PT98337B - Processo de preparacao de novos sais derivados da 26-dialquilamino-alquilsulfonilpristinamicina iib - Google Patents

Processo de preparacao de novos sais derivados da 26-dialquilamino-alquilsulfonilpristinamicina iib Download PDF

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Description

MEMÓRIA... DESCRITIVA presente invento diz respeito ao processo de preparação de novos sais da 26-(2~dialquilaminoalquil)sulfonílpristinamicinsÍ I Ig »
A 2ó-(2~-díalquí larriínoalquí I)sulf onilpristinamicina Ilg de fórmula geral;
AIk-NR2 na qual A.lk representa um radical alquileno linear ou ramificado e R representa radicais alquilo lineares ou ramificados, contendo estes radicais 1 a 1.0 átomos de carbono, são produtos conhecidos pela sua actividade antíbacteriana e pela sua acção sinérgica sobre a actividade antíbacteriana da pristinamicina IA e seus derivados, como foi descrito na patente europeia 191 662.
No entanto os processos de oxidação que conduzem a esta sulfona não são sempre totalmente satisfatórios na medida -em que conduzem a um produto muitas vezes irnpuro» É necessário efectuar purificações ulteriores, designadamente por cromatografia, para chegar a um produto de qualidade suficiente»
Além disso poucos solventes são utilizáveis para o tratamento destes produtos» Os saís preparados até agora eram solúveis nos solventes clorados ou nas cetonas, solventes habitualmente empregados para o tratamento das sulfonas da pristinamicina IIe» Nenhum ácido tinha permitido até agora preparar sais que precipitam nos solventes empregues»
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-3Foi agora verificado que sais derivados do ácido tartárico tais como o di-p-toluiltartarato., o di-t-butilacetiltartarato, o dibutiriltartarato e o di-i-valeriltartarato da 26-(2-dialquIl~ aminoalquil)sulfonilpristinamicína IIB sao sais muito insolúveis nos solventes orgânicos e/ou gue precipitam facilmente e por isso permitem proceder à purificação desta sulfona com muito bons resultados^
Os sais citados acima sao obtidos por salificação pelo ácido correspondente.
A reacção efectua-se nas condições habitualmente utilizadas as quais não alteram o resto da molécula.. Usa-se um solvente clorado, designadamente o cloreto de metileno, o dícloroetano, o clorofórmio, o tricloroetileno ou o tetracloroetano, ou uma cetona designadamente a metiletllcetona, a uma temperatura compreendida entre 10 e 25°C.
Os sais segundo a Invenção podem ser retransformados pelos processos habituais para libertar a base de partida assim purificada.
Os novos sais segundo a invenção são particularmente Interessantes por causa da sua insolubilidade e permitem ultrapassar os problemas de purificação que existiam até agora.
Por outro lado os sais derivados do ácido tartárico, da. 26-(2-dialquilaminoalquil)sulfonllpristlnamicina Ilg apresentam Igualmente propriedades antibacterianas e propriedades sinérgicas da actividade antíbacteriana da pristinamicina I^, da virginiamicina S, e derivados solúveis da. pristinamicina e da vlrglniamicina S anteriormente descritos, designadamente nas patentes US 4 798 827 e US 4 618 599.
In vivo' siriergisam a actividade antimicrobiana da. pristinamicina sobre as Infecções experimentais do ratinho em Staphylococcus aureus IP 8203 ern dose vizinha de 75 mg/kg por via oral (associação 30/70).
Os exemplos seguintes ilustram a preparação dos produtos segundo a invenção.
EXEMPLO.....1
Num .balão de uma tubuladura de 500 cm3, arrefece-se a 15°C, uma solução -de 10,861 g de ácido di-p-toluIItartárico (26,05 mMole) em 180 cm^ de diclorometano. Introduz-se etn 22 minutos uma solução de 24 g de 26~(2-dietilaminoetil)sulfoniIpristinamicina (26 S) em bruto (titulo em sulfona ~ 74,3%) em 180 cm2 de diclorometano, agitando a mistura que se torna turva após a adição de 60% desta solução, e fica completamente límpida no fim da adição» A mistura destas duas soluções é,ligeiramente exotérmica.. 10 minutos após a adição, o sal começa a cristalizar» Após 3 horas, é filtrado, lavado por 3 vezes com 20 cm0 de diclorometano e seco sob pressão reduzida.
Obtêm-se assim 23,37 g de sal titulando 100%, ou seja um rendimento real de 82,6%.
ácido di-p-toluiltartárico e a 26-(2-dIetilamInoetil)sulfonllprlstinamlcina IIB (26 S) . que faltam estão integralmente contidos no filtrado; esta salificação não é portanto degradante.
EXEMPLO.....2.
Adiciona-se gota a gota uma solução de 0,21 g de ácido dibutiriltartárico (L) (0,7237 mMole) em 0,50 cm·3 de rnetlleti-lcetona em 4 minutos aproximadamente e sob agitação, a uma solução de 1,047 g de 26-(2-díetilaminoetil)sulfonilpristinamicina 1IB (26 S) titulando 95,5% (1,4474 mMole) em 5 crn^ de metiletilcetona» A solução fica homogénea até ao fim da adição, 0 recipiente que contém o ácido de partida é lavado 2 vezes com 0,1 cm0 de metiletilcetona que são, por sua vez, adicionados à mistura. Obtém-se um precipitado» A mistura é agitada durante 2 horas, depois filtrada sobre vidro fritado (nS. 4) e lava-se com 0,5 cm3 e em seguida com 2 vezes 1 cn? de metiletilcetona. Após secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) obtém-se 1,1233 g de dibutiriltar-
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-5tarato (L) de 26-(2-dietilaminoetil)sulf onilpristinamicina Xlg sob a forma de um sólido branco-creme que funde a 15O0C correspondendo a um rendimento ponderai, de 92,8%.
Título HPLC do sal assim obtido: 97,5%.
EXEMPLO.....ã.
Procedendo como no exemplo 2, mas a partir de 15,6 g de ácido dibutiríltartárico (L) em 150 ctnó de metiletilcetona e de 75 g de 26-(2-dietilaminaetil)sulfonilpristinamicina IIR (26 s) em 750 cm'' de metiletilcetona, obtém-se, após 25 minutos de agitação, um precipitado. A suspensão é colocada a 0°C durante 5 horas, o precipitado é filtrado sob atmosfera de azoto, lavado com 100 cm3 e depois com 150 cm0 de metiletilcetona e seguidamente com 3 vezes 200 cm° de pentano, depois seco sob pressão reduzida (13,5 kPa) a 30°C em presença de pentóxido de fósforo. 0 sólido branco obtido (68 g) é em seguida batido sob atmosfera de azoto com o auxílio duma turbina a 5 000 rotações/min durante 15 minutos em 700 cm’5 de pentano, depois após filtração, de novo 45 minutos a 6 000 rotações/min em 700 crn^ de pentano. 0 sólido é filtrado sob azoto, lavado por duas vezes com 100 cm3 de pentano, em seguida seco em presença de pentóxido de fósforo sob pressão reduzida (1,35 Pa) a 30°C. Obtém-se assim 59,9 g (88%) de dibutiriltartarato (L) de 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (26 8), sob a forma dum sólido branco que funde a cerca de 150°C. 0 título HPLC é de 97,5%.
M0 20 = -7,1° (c = 0,1, h2o).
EXEMPLO.....4
Uma solução de 0,125 g de ácido di-t-butílacetiltartárico (L) (0,3619 mMole) em .1,25 cm3 de metiletilcetona é adicionada gota a gota, sob agitação, a uma solução de 0,5747 g de 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina Ilg (26 S) titulando 87% (0,7237 mMole) em 3,75 cm3 de metiletilcetona. Forma-se um precipitado desde a adição das primeiras gotas até à obtenção duma massa espessa no final da adição. A mistura é agitada durante 2 horas, depois filtrada e lavada 3 vezes com 1 cm3 de metiletílce72 780
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tona. Após secagem sob pressão reduzida (0,13 kPa), obtém-se 0,5785 g de di-t-butilacetiltartarato (|_) de 26“(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ (26 S) sob a forma dum precipitado branco, correspondente a um rendimento ponderai de 92,64%.
Título do sal assim obtido: 96,74%.
EXEMPLO.....5.
Procedendo como no exemplo 4, mas a partir de 0,38 g de ácido di-t-butilacetiltartárico (L.) em 5 οπιώ de metiletilcetona e de 1,5 g de 26-(2-dietílamínoetil)sulfonilpristinamicina (26 S) em 10 cm^ de metiletí lcetona, obtém-se 1,2 g (67%) de di-t-butilacetíltartarato (L) de 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristi. namicína Ilg (26 S) sob a forma dum sólido branco que funde cerca dos 153°C. 0 título HPLC é de 96,8%.
Μ*0
-3,4° ± 0,8' (c
0,51, h2o) .
EXEMPLO.....6.
Uma solução de 0,23 g de ácido di-i-valeriltartãrico (L) (0,7237 mM) em 0,5 cmó de metiletilcetona é adicionada gota a gota, sob agitação, a uma solução de 1,047 g de 26-(2-dietílaminoetil)sulfonilpristinamicina ΙΙθ titulando 95,5% (1,4474 mMole) em 5 cm3 de metiletilcetona. Forma-se um precipitado durante a adição da solução. 0 recipiente que continha o ácido de partida é lavado com 0,2 cm3 de metiletilcetona que são por sua vez adicionados à mistura. A mistura torna-se espessa e é-lhe adicionado 1 cm3 de metiletilcetona. A agitação é mantida durante 2 horas, a mistura é filtrada sobre vidro fritado (nQ. 4) e lava-se com 0,5 cm3 e depois 3 vezes com 1 cm3 de metiletilcetona. Após secagem sob pressão reduzida (0,13 kPa), obtém-se 1,1245 g de di-i-valeriltartarato (L) de 26-(2-dietilaminoetil)sulfonilpristinamicina IIB (26 S) sob a forma dum precipitado branco constituído por cristais corados numa massa amorfa, correspondendo a um rendimento ponderai de 91,4%.
Título do sal assim obtido: 98,7%.
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EXEMPLO.....7
Num balão de uma tubuladura de 25 cm3, adiciona-se sob agitação uma solução de 0,35 g.de ácido di-i-valeríltartárico (L) cm 5 cm3 de metiletilcetona a uma solução de 1,5 g de 26~(2-dietilamíno-etil)sulfonilpristinamicina IIB (26 8) em .10 cm0 >de metiletilcetona- 0 precipitado obtido é filtrado, lavado por 2 ve?es com 3 cm de metiletilcetona, depois por 2 vezes com 20 cm35 de perrtano. Obtem-se assim 1,66 g dum sólido branco que é recristalizado em 20 crnó de metiletilcetona fervente- Os cristais são filtrados, lavados por 2 vezes com 3 cms de metiletilcetona, depois por 3 vezes com 20 cm3 de pentano, depois secos sob pressão reduzida (2,7 kPa) à temperatura ambiente. Obtém-se assim .1,23 g (66%) de dí-i-valeríltartarato (L) de 26-(2-díetilarninoetil)sulfonilpristinamicina IIB (26 8), sob a forma de um sólido branco que funde a 168 ± 5°C- 0 título HPLC é de 96,7%.
MD 20 = -6,7° ± 0,9° (c = 0,5, H20).
Os ácidos diacíltartáricos empregados podem ser preparados segundo o método descrito na patente europeia EP 007 834 e por Duhamel L. e Plaquevent J- C„, Buli- Soc- Chim- Erance, II, 75-83 (1982)Os sais segundo o invento podem ser utilizados como meio de purificação, como é ilustrado pelo exemplo seguinte:
EXEMPLO.....0E... UTILIZAÇÃO
Neste ensaio, todo o procedimento de extracção é realizado a 4°C„ 2 000 g de 26-(2-dÍetilaminoetíl)sulfonilpristinamicina Ilg (26 S), di-p-toluiltartarato são adicionados a uma mistura de 38 litros de água e de 20 litros de éter etílico sob agitação, 500 cm3 de ácido sulfúrico 1 N são adicionados em 85 minutos à suspensão e a mistura é agitada durante 20 minutos (pH cerca de 2) - A fase aquosa é decantada e extraída por três vezes com 10 litros de éter etílico, depois por três vezes com 10 litros de pentano- A fase aquosa é adicionada com 500 g de cloreto de sódio e de 10 litros de pentano e a mistura é agitada durante 10 minutos. A fase aquosa é decantada, adicionada com 10 litros de
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pentano., depois a mistura é agitada» Uma solução de 500 g de bicarbonato de potássio em 2 500 cm' de água é adicionada durante 70 minutos» 0 pH da fase aquosa é de 6,8 no fim da. adição» A agitação prossegue durante 15 minutos, a fase aquosa é decantada, depois extraída com diclorometano (2 vezes 2,5 litros)» As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 5 litros de água, depois secas sobre 1,5 kg de sulfato de magnésio, depois filtradas sobre vidro fritado. 0 filtro é lavado por 2 vezes com 1 litro de diclorometano» As fases orgânicas são concentradas sob pressão reduzida (1,35 kPa) a 40°C para dar um xarope amarelo» Adicionam-se 2 litros de pentano a este resíduo e a mistura é agitada durante 10 minutos» Evapora-se 1 litro de solvente sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30ώ0, depois adicionam-se outros 4 litros de pentano» A suspensão é agitada durante uma noite a 4°C„ 0 sólido é filtrado sobre vidro fritado N2» 3, lavado com pentano (2 vezes 2 litros) e seco sob pressão reduzida (0,067 kPa) a 40°G durante 54 horas para dar 1126 g de 26-(2-dietilamino~ etil)sulfonilpristinamicina Hg (26 8) sob a forma dum pó amarelo claro» 0 título HPLC é de 100%..
A presente invenção diz respeito igualmente aos medicamentos constituídos pelos sais segundo o invento, do produto de fórmula geral (I), no estado puro ou sob a forma duma associação com qualquer diluente ou adjuvante compatível e farmaceuticamente aceitável e/ou em associação com a pristinamicina IA, a virginiamicina S ou um derivado solúvel da pristinamicina ou da virginiamicina S definidos designadamente nas patentes US 4 798 827 e US 4 618 599» Os medicamentos segundo a invenção podem ser utilizados por via oral, rectal ou tópica.
Como composições para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós ou granulados- Nestas composições o princípio activo eventualmente sob a forma de associação, é misturado com um ou vários diluentes ou adjuvantes inertes, tais como sacarose, lactose ou amido» Estas composições podem igualmente compreender substâncias diferentes dos diluentes, por exemplo um lubrificante tal como o estearato de magnésio»
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As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais, que contêm além do principio activo., excípientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintáticos ou polietilenoglicois»
As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções ou aerossóis»
Em terapêutica humana, o novo sal segundo o invento é particularmente útil no tratamento das Infecções de origem bacteriana» As doses dependem do efeito desejado e da duração do tratamento» Para um adulto, estas estão geralmente compreendidas entre 2 000 e 4 000 mg por dia.
Duma maneira geral, o médico determinará a posologia que considerar mais apropriada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios do paciente.
exemplo seguinte ilustra uma composição segundo o invento»
EXEMPLO
Preparam-se segundo a técnica habitual, comprimidos doseados a 250 mg de princípio activo, com a composição seguinte:
- di-p-toluiltartarato (L) da 26-.(2~dietilaminoetil)~ sulfonílpristinamicina IXB (26 S)......... „ 256,7 mg
- pristínamícina IA.................. 75 mg
- exciplente; amido, sílica hidratada, dextrina, gelatina, estearato de magnésio; qbp ........ 500 mg

Claims (1)

  1. Processo de preparaçao de novos saís da 26--(2-dialquílaminoalquil)sulfonilpristinamicina Ilg de fórmula geral:
    na qual Alk representa um radical alquileno linear ou ramificado e R representa radicais alquilo lineares ou ramificados (contendo estes radicais 1 a 10 átomos de carbono), escolhidos de entre o di-p-toluiltartarato, o c!i-t-butilacetiltartarato, o di-butiríltartarato e o di-i-valeriltartarato, caracterizado por se fazer reagir o ácido di-p-toluiltartárico, o ácido di-t-butilacetí1tartárico, o ácido di-butiríltartárico ou o ácido di-i-valerí1tartárico com a 2ó-(2-dialquilaminoalquil)sulfonilpristinamicina
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