JP3345814B2 - 26―(ジアルキルアミノアルキルスルホニル)プリスチナマイシンiibから誘導される新規な塩類 - Google Patents
26―(ジアルキルアミノアルキルスルホニル)プリスチナマイシンiibから誘導される新規な塩類Info
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Description
ルホニル]プリスチナマイシンIIBの新規な塩類に関す
るものである。
そして Rは線状もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、 これらの基の炭素数は1−10である] の26−[(2−ジアルキルアミノアルキル)スルホニ
ル]プリスチナマイシンIIBは、ヨーロッパ特許191 662
中に記載されている如く、それらの抗バクテリア活性並
びにプリスチナマイシンIAおよびそれの誘導体類の抗バ
クテリア活性に対するそれらの相乗効果のために知られ
ている生成物である。
れらがしばしば不純な生成物を生じるために、必ずしも
常に完全に満足のいくものではない。満足のいく品質の
生成物を得るためには、特にクロマトグラフィーによる
その後の精製を行うことが必要である。
れた溶媒の選択を用いることもある。これまでに製造さ
れている塩類は、プリスチナマイシンIIBスルホン類の
処理用に通常使用されている溶媒である塩素化された溶
媒またはケトン類中には可溶性である。使用される溶媒
中に沈澱する塩類の製造用に酸を使用することはこれま
でできなかった。
ル]プリスチナマイシンIIBの酒石酸から誘導される塩
類、例えばジ−p−トルイル酒石酸塩類、ジ−t−ブチ
ルアセチル酒石酸塩類、ジブチリル酒石酸塩類およびジ
−i−バレリル酒石酸塩類、が有機溶媒中に非常に不溶
性でありおよび/または容易に沈澱する塩類であり、そ
してその結果このスルホンの精製を行うことができて非
常に良好な成果を収めるということを今見いだした。
れる。
されている条件下で実施される。それは塩素化された溶
媒、特に塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、トリクロロエチレンもしくはテトラクロロエタン、
またはケトン、特にメチルエチルケトン、中で10〜25℃
の間の温度において実施される。
に、本発明に従う塩類を一般的方法で再転化させること
もできる。
に有用であり、それによりこれまでに存在していた精製
問題を克服できる。
スルホニル]プリスチナマイシンIIBの酒石酸誘導塩類
はさらに抗バクテリア性質並びにこれまでに特に米国特
許4 798 827および4 618 599中に記載されているプリス
チナマイシンIA、バージニアマイシンS並びにプリスチ
ナマイシンIAおよびバージニアマイシンSの可溶性誘導
体類に対する相乗性質も示す。
感染させたハツカネズミ中での経口的工程による約75mg
/kgの投与量におけるプリスチナマイシンIAの抗微生物
剤活性に対して相乗効果を示す(組み合わせ30/70)。
ものである。
ルイル酒石酸(26.05ミリモル)の180cm3のジクロロメ
タン中溶液を15℃に冷却した。混合物を撹拌しながら24
gの粗製26−[(2−ジエチルアミノエチル)スルホニ
ル]プリスチナマイシンIIB(26S)(スルホン検定値=
74.3%)を22分間にわたり180cm3のジクロロメタン中に
加えると、60%のこの溶液の添加後に混合物は曇り始め
そして添加の終了時に再び完全に透明となった。これら
の2種の溶液の混合はわずかに発熱性であった。添加の
終了から20分後に、塩は結晶化し始めた。3時間後に、
それを濾過し、20cm3のジクロロメタンで3回洗浄し、
そして減圧下で乾燥した。
の収率の塩が得られた。
ジエチルアミノエチル)スルホニル]プリスチナマイシ
ンIIB(26S)は濾液中に完全に含まれており、従ってこ
の塩生成は退化性ではなかった。
0.50cm3のメチルエチルケトン中溶液を約4分間にわた
り撹拌しながら、1.047gの95.5%(1.4474モル)と検定
されている26−[(2−ジエチルアミノエチル)スルホ
ニル]プリスチナマイシンIIB(26S)の5cm3のメチルエ
チルケトン中溶液に滴々添加した。溶液は添加の終了時
まで均質のままであった。出発酸を含有している溶液を
0.1cm3のメチルエチルケトンで2回洗浄し、それを混合
物に加えた。沈澱が得られた。混合物を2時間撹拌し、
次に焼結ガラス(番号4)上で濾過し、そして0.5cm
3の、次に1cm3のメチルエチルケトンで2回、洗浄し
た。減圧下(2.7kPa)で乾燥した後に、1.1233gのジブ
チリル酒石酸(L)26−[(2−ジエチルアミノエチ
ル)スルホニル]プリスチナマイシンIIBが150℃で融解
する白−クリーム色の固体の形状で92.8%の重量収率で
得られた。
った。
酒石酸(L)および750cm3のメチルエチルケトン中の75
gの26−[(2−ジエチルアミノエチル)スルホニル]
プリスチナマイシンIIB(26S)を用いて実施例2中の工
程を行うことにより、25分間の撹拌後に沈澱が得られ
た。懸濁液を0℃において5時間放置し、次に沈澱を窒
素雰囲気下で濾過し、100cm3の、次に150cm3のメチルエ
チルケトンで、次に200cm3のペンタンで3回、すすぎ、
そして次に減圧下(13.5kPa)で30℃において五酸化燐
の存在下で乾燥した。得られた白色沈澱(68g)を次に
窒素雰囲気下でタービンを用いて5000回転/分で15分間
にわたり700cm3のペンタン中で回転させ、そして次にさ
らに濾過した後に45分間にわたり6000回転/分で700cm3
のペンタン中で回転させた。固体を窒素下で濾過し、10
0cm3のペンタンで2回すすぎ、そして次に五酸化燐の存
在下で減圧下(1.35Pa)で30℃において乾燥した。59.9
gのジブチリル酒石酸(L)26−[(2−ジエチルアミ
ノエチル)スルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)
(88%)が約150℃で融解する白色固体の形状で得られ
た。HPLC検定値は97.5%であった。
3619ミリモル)の1.25cm3のメチルエチルケトン中溶液
を撹拌しながら、0.5747gの87%と検定されている26−
[(2−ジエチルアミノエチル)スルホニル]プリスチ
ナマイシンIIB(26S)(0.7237ミリモル)の3.75cm3の
メチルエチルケトン中溶液に滴々添加した。2、3滴の
添加後に沈澱が直ちに生じ、添加の終了時には濃い物質
が得られた。混合物を2時間撹拌し、次に濾過し、そし
て1cm3のメチルエチルケトンで3回洗浄した。減圧下
(0.13kPa)で乾燥した後、0.5785gのジ−t−ブチルア
セチル−酒石酸(L)26−[(2−ジエチルアミノエチ
ル)スルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)が白色
沈澱の形状で92.64%の重量収率で得られた。
ルアセチル酒石酸(L)および10cm3のメチルエチルケ
トン中の1.5gの26−[(2−ジエチルアミノエチル)ス
ルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)を使用して実
施例4中の工程を行うことにより、1.2gのジ−t−ブチ
ルアセチル酒石酸(L)26−[(2−ジエチルアミノエ
チル)スルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)が約
153℃で融解する白色固体の形状で得られた。HPLC検定
値は96.8%であった。
モル)の0.5cm3のメチルエチルケトン中溶液を撹拌しな
がら、1.047gの95.5%と検定されている26−[(2−ジ
エチルアミノエチル)スルホニル]プリスチナマイシン
IIB(26S)の5cm3のメチルエチルケトン中溶液に滴々添
加した。溶液は添加中に沈澱が生成した。出発酸を含有
している容器を0.2cm3のメチルエチルケトンで洗浄し、
それを混合物に加えた。1cm3のメチルエチルケトンをこ
の濃い混合物に加えた。撹拌を2時間続け、混合物を焼
結ガラス(番号4)上で濾過し、そして0.5cm3の、次に
1cm3の、メチルエチルケトンで3回洗浄した。減圧下
(0.13kPa)で乾燥した後に、1.1245gのジ−i−バレリ
ル酒石酸(L)26−[(2−ジエチルアミノエチル)ス
ルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)が、非晶質物
質中に着色結晶を含んでいる白色沈澱の形状で91.4%の
重量収率で得られた。
た。
ル酒石酸(L)の5cm3のメチルエチルケトン中溶液を撹
拌しながら、1.5gの26−[(2−ジエチルアミノエチ
ル)スルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)の10cm
3のメチルエチルケトン中溶液に加えた。得られた沈澱
を濾過し、3cm3のメチルエチルケトンで2回洗浄し、そ
して次に20cm3のペンタンで2回洗浄した。1.66gの白色
固体がこのようにして得られ、それを20cm3の沸騰メチ
ルエチルケトン中で再結晶化させた。結晶を濾過し、3c
m3のメチルエチルケトンで2回、次に20cm3のペンタン
で3回すすぎ、そして次に減圧下(2.7kPa)で室温にお
いて乾燥した。このようにして1.23gのジ−i−バレリ
ル酒石酸(L)26−[(2−ジエチルアミノエチル)ス
ルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)が168±5℃
において融解する白色固体の形状で得られた。HPLC検定
値は96.7%であった。
34中およびジュハメル(Duhamel)L.およびプラクエヴ
ェント(Plaquevent)J.C.、ブリテン・デ・ラ・ソシエ
テ・シミク・デ・フランス(Bull.Soc.Chim.France)、
II、75−83(1982)により記載されている方法に従い製
造できる。
る如く精製手段として使用できる。
れた。2000gのジ−p−トルイル酒石酸26−[(2−ジ
エチルアミノエチル)スルホニル]プリスチナマイシン
IIB(26S)を撹拌しながら38リットルの水と20リットル
のエチルエーテルの混合物に加えた。500cm3の1N硫酸を
懸濁液に85分間にわたり加え、そして混合物を20分間撹
拌した(約2のpH)。水相を傾斜させ、そして10リット
ルのエチルエーテルで3回、次に10リットルのペンタン
で3回抽出した。500gの塩化ナトリウムおよび10リット
ルのペンタンを水相に加え、そして混合物を10分間撹拌
した。水相を傾斜させ、10リットルのペンタンを加え、
そして混合物を次に撹拌した。500gの炭酸水素カリウム
の2500cm3の水中溶液を70分間にわたり加えた。水素のp
Hは添加の終了時に6.8であった。撹拌を15分間続け、水
相を傾斜させ、そして次にジクロロメタン(2回、2.5
リットル)で抽出した。有機相を一緒にし、減圧下(1.
35kPa)で40℃において濃縮して黄色シロップを与え
た。2リットルのペンタンをこの残渣に加え、そして混
合物を10分間撹拌した。1リットルの溶媒を減圧下(2.
7kPa)で蒸発させ、そして次にさらに4リットルのペン
タンを加えた。懸濁液を4℃において一夜撹拌した。固
体を焼結ガラス番号3上で濾過し、ペンタン(2回、2
リットル)ですすぎ、そして減圧下(0.067kPa)で40℃
において54時間乾燥して、1126gの26−[(2−ジエチ
ルアミノエチル)スルホニル]プリスチナマイシンIIB
(26S)を明るい黄色粉末の形状で与えた。HPLC検定値
は100%であった。
つ薬学的に許容可能な希釈剤もしくは佐薬および/また
は特に米国特許4 798 827および米国特許4 618 599中で
定義されているプリスチナマイシンIA、バージニアマイ
シンSまたはプリスチナマイシンIAもしくはバージニア
マイシンSの可溶性誘導体との組み合わせ物の形状の、
一般式(I)の生成物からなる医薬生成物にも関するも
のである。本発明に従う医薬生成物は経口的、経腸的ま
たは局部的方式により使用することができる。
顆粒を使用することができる。これらの組成物中では、
任意に組み合わせ物の形状であってもよい活性生成物を
1種以上の不活性希釈剤または佐薬、例えばスクロー
ス、ラクトースまたは澱粉、と混合する。これらの組成
物はさらに希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグ
ネシウムの如き潤滑剤を含むこともできる。
例えばココアバター、半合成グリセリド類またはポリエ
チレングリコール類、を含有している坐薬または経腸的
カプセルである。
ド、ローションまたはエーロゾルであることができる。
テリア源の感染症の治療において特に有用である。投与
量は希望する効果および治療期間に依存している。成人
に関しては、それらは一般的に1日当たり2000−4000mg
の間である。
他の要素の関数として医師が最適投与量を決めるであろ
う。
ある。
成物を含有している錠剤を製造した: − ジ−p−トルイル酒石酸(L)26−[(2−ジエチ
ルアミノエチル)スルホニル]プリスチナマイシンIIB
(26S) ……256.7mg − プリスチナマイシンIA ……75 mg − 賦形薬:澱粉、水和シリカ、デキストリン、ゼラチ
ン、ステアリン酸マグネシウム ……500mgとするのに充
分な量
Claims (7)
- 【請求項1】ジ−p−トルイル酒石酸塩、ジ−t−ブチ
ルアセチル酒石酸塩、ジ−ブチリル酒石酸塩およびジ−
i−バレリル酒石酸塩から選択されることを特徴とす
る、一般式: [式中、 AlKは線状または分枝鎖状のアルキレン基を表し、そし
て Rは線状または分枝鎖状のアルキル基を表し、 これらの基の炭素数は1−10である] の26−[(2−ジアルキルアミノアルキル)スルホニ
ル]プリスチナマイシンIIB(26S)の新規な塩類。 - 【請求項2】ジ−p−トルイル酒石酸26−[(2−ジエ
チルアミノスルホニル]プリスチナマイシンIIB(26
S)。 - 【請求項3】ジ−t−ブチルアセチル酒石酸26−[(2
−ジエチルアミノスルホニル]プリスチナマイシンIIB
(26S)。 - 【請求項4】ジ−ブチリル酒石酸26−[(2−ジエチル
アミノスルホニル]プリスチナマイシンIIB(26S)。 - 【請求項5】ジ−i−バレリル酒石酸26−[(2−ジエ
チルアミノスルホニル]プリスチナマイシンIIB(26
S)。 - 【請求項6】純粋状態の、或いは相容性であり且つ薬学
的に許容可能な希釈剤もしくは佐薬(adjuvant)および
/またはプリスチナマイシンIA、バージニアマイシンS
またはプリスチナマイシンIAもしくはバージニアマイシ
ンSの可溶性誘導体との組み合わせ物の形状の、請求の
範囲1に記載の塩を含んでいることを特徴とする、抗微
生物活性剤。 - 【請求項7】請求の範囲1で定義されている如き26−
[(2−ジアルキルアミノアルキル)スルホニル]プリ
スチナマイシンIIB用の精製手段のための、請求の範囲
1−5のいずれかに記載の塩の使用方法。
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