
1) 、 7.31 (s、+511 ) 。
1) 、 7.31 (s、+511 ) 。
6.9−8.4 (m、1111 )
Z−1)−Ala−3er (Bzl) −It is
(Tos)−Lys(Z)−0Bzl (化合物8) ILL’−’ 161 163℃ TLC: ’Rf=0.5 (c)〔α] −
−9,5° (cm2.0.DMF)■) IR(Kllr、cm ) : 3315.172
3.1682.1660.1632゜+530. 11
66、 1+00. (i97. 678゜85 N)111 (DMSO−d6) :δ=0.9−
1.9 (m、911) 、 2.34(s、311
) 、 2.6−3.2 (m、411) 、 3
.4−3.8 (m、211) 。
(Tos)−Lys(Z)−0Bzl (化合物8) ILL’−’ 161 163℃ TLC: ’Rf=0.5 (c)〔α] −
−9,5° (cm2.0.DMF)■) IR(Kllr、cm ) : 3315.172
3.1682.1660.1632゜+530. 11
66、 1+00. (i97. 678゜85 N)111 (DMSO−d6) :δ=0.9−
1.9 (m、911) 、 2.34(s、311
) 、 2.6−3.2 (m、411) 、 3
.4−3.8 (m、211) 。
3.9−4.8 (m、411) 、 4.40 (
s、211) 、 4.98 (s、411) 。
s、211) 、 4.98 (s、411) 。
5.05 (s、211) 、 7.22 (s、5
11) 、 7.26 (s、1511 ) 。
11) 、 7.26 (s、1511 ) 。
6.9−8.4 (m、+111 )
Z−Leu−3er (Bzl) −+1is (’
I”os) −Lys (Z)−OBZI(化合物9
) m、p、: 145 −147 ℃TLC:
Rf= 0.62 (c、 )(α)、 −−9,
60° (c = 2.0.D M f’ )IR(
KBr、c+n ) : 3270.3050.2
940.2915.2850゜1735、 1685.
1660. 1635NMII (CDCl2−C
II3COOD) :δ−0,75−1,05(m、
611) 。
I”os) −Lys (Z)−OBZI(化合物9
) m、p、: 145 −147 ℃TLC:
Rf= 0.62 (c、 )(α)、 −−9,
60° (c = 2.0.D M f’ )IR(
KBr、c+n ) : 3270.3050.2
940.2915.2850゜1735、 1685.
1660. 1635NMII (CDCl2−C
II3COOD) :δ−0,75−1,05(m、
611) 。
1.05−1.95 (m、911) 、 2.3
8 (s、311) 、 2.80−3.25 (
m、411) 、 3.40−3.80 (m、21
1) 、 4.10−4.90 (m、411)
、 4.45 (s、211) 、 5.07
(s、211) 。
8 (s、311) 、 2.80−3.25 (
m、411) 、 3.40−3.80 (m、21
1) 、 4.10−4.90 (m、411)
、 4.45 (s、211) 、 5.07
(s、211) 。
5.10 (s、411) 、 7.20 (s、5
11) 、 7.25 (s、1511 ) 。
11) 、 7.25 (s、1511 ) 。
7.10−8.2 (m、(ill)Z−Pro−3
et(Bzl) −1日s (Tos) −Lys (
Z)−OBzl(化合物10) m、p、: 134 −139 ℃T1.C:
Ilf = 0.61 (c )8 〔α〕。−−13,9° (C=2.0.DMF)I
R(KBr、cm ’) : 3290.3030.
2930.2850.1?40゜+710. 1685
. 1640. 154(+、 1380゜17O NMII (DMSO−d 6 ) : δ
−1,1−2,15(m、Hlll ) 。
et(Bzl) −1日s (Tos) −Lys (
Z)−OBzl(化合物10) m、p、: 134 −139 ℃T1.C:
Ilf = 0.61 (c )8 〔α〕。−−13,9° (C=2.0.DMF)I
R(KBr、cm ’) : 3290.3030.
2930.2850.1?40゜+710. 1685
. 1640. 154(+、 1380゜17O NMII (DMSO−d 6 ) : δ
−1,1−2,15(m、Hlll ) 。
2.32 (s、311) 、 2.6−3.7
(m、811) 、 4.0−4.fi5(m、6
11) 、4.95−−5.05 (m、611)
、7.1−8.2 (m。
(m、811) 、 4.0−4.fi5(m、6
11) 、4.95−−5.05 (m、611)
、7.1−8.2 (m。
3011 )
実施例5゜
Z−Gly−3er D3zl) −14is (’
I’os) −Lys(Z)−0Bzl (化合物2
)IO,3gを塩化メチレン+50 +uf!に溶かし
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7gを添加、
室温で15時間1n拝した。生成し2だゲル状物を痣取
、酢酸エチルで洗浄し7た。bl i1χを濃縮し、ア
ムトンを加えて生成した固形物を前記ゲル状物と合せ、
メタノール−アセI・ンJ:り再結晶してZ−Gly−
3er(Bzl) l1is−Lys(Z) −0B
zl(化合物11)の無色粉末6.1gを得た。
I’os) −Lys(Z)−0Bzl (化合物2
)IO,3gを塩化メチレン+50 +uf!に溶かし
、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.7gを添加、
室温で15時間1n拝した。生成し2だゲル状物を痣取
、酢酸エチルで洗浄し7た。bl i1χを濃縮し、ア
ムトンを加えて生成した固形物を前記ゲル状物と合せ、
メタノール−アセI・ンJ:り再結晶してZ−Gly−
3er(Bzl) l1is−Lys(Z) −0B
zl(化合物11)の無色粉末6.1gを得た。
m、p、: 171 −175 ℃TLC:
1lf=0.53 (b) 、 0.71 (r
) 。
1lf=0.53 (b) 、 0.71 (r
) 。
0.22 (g ) 、 0.17 (h )(α
) =−5,2° (c =0.5.I)M F
)IR(KBr、cm”−1) : 3320.17
30.16(10,+665.1640゜1620.1
565.1525 NMII (CI)3COOII ) :δ= 1
.2−2.0 (m、611) 、 2.9−−3.
4 (m、411) 、 3.5−3.9 (m、2
11) 、 3.92 (s、211) 、
’4.3−4.9 (m、311) 、 4.44
(s、211) 、 5.0−−5.2(m、611
) 、 7.1−7.5 (m、2211 )元素分
析’ (c47”53olON7 )6% I
I% N% ノ理論値 64
.44 6.10 11.19 1実測
値 64.1B 5.92 11.22
F同様にして以下の化合物を得た。
) =−5,2° (c =0.5.I)M F
)IR(KBr、cm”−1) : 3320.17
30.16(10,+665.1640゜1620.1
565.1525 NMII (CI)3COOII ) :δ= 1
.2−2.0 (m、611) 、 2.9−−3.
4 (m、411) 、 3.5−3.9 (m、2
11) 、 3.92 (s、211) 、
’4.3−4.9 (m、311) 、 4.44
(s、211) 、 5.0−−5.2(m、611
) 、 7.1−7.5 (m、2211 )元素分
析’ (c47”53olON7 )6% I
I% N% ノ理論値 64
.44 6.10 11.19 1実測
値 64.1B 5.92 11.22
F同様にして以下の化合物を得た。
Z−Trp−3et (Bzl) −II is −L
ys (Z) −0I3zl(化合物12) m、ρ、: 148−152℃ TLC: l1f= 0.82 (f )(α)n
−−12,(i’ (c −2,0,DM F)
IR(KBr、cm ) : 3200.
1690. 1640. 153ONMR(CD、0
rl−CD(:13 ) : δ −1,0−2
,0(m、611) 。
ys (Z) −0I3zl(化合物12) m、ρ、: 148−152℃ TLC: l1f= 0.82 (f )(α)n
−−12,(i’ (c −2,0,DM F)
IR(KBr、cm ) : 3200.
1690. 1640. 153ONMR(CD、0
rl−CD(:13 ) : δ −1,0−2
,0(m、611) 。
2.8−4.0 (m、811) 、 4.35 (
s、211) 、 4.2−4.8(m、411)
、 4.95 (s、211) 、 5.02 (
s、211) 、 5.10(s、211) 、
6.7−7.7 (m、2711 )実施例6゜ Z−3ar−3et(Bzl) −11is(Tos)
−Lys(Z)−0Bzl (化合物3 ) 11.0
g ラフ1111+l; ルi、105 n+e ニ溶
解し、無水酢rR52、7ml!、ピリジン1.1+n
e茫加え、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去後、炭酸1
!・リウム水溶液でアルカリ性とし、生じた懸濁物茫ク
ロロホルムで抽出する。5%IAffi水素す1リウー
水溶液、水で洗浄、溶媒を留去し、水を加え住じ辻沈殿
を紘取乾燥して、Z−’5ar−3er(Bzl) −
1is −Lys (Z) −08zl (化合物13
)の白色粉末1.38g を11ノこ。
s、211) 、 4.2−4.8(m、411)
、 4.95 (s、211) 、 5.02 (
s、211) 、 5.10(s、211) 、
6.7−7.7 (m、2711 )実施例6゜ Z−3ar−3et(Bzl) −11is(Tos)
−Lys(Z)−0Bzl (化合物3 ) 11.0
g ラフ1111+l; ルi、105 n+e ニ溶
解し、無水酢rR52、7ml!、ピリジン1.1+n
e茫加え、室温で一夜攪拌する。溶媒を留去後、炭酸1
!・リウム水溶液でアルカリ性とし、生じた懸濁物茫ク
ロロホルムで抽出する。5%IAffi水素す1リウー
水溶液、水で洗浄、溶媒を留去し、水を加え住じ辻沈殿
を紘取乾燥して、Z−’5ar−3er(Bzl) −
1is −Lys (Z) −08zl (化合物13
)の白色粉末1.38g を11ノこ。
m、p、: 124 −127 ℃T1.C:
l?f= 0.59 (f )(α) o−9,90
” (c −2,0,0M F )IR(KBr、
cm−1) : 3300.1740.1700.1f
i85. ](i40゜53O NMI? (CIICI 3 +CD 3C(+0
0 ) : δ −0,9−2,0(m、61
1) 。
l?f= 0.59 (f )(α) o−9,90
” (c −2,0,0M F )IR(KBr、
cm−1) : 3300.1740.1700.1f
i85. ](i40゜53O NMI? (CIICI 3 +CD 3C(+0
0 ) : δ −0,9−2,0(m、61
1) 。
2.94 (s、311) 、 2.8−4.0 (m
、611) 、 4.07 (s、211) 。
、611) 、 4.07 (s、211) 。
4.2−4.8 (m、311) 、 4.45 (s
、211) 、 5.02 (s、211) 。
、211) 、 5.02 (s、211) 。
5.06 (s、411) 、 6.5 (+a、
l1l) 、 7.0−7.6 (m、2111 )
同様にしてlス下の化合物を得た。
l1l) 、 7.0−7.6 (m、2111 )
同様にしてlス下の化合物を得た。
Z−Ala−3et(Bzl) −11is−Lys(
Z) −r)Bzl(化合物14) m、p、: 170 172℃ TI、C: Rf= 0.70 (b )(α)27
= −14,6° (cm2.0.八call)It?
(KIlr、cm−1) : 3280.1?40
.1684.1659.1643゜1525、1255
.11?5.1120. 73B。
Z) −r)Bzl(化合物14) m、p、: 170 172℃ TI、C: Rf= 0.70 (b )(α)27
= −14,6° (cm2.0.八call)It?
(KIlr、cm−1) : 3280.1?40
.1684.1659.1643゜1525、1255
.11?5.1120. 73B。
697、615
NMII (CD3CO(10) :δ−1,0−
2,0(m、911) 、 2.8−−3.5 (m、
411) 、 3.5−4.0 (m、211) 、
4.1−5.0(m、411) 、 4.46 (s、
211) 、 5.06 (s、411) 、 5.1
4(s、211) 、 7.0−7.5 (m、211
1 > 、 8.4−−8.9 (+n。
2,0(m、911) 、 2.8−−3.5 (m、
411) 、 3.5−4.0 (m、211) 、
4.1−5.0(m、411) 、 4.46 (s、
211) 、 5.06 (s、411) 、 5.1
4(s、211) 、 7.0−7.5 (m、211
1 > 、 8.4−−8.9 (+n。
111)
Z−D−Ala−3er(+3zl) −Hls−L
ys (Z) −0Bzl(化合物15) m、p、: 1B6 187℃ T1.C: 訂□= 0.70 (b )7 〔α)、)=−,10,7° (c = 2.(1,A
coll)IR(KBr、cm−1) : 3270
.1741.1681.1662.1655゜163G
、 1529□、 1260.11?5.1124゜7
35、 698. 613 N)IR(CD3COOI)) :δ= 1.0−2
.0 (m、911) 、 2.8−−3.5(m、4
11) 、 3.5−−4.0(m、211) 、
4.1−5.0 ′(m、411) 、 4.
45 (s、211) 、 5.04 (s、411
) 、 5.12(s、211) 、 7.0
−7.6 (m、211量 ) 、 8.4−
8.9 (m。
ys (Z) −0Bzl(化合物15) m、p、: 1B6 187℃ T1.C: 訂□= 0.70 (b )7 〔α)、)=−,10,7° (c = 2.(1,A
coll)IR(KBr、cm−1) : 3270
.1741.1681.1662.1655゜163G
、 1529□、 1260.11?5.1124゜7
35、 698. 613 N)IR(CD3COOI)) :δ= 1.0−2
.0 (m、911) 、 2.8−−3.5(m、4
11) 、 3.5−−4.0(m、211) 、
4.1−5.0 ′(m、411) 、 4.
45 (s、211) 、 5.04 (s、411
) 、 5.12(s、211) 、 7.0
−7.6 (m、211量 ) 、 8.4−
8.9 (m。
111)
Z−Leu−3er (Bzl)−Hls −L ys
(Z) −0B zr(化合物16) m、ρ、: 142−144℃ TLC: Rf−0,63(b ) 〔α)o=−11,76°(cm1.0.DMF)In
(KBr、cm−’) : 3800.3050.
2950.2925.211651730、1685.
1660.1625NMR(CDCI 3 +cD30
D) : δ −0,8(1−1,(15(m、
611) 。
(Z) −0B zr(化合物16) m、ρ、: 142−144℃ TLC: Rf−0,63(b ) 〔α)o=−11,76°(cm1.0.DMF)In
(KBr、cm−’) : 3800.3050.
2950.2925.211651730、1685.
1660.1625NMR(CDCI 3 +cD30
D) : δ −0,8(1−1,(15(m、
611) 。
1.05−−1.90 (m、911) 、 2.80
−3.20 (m、411) 。
−3.20 (m、411) 。
3.40−4.00 (m、211) 、 4.00−
4.75 (m、411) 。
4.75 (m、411) 。
4.46 (s、211) 、 5.03 (s、41
1) 、 5.09 (s、211) 。
1) 、 5.09 (s、211) 。
6.68 (m、III) 、 7.0−7.5 (m
、2111 )Z−Tyr(1’3zl) −3er(
Bzl) −11is−1,ys(Z)−OBzl(化
合物17) a+、p、+ 171−172℃ TLC: Rf= 0.71 (b )〔α)2’
= −5,14° (c = 2.0.八call)
IR(KBr、cm−’) : 3275.3030
.2920.2850.1720゜16B0. 163
5. 151O NMII (CD3GOOD) :δ= 1.2’−1
,′、9(+n、611) 、 2.8−−3.5 (
+n、611) 、 3.5−−3.9 (m、21
1) 、 4.52 (s、211) 。
、2111 )Z−Tyr(1’3zl) −3er(
Bzl) −11is−1,ys(Z)−OBzl(化
合物17) a+、p、+ 171−172℃ TLC: Rf= 0.71 (b )〔α)2’
= −5,14° (c = 2.0.八call)
IR(KBr、cm−’) : 3275.3030
.2920.2850.1720゜16B0. 163
5. 151O NMII (CD3GOOD) :δ= 1.2’−1
,′、9(+n、611) 、 2.8−−3.5 (
+n、611) 、 3.5−−3.9 (m、21
1) 、 4.52 (s、211) 。
4.4”4.9 (m、411) 、 5.05”5
.18 (s、(lft) 、 6.7L7、−1’
ro−3er(Bzl) −1目s”l1ys(Z)
013zl(化合物18) m、p、: 100 102℃ TI、Cj Rf= 0.71 (b )〔α)D=
−26,74° (cm2.0.DMF) ’IR(
にBr、cm−’) : 3280.3030.29
25.2850.17301680−1660.163
5 NMR(CDCI3) :δ=0.6−2.2 (m
、1011 ) 、 2.75−−3.2 (m、
411) 、 3.2−3.8 (m、411) 、
4.2−−4.8(+++、611) 、 5.05
(s、611) 、’5.4−−5.6 (m、l1l
) 。
.18 (s、(lft) 、 6.7L7、−1’
ro−3er(Bzl) −1目s”l1ys(Z)
013zl(化合物18) m、p、: 100 102℃ TI、Cj Rf= 0.71 (b )〔α)D=
−26,74° (cm2.0.DMF) ’IR(
にBr、cm−’) : 3280.3030.29
25.2850.17301680−1660.163
5 NMR(CDCI3) :δ=0.6−2.2 (m
、1011 ) 、 2.75−−3.2 (m、
411) 、 3.2−3.8 (m、411) 、
4.2−−4.8(+++、611) 、 5.05
(s、611) 、’5.4−−5.6 (m、l1l
) 。
6.6−7.4 (m、2511 ) 、 8.3−−
8.5 (+Il、l1l)Z −(+)Vr ) G
It+ −S et (’B zl) を目5−
Lys(Z)−OBzl(化合物19) n+、p、: 120−123℃ TLC+ Rf= (1,66(1) )〔α)、
=−16,0° (、c = 2.(1,r) N
i F )In (KBr、cm ) : 329
0.1775.1685.164ONMR(C口30D
) : δ = 1.1−1.9 (m、611
) 、 2.0−−2.7 (m、411) 、
2.8−3.2 (+11.411) 、 3
.4−3.9(m、211) 、 4.2−、−4
.8 (m、411) 、 4.42 (s、21
1) 。
8.5 (+Il、l1l)Z −(+)Vr ) G
It+ −S et (’B zl) を目5−
Lys(Z)−OBzl(化合物19) n+、p、: 120−123℃ TLC+ Rf= (1,66(1) )〔α)、
=−16,0° (、c = 2.(1,r) N
i F )In (KBr、cm ) : 329
0.1775.1685.164ONMR(C口30D
) : δ = 1.1−1.9 (m、611
) 、 2.0−−2.7 (m、411) 、
2.8−3.2 (+11.411) 、 3
.4−3.9(m、211) 、 4.2−、−4
.8 (m、411) 、 4.42 (s、21
1) 。
5.04 (s、211) 、 5.10 (s、
411) 、 6.75 (brs、III)
。
411) 、 6.75 (brs、III)
。
7.1−7.5 (m、2111 )
実施例7゜
Z−Gly−:3er (Bzl) −1目s−1、y
s(7,) −(II3zl(化合物11) 23.
2 gを、メタノールJ 60 iBe、酢rM 40
wR1水20 ml!の混合溶媒中にツ濁し、パラジ
ウム−炭素10.5gを加え、水素常圧下38時間(U
拌した。
s(7,) −(II3zl(化合物11) 23.
2 gを、メタノールJ 60 iBe、酢rM 40
wR1水20 ml!の混合溶媒中にツ濁し、パラジ
ウム−炭素10.5gを加え、水素常圧下38時間(U
拌した。
触媒濾去、水洗#&濾液を濃縮した。Ill生成物を水
に溶解し、仙酸性イオン交換樹脂(Nl弓 タイプ)に
付し、0.5N−アンモニア水で溶出した。溶出液を!
l縮し、結晶化してG Iy −S er −II i
s−,1,ys (化合物20)を8.0g得た。
に溶解し、仙酸性イオン交換樹脂(Nl弓 タイプ)に
付し、0.5N−アンモニア水で溶出した。溶出液を!
l縮し、結晶化してG Iy −S er −II i
s−,1,ys (化合物20)を8.0g得た。
m、p、: 119−121℃
T1.C: Rf=0.29(d) 、 0.48(
e)6 〔α)、 =−39,4° (cm2.0.■I20
)IR(KBr、cm ) : 3700−200
0.1650.1530.1390゜1160、106
0. 770.63011811(ll20):δ−1
,0−2,1(nl、611)、2.8−3.3(m、
411) 、 3.43 (s、211) 、
3.83 (d、211.J=611z ) 。
e)6 〔α)、 =−39,4° (cm2.0.■I20
)IR(KBr、cm ) : 3700−200
0.1650.1530.1390゜1160、106
0. 770.63011811(ll20):δ−1
,0−2,1(nl、611)、2.8−3.3(m、
411) 、 3.43 (s、211) 、
3.83 (d、211.J=611z ) 。
4.0−4.り (n、311) 、 6.92 (
brs、l11) 、 7.65 (brs。
brs、l11) 、 7.65 (brs。
l11)
同様にして以下の化合物を得た。
A 1a−3er −II is −L ys (化合
物21)nl、ρ、: 123−128℃(分解)T
1.C: Rf= 0.31 (d )〔α〕t5−
−−38.0° (c = 2.0.1120 )II
I (KBr、cm ) : 3700−2200
.1650.1395NMR(口20 ) : δ
−1,39(d、311.J−711z ) 、
1.1−−2.1 (m、611) 、 2.11
−−3.3 (m、411) 、 3.62 (q、I
II。
物21)nl、ρ、: 123−128℃(分解)T
1.C: Rf= 0.31 (d )〔α〕t5−
−−38.0° (c = 2.0.1120 )II
I (KBr、cm ) : 3700−2200
.1650.1395NMR(口20 ) : δ
−1,39(d、311.J−711z ) 、
1.1−−2.1 (m、611) 、 2.11
−−3.3 (m、411) 、 3.62 (q、I
II。
J= 711z ) 、 3.85 (d、211.J
=611z ) 、 4.0−−4.9(m、311)
、 6.93 (brs、l1l) 、 7.65
(brs、ll1)D−Ala−5er −Iris−
Lys (化合物22)m、p、: 129−133
℃ Tl、C: Rf= 0.31 (d )(α)i”
−+3.0’ (cm2.0.1120)IR(K
Br、cm ’) : 3700−2200.165
0.1395N+lll (D20 ) :δ−1
,39(d、311.、I= 711z ) 、 1.
1−−2.1 (m、611) 、 2.11−3.3
(m、411) 、 3.62 (q、111゜J=
711z ) 、 3.85 (d、211.J=
(illz ) 、 4.0−4.9(m、311)
、 6.93 (brs、III) 、 7.
65 (hrs、11I)L eu −S er −I
I is −1,ys (化合物23)m、p、 :
特定不可能 T1.C: Rf= 0.37 (d )8 (α)l) −−27,0° (c = 2.0.
1120 )IR(Kllr、cm ) : 36
00−2500.294+1.1(+60−15(15
NMII(1120):δ−0,89(d、fill、
J=511z)、1.1−−2.1 (m、911)
、 2.7−3.3 (m、411) 、 3.:3
−−3.65(nl、111) 、 3.84’(d、
211.J=611z ) 、 :C9−−4,6(m
、311) 、 6.91 (brs、111) 、
7.62 (brs、111)T yr −S er−
II is −L ys (化合物24)nl、p、
: 157−160℃ TLC: Rf= 0.37 (d )〔α〕乙9=
−15,56° (r、 = 2.0.1120 )1
1i (KIlr、cm ) : 360
0−2500. 1650. 1600. 151ON
MR(020) : δ = 1.1−2.0
(III、611) 、 2.7−3.25
(m、611) 、 3.75 (rl、211.J=
611z ) 、 3.55−4.7(h+、411)
、 6.67−7.10 (m、511) 、 7.
62 (brs、1ll)実施例8゜ 実施例7と同様にして、接触還元を行い、強酸性イAン
交換樹脂で精製した。溶出液を濃縮し、酢酸を添加して
411拌後、濃縮乾固した。アセトンを加えて結晶化し
、Gly−3et−旧s L ys−cl13coo
ll +1120 (化合物25)を得た。
=611z ) 、 4.0−−4.9(m、311)
、 6.93 (brs、l1l) 、 7.65
(brs、ll1)D−Ala−5er −Iris−
Lys (化合物22)m、p、: 129−133
℃ Tl、C: Rf= 0.31 (d )(α)i”
−+3.0’ (cm2.0.1120)IR(K
Br、cm ’) : 3700−2200.165
0.1395N+lll (D20 ) :δ−1
,39(d、311.、I= 711z ) 、 1.
1−−2.1 (m、611) 、 2.11−3.3
(m、411) 、 3.62 (q、111゜J=
711z ) 、 3.85 (d、211.J=
(illz ) 、 4.0−4.9(m、311)
、 6.93 (brs、III) 、 7.
65 (hrs、11I)L eu −S er −I
I is −1,ys (化合物23)m、p、 :
特定不可能 T1.C: Rf= 0.37 (d )8 (α)l) −−27,0° (c = 2.0.
1120 )IR(Kllr、cm ) : 36
00−2500.294+1.1(+60−15(15
NMII(1120):δ−0,89(d、fill、
J=511z)、1.1−−2.1 (m、911)
、 2.7−3.3 (m、411) 、 3.:3
−−3.65(nl、111) 、 3.84’(d、
211.J=611z ) 、 :C9−−4,6(m
、311) 、 6.91 (brs、111) 、
7.62 (brs、111)T yr −S er−
II is −L ys (化合物24)nl、p、
: 157−160℃ TLC: Rf= 0.37 (d )〔α〕乙9=
−15,56° (r、 = 2.0.1120 )1
1i (KIlr、cm ) : 360
0−2500. 1650. 1600. 151ON
MR(020) : δ = 1.1−2.0
(III、611) 、 2.7−3.25
(m、611) 、 3.75 (rl、211.J=
611z ) 、 3.55−4.7(h+、411)
、 6.67−7.10 (m、511) 、 7.
62 (brs、1ll)実施例8゜ 実施例7と同様にして、接触還元を行い、強酸性イAン
交換樹脂で精製した。溶出液を濃縮し、酢酸を添加して
411拌後、濃縮乾固した。アセトンを加えて結晶化し
、Gly−3et−旧s L ys−cl13coo
ll +1120 (化合物25)を得た。
m、p、: 12G 132℃(分解)T1.C:
l?f=0.29 (d) 、0.48 (e)
(α粘3=−30.6° (c = 2.0. I20
)Tri (KRr、cm−’) : 3600−2
500.1680−150ONMR(I120) :δ
−1,1−2,1(m、611) 、 1.93(s。
l?f=0.29 (d) 、0.48 (e)
(α粘3=−30.6° (c = 2.0. I20
)Tri (KRr、cm−’) : 3600−2
500.1680−150ONMR(I120) :δ
−1,1−2,1(m、611) 、 1.93(s。
311) 、 3.(+1 (L、2+1) 、 3.
18 (d、211) 、 3.85 (d。
18 (d、211) 、 3.85 (d。
211) 、 3.89 (s、211) 、 4.0
−5.0 (m、311) 、 7.11(d、111
) 、 8.05 (d、l11)元素分析: (
C17112906N7−C113COO11・+12
0トシテ)0% 119fi N% 理論値 45.15 6.93 19.41実
測11α 45.43 6.79 19.58
実施例9゜ Z −S ar−S et (B zl)−旧5−Ly
s (Z) −0Bzl(化合物13) 7.0 gを
含水メタノール(Me011/1120 = 2 /
1 ) 45mj &’ニー溶解し、10%ハラジウ、
A −炭素3.15g存杓下室温で28時間接触水素添
加する。触媒を濾去し濾j+iを61射dし、含水メタ
ノールを加え、デキストランゲルカラムに付し、含水メ
タノールにて溶出する。溶出i& 4i−m*縮し、ア
セトンで結品化し゛(S ar −S er −I−1
is −L ys (化合物26)の白色ゎ)未2.2
7gを得た。
−5.0 (m、311) 、 7.11(d、111
) 、 8.05 (d、l11)元素分析: (
C17112906N7−C113COO11・+12
0トシテ)0% 119fi N% 理論値 45.15 6.93 19.41実
測11α 45.43 6.79 19.58
実施例9゜ Z −S ar−S et (B zl)−旧5−Ly
s (Z) −0Bzl(化合物13) 7.0 gを
含水メタノール(Me011/1120 = 2 /
1 ) 45mj &’ニー溶解し、10%ハラジウ、
A −炭素3.15g存杓下室温で28時間接触水素添
加する。触媒を濾去し濾j+iを61射dし、含水メタ
ノールを加え、デキストランゲルカラムに付し、含水メ
タノールにて溶出する。溶出i& 4i−m*縮し、ア
セトンで結品化し゛(S ar −S er −I−1
is −L ys (化合物26)の白色ゎ)未2.2
7gを得た。
m、p= 117−165℃(特定し難い)T1.C
: 訂−(1,20(d )(α) −−39,5
° (C= 2.0. lI20 )IR(KBr、c
+1−1) : 3700−2300.16GO−15
20,139+1NMR(o O) : δ
−1,1−2,1(m、611) 、 2.44
(s。
: 訂−(1,20(d )(α) −−39,5
° (C= 2.0. lI20 )IR(KBr、c
+1−1) : 3700−2300.16GO−15
20,139+1NMR(o O) : δ
−1,1−2,1(m、611) 、 2.44
(s。
311) 、 2.2−3.3 (m、411) 、
3.46 (s、211) 、 3.90(d、211
.J=611z ) 、 4.0−4.8 (m、31
1) 、 6.97(b’rs、]III 、 7.
68 (brs、III)同様にして以下の化合物を得
た。
3.46 (s、211) 、 3.90(d、211
.J=611z ) 、 4.0−4.8 (m、31
1) 、 6.97(b’rs、]III 、 7.
68 (brs、III)同様にして以下の化合物を得
た。
P ro −S er −II 1s−L ys (化
合物27)a+、p、: 130 140 ℃T
1.C: Rf=0.30(d) (α)に7=−58,8’ (cm2.0.112(
”))IR(Kllr、cm−1) : 3600−2
500.1(+5(1,1580−156052O NMR(ロ20 ) : δ −1,1−2,1(m
、1011 ) 、 2.11−−3.4 (
nl、611) 、 3.85 (d、211.、I=
611z ) 、 3.9〜−4.7 (m、311)
、 fi、9 (d、l1l) 、 7.6 (ll
11)(pyr ) G Iu −S er−1■5L
ys(化合物2日)m、p、 : 200−210
’C(分解)T1.C: l1f= 0.33 (
d )〔α〕: −−42,5° (C= 2.0.l
I20 >IR(にBr、cm ) : 3600
−2300. 3260. 165ONHR(D 20
) : δ −1,1−2,0(m、611)
、 2.0−−2.7(m、411) 、
2.8−3.3 (m、411) 、 3.85
(d、211.J−611z ) 、 4.0−4
.8 (n+、411) 、 6.95 (brs
、111) 。
合物27)a+、p、: 130 140 ℃T
1.C: Rf=0.30(d) (α)に7=−58,8’ (cm2.0.112(
”))IR(Kllr、cm−1) : 3600−2
500.1(+5(1,1580−156052O NMR(ロ20 ) : δ −1,1−2,1(m
、1011 ) 、 2.11−−3.4 (
nl、611) 、 3.85 (d、211.、I=
611z ) 、 3.9〜−4.7 (m、311)
、 fi、9 (d、l1l) 、 7.6 (ll
11)(pyr ) G Iu −S er−1■5L
ys(化合物2日)m、p、 : 200−210
’C(分解)T1.C: l1f= 0.33 (
d )〔α〕: −−42,5° (C= 2.0.l
I20 >IR(にBr、cm ) : 3600
−2300. 3260. 165ONHR(D 20
) : δ −1,1−2,0(m、611)
、 2.0−−2.7(m、411) 、
2.8−3.3 (m、411) 、 3.85
(d、211.J−611z ) 、 4.0−4
.8 (n+、411) 、 6.95 (brs
、111) 。
7.68 (brs 、 III)
T rp −S er −II is −1,ys (
化合物29)m、p、: 140 1g5℃(特定し
難い)(分解)T1.C: Rf= 0.42 (
(1)〔α)、 −−5,6° (c = 2.0
.1120 )Ill (KBr、cm−1) :
3600−2300.1650.1580.1530゜
39O NMR(D20) :δ−1,2−2,1(m、6’
ll)’ 、 2.3−2.7(m、211) 、
2.7−:C4(m、411) 、 3.3−4
.7 (m、411)3.75 (d、211.J=
611z ) 、 6.8−−8.0 (m、71
1)実施例10゜ Z−Leu−3er(Bzl) −11is (Tos
) −Lys(Z)−0Bzl (化合物9) 8.2
g、アニソール8+ne−4−II F反応管に入れ
て−よ圧し、−70℃以下に玲却する。II F 85
nteを加え、0℃で1時間攪拌した後+t Fを除去
する。残lIに水を加え、エーテルで不要物を抽出して
、水層をイオン交換樹脂に付し、水洗f&0.5Nアン
モニア水にて溶出する。溶出液をfA綿しアセ1ン・エ
ーテルを加えて結晶化し、■、eu −S er−■目
s −L ys (化合物23)の白色結晶2,9Iy
を得た。
化合物29)m、p、: 140 1g5℃(特定し
難い)(分解)T1.C: Rf= 0.42 (
(1)〔α)、 −−5,6° (c = 2.0
.1120 )Ill (KBr、cm−1) :
3600−2300.1650.1580.1530゜
39O NMR(D20) :δ−1,2−2,1(m、6’
ll)’ 、 2.3−2.7(m、211) 、
2.7−:C4(m、411) 、 3.3−4
.7 (m、411)3.75 (d、211.J=
611z ) 、 6.8−−8.0 (m、71
1)実施例10゜ Z−Leu−3er(Bzl) −11is (Tos
) −Lys(Z)−0Bzl (化合物9) 8.2
g、アニソール8+ne−4−II F反応管に入れ
て−よ圧し、−70℃以下に玲却する。II F 85
nteを加え、0℃で1時間攪拌した後+t Fを除去
する。残lIに水を加え、エーテルで不要物を抽出して
、水層をイオン交換樹脂に付し、水洗f&0.5Nアン
モニア水にて溶出する。溶出液をfA綿しアセ1ン・エ
ーテルを加えて結晶化し、■、eu −S er−■目
s −L ys (化合物23)の白色結晶2,9Iy
を得た。
(物性データは実施例7で得たものと一致した。)実施
例11゜ (i) Boc−Lys (Z−CI) ・t−ブ
チル′rミン30gを水300−に溶かし、氷冷してク
エン酸水溶−1kを加えてp I[4とし、酢酸エチル
で抽出、洗浄、乾燥した。得られたBoe−Lys (
Z−CI)にり1.I Llメチル化Ill 脂(2%
ジビニルベンゼン−ポリスチレン、CI含if 1.3
2 mmole/ g ) 47g 1エタノール14
0n+91クロロホルム65rnR1)リエチルアミン
1.11uQを加え、室温で1時間攪拌後さらに48時
間加熱還流した。樹脂を痘過、エタノール酢酸、メタノ
ール、塩化メチレンで洗浄し、減圧乾燥して57gのB
oc、−L ys (Z−CI)−樹脂を得た。
例11゜ (i) Boc−Lys (Z−CI) ・t−ブ
チル′rミン30gを水300−に溶かし、氷冷してク
エン酸水溶−1kを加えてp I[4とし、酢酸エチル
で抽出、洗浄、乾燥した。得られたBoe−Lys (
Z−CI)にり1.I Llメチル化Ill 脂(2%
ジビニルベンゼン−ポリスチレン、CI含if 1.3
2 mmole/ g ) 47g 1エタノール14
0n+91クロロホルム65rnR1)リエチルアミン
1.11uQを加え、室温で1時間攪拌後さらに48時
間加熱還流した。樹脂を痘過、エタノール酢酸、メタノ
ール、塩化メチレンで洗浄し、減圧乾燥して57gのB
oc、−L ys (Z−CI)−樹脂を得た。
(ii)固相法合成反応器にI3 oc−1−ys (
Z −CI) −樹脂15gを入れ、塩化メチレンで振
盪、絶過を繰り返し樹脂の洗浄、膨潤化を行なった。塩
化メチL・ン中トリフルオロ酢酸で脱Boc化しく室温
、20分)、塩化メチレンで十分に洗浄した後、トリエ
チル“rミンで10分間処理し、さらに塩化メチレンで
洗浄した。
Z −CI) −樹脂15gを入れ、塩化メチレンで振
盪、絶過を繰り返し樹脂の洗浄、膨潤化を行なった。塩
化メチL・ン中トリフルオロ酢酸で脱Boc化しく室温
、20分)、塩化メチレンで十分に洗浄した後、トリエ
チル“rミンで10分間処理し、さらに塩化メチレンで
洗浄した。
13 or、 −II is (i″os) 6.8
gの塩化メチレン溶液及びDCC3,4gの塩化メチレ
ン溶液を加え、2時間振盪した後、塩化メチレン、エタ
ノールで洗浄を繰り返した。少量の樹脂をとり出して縮
合の完結度をチェックしながら、同様の方法でB’oc
−S er (B 21)4.9 g 、 B oc
−G ly2.9 gを用いて順次反応をくり返し、1
8.6gの樹脂を得た。
gの塩化メチレン溶液及びDCC3,4gの塩化メチレ
ン溶液を加え、2時間振盪した後、塩化メチレン、エタ
ノールで洗浄を繰り返した。少量の樹脂をとり出して縮
合の完結度をチェックしながら、同様の方法でB’oc
−S er (B 21)4.9 g 、 B oc
−G ly2.9 gを用いて順次反応をくり返し、1
8.6gの樹脂を得た。
(iii )得られたBoc−Gly−3er(Bzl
) −11is(T os) −L ys (Z−’
CI)−樹脂 9.6gとアニソール9111I!を■
F反応管に入れて−よ圧し、−70℃以下に冷却後II
F 90 n+11を導き、0℃で1時間攪拌した。
) −11is(T os) −L ys (Z−’
CI)−樹脂 9.6gとアニソール9111I!を■
F反応管に入れて−よ圧し、−70℃以下に冷却後II
F 90 n+11を導き、0℃で1時間攪拌した。
HF留去浅水を加えて攪拌し、樹脂を痣過、これを水洗
した。濾液と洗液を合し、ヱ:−テルで洗浄、水層を濃
縮した。強酸性イオン交換樹脂(Nil+タイプ)に付
し、0.03 N〜0.5N−アンモニア水で溶出した
。以下実施例8と同様にしてG ly −S er −
II is−L ys−C113COOII ・lI2
0’ (化合物′25)を得た。
した。濾液と洗液を合し、ヱ:−テルで洗浄、水層を濃
縮した。強酸性イオン交換樹脂(Nil+タイプ)に付
し、0.03 N〜0.5N−アンモニア水で溶出した
。以下実施例8と同様にしてG ly −S er −
II is−L ys−C113COOII ・lI2
0’ (化合物′25)を得た。
さらに、こjlをT oSoIlで処理して、Gly−
3et−11is −L ys ・2 T osOll
(化合物30)を得た。
3et−11is −L ys ・2 T osOll
(化合物30)を得た。
fn、P、: 184〜188℃賀分解)NMll
(020) :δ−1,1−2,1(’m、’61
1) 、 2.35 (s。
(020) :δ−1,1−2,1(’m、’61
1) 、 2.35 (s。
6+1> 、 2.98 (t、2+1) 、 3
.21 (d、211) 、 3.85 (d。
.21 (d、211) 、 3.85 (d。
211)’、 3.89 (s、211) 、 4
.0−5.0 (m、31り 、 7.3(1(d、
111) 、 7.25−7.85 (m、811)
、 8.55 (d’、111)次に、本発明ペプ
チド鎖の薬理作用について述べる。
.0−5.0 (m、31り 、 7.3(1(d、
111) 、 7.25−7.85 (m、811)
、 8.55 (d’、111)次に、本発明ペプ
チド鎖の薬理作用について述べる。
1、急性毒性
本発明ペプチド化合物をマウスに静脈内投与し、72時
間後の死亡数より急性毒性を評価した。
間後の死亡数より急性毒性を評価した。
その結果本発明ペプチド化合物の1.050は、いずれ
も1500■/kg以−してあった。
も1500■/kg以−してあった。
2、ヒスタミン潰瘍抑制作用
ウィスター系雄性ラット(120−130g )各群1
0匹を用い、24時間絶食さ・口た後被検薬を静脈内(
i。
0匹を用い、24時間絶食さ・口た後被検薬を静脈内(
i。
ν、)に投与し、ただちにB ’ucl+er et
at、の方法(Biicher+F et al、;
Be1tr、 Path、^nat、旧、 391
(1928)〕に準じヒスタミンニ塩酸塩300■/
kgを腹腔内(+、p、)に投与し、4時間後に…i
1lJI放血させ胃を摘出した。抽出胃に生理食塩水6
Tl+Qを注入し、10%ポルマリン液中にIO分間
浸した後、入電に沿っ°C切開した。胃粘膜に発生した
潰瘍は実体顕微鏡を用い潰瘍部の面積をat側し、その
総和を1■瘍係数とした。
at、の方法(Biicher+F et al、;
Be1tr、 Path、^nat、旧、 391
(1928)〕に準じヒスタミンニ塩酸塩300■/
kgを腹腔内(+、p、)に投与し、4時間後に…i
1lJI放血させ胃を摘出した。抽出胃に生理食塩水6
Tl+Qを注入し、10%ポルマリン液中にIO分間
浸した後、入電に沿っ°C切開した。胃粘膜に発生した
潰瘍は実体顕微鏡を用い潰瘍部の面積をat側し、その
総和を1■瘍係数とした。
結果を第1表に示す。
第 1 表
a)
対照 2.5(tae) 28.4±3.2−
化合物20 20 4.6±0.8 83
.8化合物21 20 12.2±2.3
57.0化合物22 20 13.8±2.
9 51.4化合物23 20 13.4
±3.1 52.8化合物24 20 1
2.9±1.1 54.6化合物25 20
5.7±2.6 79.9化合物26 2
0 11.0計1.7 61.3化合物27
20 11.3±3.5 60.2化合
物28 20 12.2=12.6 57
.0化合物29 20 9.1±2.5
68.0シメチジン 25 10.9±1.9
61.63、幽門結紮潰瘍抑制作用 一群10匹のウィスター系雄性ラソi・を24時間絶食
後、エーテル麻酔下に幽門部を結紮した。本発明ペプチ
ド化合物(化合物25)を騙校内投与し、18時間後胃
を抽出、切開した後、前胃部に出現した潰瘍をNaru
miらの方法(S、 Narumi、 at al、;
J、 TakedaRes、 1.ab、、 2
匹85 (1970) )に準じて6段階の潰瘍指数を
川、いて評価した。
化合物20 20 4.6±0.8 83
.8化合物21 20 12.2±2.3
57.0化合物22 20 13.8±2.
9 51.4化合物23 20 13.4
±3.1 52.8化合物24 20 1
2.9±1.1 54.6化合物25 20
5.7±2.6 79.9化合物26 2
0 11.0計1.7 61.3化合物27
20 11.3±3.5 60.2化合
物28 20 12.2=12.6 57
.0化合物29 20 9.1±2.5
68.0シメチジン 25 10.9±1.9
61.63、幽門結紮潰瘍抑制作用 一群10匹のウィスター系雄性ラソi・を24時間絶食
後、エーテル麻酔下に幽門部を結紮した。本発明ペプチ
ド化合物(化合物25)を騙校内投与し、18時間後胃
を抽出、切開した後、前胃部に出現した潰瘍をNaru
miらの方法(S、 Narumi、 at al、;
J、 TakedaRes、 1.ab、、 2
匹85 (1970) )に準じて6段階の潰瘍指数を
川、いて評価した。
結果を第2表に示す。
第2表
被 検 薬 投与量(i、p、) 蘭瘍指数°
ゝ対照(仕置) 4−/kg 4.5±
0.3化合物25 1 ttw/kg
3.1 +:0.5a) k11IIa呼吸賦活剤 10mj/ kg
3.5 ±0.58)幼生血液からの除蛋白抽出物(
市販品)b) ll1ean±S、E、 (p<
0.01 )4、次に、本発明ペプチド化合物の各種
実験潰瘍に対する50%抑制量(ID5o)を後記第3
表に示す。
ゝ対照(仕置) 4−/kg 4.5±
0.3化合物25 1 ttw/kg
3.1 +:0.5a) k11IIa呼吸賦活剤 10mj/ kg
3.5 ±0.58)幼生血液からの除蛋白抽出物(
市販品)b) ll1ean±S、E、 (p<
0.01 )4、次に、本発明ペプチド化合物の各種
実験潰瘍に対する50%抑制量(ID5o)を後記第3
表に示す。
なお、本発明ペプチド化合物(化合物25)並びに比較
薬として用いたシメチジン、710ピンは静脈内投与し
た。
薬として用いたシメチジン、710ピンは静脈内投与し
た。
(A)拘束ストレス潰瘍抑制実験
Takagiらの方法(Takagl、 K eL a
l、 ; Chem、 Pl+ar+++。
l、 ; Chem、 Pl+ar+++。
11u11. 見、 465 (1964) )に準
じ”(、ラットの金網拘束水浸ストレス(25℃、4時
間)潰瘍に対する効果を間べた。被検薬はストレス負荷
前に各1回投与した。
じ”(、ラットの金網拘束水浸ストレス(25℃、4時
間)潰瘍に対する効果を間べた。被検薬はストレス負荷
前に各1回投与した。
(B )”rスピリン潰瘍抑制実験
11rodieらの方法(Brod ie 、 11^
& Chase、 B 、1 ;Gastroente
rology、 53.604 (19G?) )に
準じ、ラットに被検桑名1回投与後、アスピリン200
11N / kgをそれぞれ経[]投与した。
& Chase、 B 、1 ;Gastroente
rology、 53.604 (19G?) )に
準じ、ラットに被検桑名1回投与後、アスピリン200
11N / kgをそれぞれ経[]投与した。
(C)ヒスタミン潰瘍抑制実験
B′晶cherらの方法(Biicher F et
al、 ; Be1tr、 PaLb。
al、 ; Be1tr、 PaLb。
Anat、、 81.391 (1928) )に準じ
、ラットに彼検桑名1回投与後ヒスタミン300■/
kgをそれぞれ腹腔内投与した。
、ラットに彼検桑名1回投与後ヒスタミン300■/
kgをそれぞれ腹腔内投与した。
(D)コルチゾン潰111m1 lil実験1robe
rtらの方法(Robert、 A & Nezami
s、 J U ;Proc、 Soc、 [1xpt1
. l1io1. Mad、、 99.443 (1
95B) )に準じ、ラットを絶食させ酢酸コルチゾン
20■/ kgを1日1回40間皮下投与して潰瘍を誘
発さ、υた。
rtらの方法(Robert、 A & Nezami
s、 J U ;Proc、 Soc、 [1xpt1
. l1io1. Mad、、 99.443 (1
95B) )に準じ、ラットを絶食させ酢酸コルチゾン
20■/ kgを1日1回40間皮下投与して潰瘍を誘
発さ、υた。
被投薬はそれぞれ酢酸コルチゾンと同時に1日1回4日
間投与した。
間投与した。
(E)システアミン十二指腸潰瘍抑制実験1?ober
tらの方法(Rol+ert、 II et al、
HDigestion。
tらの方法(Rol+ert、 II et al、
HDigestion。
11、199 (1974) )に準じ、システアミ
ン塩酸塩400 tnz / kgを皮下投与してラッ
ト十二指III演瘍を作成した。被投薬は各1回システ
アミン投与前に投与した。
ン塩酸塩400 tnz / kgを皮下投与してラッ
ト十二指III演瘍を作成した。被投薬は各1回システ
アミン投与前に投与した。
第3表
I I)50 (ng/kg、 i、v、)化合物2
5 4.2 5.0 6.0 !、85 5.
0シメチジン 37.0 39.0 1?、0 28
.0 26.0アトロピン 0.4 0.52 0
.35 0.25 +1.355、酢酸#il瘍抑制
作川 慢用潰瘍に対する本発明ペプチIJの効果をTakag
iらの方法(Takagi、 K et al、 ;
Japan、 J、 Pl+ar+nacol。
5 4.2 5.0 6.0 !、85 5.
0シメチジン 37.0 39.0 1?、0 28
.0 26.0アトロピン 0.4 0.52 0
.35 0.25 +1.355、酢酸#il瘍抑制
作川 慢用潰瘍に対する本発明ペプチIJの効果をTakag
iらの方法(Takagi、 K et al、 ;
Japan、 J、 Pl+ar+nacol。
19、418 (1970) )に準じて調べた。す
なわちラッI・の胃漿膜に30%酢酸0.025−を注
射し、そのf&100間本発明ペグチド化合物(化合物
25)を10111!1宛静脈内投与した。比較薬とし
て用いたゲファルナート、セクレチンは同様にして筋肉
内(i、+n、)投与した。
なわちラッI・の胃漿膜に30%酢酸0.025−を注
射し、そのf&100間本発明ペグチド化合物(化合物
25)を10111!1宛静脈内投与した。比較薬とし
て用いたゲファルナート、セクレチンは同様にして筋肉
内(i、+n、)投与した。
結果を第4表に示す。
第4表
被投薬 I I)50
化合物25 1.0■/kg、 i、v。
ゲファルナ−1・25(1++g/kg、 Ltn。
セクレチン > 100 LJ / kg、 i
、m。
、m。
6、抗血栓作用(’I)
ウィスター系雄性ラット(12(1−160g)各群1
0匹を用い、被投薬を尾静脈より投与し、5分後ニーオ
ル麻酔下、3.8%クエン酸すI・リウム水溶液を1/
10の比に”ζ採血した。これを遠心分離して多血小板
面!II (Pill’ )と乏血小板血ill (P
PP )を調製した。
0匹を用い、被投薬を尾静脈より投与し、5分後ニーオ
ル麻酔下、3.8%クエン酸すI・リウム水溶液を1/
10の比に”ζ採血した。これを遠心分離して多血小板
面!II (Pill’ )と乏血小板血ill (P
PP )を調製した。
Al)I)及びコラ−うンを凝R1剤とし°ζ用い、3
7℃で反応を行った。PRP及びIII’Pを基準とし
゛C被被投の透過率を測定し、対照と比較して抑制率を
1F出した。
7℃で反応を行った。PRP及びIII’Pを基準とし
゛C被被投の透過率を測定し、対照と比較して抑制率を
1F出した。
比較薬とし°ζチクロピジンを経1’l投与した。
M、果を第5表及び第6表に示す。
1115表
(^叶銹起血液凝固に対する作用)
対照” 62.9:L
6.3 −化合物20 10 14
.5±6.6 76.9化合物21 10
24.3±3.2 61.3化合物22
10 24.2±5.3 61.5化合
物23 10 40.4±7.8 3
5.8化合物24 10 37.5±7.
1 40.4化合物26 10 17
.8゛!: 6.8 71.7化合物27
Hl 24.0±11.2 61.8化
合物28 11) 26.5±7.2
57.9化合物29 10 31.5
±8.6 49.2チクロピジン 100
41.6±10.4 33.98)住理食塩水 b)IIIean±S、E。
6.3 −化合物20 10 14
.5±6.6 76.9化合物21 10
24.3±3.2 61.3化合物22
10 24.2±5.3 61.5化合
物23 10 40.4±7.8 3
5.8化合物24 10 37.5±7.
1 40.4化合物26 10 17
.8゛!: 6.8 71.7化合物27
Hl 24.0±11.2 61.8化
合物28 11) 26.5±7.2
57.9化合物29 10 31.5
±8.6 49.2チクロピジン 100
41.6±10.4 33.98)住理食塩水 b)IIIean±S、E。
1Ji6表
(コラーゲン誘起血液凝固に対する作用)対照a)−5
2,5±7.1 − 化合物20 2,5 24.4±6.2
53.510.0 1(i、Q15.4
6B、(1化合物25 10.0 14
.8”4,9 71.tlチクロピジン 106
34.6±10.8 34.17、抗血栓作
用(II ) 本薬理拭験はT、 Ilmetsuらの方法(1−ロン
ボシスアンドへモスタシス(Thrombosis a
nd 1Iaea+oatasis)蝦、74−83
(197B) )に従い行ったウィスター系雄性ラット
各群1o匹を用い、50■/に、のペントパルビタール
ナトリウム塩を騙腔内に投与し麻酔する。絹糸を挿入し
たポリエチレンチューブの両端にカニエーレ用のポリエ
チレンデユープを連結して構成した体外側路に、ヘパリ
ンを満たした後、皮膚を切開して露出さ・Uた左頚静脈
と右頚動脈にその両0111を挿入し、血流を開始する
。被投薬は血流開始1分前に静脈内投与する。比較薬と
してアスピリンを経口投与した。
2,5±7.1 − 化合物20 2,5 24.4±6.2
53.510.0 1(i、Q15.4
6B、(1化合物25 10.0 14
.8”4,9 71.tlチクロピジン 106
34.6±10.8 34.17、抗血栓作
用(II ) 本薬理拭験はT、 Ilmetsuらの方法(1−ロン
ボシスアンドへモスタシス(Thrombosis a
nd 1Iaea+oatasis)蝦、74−83
(197B) )に従い行ったウィスター系雄性ラット
各群1o匹を用い、50■/に、のペントパルビタール
ナトリウム塩を騙腔内に投与し麻酔する。絹糸を挿入し
たポリエチレンチューブの両端にカニエーレ用のポリエ
チレンデユープを連結して構成した体外側路に、ヘパリ
ンを満たした後、皮膚を切開して露出さ・Uた左頚静脈
と右頚動脈にその両0111を挿入し、血流を開始する
。被投薬は血流開始1分前に静脈内投与する。比較薬と
してアスピリンを経口投与した。
20分間1IIL液11!環を行った後、絹糸に付着し
た血栓の湿uI量を秤量し、抑制率を59出した。
た血栓の湿uI量を秤量し、抑制率を59出した。
結果を第7表に示す。
第7表
対照°)
−38,1±3.4 −’
化合物25 1 27.7゛j= 4.0
27.3H+ 21.3±3.3 44
.IC) 組成アミノ酸 Hl 40.9±4.1
−7.3アスピリン 100 22.3±3.2
旧、58)生理t[塩水 b)mean″
: S、t+。
27.3H+ 21.3±3.3 44
.IC) 組成アミノ酸 Hl 40.9±4.1
−7.3アスピリン 100 22.3±3.2
旧、58)生理t[塩水 b)mean″
: S、t+。
c) G Iy、、S er、His、 L ysの等
モル混合物前記−武験結果より明らかなように、本発明
ペプチド化合物は有意な抗潰瘍作用を有し、胃、十二指
腸等の消化器系fat ja、アフター性Ll内炎、火
傷等の治療剤として治療上有用であるばかりでなく、抗
ストレス、鎮静、鎮痛剤としてその有用性が期待される
。
モル混合物前記−武験結果より明らかなように、本発明
ペプチド化合物は有意な抗潰瘍作用を有し、胃、十二指
腸等の消化器系fat ja、アフター性Ll内炎、火
傷等の治療剤として治療上有用であるばかりでなく、抗
ストレス、鎮静、鎮痛剤としてその有用性が期待される
。
さらに本発明ペプチド化合物は、優れた抗lII目を作
用を示し、従って血小板凝集能の亢進によって惹起され
る各種疾患、例えば、脳血栓、脳梗塞、心筋梗塞、脳梗
塞、動脈硬化症、その他血栓形成に起因する疾患の予防
若しくは治療、)11!びに術i& +fn 4↑或い
は+fn iik透析における血栓形成等の予防若しく
は処置に適用でき、又動脈硬化等の血管系並びに生体の
老化防114剤としても有用である。
用を示し、従って血小板凝集能の亢進によって惹起され
る各種疾患、例えば、脳血栓、脳梗塞、心筋梗塞、脳梗
塞、動脈硬化症、その他血栓形成に起因する疾患の予防
若しくは治療、)11!びに術i& +fn 4↑或い
は+fn iik透析における血栓形成等の予防若しく
は処置に適用でき、又動脈硬化等の血管系並びに生体の
老化防114剤としても有用である。
4発明ベブチI゛化合物は、」―記のように抗tn瘍作
用と抗血栓作用とを併せ持ら、例えば、粘膜の血流量低
下により発生ずる潰瘍等の予防及び治療に有用であり、
組織障害防禦因子及び組織障害修復因子として、生体に
作用するものであると考えられろ。又自律神経調整並び
に免疫調整機構−・の関与も考えられる。
用と抗血栓作用とを併せ持ら、例えば、粘膜の血流量低
下により発生ずる潰瘍等の予防及び治療に有用であり、
組織障害防禦因子及び組織障害修復因子として、生体に
作用するものであると考えられろ。又自律神経調整並び
に免疫調整機構−・の関与も考えられる。
又、本発明ペプチド化合物はテI・ラペプチ1゛からな
るものであり、合成も容易で月つ(IN毒111て副作
用の危惧の極めて少ない医療上有用なものである。
るものであり、合成も容易で月つ(IN毒111て副作
用の危惧の極めて少ない医療上有用なものである。
本発明ペプチ1′化合物は医薬として処方する場合その
薬学的に許容しうる塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、リン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マ
レイン酸、クエン酸、酒石酸、ご」ハク酸、グルコン酸
、乳酸、安岩香酸、p−+・ルエンスルホン酸等との酸
付加塩、又はすI・リウム、リチウム等の金属との塩の
形であってもよく、単独で若しくは他の医薬活性成分と
、111み合わ一υ′(、経11又は非経口投与用に製
剤化することができる。
薬学的に許容しうる塩、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸、リン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マ
レイン酸、クエン酸、酒石酸、ご」ハク酸、グルコン酸
、乳酸、安岩香酸、p−+・ルエンスルホン酸等との酸
付加塩、又はすI・リウム、リチウム等の金属との塩の
形であってもよく、単独で若しくは他の医薬活性成分と
、111み合わ一υ′(、経11又は非経口投与用に製
剤化することができる。
経11投与製剤の場合、適当な希釈剤、例えば、乳糖、
白糖、でんぷん等と共に、又必要に応じて結晶セルロー
ス、製粉等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の湯
沢剤、その他の添加剤を加えて慣用の方法で錠剤、カプ
ムル剤、散剤、粉末剤等とすることができる。
白糖、でんぷん等と共に、又必要に応じて結晶セルロー
ス、製粉等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム等の湯
沢剤、その他の添加剤を加えて慣用の方法で錠剤、カプ
ムル剤、散剤、粉末剤等とすることができる。
又、本発明ペプチド化合物を適当な脂質、例えばレシチ
ン、スフィンゴミエリン、〕Aスファチジルエタノール
アミン、フオスファチジルセリン等の燐脂質、コレステ
ロール、フオスファチジン酸、ジセjルフメスフエ−(
+・、ステアリルアミン等よりIIIMされたリポソー
ムに封入して製剤化することができる。これらのリポソ
ームは多重層及び一枚膜のいずれであってもよく、必要
に応じ安定化剤、緩衝化剤等とともに封入してもよい。
ン、スフィンゴミエリン、〕Aスファチジルエタノール
アミン、フオスファチジルセリン等の燐脂質、コレステ
ロール、フオスファチジン酸、ジセjルフメスフエ−(
+・、ステアリルアミン等よりIIIMされたリポソー
ムに封入して製剤化することができる。これらのリポソ
ームは多重層及び一枚膜のいずれであってもよく、必要
に応じ安定化剤、緩衝化剤等とともに封入してもよい。
さらに、リポソームをカプセルに封入してカプセル剤と
してもよい。
してもよい。
)1.経口用には、注射剤として水性又は非水性の溶練
、懸濁液、乳化液とすることができ、適宜防腐剤、安定
化剤、緩衝化剤、溶解補助剤等を加えることができる。
、懸濁液、乳化液とすることができ、適宜防腐剤、安定
化剤、緩衝化剤、溶解補助剤等を加えることができる。
又、用時溶解して用いるための注射用乾燥物、或いは適
当な基材と混和して原剤、軟膏剤としてもよい。
当な基材と混和して原剤、軟膏剤としてもよい。
本発明ベプヂI゛化合物は対象疾患、投与経路などに合
ね4適宜用いることができるが、通常成人に対し、1日
に、経11投与の場合50乃至400 mg、非経「1
投与(注射剤)の場合1乃至200■暗、打まり、 <
は10乃至100mgの用Iレヘルで投与することがで
きる。
ね4適宜用いることができるが、通常成人に対し、1日
に、経11投与の場合50乃至400 mg、非経「1
投与(注射剤)の場合1乃至200■暗、打まり、 <
は10乃至100mgの用Iレヘルで投与することがで
きる。
以下に、本発明ベブチ1゛化合物を含有する医#i組成
物の処方例を挙げるが、これに限定されるものではない
。
物の処方例を挙げるが、これに限定されるものではない
。
処方例1. (注射剤) (1アンプル当り)本発
明ペプチド 5 +1g注射用蒸留水
適用 塩化す°トリウム ′S量 ill’ 2 nil 処方例2. (錠剤) (1錠当り)本発明
ペプチド 1o曜 乳 IJi 230 a
ビ結晶セルロース 50■ ステアリン酸マグネシウム 10IITg剖30(l
ny 代理人 弁理士 村山 佐武部
明ペプチド 5 +1g注射用蒸留水
適用 塩化す°トリウム ′S量 ill’ 2 nil 処方例2. (錠剤) (1錠当り)本発明
ペプチド 1o曜 乳 IJi 230 a
ビ結晶セルロース 50■ ステアリン酸マグネシウム 10IITg剖30(l
ny 代理人 弁理士 村山 佐武部
Claims (4)
- (1)一般式(1)で表わされる化合物及びその薬学的
に許容しうる1ム。 C式中、Aは保護!1(含有していてもよいアミノ酸残
基、R+は水素、低級′rルキル、アシル、アルコキシ
カル、1ζニル、又はアラルキルオキシカルボニル(ハ
ロゲン、アルコキシ、二11JでMlt!されてい°ζ
もよい)、R2JjヒトIJキシ、′/ル:1キシ、ア
リールオキシ、アラルキルオキシ又はアミノ (I■及
アルキルでWJAされていてもよいンR3は水素、低級
アル4−ル、アシル、又はアラルキル、R,は水素、1
シル、トリチル、アラルキル又はアラルキルオキシあル
ボニル(ハロゲン、アルコキシ、二1・+1で置換され
゛(いてもよい)、F?5は水素、低級アルキル、アシ
ル、I・シル、アルコキシカルボニル、又はアラル4−
ルオギシカルボニル(ハロゲン、アルコキシ、二I・口
で置換されCいζもよい)を表わす。〕 - (2)一般式(+、) 〔式中、Aは保護括を有してい′(もよいアミノ醒残基
、R1は水素、低級アルキル、アシル、アルコキシカル
ボニル、又はアラルキルオキシカルボニル(ハロゲン、
アルコ、キシ、ニドロチ置換されていてもよい)、R2
はヒドロキシ、アQfコキシ、アリールオキシ、アラル
キルオキシ又はアミノ (低級アルキルで置換され°C
いてもよい)R3は水素、低級アルキル、アシル、又は
アラルキル、R4は水素、トシル、トリチル、アラルキ
ル又はアラルキルオキシカルボニル(ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロで置換されてい°(もよい)、R5は水素
、低級アルキル、アシル、I・シル、”rルごjキシカ
ルボニル、又はアラルキルオキシカ!レボニル(ハロゲ
ン、アルニ2キシ、二]・口で置換され°ζい°ζもよ
い)を表わす。〕で表わされるベブチ1′化合物を構成
しうる部分ペプチドまたはアミノ酸とその残余部分とを
縮合さ−υ、必要に応じ保ji J、l:を脱離さ・l
ることを特徴とする一般式(1)で表わされる化合物の
flit!造方法。 - (3)一般式(1) 〔式中、Aは保工(シ基を有していてもJ、いアミノ酸
残基、R1は水素、低級アルキル、′rトシルアルコキ
シカルボニル、又はアラルキルオキシカルボニル(ハr
lゲン、アルコキシ、二I口で置換されていてもよい)
、R2はヒ]加キシ、アルコキシ、“rリールオキシ、
アラルキルオキシ又はアミノ (低級アルキルで置換さ
れてい−Cもよい)R3は水素、イ[(級γルキル、ア
シル、又はアラルキル、R4は水素、1シル、1リチル
、アラル4−ル又はアラルキルオキシカルボニル(ハロ
ゲン、アルコキシ、二1・1−2で置換されてぃ°Cも
よい)、R5は水素、低級アルキル、アシル、トシル、
アルコキシカルボニル、又はアラルキルオキシカルボニ
ル(ハロゲン、アルコキシ、二1・口で置換されていて
もよい)を表わす。〕 で表わされる化合物及びその薬学的にシ′I容しうる1
1Jの少なくとも−・種を含有する抗tl’J瘍剤。 - (4)一般式(1) 〔式中、Aは保i1tMを有し′Cいてもよい゛rミノ
112残基、1t工は水素、低級アルキル、アシル、゛
rル二二手キシカルボニル ニル されていてもJ:い) 、R2はヒドロ4−シ、”rル
ニ1キシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ又はアミ
ノ (低級アル」−ルで置換されてい°Cもよい)R3
は水素、低級アルキル、アシル、又はアラル」−ル、1
74は水素、l・シル、トリ・fノ区゛ノ゛)ル1−ル
又はアラルキルオキシカルボニル(ハ11ゲン、゛rア
ルコキシ二1・口で置換されていても,1い)、R5は
水素、低級アルキル、アシル、lシル、アルコキシカル
ボニル、又はアラルキルオキシカルボニル(ハロゲン、
アルコキシ、二1口で置換されていてもよい)を表わす
。〕 で表わされる化合物及びその薬学的に許容しうる塩の少
なくとも一種を含有する抗血栓剤。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57160138A JPS5951249A (ja) | 1982-09-14 | 1982-09-14 | 新規ペプチド化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 |
US06/435,974 US4461724A (en) | 1981-10-28 | 1982-10-22 | Peptide compounds, a process for manufacturing them, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating ulcer and thrombus with them |
KR828204769A KR900002560B1 (ko) | 1981-10-28 | 1982-10-25 | 신규 펩티드 화합물의 제법 |
AU89790/82A AU558454B2 (en) | 1981-10-28 | 1982-10-26 | Novel peptides as pharmaceuticals |
ES82516866A ES8402559A1 (es) | 1981-10-28 | 1982-10-27 | Un procedimiento para preparar nuevos compuestos peptidicos. |
NZ202297A NZ202297A (en) | 1981-10-28 | 1982-10-27 | Peptide derivatives and pharmaceutical compositions |
DK476682A DK476682A (da) | 1981-10-28 | 1982-10-27 | Peptidforbindelser samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
BR8206268A BR8206268A (pt) | 1981-10-28 | 1982-10-27 | Processo para a preparacao de novos compostos de peptidios |
IL67085A IL67085A (en) | 1981-10-28 | 1982-10-27 | Tetrapeptides,a process for manufacturing them and pharmaceutical compositions containing them |
CA000414280A CA1248699A (en) | 1981-10-28 | 1982-10-27 | Peptide compounds, a process for manufacturing them, pharmaceutical compositions containing them and methods for treating ulcer and thrombus with them |
MX739682A MX154804A (es) | 1981-10-28 | 1982-10-28 | Procedimiento para la preparacion de peptidos |
AT82402001T ATE25259T1 (de) | 1981-10-28 | 1982-10-28 | Peptideverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur behandlung von geschwueren und thrombosen damit. |
DE8282402001T DE3275297D1 (en) | 1981-10-28 | 1982-10-28 | Novel peptide compounds, a process for manufacturing them, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating ulcer and thrombus with them |
PH28061A PH19206A (en) | 1981-10-28 | 1982-10-28 | Peptide compounds and compositions containing them |
EP82402001A EP0078228B1 (en) | 1981-10-28 | 1982-10-28 | Novel peptide compounds, a process for manufacturing them, pharmaceutical compositions containing them, and methods for treating ulcer and thrombus with them |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57160138A JPS5951249A (ja) | 1982-09-14 | 1982-09-14 | 新規ペプチド化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5951249A true JPS5951249A (ja) | 1984-03-24 |
JPH0254360B2 JPH0254360B2 (ja) | 1990-11-21 |
Family
ID=15708689
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57160138A Granted JPS5951249A (ja) | 1981-10-28 | 1982-09-14 | 新規ペプチド化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5951249A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63105632A (ja) * | 1986-10-23 | 1988-05-10 | 日東コ−ン株式会社 | 焼成食品の製造方法 |
JPH02500275A (ja) * | 1987-05-11 | 1990-02-01 | プロサイト コーポレイション | 潰瘍の予防のための方法及び組成物 |
JPH0416158A (ja) * | 1990-05-08 | 1992-01-21 | House Food Ind Co Ltd | 油揚げ膨化スナックの製造方法 |
-
1982
- 1982-09-14 JP JP57160138A patent/JPS5951249A/ja active Granted
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63105632A (ja) * | 1986-10-23 | 1988-05-10 | 日東コ−ン株式会社 | 焼成食品の製造方法 |
JPH02500275A (ja) * | 1987-05-11 | 1990-02-01 | プロサイト コーポレイション | 潰瘍の予防のための方法及び組成物 |
JPH0416158A (ja) * | 1990-05-08 | 1992-01-21 | House Food Ind Co Ltd | 油揚げ膨化スナックの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0254360B2 (ja) | 1990-11-21 |
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