PT97121B - Processo para a preparcao de derivados de trifluorometil-mercaptano e de mercaptoacilo - Google Patents

Processo para a preparcao de derivados de trifluorometil-mercaptano e de mercaptoacilo Download PDF

Info

Publication number
PT97121B
PT97121B PT97121A PT9712191A PT97121B PT 97121 B PT97121 B PT 97121B PT 97121 A PT97121 A PT 97121A PT 9712191 A PT9712191 A PT 9712191A PT 97121 B PT97121 B PT 97121B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
ethyl acetate
mixture
solution
hexane
mmoles
Prior art date
Application number
PT97121A
Other languages
English (en)
Other versions
PT97121A (pt
Inventor
Norma G Delaney
George C Rovnyak
Melanie Loots
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PT97121A publication Critical patent/PT97121A/pt
Publication of PT97121B publication Critical patent/PT97121B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/04—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A presente invenção nos seus aspectos mais amplos diz respeito a inibidores de uma endopeptidase neutra de fórmula geral I e aos métodos de tratamento de insufici'ê‘ncia cardíaca congestiva, diminuição da pressão sanguínea ou capazes de provocar diurese ou natriurese mediante a administração de composiçães farmacêuticas que contêm esses inibidores. Inesperadamsnts, observou-se que os compostos trifluorometi1icos de fórmula geral I são significativamente mais activos como inibidores de
Ί.· uma endopeptidase neutra que os compostos mercaptano e mercaptoalcanoílo que não possuem o radical trifluorometilo.
ft expressão alquilo inferior utilizada na definição de diversos símbolos diz respeito a radicais de cadeia linear ou ramificada com até 7 átomos de carbono a não ser que seja especificamente fornecida outra informação. Os grupos alquilo inferior preferidos comportam cadeias lineares ou ramificadas com até 4 átomos de carbono. De um modo similar as expressães alcoxi inferior e alqu.il (inferior )-tio dizem respeito a tais grupos alquilo ligados a um átomo de oxigénio ou de enxofre.
termo cicloalquilo diz respeito a núcleos saturados com 4 a átomos de carbono entre os quais os mais preferidos são o ciclopentilo e o ciclo-hexilo.
termo halogéneo diz respeito a átomos de cloro, bromo, flúor ou iodo» □ termo alquila inferior comportando como substituinte um átomo de halogéneo diz respeito aos grupos alquilo inferior descritos antes em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por grupos comportando átomos de cloro, bromo ou flúor como, por exemplo, o grupo trifluorometilo, que é o preferido, pentafluoroetilo, 2,2,2-tricloroet.ilo, clorometilo, bromometilo, etc.»
Os símbolos -(CH2)g-|f |j, -<CH2)g-, -(CH2)g-£oj ’ s o N etc., representam o facto da ponte alquilénica se encontrar ligada a um átomo de carbono disponível.
Os compostos de fórmula geral I podem preparar—se mediante acoplamento de um ácido carboxilico de fórmula geral
CF«
I
ÍCHaJr,
I
Ras-S-CHa-CH-C-OH (XI)
II o
a um composto intermédio amino de fórmula geral
HasN-X . (III)
Os compostos intermédios de fórmula geral III podem utilizar-© sob a forma de base livre ou sob a forma de cloridrato. 0 ácido carboxílico de fórmula geral II converte-se, de preferência, em uma forma activada tal como um cloreto de ácido, um anidrido misto, etc..
composto intermédio amino de fórmula geral III é tratado inicialmente, de preferência, com bis<trimetilsilil)trifluoroacetamida au bis(trimetilsililJacetamida no seio de um dissolvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano ou o acetonitrilo depois do que se adiciona um composto de fórmula geral II sob *1 a forma de um cloreto de ácido.
A fase de acoplamento descrita antes pode realizar-se também utilizando a forma protegida de um composto de fórmula geral
II, isto é, um composto de fórmula geral
CF» t
(CHsJr, (II')
I
Prot-S-CHa—CH-C-OH il 0 na qual Prot representa um grupo protector, por exemplo, o grupo p-metoxibenzilo. A desprotecção subsequente pode realizar—se utilizando métodos convencionais, tais como os descritos por Krapcho na patente de invenção norte-americana
Na 4 311 697.
Alternativamente, realiza-se esta reacção, de preferência, na presença de uma base orgânica como, por exemplo, trietilamina.
Podem utilizar-se, quer como reagente quer como base, dois equivalentes do composto intermédio amino de fórmula geral
III.
Mos casos em que o composto intermédio amino de fórmula geral III não comporta um ácido carboxi1ico livre, a reacção do ácido de fórmula geral II e da amina de fórmula geral III pode realizar-se também com uma carbodiimida hidrossolúvel como, por exemplo, o cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilS
carbodiimida.
Ds produtos resultantes em que X comporta um grupo de fórmula geral -CORs que representa uma função éster, podem hidrolisar-se mediante tratamento com uma hase como, por exemplo, o hidróxido de sódio para se obterem compostos em que Rs» representa um grupo hidroxi e Rs representa um átomo de hidrogénio, uma vez que ocorra concomitantemente a hidrólise de um possível grupo acil-tio (isto é, quando Rw representa um grupo de
II fórmula geral Rs»C~) 0’
II
Os derivados S-acilo de fórmula geral I (R» = pOC(em tratai—se com uma base tal como hidróxido de amónio, hidroxilamina, hidróxido de sódio ou outra similar, para se obterem derivados de mercaptano (isto é, compostos de fórmula geral I na qual Rs representa um átomo de hidrogénio) utilizando técnicas convencionais.
é evidente, que os mercaptanos de fórmula geral I, isto é, em que Rs representa um átomo de hidrogénio, podem acilar-se com um cloreto de ácido de fórmula geral
I
R»-C-C1 (IV) para introduzir outros grupos acilo.
C?
Os ácido acil-tio~carboxí1icos de fórmula geral II aparecem descritos em diversos trabalhos e patentes de invenção. Por exemplo, os ácidos carboxílicos em que n representa zero são descritos por Ondetti et al. na patente de .invenção norte-americana N» 4 154 935.
Os ácidos tiocarboxí1icos de fórmula geral II' preparam-se utilizando métodos descritos por Krapcho na patente de invenção norte-americana N® 4 311 097.
Os compostos de fórmula geral II em que n não representa zero
II e Rs representa um grupo de fórmula geral ResC-, podem preparar-se por alquilaçâo de um éster malónico com um composto de fórmula geral
CF^tCH^rr-L' (V) na qual L' representa um grupo eliminável como, por exemplo, um átomo de iodo ou um grupo trifluorometanossulfoniloxi, utilizando uma base tal como o hidreto de sódio ou a hexametildisililazida potássica no seio de um dissolvente aprótico tal como o tetra-hidrof urano ou a dimetilformamida para se obter um éster malónico substituído de fórmula geral
CF55(CHK)r,-CH(COaCHas)K (VI)
A saponificação dos ésteres malónicos de fórmula geral VI e a reacção de Mannich com dimetilamina e formaldeído fornece (VII ) ir?.
ácidos acrílicos de fórmula geral (ch2)nCF3 CH2 CO2H que se -fazem reagir com um tio-ácido para, se obterem compostos de fórmula geral II na qual n não representa zero e R® não representa um átomo de hidrogénio. A reacção dos compostos de fórmula geral II descrita antes fornece derivados de S-acilo e de mercaptano de fórmula geral I na qual n não representa zero. Alternativamente, os compostos intermédios de fórmula geral II na qual n não representa zero podem preparar—se também por condensação de um aldeído de fórmula geral
CFsíCHsJn-x-CHO (VIII) com ácido malónico na presença de cloreto de acetilo para se obterem compostos de fórmula geral
CO-aH
CF®-(CHS)
-x-CH=C (IX)
COaH
A hidrogenação catalítica utilizando paládio sobre carvão e a reacção de adição de um tio-ácido como se descreveu antes fornece os compostos correspondentes de fórmula geral II.
Adicionalmente, os compostos intermédios de fórmula geral II .11 na qual n não representa zero e R» representa um grupo benzilo podem preparar-se por alquilação de um ácido de fórmula geral
CF;2;-(CH2)n+i-COaH (X) com bromometi1tioéster benzílico para se obterem compostos de fórmula geral II na qual Rrs representa um grupo benzilo.
Nas reacçães descritas antes devem proteger—se os grupos amino, imidazolilo, mercaptano ou guanidilo durante a reacção de acoplamento quando Rx ou R» representa um grupo de fórmula geral
NH (CHsJr.-NHs.,
-N, - (CHa) r-“'SH OU - (CHK) r.-NH-C
NHS
Grupos protectores apropriados incluem grupos benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benzilo, benzidrilo, tritilo, etc., e nitro no caso do radical guanidilo. O grupo protector remove-se mediante tratamento com um ácido ou utilizando outros métodos convencionais após a conclusão da reacção.
Os ésteres de fórmula geral I na qual Rsa representa um grupo
II de fórmula geral -O-CH-O-C-R·?· podem obter-se mediante tratamento do produto de fórmula geral I na qual Ra. representa um grupo hidroxi oom um equivalente molar de um composto de fórmula geral
L-CH-O-C-R-x (XI)
I
R<«» na qual L representa um grupo eliminável tal como um átomo de cloro ou de bromo ou um grupo toluenossulfoniloxi, etc., na presença de uma base, tal como a trietilamina ou o carbonato de potássio, no seio de um dissolvente polar tal como a d i me t i1formamida.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral I na qual
OU
-(CH2)2-C00H,
Re representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3-CII o i
ou ÇO/ y” n representa zero ou o zero.
Os compostos de fórmula geral I ; e número inteiro 1, especialmente na qual R^ representa um grupo hidroxi formam sais com um grande número de bases inorgânicas au orgânicas. Preferem-se os sais não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, embora outros sais sejam também úteis na separação ou purificação do produto. Estes sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem sais de metais alcalinos tais como sais de sódio, potássio ou lítio, sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cálcio ou de magnésio ou sais derivados de aminoácidos, tais como sais de arginina, lisina, etc.. Estes sais obtêm-se fazendo reagir a forma ácida do composto com um equivalente da base capaz de fornecer o ião pretendido em um meio em que o sal precipite ou em um meio aquoso procedendo-se depois a uma 1iofi1ização.
Como se mostra seguidamente, os compostos de fórmula geral I na qual Rx e Rs não representam um átomo de hidrogénio comportam centros assimétricos conforme representa o * na fórmula geral I. Nos ésteres pode observar-se um centro assimétrico adicional quando R,s. não representa um átomo de hidrogénio. Assim, os compostos de fórmula geral I podem existir sob a forma de enantiómeros ou diastereoisómeros ou sob a forma de misturas dos mesmos. Os processos descritos antes podem utilizar t7 como compostos iniciais racematos, enantiómeros ou diastereoisómeros. Quando se preparam diastereoisómeros os mesmos podem separar-se por métodos convencionais de cromatografia ou de cristalização fraccionada.
Os compostos de fórmula geral I inibem a actividade de uma endopeptidase neutra (EC 3.4.24.11), uma metalopeptidase de zinco ligada às membranas e encontrada em muitos tecidos incluindo os do cérebro e dos rins. Esta endopeptidase neutra utiliza ligaçães peptídicas situadas no terminal amino dos restos de aminoácidos hidrofóbicos.
Embora o âmbito da presente invenção não esteja limitado a uma teoria ou a um mecanismo de acção específicos, pensa-se que a inibição da endopeptidase neutra resulta da inactivação de péptidos natriuréticos endógenos da aurícula ou administrados a partir do exterior. Assim, os compostos de fórmula geral I são úteis no tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal ou cirrose hepática. Diurese, natriurese e diminuição da pressão sanguínea são situaçães que se podem observar em um mamifero como, por exemplo, o homem mediante administração diária de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso do corpo, de preferência entre aproximadamente 1 mg e aproximadamente 50 mg por kg de peso do corpo e por dia, de um ou mais inibidores da endopeptidade neutra de fórmula geral I ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os inibidores da endopeptidade neutra de fórmula geral I administram-se, de preferência, por via oral. embora se possam utilizar também a via parentérica tal como as vias subcutânea, intramuscular e intravenenosa. A dose diária pode administrar-se de uma só vez ou dividida em duas a quatro doses que se administram ao longo do dia.
Os inibidores da endopeptidase neutra de fórmula geral I podem administrar-se também em associação com outros agentes capazes de baixai·- a pressão sanguínea. Por exemplo, os inibidores da endopeptidase neutra de fórmula geral I podem associar—se, paàí ra permitir a administração^um outro elemento, um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE) tal como o captopril, o zofenopril, o fosinopril, o enalapril, o lisinopril, etc.. Esta associação deve apresentar-se em uma proporção em peso do .inibidor da endopeptidase relativamente ao inibidor da ACE compreendida entre, aproximadamente, 1:1® e, aproximadamente, .10 s 1.
Os inibidores da endopeptidase neutra de fórmula geral I podem também administrar—se em associação com o Factor Antinuclear (ANF) 99-126 humana» Esta associação deverá conter o inibidor de fórmula geral I entre aproximadamente 1 e aproximadamente 1Θ0 mg por kg de peso do corpo e o Factor Antinuclear (ANF) 99-126 humana entre aproximadamente 0,001 e aproximadamente
0,1 mg por kg de peso do corpo,
Os inibidores da endopeptidase de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem também administrar-se a um mamífero tal como o homem para inibir a .16
degradação de pentapeptidos opióides endógenos, [Met®3~encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) e ELeu®3-encetaiina (Tyr-Gly-Gly™ -Phe-Leu), no cérebro ou em tecidos periféricos.
Por esta razão os compostos de acordo com a presente invenção são úteis em áreas terapêuticas que incluem, por exemplo, o tratamento de asma, inflamação, dor, epilepsia, pertubaçães afectivas, demência e confusão geriátrica, obesidade e perturbações gastrintestinais (especialmente diarreias e sindrome do intestino irritado), a modulação da secreção ácida do estômago e o tratamento de hiperreninémia e leucémia. Como tal os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem administrar-se aos doentes por via oral ou parentérica em uma quantidade eficaz compreendida entre os limites da posologia diária que vai desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 25 mg do composto por kg de peso do corpo do doente, Diariamente pode proceder-se a uma única administração ou duas a quatro administrações.
Adicionalmente, os compostos de fórmula geral I na qual X reRi.
I presenta um grupo de fórmula geral -CH-CQOH possuem também acção inibidora da enzima conversora da angiotensina. Assim, os compostos de fórmula geral I são inibidores duais e podem utilizar—se nas áreas terapêuticas em que os inibidores da enzima conversora da angiotensina como, por exemplo, o captopril têm sido descritos como úteis. Estas áreas incluem utilização cardiovascular tal como o tratamento de hipertensão, insufi17 ciência cardíaca congestiva, reducção de arritmias miocárdicas pré- e post-isquémicas e fibrilação, etc., bem como o melhoramento da função cognitiva, tratamento da depressão e da ansiedade, etc..
Estes inibidores de fórmula geral I e outros componentes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem apresentar-se sob a forma de composições farmacêuticas apropriadas para se utilizar conforme se descreveu antes. Composições apropriadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas e elixires, incluindo as composições apropriadas para administração parentérica, soluções e suspensões éstereis. Mistura-se uma quantidade compreendida entre aproximadamente 10 a 50 mg do componente activo com um veículo, excipiente, agente ligante, conservante, estabilizante, aromatizante, etc., aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, em uma forma de dosagem unitária como as utilizadas na prática farmacêutica convencional.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. As temperaturas são apresentadas em graus centígrados.
1.8
Ι- [3,3,3-tri f 1 uoro-2- (mercaptometi 1) -1-oxopropi 13 -L.....f en i. 1 a 1 a ····· nina
Exemplo 1
A. N-L2-[ (aceti. 1-tio)metil'].....3,3,3.....trif lu.oro-l-oxoprop.il Ί.....L.....
-fenilalanina
Suspenderam.....se 0,825 g (5 mmoles) de fenilalanina sm 10 ml de cloreto de meti leno, adicionaram-se 4 ml de bis(trimetilsi1i1)trifluoroacetamida, s agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se mais 4 ml de bis(trimetilsil.il) trif luoroacetamida e agitou-se a mistura durante toda a noite. Adicionaram-se mais 4 ml de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida e depois 5 ml de dimetilformamida. Decorridas mais de 3 horas observou-se a dissolução dos sólidos obtendo-se uma solução límpida que foi arrefecida até à temperatura de 5raC. Sota a gota, adicionaram-se 0,99 g (4,22 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo em 2 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional utilizando um evaporador rotativo. Adicionaram-se 20 ml de água ao resíduo resultante e agitou-se a mistura obtida durante 15 minutos depois do que se partilhou entre acetato de etilo e sulfato de hidrogénio e de potássio a 5%. Lavou—se a solução de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio e concentrou-se atê à obtenção de um óleo» Cromatografou-se o óleo resultante sobre 400 ml de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácida acético (40:1:1). Obteve-se 0,94 g (2,6 mmoles) do composto A do título sob a forma de um óleo.
Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol/ácido acético (20:1:1). R-r = 0,60.
Β. 1- [3,3,3-t.rif luoro-2- (mercaptometi 1) -i-oxopropi 1 ]-L-f e□.ilalanina
A temperatura de 0OC e sob atmosfera de árgon agitaram-se durante 5 minutos 890 mg (2,45 mmoles) do composto A do título com 1,6 ml de hi-dróxido de amónio concentrado e 3,5 ml de água, depois do que se adicionaram 100 ml de sulfato de hidrogénio e de potássio a 5%, e extraiu a solução resultante com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se até à obtenção de um óleo amarelo que se cromatografou seguidamente sobre 300 ml de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético ¢40:1:1).
Obtiveram-se .120 mg de uma mistura de diastereoisómeros do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 99°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/ /metanol/ácido acético (20:1:1). R* = 0,64. [a]D - +18,6=3 (c — = 0,5, metanol).
Análise elementar para ,65 H^O:
Calculados C, 46,89; H, 4,63; N, 4,21; F, 17,11; S, 9,63; SH, 9,92;
Encontrados C, 46,56; H, 4,39; N, 4,19; F, 17,50; S, 9,61; SH, 10,18»
Exempla 2
1- [3,3,3~tri f1uoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropi1]-L-alan ina
A» N-[2-[(acetil-tio)metil]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropi1]-L-alanina
Em 5 ml de cloreto de metileno suspenderam-se 445 mg (5 ramoles) de alanina, adicionaram-se 4 ml de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida, e agitou-se a solução resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 4 ml de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante toda a noite. Obser— vou-se a dissolução total de todos os sólidos» Adicionou-se g (4,26 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo em 2 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional utilizando um evaporador rotativo. Partilhou-se depois o resíduo resultante entre acetato de etilo e sulfato de hidrogénio e de potássio a 57.. Lavou-se a solução de acetato de etilo com sulfata de hidrogénio e de potássio a e uma solução saturada de cloreto de sódio e concentrou-se até á obtenção de um óleo castanho luminoso. Cromatografau-se o óleo citado antes utilizando 40® ml de gel de sílica Merck e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (40;1;1), obtendo-se 960 mg do composto A do título sob a forma de um óleo amarelo. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol/ /ácido acético (20:1:1). R-r = 0,45.
B. l-[3,3,3-trif luoro-2- (mercaptometi 1 )-l-oxopropil ]-L-alapjna
Durante 10 minutos agitaram-se, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, 960 mg (3,3 mmoles) do composto A do título com 2,2 ml de hidróxido de amónio concentrado e 4,7 ml de água depois do que se adicionaram .100 ml de sulfato de hidrogénio e de potássio a 5%. Extraiu-se a solução resultante com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com sulfato de hidrogénio e de potássio a 57, e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se até à obtenção de um óleo que se cromatografou seguidamente utilizando 200 ml de gel de sílica
Merck e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (40;1:1). Obtiveram-se 720 mg de uma mistura de diastereoisómeros do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 106-107raC. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol/ácido acético (20:1:1). R* = 0,40. = -27,1° (c = 0,73, metanol).
Análise elementar para C-zHxoF.^ÍMD^S; Calculados C, 34,28; H, 4,11; N, 5,71
SH, 13,49;
Encontrados C, 34,52; H, 4,25; N, 5,76
F,
24; S
F, 23,20; S
SH, 13,74.
13,07;
12,76;
Exemplo 3
N--[2-~[ (acetil-tio)metil]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropilj-L-fenilalanina, isómero A
Sob atmosfera de árgon arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma suspensão agitada de 7,60 g (46 mmoles) de L-fenilalanina em 45 ml de acetonitrilo anidro e adicionaram-se 24,7 ml (92 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida. Agitou-se a mistura reaccional e permitiu-se que lentamente a sua temperatura igualasse a temperatura ambiente» Decorridas 4 horas praticamente todo o aminoácido estava dissolvido obtendo-se uma solução amarela luminosa» Gota a gota e durante um período de aproximadamente 45 minutos adicionaram-se, à temperatura de
S^C, 4,69 g (20 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometi 1-3-acetil-tiopropionilo em 10 ml de acetonitrilo, deixou-se seguidamente que a temperatura da mistura reaccional igualasse a temperatura ambiente e agitou-se durante toda a noite. Evaporou~se a mistura sob pressão reduzida obtendo-se um óleo amarelo luminoso» Partilhou-se este óleo entre 75 ml de água e 100 ml de acetato de etilo. Filtrou-se toda a mistura para eliminar o precipitado branco de fersilalanina e separou--se a camada orgânica. Extraiu-se a fase aquosa, uma vez mais, com 50 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se obtendo-se 20,1 g de uma mistura bruta de diastereoisómeros sob a forma de um sólido amarelo luminoso. Submeteram-se 2,0 g do produto a uma cromatografia rápida sabre gel de sílica, na proporção de 125 partes de. gel de sílica para uma parte do composto, utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:100:1). Obteve-se
O, 370 g do diastereoisómero que eluiu mais rapidamente (isómero A) e 0,383 g do distereoisómero que eluiu mais lentamente (isómero B) . Os restantes 18,1 g do material bruto submeteram-se a uma cromatografia rápida similar obtendo-se 2,67 g do isómero A e 2,92 g do isómero B. 0 rendimento total do isómero
A foi 3,04 g sob a forma de um sólido cristalino branco.
P. F. 183--185^0. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (200:.100:1). R* « 0,30. = “98,8” (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para GieHxôFwNCUS!
Calculado: C, 49,58; H, 4,44; N, 3,86; F, 15,69; S, 8,82; Encontrado: C, 49,63; H, 4,35; IM, 3,70; F, 15,35; S, 8,81.
rr
Exemplo 4
N-E2-C (acetil-tio)meti 1 ]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropi 1 ']-L~f enilalanina, isómero B
Submeteram-se 20,1 g da mistura bruta d© diastereoisómeros do
Exemplo 3 a uma cromatografia rápida utilizando gel de sílica na proporção de 125 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (100510051) obtendo-se 0,38 g e 2,92 g do isómero que eluiu mais lentamente (isómero B). Triturou-se a fracção de 2,92 g com hexano contendo acetato de etilo a 10% e separou-se por filtração o sólido cristalino branco obtendo-se
0,72 g de um composto. Concentrou-se o filtrado até à obtenção de 2,1 g de um composto que se submeteu a uma cromatograf ia rápida de acordo com a técnica descrita antes obtendo-se, aproximadamente, 1,3 g de material que se misturou com as fracçffes 0,38 g e 0,72 g depois do que se evaporou o metanol obtendo-se 2,20 g do isómero B do título sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 134-13ó°C. Realizou—se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (200510051) . F/ = 0,14. Ca]» = = +118° (c = 1,00, metanol)»
Análise elementar para Cx»Hx<6,F»N04S5
Calculados C, 49,58; H, 4,44; N, 3,86; F, 15,69; 8, 8,82; Encontrados C, 49,58; H, 4,33; N, 3,78; F, 15,44; S, 8,54.
Os Exemplos 5 e 6 descrevem a preparação dos diastereoisómeros isómeros A e B, correspondentes à mistura de individuais, diastereoisómeros do Exemplo
1.
EkctpIp,5
N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometil )-i~oxopropil 3-L-fenilalanina, isómero A
A temperatura ambiente? e sob atmosfera de árgon agitou-se durante 5 a 6 minutos uma suspensão de 500 mg (1,37 mmoles) do isómero A do título do Exemplo 3 em 0,9 ml de hidróxido de amónio concentrado e 2 ml de água, observando-se a formação de uma solução límpida. Tratou-se a solução com 50 ml de uma outra solução de sulfato de hidrogénio e de potássio a 5% e extraiu-se a solução aquosa resultante com 4 x 25 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se obtendo-se 0,43 g de produto bruto. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma proporção de 125 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético ¢40:1:1) forneceu 370 mg do produto. Utilizando uma técnica similar desacilaram-se e purificaram-se mais 2,30 g (6,3 mmoles) do isómero A do título do Exemplo 3 por cromatografia rápida obtendo-se 2,00 g de um produto. Reuniu-se o produto obtido e triturou-se o sólido resultante com hexano e algumas gotas de éter. Separou-se o dissolvente por decantação e secou-se o sólido sota vazio obtendo-se 1,79 g do composto do título sob a forma
η.
de um sólido cristalino branco, P.F. 133-134,5^0. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (40:1:1). R.f = 0,30.
Cedo - -8,1° (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para Cia-Hx^F^NO^S:
Calculado: C, 48,59; H, 4,39; N, 4,36; F, 17,74; 8, 9,98;
SH, 10,29;
Encontrado: C, 48,47; H, 4,26; N, 4,30; F, 17,49; S, 10,34;
SH, .10,57.
Exemplo 6
N-C3,3,3-tri fluoro-2-C mercaptometi 1)-1-oxopropi1]-L-fen ilalanina, isómero B
Sob atmosfera de árgon agitou-se durante 7 a 10 minutas uma suspensão de 2,05 g (5,64 mmoles) do isómero B do título do
Exemplo 4 em 3,6 ml de hidróxido de amónio concentrado e
8,0 ml de água. Obteve-se uma solução límpida de cor amarelo luminoso que se acidificou com uma solução aquosa de sulfato de hidrogénio e de potássio a 57» até pH 2 e extraiu com 4 x x 50 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida obtendo-se 1,87 g de um sólido amarelo» F:,uri ficou-se o produto bruto por cromatograf ia rápida sobre gel de sílica utilizando uma proporção de .130 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ /ácido acético (50:1:1). Obtiveram-se 1,70 g do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 148-150°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (40:1:1). R-r = = 0,29. Ca]» = +49,2“ (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para Cx;3:Hxz(.F:a;M0.-»Ss
Calculado: C, 48,59; H, 4,39; N, 4,36; F, 17,74; S, 9,98;
SH, 10,29;
Encontrado: C, 48,43; H, 4,10; N, 4,21; F, 17,42; S, .10,27; SH, 10,09.
Exemplo 7
N-L 2-C(ac e t i1-1 i o)me 1113-3,3,3-1 r i f1uo r o-1-αχ o pro p i1]-L-triptofano, isómero A
Sob atmosfera de árgon arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 0 e 5raC uma suspensão agitada de 4,08 g (20 mmoles) de L-triptofano em 50 ml de acetonitrilo anidro e adicionaram-se 5,3 ml (20 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida. Agitou-se a mistura reaccional e deixou-se que a sua temperatura atingisse a temperatura ambiente. Decorridas 3 horas arrefeceu-se a solução até à temperatura de 5eC e adicionou-se, pouco a pouco e durante mais de 45 minutos, uma solução de 4,69 g (20 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo em 7 ml de acetonitrilo. Agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite, aqueceu-se gradual28
Ίmente até á temperatura ambiente. Evaporou-se α dissolvente e partilhou-se o resíduo oleoso amarelo entre 50 ml de acetato de etilo e 35 ml de água. Extraiu-se ainda a fase aquosa com x 50 ml de acetato de etilo e lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se até á obtenção de 14,15 g de um resíduo oleoso amarela. Submeteu-se uma fracção de 12,25 g do produto a uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma proporção de
120 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético ¢150:100:1). Obtiveram-se 1,9 g do diastereoisómero que eluiu mais rapidamente (isómero A), 4,2 g de ambos os diastereoisómeros e 1,5 g do diastereoisómero que eluiu mais lentamente (isómero B). Lima nova eluição com acetato de etilo/ /hexano/ácido acético (200:100:1) forneceu mais .170 mg do isómero B. Cromatografaram-se novamente as fracçSes mistas utilizando as condiçSes descritas antes. Obtiveram-se 1,65 g do isómero A e 1,76 g do isómero B. Reuniram-se as fracçSes de
1,9 g e 1,65 g do isómero A e recristalizaram-se no tolueno obtendo-se 2,8 g de um sólido cristalino esbranquiçado.
Recristalizaram-se mais 360 mg do isómero A (provenientes da cromatografia rápida de 1,5 g do produto bruto) no tolueno obtendo-se 26Θ mg de um sólido cristalino branco. 0 rendimento total do isómero A do título foi 3,06 g. P.F. 140-143°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (300:100:1). Rf ·- 0,46. L«]d = -96,0° (c = 1,00, metanol).
*7Análise elementar para Cj.zH.i.-zF^MeCU.S
Calculados C, 50,745 H, 4,2.6; N, 6,96; F, .1.4,16; S, 7,97; Encontrado: C, 50,47; H, 4,04; N, 6,86; F, 13,82; S, 8,18.
Exemplo 8
N-E 2-[(aceti1-1io)meti1]-3,3,3-1ri f1uoro-l-o x opropi1]-L—triptofano, isómero B
RecristaLizaram-se no tolueno 3,62 g correspondentes às fracçSes reunidas do isómero B do Exemplo 7 obtendo-se 2,56 g do isómero B do título sob a forma de um sólido branco pulverulento. P.F. 148-151®C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (300:100:1). R., = 0,35. [a'jD = +110,6“ (c tanol).
1,00, meAnálise elementar para 8ι·ζΗχ-ζΡϊ!5Ν:ηΟ^8*Θ , 1 HsbOs
Calculado: C, 50,51; H, 4,29; N, 6,93; F, 14,10; S, 7,93; Encontrado: C, 50,67; H, 4,08; N, 6,62;· F, .13,72; S, 7,82.
Exemplo 9
N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropi1]-L-triptofano, isómero A
A temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou-se durante 12 a 15 minutos uma suspensão de 2,6 g (6,5 mmoles) do produto do Exemplo 7 em 4,^5 ml de hidróxido de amónio concentrado e 9,3 ml de água. Acidificou-se a solução resultante com
200 ml de sulfato de hidrogénio e de potássio a 57. e extraiuse com 5 x 50 ml de acetato de etilo» Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 2,4 g de um sólido amarelo pouco intenso,.
Reuniu-se o material resultante com mais 80 mg do composto e submeteu-se a uma cromatografia rápida sobre 300 g gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (40:15.1). Obtiveram-se 2,3 g de um sólido branco. Triturou-se? este sólido com tolueno contendo aproximadamente 57. de acetato de etilo e separou-se por filtração .1.,25 g de um sólido cristalino branco. Evaporou-se o filtrado até à secura e triturou—se o resíduo utilizando uma técnica similar à descrita antes obtendo-se mais 560 mg de material que se reuniu à sementeira inicial de .1,25 g obtendo-se
1,81 g do isómero A do título sob a forma de um sólido cristã1ino branco. P.F. 148,5-150,5^0„ Rea1izou-se uma CCF uti1i zando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/he-
xano/ácido acético (30051005.1). R^ = 0,48. tCÚn -
= 1,00, metanol). Análise s 1 ε m e n t a r para C a. & Η χ «s Ρ ® N s ú ac £> s
Calculados C, 49,99; H, 4,20? M, 7,78? F, SH, 9,18? 15,82? c q opl» tj 1{ .·· «R.í 1J
Encontrados C, 49,98? H, 3,96? N, 7,54? F, C2|.J Q ·.//s < η e «ι t< 15,42? η ·Ζ ·;1 X
Exemplo ..10
N- C 3, 3, 3-1 r i f 1 uoro-2- ( m© rc a p tom© t i 1) - 1 -a x o p ro ρ i 1 Ί.....L~ t r i p ta f a.....
no, isámero B
Λ temperatura ambiente e sob atmosfera ds árgon agifcou-se durante 12 a 15 minutos uma suspensSo de 2,41 g (5,99 mmoles) do produto preparado no Exemplo 8 em 3,75 ml de hidróxido de amónio concentrado e 8,25 ml de ãgua. Acidificou-se a solução resultante com 200 ml de sulfato de hidrogénio e de potássio a
5‘i e extraiu-se com 5 x 50 ml de acetato de etilo» Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 2,3 g de um sólido amarelo gomoso. Uma cromatografia rápida sobre 315 g gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (40:1:1) forneceu 2,1 g de um resíduo vítreo amarelo luminoso que se triturou com tolueno contendo aproximadamente acetato de etilo a 5X. Obtiveram-se
1,55 g do isómero Ei do título sob a forma de um sólido cristalino branco» P«F. 144-147=0. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ /ácido acético (300:100:1)» Rf = 0,44» [«]D = +35,8= (c =
- 1,00, metanol).
7'
Aná 1 ise e 1 ementar para Cx »HXeF^N^OasS«0,1 HsaO:
Calculados C, 49,74; H, 4,23; N, 7,74; F, 15,74; S, 8,85; SH, 9,13;
Encontrados C, 50,04; H, 3,99; N, 7,45; F, 15,36; S, 9,08;
SH, 9,34.
ExempLo 1.1
Acido 3-[[2~[(acetil-tio)met.iI3 am tno]propanóico t r i f1uoro~1-oxopropi13Uma suspensão agitada de 1,34 g (15 mmoles) de β-alanina em ml de acetonitrilo anidro, sob atmosfera de árgon, arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 0 e 5raC e adicionaram-se 8,0 ml (30 mmoles) de bis(trimetiIsili 1)trifluoroacetamida. Deixou-se que a mistura reaccional atingisse gradualmente uma temperatura compreendida entre 6 e 7°C, durante .1. hora, observando-se durante esse tempo a solubi 1 icação total do aminoácido. Dissolveram-se 3,52 g (15 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tio-propionilo em 6 ml de acetonitrilo e adicionou-se a solução resultante, gota a gota, à mistura anterior durante mais de 45 minutos e à temperatura de
5°C, depois do que se agitou a mistura reaccional e deixou que a sua temperatura atingisse a temperatura ambiente. Decorridos 90 minutos, evaporou-se o dissolvente, partilhou-se o líquido residual amarelo entre 50 ml de água e 50 ml de acetato de etilo, e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se ainda a fase aquosa com ml de acetato de etilo e lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram-se obtendo-se 6,7 g de um sólido amarelo. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma proporção de 100 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético ¢40:1:1) forneceu 1,62 g de um composto que por CCF se verificou ser homogéneo bem como 0,65 g de outro composto quase homogéneo e 1,16 g de um outro composto impuro mas que continha na sua maior parte o produto pretendido. Trituraram-se as fracçSes 0,65 g e 1,62 g do produto com hexano/acetato de etilo (4:1). Obtiveram-se 2,21 g do produto do título racémico sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 114-116^0. Real.izou™se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ /ácido acética (20:1:1). R* = 0,44.
Análise elementar para C.yHxa.F.-aNO^.S:
Calculado: C, 37,63; H, 4,21; N, 4,98; F, 19,84; 8, 11,16;
Encontrado: C, 37,62; H, 4,12; N, 4,83; F, 19,77; 8, 11,38.
Exemplo 12
Acido 3-[[2-(mercaptometi1)-3,3,3-trifluoro-l-oxopropillamina] propanóico
Á temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou-se durante 7 a .10 minutos uma suspensão de 2,08 g (7,24 mmoles) do composto do título do Exemplo .11 em 4,2 ml de hidróxido de amónio concentrado e 9 ml de água, observando-se durante este período a formação de uma solução límpida. Acidificou-se esta solução até pH 2 com, aproximadamente, 20® ml de sulfato de hidrogénio e de potássio a 5% e extraiu-se com 5 x 50 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporaram™ -se obtendo-se 1,74 g de um sólido esbranquiçado. Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma proporção de 120 partes de gel de sílica para uma parte de composto e como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ /ácido acético (40:1:1) forneceu .1,50 g do composto. De um modo similar a fracção impura de 1,2 g do mesmo composto inicial (nominalmente 4,2 mmoles) submetida a uma desacilação e a uma cromatografia rápida forneceu mais 0,45 g do produto pretendido. Reuniram-se as duas fracções do produto obtendo-se 1,95 g do produto racémico dD título sob a forma de um sólido cristalina branco. P.F. 108-110οΟ. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/me™ tanol/ácido acético (20:1:1). R> - 0,40.
Análise elementar para C-zHnaFsNO.-sS;
Calculado: C, 34,28; H, 4,11; N, 5,7.1; F, 23,24; 8, 13,07;
SH, 13,49;
Encontrado: C, 34,36; H, 4,04; N, 5,58; F, 22,94; S, 13,07;
SH, 13,64»
E;íanul-Q--X.3..
Ãcido N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-i-oxopropi13-L-aspártico
A. Ãcido N-C2-C(acetil-tio)metil3-3,3,3-trifluoro-l-oxopropi11-L-aspártico
Sob atmosfera de árgon arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma suspensão agitada de 2,66 g (20 mmoles) de ácido L-aspár— tico em 35 ml de acetonitrilo anidro e adicionaram-se 10,62 ml (4® mmoles) de his (trimetils.il il) trif luoroacetamida« Agitou-se a mistura reaccional e deixou-se que gradualmente a sua temperatura atingisse a temperatura ambiente durante toda a noite depois do que se adicionaram 5 ml de dimetilformamida e agitou a mistura durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução límpida resultante de cor amarelo brilhante até à temperatura de 5°C e adicionaram-se, gota a gota, 4,69 g (20 mmoles) de cloreto de
2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo dissolvidos em 6 ml de acetonitrilo. Agitou-se a mistura reaccional e deixou-se que a sua temperatura atingisse a temperatura ambiente durante toda a noite depois do que se evaporou o dissolvente. Partilhou-se o resíduo xaroposo amarelo entre 50 ml de água e 50 ml de acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se ainda a fase aquosa com 3 x 50 ml de acetato de etilo e lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de 12,2 g de um resíduo amarelo brilhante» Uma cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando uma proporção de 125 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição acetato de etilo/ácido acético (15:1) forneceu 5,25 g da fracção principal constituída por um sólido pegajoso de cor amarelo brilhante e 0,63 g de uma fracção que se verificou por CCF ser praticamente homogénea, num total de 5,88 g do composto do título sob a forma de uma mistura de diastereoisómeros.
B. Ácido N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometil)-l-oxopropil]-L-aspártico
À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou—se durante, aproximadamente, 10 minutos uma suspensão de 4,68 mg (14,1 mmoles) do produto preparado na alínea A em 8,25 ml de hidróxido de amónio concentrado e 20,6 ml de água. Acidificou-se a solução resultante com 400 ml de sulfato de hidrogénio e de potássio a 5% e extraiu-se com 4 x 75 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de 3,41 g de um sólido amarelo luminoso. Uma cromatografia sobre 350 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol/ácido acético (15:1:1) forneceu
2,4 g de um sólido ligeiramente amarelo que se triturou com cloreto de metileno contendo algumas gotas de acetato de etilo e de metanol obtendo-se 2,1 g do composto do título (uma mistura de diastereoisómeros na proporção aproximada de 1:1) sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 1.80--1.83^8.
Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol/ácido acético (10:1.:1). R* = 0,31. =
- -1,9° (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para C(3Hx(aF:25NOs9S*0,25 Hs»O:
Calculados C, 32,70; H, 3,60; N, 4,77; F, 19,40; S, 10,91;
SH, 11,26;
Encontrado: C, 32,64; H, 3,20; N, 4,70; F, 19,23; S, 10,85;
SH, 11,15,
Eaempl.p,. 14
N-[2-C(ac e t i1-1 i o)me t i1]-3,3,3-1 r i f 1uo ro-1-o xo p ro p i13-L-(β)-naftilalanina, isómero A
Sob atmosfera de ârgon arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C uma suspensão agitada de 1,92 g (8,92 mmoles) de L-naftilalanina em 40 ml de acetonitrilo e adicionaram-se 4,75 ml (17,84 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida. Agitou-se a mistura reaccional e deixou-se que gradualmente a sua temperatura atingisse o valor da temperatura ambiente. Decorridos 90 minutos adicionaram-se mais 2,3 ml (8,7 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida obtendo-se uma solução límpida após 20 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de S^C e adicionaram-se, gota a gota, 2,09 g (8,92 mmoles) de cloreto de 2-tr:i.f luoromet.il-3-acetil-tiopropionilo dissolvidos em 6 ml de acetonitrilo e aqueceu-se gradualmente a mistura até à temperatura ambiente.
Decorrida 1 hora evaporou-se a mistura reaccional até à obten38
7· ção de um resíduo oleosa amarelo, partilhou-se entre 50 ml de água e 75 ml de acetato de etilo e separou-se a camada orgânica. Extraiu-se a camada aquosa com mais 3 x 45 ml de acetato de etilo e lavaram-se os extractos reunidas de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio depois do que se eliminou o acetato de etilo sob vazio obtendo-se 6,3 g de um resíduo sólido amarelo luminoso. Submeteu-se este material bruto a uma cromatografia rápida sobre 700 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:100:1). Obtiveram-se 1,58 g do isómero A que eluiu mais rapidamente e .1,56 g do isómero B que eluiu mais lentamente. Cristalizaram-se 300 mg do isómero A na mistura hexano/acetato de etilo (2:1) obtendo-se 160 mg do isómero A do título sob a forma de agulhas longas e brancas. P.F. 162“164c’C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1). Rf = 0,29. = -79,2° (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para Cx^HxaFapNOzi.S;
Calculado: C, 55,20; H, 4,39; N, 3,39; F, 13,79; s, 7, 76;
Encontrado; C, 55,02; H, 4,15; N, 3,29; F, 13,60; S, 7, 54.
Exemplo.. 15,
N-C2-C (aceti1-tio)meti 1 j-3,3,3-trif luoro-i-oxopropil 3-L-((3 )-naftilalanina, isómero B
Submeteu-se o isómero B do Exemplo 14, novamente, a uma croma39
tografia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ácido acético (200:1,5) e acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1) o que permitiu eliminar as impurezas do isómero A obtendo-se 1,4 g do isómero B do título sob ε* forma de um sólido branco. P.F. lóó'--169°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1). RT = 0,15. [«]» = +.116,3° (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para Ca.^HxaFacNOzt.S:
Calculados C, 55,20; H, 4,39; N, 3,39; F, 13,79; S, 7,76; Encontrado; C, 54,96; H, 4,39; N, 3,35: F, 13,75; 8, 7,83.
Exemplo 16
Acido (S) -ct-C [3,3,3-trif1 uoro-2- (mercaptometi 1)-1-oxopropi13amino3”2-naftalenopropanóico, isómero A
A temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou-se durante 8 minutos uma suspensão de 2,01 g (4,86 mmoles) do produto do Exemplo 14 em 3,2 ml de hidróxido de amónio concentrado e 8,0 ml de água. Acidificou-se a solução límpida com uma solução de sulfato de hidrogénio e de potássio a 57 até um pH próxima de 2 e extraiu-se com 4 x 50 ml de acetato de etilo.
Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 1,72 g de um sólido ceroso amarelo luminoso. A purificação por cromatografia rápida deste produto bruto sobre gel de sílica utilizando uma propor— ção de 150 partes de gel de sílica para uma parte de composto e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:15 forneceu 1,42 g do produto cristalino branco que tratado com tolueno e seco sob vazio forneceu
1,42 g do isómero A do título sob a forma de um sólida branco.
P.F» ló5“ló7raC. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1). R» = 0,26. E«3» = +31,9° (c; « 1,00, metanol). Análise elementar para Cx-zHi.^F^NOrsS:
Calculado: C, 54,98; H, 4,34; N, 3,77; F, 15,35; S, 8,63;
SH, 8,90;
Encontrado; C, 55,17; H, 4,29; IM, 3,63; F, 15,42; S, 8,68;
SH, 9,18.
Exemplo. 17
Acido (S 5 -a~[ C3,3,3-tr.if luora-~2“ (mercaptometi 1 )-l-oxopropi 1 ]· amino]-2-naftalenopropanóico, isómero B
Tratou-se uma solução do produto do Exemplo 15 em .10 ml de metanol com uma solução de 0,552 g (7,94 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina em 7,9 ml de hidróxido de sódio IN e agitou-se à temperatura ambiente. Decorridos 35 minutos a reacçâo estava concluída como se observou por CCF. Evaporou-se a mistura reaccional, tratou-se o sólido branco resultante com 25 ml de água e extraiu-se com 4 x 35 ml de acetato de etilo.
Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 1,4 g de um sólido branca. Uma cromatografia rápida do produto bruto sobre gel de sílica utilizando uma proporção de 150 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:5051) forneceu 1,24 g do isómero B do título sob a forma de um sólido branco cristalino. P.F. 172-179“C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/ /hexano/ácido acético (100550:1). R-, = 0,19. [a]» = +71,3“ (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para Cx-zHIíaF^NO^S:
Calculado: C, 54,98; H, 4,34; N, 3,77; F, 1.5,35; S, 8,63;
SH, 8,90;
Encontrado; C, 55,02; H, 4,30; N, 3,55; F, 15,18; S, 8,64;
SH, 9,09.
Exemplo 18
N-[2-[(acetil-tio)meti 1]™3,3,3™trifluoro-l-oxopropi1]-L-leucina, isómero A
Sob atmosfera de árgon arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 0 e 5“C uma suspensão agitada de 2,62 g (20 mmoles) de L-leucina em 35 ml de acetonitrilo anidro e adicionaram-se 10,62 ml (40 mmoles) de» b.is( trimetilsilil) trif luoroacetamida. Agitou-se a mistura reaccional deixando que a sua temperatura atingisse lentamente um valor igual ao da temperatura ambiente. Decorridas 2 horas adicionaram-se mais 3,5 ml *1, (13 mmoles) de bis(trimetilsi1i1)trifluoroacetamida observando-se seguidamente a formação de uma solução límpida de coramarelo limão após agitação adicional durante 1 hora à temperatura ambiente» Arrefeceu-se a mistura reaccional até uma temperatura compreendida entre 0 e 5OC e adicionaram-se, gota a gota, e durante mais de 45 minutos, 4,69 g (20 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo dissolvidos em 8 ml de acetonitrilo. Após agitação durante 90 minutos a uma temperatura compreendida entre 0 e 5eC e à temperatura ambiente observou-se a conclusão da reacção por CCF. Evaporou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida obtendo-se um resíduo oleoso amarelo que se partilhou entre 75 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. Extraiu-se ainda a fase aquosa com 4 x x 50 ml de acetato de etilo, lavaram-se os extractos reunidos com 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre? sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se
10,3 g de um resíduo semi-sólido amarelo. Cromatografou-se uma fracção de 0,68 g deste material bruto por cromatografia rápida sobre 75 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (1005
5.1.005 1)» Obteve-se 0,15 g do diastereoisómero que eluiu mais rapidamente (isómero A) e 0,12 g do diastereoisómero que eluiu mais lentamente (isómero B). Os restantes 9,6 g do produto bruto submeteram-se a uma cromatografia rápida sobre 1300 g de gel de sílica utilizando uma técnica similar» Obtiveram-se
2,5 g do isómero A, 2,7 g de uma mistura de ambos os diastereoisómeros e 1,5 g do isómero B. Cromatografaram-se novamente as fracçffes mistas utilizando as condições citadas antes. Ob-
teve-se 0,5 g do isómero A e 1,25 g do isómero B. Reuniram-se as duas fracções de 2,5 g e de 0,5 g do isómero A, trituraram-se com hexano contendo algumas gotas de acetato de etilo, filtraram-se e secaram-se obtendo-se 2,57 g do isómero A do título sob a forma de um sólido cristalina branco. P.F.
150-152“C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1). Ry = 0,40. Εα]ο = -146,9“ (c = 1,00, metanol). Análise elementar para Cx^Hx^F^NO^S:
Calculado; C, 43,76; H, 5,51; N, 4,25; F, 17,31; S, 9,73; Encontrado: C, 43,79; H, 5,50; N, 3,96; F, 17,10; S, 9,81.
Exemplo 19
N-[ 2-[(ac e t i1-1i o)me t i1]-3,3,3-1 r i f1uo ro-1-οχo p ro pi1]-L-1euc ina, isómero B
Triturou-se 2,61 g de isómero B proveniente do Exemplo 18, duas vezes, com hexano contendo algumas gotas de acetato de etilo e uma vez com hexano/éter (3:1). Obtiveram-se após filtração e secagem 1,6 g do isómero B do título sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 110-113°C. Realizou-se uma
CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1). R* = 0,27. E«3o = = +109,6“ (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para Cx2HxaF-çN0z(.S:
Calculado: C, 43,76; H,
Encontrado; C, 43,80; H,
5,51; N,
5,56; N,
4,25; F,
3,92; F,
17,31; S, 9,73; 17,03; S, 9,42.
Exemplo.....28,
N-[3,3,3-trifluoro-2- imercaptomet.il)-1-oxopropi1 j-L-leucina, isómero A
A temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou—se durante 8 minutos uma suspensão de 2,3 g (6,98 mmoles) do produto do Exemplo 18 em 4,45 ml de hidróxido de amónio concentrado e 10 ml de água. Acidificou-se a solução límpida resultante com uma solução de sulfato de hidrogénio e de potássio a 5/.
até pH 2 e extraiu-se com 100 ml de acetato de etilo e depois com mais 3 x 75 ml do mesmo dissolvente. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com 1Θ0 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram—se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 1,94 g de um sólido esbranquiçado» Uma cromatografia rápida sobre 200 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (1.00:1.00;!) forneceu 1,72 g do isómero A do título sob a forma de um sólido cristalino branco.
P.F» 143-145“C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1). R* = 0,38. [a]D = -62,2“ (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para Ci.K)Ha.<t>F®MO®S;
Calculado: C, 4.1,80; H, 5,61; N, 4,88; F, 19,84; S, 11,16;
SH, 1.1,5.1;
Encontrado; C, 41,89; H, 5,62; N, 5,12; F, 19,51; S, 11,05;
SH, 11,78.
ExfiíiJ,plP-2.1
N-[3,3,3~trifluoro~2~(mercaptometil )-.l-oxapropil]~L-leucina, isómero B â temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou-se durante S minutos uma suspensão de 1,3 g (3,95 mmoles) do produto do Exemplo 19 em 2,52 ml de hidróxido de amónio concentrado e 5,6 ml de água. Acidificou-se a solução límpida com 120 ml de uma solução de sulfato de hidrogénio e de potássio a 57. até pH 2 e extraiu-se com 75 ml de acetato de etilo e depois com mais 3 x 40 ml do mesmo dissolvente. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de 1,04 g de um sólido amarelo luminoso. Reuniu-se este composto com 35 mg de um outro preparado de um modo similar. Purificou-se o produto resultante bruto por cromatograf ia rápida sobre 200 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:100:1). Obteve-se 0,93 g do isómero B do título sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F» 132~134°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:50:1). R* « 0,33. [«]„ = +4,8“ (c = 1,00, metanol).
Análise elementar para CxaHx.&F.-sNQ.-sS
Calculadas C, 41,80!! H, 5,61; N, 4,88; F, 19,84; S, 11,16;
SH, 1.1,51;
Encontradas C, 4í,83; H, 5,66; M, 5,04; F, 19,67; S, 11,13;
SH, 11,79.
Exempla. 22
2-(acetil-tiometil )-3,3,3-trif luoro-N-[2-(4-hidro;;ifenil ) eti13 propanamida
A uma solução agitada de 4,60 g (36,2 mmoles) de 4-(2-aminoetil)fenol em 250 ml de cloreto de metileno anidro mantida à temperatura de -ÍB^C adicionou-se uma solução de 4,24 g (18,1 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo em 50 ml de cloreto de metileno anidro depois do que se agitou a reacção durante 3 horas à temperatura de -10°C. Lavou-se a mistura reaccional, trâs vezes, com ácido clorídrico 1ΙΜ e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se 3,5 g de um óleo amarelo. Submeteu-se o material bruto a uma cromatografia rápida sobre 400 ml de gel de sílica LF'S-1 utilizando como agente de eluição uma mistura hexano/acetato de etilo (2:1); a separação do produto forneceu .1,6 g do composto do título sob a forma de um óleo límpido. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/cloreto de metileno (4sl). R* = 0,12»
Aná 1. ise s 1 ementar para Cxx<s>Fa,NOsS *1,3. H».O s
Calculado». C, 49,61», H, 4,88; iM, 4,13», F, 16,82; S, 9,46
Encontrados C, 49,38; H, 4,77; N, 4,34; F, 16,58; S, 7,51.
2-· (mero a p f orne t i 1) -3,3.3.....t r 1 f 1 uo ro.....N™ l 2····· (4.....h 1 d r ο x i f en i 1) e t i 1 ] propanamida
Tratou-se uma solução do composto do título do Exemplo 22 em ml de metanol com uma solução de 9 ml (9,0 mmoles) de hidróxido de amónio 1IM e agitou-se depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Partilhou-se a mistura reaccional entre éter e ácido clorídrico IN e separaram-se as camadas. Lavou-se a camada orgânica com ácido clorídrico IN e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se 1,40 g de um sólido amarelo vítreo. Submeteu—se o material bruto a uma cromatografia rápida sabre 300 ml de gel de sílica LPS-1 utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (97;3). Obteve-se 0,74 g do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 9S-100eC.
Análise elementar:
SH, 11,23;
10,87
Encontrado: C, 48,97; H, 4,63; N, 4,62; F, 18,96; S
10,76;
SH, 10,93
Exemplo 2&
2-(acetil--tiomet.il 5-3,3,3-trif luoro-!M-[2-(4-piridinil )eti 1 ]~ propanamida
A uma solução agitada de 4,60 g (37,7 mmoles) de 4-(2-amino-etil5piridina em 250 ml de cloreto de metileno anidro mantida à temperatura de -10^8 adicionou-se uma solução de 4,38 g (18,7 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil—fciopropionilo em 50 ml de cloreto de metileno anidro depois do que se agitou a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura de -Ιβ'Ό. Lavou-se a mistura reaccional, quatro vezes, com carbonato de hidrogénio e de sódio a 5X e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se 5,62 g de um sólido amarelo.
Submeteu-se o material bruto a uma cromatografia rápida sobre 700 ml de gel de sílica LPS-i utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/cloreto de metileno (4:1);
a separação do produto forneceu 4,42 g do composto do título sob a forma de um sólido amarelo luminoso. P.F, 87-89°C.
Análise elementar para Cx^Hi-sF^NaO^S:
Calculados C, 48,74; H, 4,72; F, 17,79; N, 8,75; S, 10,01;
Encontrados C, 48,67; H, 4,64; F, 17,60; N, 8,73; S, 10,04.
Exemplo 25
Cloridrato de 2-(mercaptometi1)-3,3,3-1ri f1uoro-N-C 2-(4-pi r idinil)etil]propanamida
Arrefeceu~se até à temperatura de 0raC uma solução de 2,0 g (6,2 mmoles) do produto do Exemplo 24 em 30 ml de metanol/água (1:1) e tratou-se com 5 ml (74 mmoles) de uma solução 14,8M de hidróxido de amónio e agitou-se até à obtenção de uma solução límpida o gue se conseguiu decorridos aproximadamente 10 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e tratou-se o resíduo com uma quantidade mínima de água (adicionou-se metanol para melhorar a estabilidade) e liofilizou-se durante toda a noite obtendo-se 1,9 g de um sólido amarelo. Submeteu-se o produto bruto a uma cromatografia rápida sobre 350 ml de gel de sílica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol (97:3). Obtiveram-se 1,43 g de 2-(mercaptometil )-3,3,3-trif luoro-IM-[2-C4-piridinil letil jpropanamida sob a forma de um sólido branco. P.F. 114-115C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol (95:5) . R., = 0,21.
Análise elementar para CxxHx^FasNsaOS:
Calculado: C, 47,47; H, 4,71; F, 20,48; IM, 10,07; S, 11,52;
SH, 11,88;
Encontrado: C, 47,62; H, 4,69; F, 20,16; IM, 9,88; S, 11,75;
SH, 12,06.
Tratou-se uma solução de 1,26 g (4,53 mmoles) do produto citado antes em 15 ml de acetonitrilo com uma solução etérea de ácido clorídrico em excesso e agitou-se durante 5 minutos, eliminaram-se as fracçães voláteis sob vazio obtendo-se um óleo límpido. A trituração do óleo resultante com hexano forneceu 0,978 g do composto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 155--156^0. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (95s 5) . R-, = 0,17.
Análise elementar para CxxHXxi.C1F:2sN2íOS»0,07 H30:
Calculados C, 41,81; H, 4,51; N, 8,87; F, 18,04; S, 10,15;
SH, 10,46; Cl, 11,22;
Encontrados C, 42,02; H, 4,41; N, 8,77; F, 17,64; 8, 10,12;
SH, 10,64; Cl, 10,94.
E xsro.pl p.._26.
2-[(acetil-tio)metil3-3,3,3-trifluoro-N-[2™(lH-tetrazol-5-il)etiljpropanamida
A. (N)-t-butoxicarbonil-5-aminopropionitrilo_
A temperatura de 0“8 dissolveram-se 1,28 g (10 mmoles) de formato de 3-aminopropionitrilo em 40 ml de etanol absoluto mediante a adição de 3,48 ml (20 mmoles) de diisopropiletilamina. Após agitação durante 10 minutos, adicionaram-se 2,18 g (10 mmoles) de dicarbonato de di-t-butilo e agitou-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente, concentrou-se sob vazio e dissolveu-se o resíduo em 200 ml de aceta5.1 ’7 to de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo com água e uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio obtendo-se 1,68 g do composto A do título sob a forma de um sólido.
P.F. 44-45-8«
B. 5---( (NI-t-butoxicarbonil-2-aminoetil) tetrazol_
Λ temperatura de 115-8 aqueceram-se azida de tri-n-butil-estanho e o composto A do título em .100 ml de xileno durante 48 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e dissolveu-se o resíduo em [piridina/ácido acético/água (20:6:11)3/ /acetato de etilo (2:8). Adicionaram-se 25 g de gel de sílica e agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se a camada de sílica com a mistura citada antes de [piridina/ácido acético/ /água (20:6:11) 3/acetat.o de etilo (2:8). 8oncentrou-se o filtrado sob vazio e tratou-se o resíduo, duas vezes, com tolueno que se eliminou seguidamente. 0 produto solificou após a adição de éter isopropílico. Filtrou-se o produto obtendo-se
1,88 g do composto B do título. P.F. 121-126-8.
8. Cloridrato de 5-(2-aminoeti11tetrazolDissolveram-se 1,88 g (8,8 mmoles) do composto B do título em ml de acetato de etilo saturado com ácido clorídrico.
Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas e filtrou-se o precipitada resultante obtendo-se 1,04 g do composto 8 do título sob a forma de um sólido. P.F. 120-129-8 (com decomposição) .
D.
2”C (acet.il-tio)metil ] trifluara~N-[2-(IH-tetrazol-
-5tí 1.) eti.l.I.pr.o.paa.amitla
Sob atmosfera de árgon suspendeu-se 0,92 g (6,15 mmoles) do composto C do título em 15 ml de acetonitrilo anidro. Adicionaram-se 5,2 ml (19,6 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida e agitou-se até ã formação de uma solução límpida obtida após 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até á temperatura de 5°C, adicionaram-se, gota a gota, 1,44 g (6,14 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo e agitou-se a mistura durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 5 e 10“C. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, dissolveu-se em 200 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução de acetato de etilo, tr'ê's vezes, com água, tampão de pH 4,02 e duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio; secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio. A adição de éter isopropílico provocou solidificação. Filtrou-se o produto e secou-se obtendo-se 1,38 g. P.F.
157-160“C.
Análise elementar para C^Hx^F.-jcNesO^Ss
Calculado: C, 34,72; H, 3,89; IM, 22
Encontrado: C, 34,41; H, 3,80; N, 2.1
39;
18,31; S, 10,30;
18,64; 8, 10,34.
Exempla......2.7.
3,3,3-trif 1 uoro-2™ (mercaptometi 1) -IM- [2™ (ΙΗ-tetrazol-5-i1)eti1]propanamida
Sob atmosfera de árgon dissolveu-se, â temperatura de 0raC, 1,0 vy g (3,2 mmoles) do composto do título do Exemplo 26 em 2,5 ml de uma solução contendo hidróxido de amónio concentrado/água (1:1). Agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos à temperatura de 0°C e acidificou-se depois com ácido clorídrico 5N até pH 6 à temperatura de 0“C. Extraiu-se o produto com 3 x x 200 ml de acetato de etilo contendo metanol a 57«. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio. Cromatografou-se o resíduo sobre 50 g de gel de sílica Merck utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/ácido acético/cloreto de metileno (3:3:94). Reuniram-se as fracçães apropriadas e concentraram-se obtendo-se 0,56 g do composto do título. P.F. 1S2--184°C.
Análise elementar para CzHi«aN»OSF:a:*0,13 HsaO:
Calculado: C, 30,95; H, 3,81; M, 25,78; F, 20,98; S, 11,80;
SH, 12,17;
Encontrado: C, 31,15; H, 3,66; N, 25,53; F, 20,58; 8, 11,83;
SH, 12,21.
EKfiffl.pl o_28.
3,3,3-trifluoro-N™(3-hidroxifen i1)-2-(mercaptometi1)propanami· da
A. 3,3,3-trif luoro-2-[ (acetil-tio)metil 3-N-(3-h.idroxifenol )propanami,da
A uma solução de 4,02 g (36,8 mmoles) de 3-aminofenol em
250 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 4,29 g (1,3 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometi1-3-acetil-tiopropionilo e agitou-se depois durante 5,5 horas à temperatura de -10eC. Lavou-se a mistura reaccional, três vezes, com ácido clorídrico
1M e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se 4,58 g do composto A do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F. 148-149°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/cloreto de metileno (4:1). Rf = 0,73.
B. 3,3,3-trifluoro-N-(3-hidroxifenol)-2-(mercaptometil)propanamida
À temperatura de 0°C adicionaram-se 2,6 ml (38,8 mmoles) de uma solução 14,814 de hidróxido de amónio a uma solução de
1,05 g (3,42 mmoles) do composto A do título em 16 ml de água/ /metanol (1s1) e agitou-se durante 10 minutos. Interrompeu-se a reacção à temperatura de 0CTC com bissulfata de potássio a
10X e extraiu-se, quatro vezes, com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram~se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio obtendo-se
1,17 g de um sólido amarelo. Submeteu-se o produto bruto a uma cromatografia rápida sobre 250 ml de gel de sílica EM-60 utilizando como agente de eluição uma mistura de cloreto de metileno/metanol (98:2). Obteve-se 0,68 g do composto do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F. 147-151°0. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol (95:5). Rf = 0,36.
'Q'
Análises elementar para Cx^HioEsMO^S*©,07 H^Os
Calculado: C, 45,30; H, 3,85; IM, 5,21; F, 21,20; S, 11,93;
SH, 11,90;
Encontrado: C, 45,26; H, 3,81; N, 5,09; F, 20,82; S, 11,72;
SH, 12,31»
ExS.ffl.p.l-P--...2g.
IM-C2-C(acetil~tio)metil]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropil3-L-norleucina, isómero A
à temperatura de adicionaram-se 16 ml (60 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida a uma suspensão de 2,62 g (20 mmoles) de L-norleucina em 40 ml de acetonitrilo. Deixou-se que a temperatura da suspensão atingisse o valor da temperatura ambiente e agitou-se durante 2,5 horas altura em que a maior parte do sólido se encontrava dissolvida. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C e adicionaram-se, gota a gota e durante mais de 20 minutos, 4,7 g (20 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo sob a forma de uma solução em 10 ml de acetonitrilo. Após agitação durante .18 horas à temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional sobre 200 ml de água e extraiu-se a mistura resultante com
500 ml de acetato de etilo. Para desfazer a emulsão formada durante a extracção adicionou-se uma solução saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se a camada aquosa, mais uma vez, com
100 ml de acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca56 ram~se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se um resíduo oleoso que foi absorvido previamente por celite.
Colocou-se a mistura do produto bruto e da celite em uma coluna de 8 x 30 cm contendo gel de sílica utilizando como agente de eluição 5 1 de uma mistura de hexano/acetato de etilo/ácido acético (750:200:25), 2 1 de hexano/acetato de etilo/ácido acético (700:300:25), 2 1 de hexano/acetato de etilo/ácido acético (500:500:25). Concentraram-se as fracçSes puras menos polares e co-svaporaram-se com heptano abtendo-se um sólido branco que se recristalizou, duas vezes, com uma mistura de acetato de etilo/hexano. A secagem sob vazio alto à temperatura ambiente durante .18 horas forneceu 1,95 g do isómero A do título sob a forma de um pó branco. P.F. 176-178=8. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (30:70:1). Rf = 0,30. “ -133,3= (c 0,6, metanol).
Análise elementar para Ca.^Ha.aF.-sWO^S:
Calculado: C, 43,76; H, 5,51; IM, 4,25; F, 17,31; S, 9,73; Encontrado: C, 43,76; H, 5,45; IM, 4,35; F, 17,57; S, 9,67.
Exemplo 50
N-[2-[(acetil-tio)metil]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropil3-L-nor— leucina, isómero B
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 29, concentraram-se as fracçães puras mais polares obtendo-se um sólido branco que se recristalizou, duas vezes, com uma mistura de acetato de etilo/hexano. A secagem sob vazio alto forneceu 1,953 g do isómero B do título. P.F. 123-125“C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (30:70:1). R-, = 0,19. =+.123“ (c = 0,63, metanol).
Análise elementar para Ci;aHxeF»NO^.S;
Calculado: C, 43,76; H, 5,51; N, 4,25; F, 17,31; S, 9,73; Encontrado: C, 43,97; H, 5,45; N, 4,29; F, 17,13; S, 9,89.
Exemplo. .3.1
N- L3,3,3-trif1uoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropi1]-L-norleuc ina, isómero A
A uma suspensão do produto do Exemplo 29 em 12 ml de água isenta de ar adicionaram-se 3 ml de hidróxido de amónio concentrado. A mistura reaccional que se apresentou homogénea em menos de um minuto foi agitada durante 15 minutos. Nesta altura ajustou-se o pH até aproximadamente 1,5 com bissulfato de potássio e extraiu-se a mistura aquosa resultante com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio obtendo-se um resíduo oleoso. Submeteu-se este resíduo a uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de 5 x 12 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ /ácido acético (65:35:1). Concentraram-se as fracçSes puras e ca-evaporou-se o resíduo com heptano, diversas vezes, obtendo-se um sólido branco. A trituração com hexano e secagem duran58 te 18 horas soh vazio alto forneceram 1,175 g do isómero A do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 96“98OC. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (40:6052). R-r = 0,38. [cdD = -43,2“ (c = 0,6, metanol).
Análise elementar para CxtoHx^F^NOrjS5
Calculados C, 41,37; H, 5,67; N, 4,83; F, 19,84; S, 11,16;
SH, 11,51;
Encontrados C, 41,68; H, 5,42; N, 4,52; F, 19,53; S, 10,89;
SH, 11,78.
Exemplo—52.
N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptomet.il)-1-oxopropi1 j-L-norleucina, isómero B
A temperatura ambiente adicionaram-se 3 ml de hidróxido de amónio concentrado a uma suspensão do produto do Exemplo 30 em ml de água isenta de ar. Um minuto depois a mistura reaccional apresentou-se homogénea. Após agitação durante 15 minutos acidificou-se a mistura reaccíonal até pH 1,5 com uma solução concentrada de bissulfato de potássio. Extraiu-se a mistura ácida com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se um resíduo amarelo luminoso. Cromatografou-se o resíduo citado antes utilizando uma coluna de 5 x x 12 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição aceta59
to de etilo/hexano/ácido acético (40:60:1). Concentraram-se as fracções puras e co-evaporaram-se com heptana obtendo-se um sólido incolor que se triturou com hexano. Uma filtração e uma secagem forneceram 1,16 g de um sólido branco. Recristalizou-se este material, duas vezes, na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 632 mg do isómero B do título sob a forma de agulhas incolores. P.F. 131-133“ϋ. Realizou—se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético ¢40:60:2). R* - 0,26. = +21,3“ (c = 0,71, metanol).
Análise elementar para CjUaHi.<S)F®NQ®S*0,1 H^O:
Calculado: C, 41,53; H, 5,65; N, 4,84; F, 19,71; S, 11,09;
SH, 11,44;
Encontrada: C, 41,55; H, 5,61; N, 4,85; F, 19,14; S, 10,99;
SH, 13,66.
Exemp-Lo (S)-NE3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropi1]-L-isoleucina
A. N--L2-E (acetil-tio)meti 13-3,3,3-trifluoro-l-oxopropil]-L-isoleucina
Λ temperatura de 0°C adicionaram-se 16 ml (60 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida a uma suspensão de 2,62 g (20 mmoles) de L-isoleucina em 40 ml de acetonitrilo. Deixou-se que a temperatura da suspensão atingisse um valor igual ao da temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Nesta altura, aproximadamente um terço do sólido encontrava-se dissolvida. Adicianaram-se mais 4 ml (15 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida e agitou-se a mistura durante 45 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura de 0°C e adicionaram-se, gota a gota e durante mais de 15 minutos, 4,7 g (20 mmoles) de cloreto de ·2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo sob a forma de uma solução em 10 ml de acetonitrilo. Após agitação durante 18 horas á temperatura ambiente, observou-se que a mistura reaccional se transformou em uma solução límpida de cor amarelo brilhante. Adicionaram—se aproximadamente 15® ml de água e extraiu-se a mistura resultante com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se obtendo-se um resíduo oleoso que se submeteu a uma cromatografia tendo sido previamente absorvido por celite. Após diversas cromatografias, trituraçSes e recristalizaçffes isolaram-se 1,41 g de (R)-N-E2-[(acetil-tio)metil]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropil]-L-isoleucina; P.F. 81-85°C; = -105,5° (c = 0,38, metanol) e 1,56 g de (S)-N-E2~[(acetil-tio)metil3-3,3,3-trifluoro-1-oxopropi 13-L-isoleucina; P.F. 111-112'-‘C; [<x3» = +122,6° (c ~ 0,38, metanol).
B. (S)--N-[3,3,3-trif luoro-2-(mercaptometi 1)-1-oxopropil3-L~
-isoleucina
A uma suspensão de 1,5 g (4,55 mmoles) do diastereoisómero (S) preparado na alínea A em 12 ml de água isenta de ar, adiciona61 ram-se 3 ml de hidróxido de amónio concentrado. Observou-se que a dissolução ocorreu em alguns segundos e agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos sob atmosfera de árgon. Acidificou-se depois a mistura até pH 1,5 com uma solução de bissulfato de potássio e extraiu-se com 2 x 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando uma coluna de 5 x 15 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo/ácido acético (75:25:1), Concentraram-se as fracções puras e co-evaporaram-se com heptano obtendo-se 1,285 g de um sólido branco.
Recristalizou-se este sólido, três vezes, obtendo-se 0,834 g do diastereoisómero (8) do título. P.F. 130“131OC. Realizou-se uma CCF· utilizando como agente de eluição acetato de etilo/ /hexano/ácido acético (40:60:15. R* = 0,43. [«3» = +35,8“ (c ~ - 0,45, metanol).
Análise elementar para CxejHxeFsND^S*©, 10 Hs»O:
Calculado: C, 41,55; H, 5,65; N, 4,85; F, 19,72; 8, 11,09;
SH, 11,44;
Encontrado; C, 41,74; H, 5,62; N, 4,76; F, 19,
8, 10,95;
SH, 13,47,
Exemplo 34 (R) -Ν~[3,3,3-trif1 uoro-2- (mercaptome ti 1) -1-oxopropi 1 ]-L-isoleucina
A uma suspensão de 1,3 g (3,95 mmoles) do diastereoisómero (R) da Exemplo 33-A em 10 ml de água adicionaram—se 2,6 ml de hidróxido de amónio concentrado. A dissolução ocorreu no espaço de um minuto depois do que se agitou a mistura reaccional durante 5 minutos sob atmosfera de árgon e è temperatura ambiente. Acidificou-se depois a mistura até pH 1,5 com uma solução de bissulfato de potássio e extraiu-se com 2 x 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando uma coluna de 5 x 25 cm contedo gel de sílica e como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (75:25:1). Concentraram-se as fracçííes puras e co-evaporaram-se com heptano obtendo-se 1,01 g de um sólido branco. Para eliminar vestígios de acetato de etilo foi necessário triturar durante muito tempo o sólido resultante com heptano, hexano e pentano. Após uma filtração final secou-se o produto sob vazio alto à temperatura de 1Θ0°Ο obtendo-se 0,79 g do diastereoisómero (R) do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 140-142°C« Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (40:60:2). R-, = 0,39.
L«3e> = -37,3° (c = 0,55, metanol).
η,
Análise elementar para CíoHx^F.tcNO.-sE) s
Calculados C, 41,80; H, 5,61; N, 4,88; F, 19,34; S, 11,16;
SH, 11,51;
Encontrados C, 42,18; H, 5,67; M, 5,02; F, 19,36; S, 11,48;
SH, 12,29,
Exemplo 35
Ácido (8, R) -3-·[ |“2-[ (ace ti 1 -1lo)meti 1 3~3,3,3-trif 1 uoro-l-oxopropi13amino3-5-meti1-hexanóico
Uma solução de 5,26 g (20,3 mmoles) do éster metálico do ãcido 3~[[ (2,2.....dimetiletil )oxi]carbonil 3amino--5~meti 1-hexanóico [preparado pelo esquema de Arndt-Eistsrt, Ondstti et al», J» Med» Chem», Vol» 18, p» 761 (1975)3 em 18E ml de metanol tratou se com 40 ml (40 mmoles) de uma solução IM de hidróxido de sódio s agitou.....se depois durante 3 horas è temperatura ambiente» Concentrou-se a reacção sob vazio e tratou-se o resíduo com água» Lavou-se a solução aquosa, uma vez, com acetato de etilo e acidificou-se depois com ãcido clorídrico 6IM seguindo.....se uma extracção, quatro vezes, com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio obtendo-se
5,68 g de ãcido 3-[[(2,2-dimetileti1)oxi3carbonil3amino-5~meti1-hexanóico sob a forma de um óleo incolor.
Tratou-se uma solução de Θ,63 g (2,57 mmoles) do ácido citado antes em 5 ml de acetato de etilo com 25 ml (80 mmoles) de uma
solução 3,2M de ácido clorídrico em acetato de etilo e agitou-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Fez-se borbulhar azoto no seio da mistura reaccional e concentrou-se seguidamente sob vazio obtendo-se um sólido branco que se triturou com éter etílico obtendo-se 0,37 g de cloridrato do ácido 3-amino-5-metil-hexanóico. P.F. 125-126-8.
Manteve-se à temperatura de 0-8 uma solução de 2,7 g (14,9 mmoles) de cloridrato do ácido citado antes em acetonitrilo anidro, tratou-se com 2,6 ml (14,9 mmoles) de diisopropilamina e 8 ml (30,1 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida e agitou-se durante 30 minutos â temperatura de 0-8. Seguidamente adicionou-se, gota a gota e durante mais de 15 minutos, uma solução de 3,46 g (14,7 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tio-propionilo em .15 ml de acetoni tri lo anidro e deixou-se que durante toda a noite a temperatura atingisse um valor igual ao da temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e tratou-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se, tr'ê's vezes, com ácido clorídrico IN e seguidamente com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrou-se e submeteu-se a uma cromatograf ia rápida sobre 1800 ml de gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/ /acetato de etilo/ácido acético (2:1:0,01). Isolaram-se 2,33 g do isómero S,R como o isómero que eluiu mais rapidamente. Triturou-se depois o produto bruto, diversas vezes, com hexano/ /acetato de etilo e descolorou-se finalmente com carvão obtendo-se 1,7 g do isómero (S,R) do título. P.F. 102-103-8. Reali65 η, zou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (.100 5.100:1). R-r = 0,34. [a]» = -124“ (c = 0,78, metanol).
Análise elementar para Ci3HslaF3NO^’0,3 H20;
Calculado: C, 44,78; H, 5,95; N, 4,02; F, 16,35; S, 9,20; Encontrada; C, 45,02; H, 5,82; N, 3,78; F, 16,62; S, 9,51.
Exempl o ...3.6, ác ido (S,S)-3-E[2-[(aceti1-tio)meti1]-3,3,3-trif1uoro-l-oxopropillamino]-5~meti1-hexanóico
Reuniram-se as fracçSes contendo o isómero que eluiu mais lentamente na cromatografia rápida realizada no Exemplo 35 e concentraram-se sob vazio obtendo-se um óleo cor-de-laranja que se triturou, diversas vezes, com hexano/acetato de etilo e se descolorou finalmente com carvão. Obtiveram-se 1,2 g do isómero (S,S) do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 124-125“C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (100:100:1). RT - 0,78.
E«1» = +98,4“ (c = 0,89, metanol).
Anãlise elementar para Cx»Hs»e,F»NO^S*0,08 HsaO:
Calculado: C, 45,28; H, 5,89; IM, 4,06; F, 16,53; S, 9,30; Encontrado! C, 45,35; H, 5,98; IM, 3,99; F, 16,35; S, 9,18.
Exemplo 57
Ácido (S,R)-3-C C 3,3,3-1ri f1uoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropi1]amino]-5-meti1-hexanóico
Tratou-se uma suspensão de 1,0 g (2,9 mmoles) do isómero (S,R) do Exemplo 35 em água, mantida à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon com 10 ml (50 mmoles) de uma solução 51Ί de hidróxido de amónio e agitou-se durante 5 minutos. Interrompeu-se a reacção, à temperatura de 0°C, com 140 ml de bissulfato de potássio a 10X e extraiu-se depois, quatro vezes, com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazia obtendo-se 1,0 g de um sólido amarelo. Submeteu-se o produto reaccional bruto a uma cromatografia rápida sobre 200 ml de gel de sílica utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (2:1). Obteve-se 0,61 g do isómero (S,R) do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 155-156OC.
Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/ /acetato de etilo/ácido acético (100:100s .1) . R* = 0,19. [«]» = = -55,5° (c = 0,89, metanol).
Análise elementar para CxxHxQF:sNO3S s
Calculados C, 43,84; H, 6,02; N, 4,65; F, 18,92; S, 10,64;
SH, 10,97;
Encontrado: C, 43,81; H, 6,08; N, 4,79; F, 18,52; S, 10,62;
SH, 11,37.
7.
Exemplo 58
Acido (S, S) [3,3,3-trifluoro-2- (mercaptometi1) -1-oxopropil ]amino3-5-metil-hexanáico
Uma suspensão de 0,91 g (2,7 mmoles) do isómero (S,S) do Exemplo 36 em água, mantida à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, tratou-se com 10 ml (50 mmoles) de uma solução 5M de hidróxido de amónio e agitou-se durante 5 minutos. Interrompeu-se a reacção, à temperatura de 0°C, com 140 ml de bissulfato de potássio a 107. e extraiu-se depois, quatro vezes, com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio obtendo-se 1,0 g de um sólido amarelo. Triturou-se o produto reaccional bruto com hexano/acetato de etilo obtendo-se 0,78 g do isómero (8,8) do título sob a forma de um sólido esbranquiçado. P.F. 155-156°C. Realizou~se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (100sl00sl). Rf = 0,18. [ct]D = +26,1° (c = 0,81, metanol).
Análise elementar para CxxHxeFasNOjsS:
Calculados C, 43,84; H, 6,02; N, 4,65; F, 18,92; 8, 10,64;
SH, 10,97;
Encontrados C, 44,26; H, 6,26; N, 4,62; F, 18,34; S, 10,22;
SH, 10,71.
Exemplo ro (S, R) -3,3,3-t.rif 1 uoro-2- (mercaptometi 1) -N-[3-meti1-1- (IH-tetrazol-5~il)butilJpropanamida ft» Ν~Γ.( f e.ni1-metoxi )carboni 11 -L-1 euc inamida_
À temperatura de ~20raC e sob atmosfera de árgon adicionaram-se 1,24 ml (11,3 mmoles) de N-metilmorfolina a uma solução de 3 g (11,3 mmoles) de N-[(fenil-metoxi)carbonil]-L-leucina em 60 ml de cloreto de metileno e depois 1,47 ml (11,3 mmoles) de cloroformato de isobutilo. Agitou-se a suspensão resultante durante 15 minutos à temperatura de -20^8, altura em que se adicionaram 20 ml (113 mmoles) de uma solução aproximadamente 5,6M de amónia/'metanol. Decorridos 30 minutos e á temperatura de --20^0 interrompeu-se a reacção com água e deixou-se que a temperatura atingisse um valor igual ao da temperatura ambiente. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa, duas vezes, com cloreto de metileno. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 2,82 g do composto A do título.
Β. Ν-Γ(feni1-metoxi)carbonill-L-leucinonitrilo_
Λ temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon adicionaram-se, em cinco porçffes iguais e durante mais de 2 horas, 11,83 g (49,65 mmoles) do sal interno do hidróxido de metoxicarbonil-sulfamoil-trietilamónio a uma solução de 9,25 g (219,86 mmoles) do composto ft do título em 100 ml de tetra-hidrofurano
anidro. Colocou-se a mistura reaccional em uma coluna de cromatografia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (60:40). Obtiveram-se 4,6 g do composto B do título sob a forma de um óleo. Realizou-se uma
CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). R+ = 0,57. = -49,7 (c = 0,82, metanol).
C. éster fenil-metílico do ácido (S)-[3-metil~l~-(iH-tetrazol-5-il)butilIcarbamico
À temperatura de 110C agitou-se durante 2 horas uma solução de 2,98 g (1.2,10 mmoles) do composto B do título e de 6,1 g (18,14 mmoles) de azida de tri-butil-estanho em 100 ml de xileno. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e colocou-se directamente em uma coluna de cromatografia rápida utilizando como agente de eluição 1 1 de hexano/acetato de etilo (60:40) e 2 1 de hexano/acetato de etilo (60:40) mais ácido acético a 2%, obtendo-se 2,23 g do composto C do título sob a forma de um óleo viscoso.
D. Cloridrato de (5)-«~(2-metil-propil)~iH-tetrazol~5-metanamina
Sob atmosfera de azoto (em um balão) e à temperatura ambiente agitou-se uma suspensão de 2,84 g (9,81 mmoles) do composto C do título em .100 ml de metanol contendo 1,14 ml (19,62 mmoles) de cloreto de acetilo e 0,28 g de paládio a 207. sobre carvão.
Decorridas 4 horas adicionaram-se mais 0,28 g de paládio a 20% sobre carvão como catalisador e 1,14 ml de cloreto de acetilo.
Decorridas 22 horas filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se. A trituração do resíduo resultante com hexano forneceu .1.,88 g do composto D do titulo sob a forma de uma espuma branca.
E. (S,R)-2-E (acetil-tio)metil ]-3,3,3-trif luoro-IM-[3-metil-l-(iH-tetrazol-5-il)butillpropanamida
A temperatura de 0OC e sob atmosfera de árgon adicionaram-se
7,67 ml (3.1,36 mmoles) de bis (trimeti Isi 1 i 1) trif luoroacetamida a uma solução de .1,73 g (9,9 mmoles) do composta D do título e agitou-se a solução turva resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a mistura reaccional até à temperatura de 0”C, altura em que se adicionaram 2,1 g (9,8 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo em 6 ml de acetonitrilo. Após agitação durante 2 horas, è. temperatura de 0”C, da solução resultante amarelo brilhante, interrompeu-se a reacção vertendo 200 ml de água e extraiu-se seguidamente com 2 x 250 ml de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos submeteram-se a uma cromatografia rápida (coluna de 9Θ mm x 25,4 cm - agente de eluição hexano/ /acetato de etilo (60:40) mais ácido acético a 2%; coluna de mm x 17,78 cm - agente de eluição hexano/acetato de etilo (1:1) mais ácido acético a 0,5%; coluna de 90 mm x 30,48 cm - agente de eluição hexano/acetato de etilo (1.: i) mais ácido acético a 0,5%; coluna de 50 mm x 25,4 cm - agente de eluição hexano/acetato de etilo (1:1) mais ácido acético a 0,5%) obtendo-se, após recristalização na mistura acetato de etilo/hexano, 1,.10 g do composto E do título, isómero (S,R); P.F. 18871
-191“C; realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo mais ácido acético a 0,5%; R^. ~ 0,22. Ca]» = -163,8“ (c = 0,53, metanol); e 1,15 g de (S,S)~2~E(aceti1-tio)meti1]-3,3,3-trifluoro-N-C3-meti1-1-(lH-tetrazol-5-il)buti1]propanamida; P.F. 180-184“C; realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo mais ácido acético a 0,5%; RT = 0,16. [a]» = +60,6“ (c = 0,51, metanol).
F. (S ,R) -3,3,3-trif luoro-2- (mercaptometi I) -IM~[3-meti 1-1- (1H-tetrazol-5-il)butiΠpropanamida
A temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon adicionou-se uma mistura de 1,85 ml de hidróxido de amónio concentrada e
1,85 ml de água a uma suspensão de 0,98 g (2,8 mmoles) do isómero (S,R) do composto E do título em 5,65 ml de água isenta de ar. Decorridos 2 minutos interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de bissulfato de potássio (pH 1,5) e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos e purificaram-se por cromatografia rápida (coluna de mm x 15,12 cm; agente de eluição hexano/acetato de etilo (ls.1.) mais ácido acético a 0,5%) obtendo-se 0,72 g de um sólido branco. Triturou-se este sólido com heptano e secou-se sob vazio alto à temperatura de 100“C obtendo-se 0,7 g do isómero (S,R) do título. P.F. 189--193“C (com decomposição). Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) mais ácido acético a 0,5/.. Rf = -97,7“ (c = 0,57, metanol).
= 0,18. [a]»
Análise elementar para CxejH.xí,F®N»OS*0,1 CHwCOOCaH»s
Calculados
Encontrada;
C, 39,02; H,
SH, 10,33;
p TO OCi n LJ 4«í 3 ·,„*ί i, Λ.$„« ρ Π »j
SH, 10,62.
5,29; Μ, 21,88; F, 17,80; S, 10,01;
5,35; N, 21,54; F, 17,60; S, 10,17;
V7.
Exemplo 40 (S,S 5-3,3,3-1 r i f1uoro-2-(merc a p tome t i1)-N-[3-me t i1-1.....(1H-tetrazol-S-il) butilIpropanamida
A uma suspensSo de 1,034· g (2,95 mmoles) de (S,S)-2-C (acetil—tio)me ti1]-3,3,3-1r i f1uo ro-N-[3-me til-l-(lH-tetrazol-5-il)buti3. Ipropanamida (preparada no Exemplo 39-E) em 6 ml de água isenta de ar adicionou-se, à temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon, uma mistura de 1,95 ml de hidróxido de amónio concentrado e 1,95 ml de água. Decorridos 2 minutos interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de bissulfato de potássio (pH 1,5) e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos reunidos e purificaram-se por cromatografia rápida (coluna 50 mm x 15,24· cm; agente de eluição hexano/acetato de etilo mais ácido acético a 0,57.) obtendo-se
0,76 g de um sólido branco. Reuniu-se este material com 25 mg provenientes de uma experiência anterior e recristalizaram-se na mistura acetato de etilo/hexano obtendo—se 0,69 g do isómero (S,S) da título sob a forma de um sólido branco. P.F. 183-184-=8. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (lsl) mais ácido acético a 0,57.. Rf =
- 0,14. Ca]» = -39,8“ (c = 0,57, metanol).
Análise elementar para CxwHx^F^NsjCS:
Calculado: C, 38,58; H, 5,18; M, 22,50; F, 18,31; S, 10,30;
8H, 10,62;
Encontrado: C, 38,70; H,
SH, 11,52.
!7; N, 22,43; F, 17,67; S, 10,28:
Exempla......41
Ácido (S , F<) —13—E E2“[ (aceti 1-tio)meti 11-3,3,3-trif luoro-l-oxopropi 1 ]amino'J bezenobutanóico
A. 3”E Ε Ε(1,1-d.imeti leti 15oxiIcarboni1laminol-2-oxo-l-diazo-4-fenil-butano
Arrefeceu-se até à temperatura de -25“C uma solução de 20,01 g (75 mmoles) de IM-[ [ (1,1-dimet.i leti 1) oxi Icarboni 1 ]-L-f eni laianina em 150 ml de tetra-hidrof urano anidro e tratou-se com
8,3 ml (75 mmoles) de N-metilmorfolina e 9,8 ml (75 mmoles) de cloroformato de isobutilo e agitou-se depois durante 10 minutos à temperatura de -25“C. Filtrou-se depois a mistura reaccional para um recipiente contendo uma solução de diazometano [preparado a partir de 35,48 g (240 mmoles) de N-metil-N'-ni™ tro-N-nitrosoguanidina] em 300 ml de éter anidro à temperatura de -7S“C e deixou-se depois que a temperatura atingisse o valor de -5“C e agitou-se durante toda a noite. Filtrou-se depois a mistura reaccional fria e lavou-se o filtrado com água, uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e
7' uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se um óleo castanho avermelhado. Triturou-se esse óleo com éter de petróleo frio obtendo-se 14,42 g de um sólido de cor castanha amarelado luminoso. Concentraram-se as soluçães mãe e observou-se a precipitação de uma segunda sementeira de 1,96 g de cristais amarelo luminoso constituindo um rendimento total de 16,38 g do composto A do título sob a forma de um sólido de cor castanho amarelado. P.F. 87-90°C.
Cedo = -32,2° (c = 1,15, metanol).
B. Éster metílico do ácido 3—ECE(2,2-dimetiletil)oxi]carboninaminol-4-fenil-butanóico
A uma solução de 13,35 g (45,9 mmoles) do composto A do título em 300 ml de metanol adicionou-se, gota a gota, uma solução de
I, 57 g (6,85 mmoles) de benzoato de prata em 200 ml de trietilamina e agitou-se a mistura durante 3 horas. Adicionaram-se, seguidamente, 5 g de carvão activado e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente depois do que se filtrou e concentrou o filtrado sob vazio obtendo-se um óleo castanho avermelhada. Tratou-se esse óleo com éter e lavou-se com água, bissulfato de potássio a 107., uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se
II, 7.1 g do composto B do título sob a forma de um sólido beige. P.F. 50-52»C. [a]D = -2,0° (c = 1,15, metanol).
η,
Análise elementar para Cx^H^.^MO^;
Calculados C, 65,50; H, 7,90; N, 4,78;
Encontrados C, 65,48; H, 8,04; N, 4,86.
C. Ácido 3-C [’. Γ. (2.,2-dimetiletil )oxi]carbonil 3am.ino]-4-fenilbutanóico
Uma solução de 11,0 g (37,5 mmoles) do composto B do título em
200 ml de metanol tratou-se com 75 ml (75 mmoles) de uma solução IN de hidróxido de sódio e agitou-se durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, tratou-se o resíduo com água e lavou-se, duas vezes, com acetato de etilo. Acidificou-se depois a camada aquosa com ácido clorídrico 6N e extraiu-se, quatro vezes, com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio obtendo-se 9,97 g do composto C do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 95-97®C. -13,5® (c = 0,77, metanol).
Análise elementar para 8χ»ΗΚχΝΟζι.*0,48 Hs-Qs
Calculados C, 62,56; H, 7,79; N, 4,86;
Encontrados C, 62,65; H, 7,45; N, 4,77.
D. Cloridrato de ácido 3-amino-4—fenil-butanóico_
Tratou-se uma solução de 9,45 g (33,8 mmoles) do composto C do título em 100 ml de acetato de etilo com 310 ml (992 mmoles) de uma mistura 3,2M de ácido clorídrico/acetato de etilo e agitou-se depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Fez-se borbulhar azoto na mistura reaccional depois do que se filtrou. Lavaram-se os sólidos obtidos por filtração com éter depois do que se secaram obtendo-se 5,96 g do composto D do título sob a forma de um sólido branco. P.F» 204-205eC. [a]» = +6,7“ (c = 1,43, metanol).
Análise elementar para CxtaUx^ClNOa*©, 1 H-aO
Calculados C, 55,24; H, 6,58; N, 6,37; Cl Encontrados C, 55,54; H, 6,45; N, 6,37; Cl
16,31;
16,01.
Ácido (S,R)-(3-[ [2-[ (acetil-tio)metil ]-3,3,3-trif luoro-1-QxopropilJaminolbenzenobutanóico
Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma solução de 5,0 g (23,2 mmoles) do composto D do título em 200 ml de acetonitrilo e tratou-se com 4,05 ml (23,3 mmoles) de etil-diisopropilamiria e 12,3 ml (46,3 mmoles) de bis(trimetiIsilil)trifluoroacetamida e agitou-se depois durante 30 minutos á temperatura de 0“C. Adicionou-se depois, gota a gota, uma solução de 5,45 g (23,2 mmoles) de cloreto de 2-trif 1 uorometil~3-acet.il-tiopropionilo em 20 ml de acetonitrilo e deixou-se que a temperatura da mistura reaccional atingisse o valor da temperatura ambiente durante toda a noite. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e tratou-se o resíduo com acetato de etilo e lavou-se, duas vezes, com ácido clorídrico IN, água e uma solução saturada de cloreto de sódio» Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vazio obtendo-se 14,8 g de um óleo amarelo intenso. Triturou-se o produto bruto, tr‘ê's vezes, com hexano/acetato de etilo e descorou-se com carvão no seio de acetato de etilo obtendo-se
8,96 g de um sólido amarelo intenso. Submeteu-se a uma cromatografia rápida o sólido bruto utilizando 2 1 de gel de sílica yy e como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo/ácido acético ¢125:75:1) para eluir o isómero (S,R) depois do que se utilizou como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/hexano/ácido acético ¢150:75:1) para eluir o isómero (8,8)« Obtiveram-se 1,2 g do isómero (S,R), 2,1 g de fracçííes mistas e 1,68 g do isómero (S,S). Triturou-se cada um dos isómeros (8,8) e (S,R) com hexano/acetato de etilo obtendo-se 1,04 g do isómero (S,R) e 1,65 g do isómero (S,S). Reuniram-se as soluçííes mãe provenientes do isómero (8,8) e das fracçííes mistas e submeteram-se a uma cromatograf ia rápida de acordo com a técnica descrita antes para se isolar 0,41 g do isómero (S,R) e 0,9 g do isómero (8,8) com 1,25 g de fracçííes mistas. As fracçííes mistas e as soluçííes mãe provenientes das trituraçííes dos isómeros (S,R) submeteram-se, uma vez mais, a uma cromatografia rápida de acordo com a técnica descrita antes para se obterem 1,34 g do .isómero <S,R), 0,31 g do isómero (8,8) e 0,6 g de fracçííes mistas. Reuniram-se as diversas fracçííes (S,R) obtendo-se 2,22 g e as diversas fracçííes (8,8) obtendo-se 2,47 g. Triturou-se depois o isómero (S,R) com hexano/acetato de etilo, descorou-se com carvão em acetato de etilo e finalrnente recristalizou-se na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,31 g do isómero (S,R) do título sob a forma de um sólido branco. P.F» 171-172°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (100:100:1). RT = 0,28. [cdo = -111,5° (c = 0,75, metanol).
Análise elementar para Cx^Hx^F.-^NO^Ss
Calculados
Encontrado
C, 50,92; C, 50,63;
H, 4,81; N, 3,71; F, 15,10; S, 8,50; H, 4,74; N, 3,87; F, 14,91; S, 8,16.
£aa.nip.l.CLJ-.2,
Acido (S,S)-0~CC2-C(acetil-tio)metil]~3,3,3-trifluoro-l-oxopropil]amino]benzenobutanóico
Trituraram-se 2,47 g do isómero (S,S) do Exemplo 41-E com hexano/acetato de etilo, descoraram-se com carvão em acetato de etilo e finalmente recristalizararo-se na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,39 g do isómero (S,S) do titulo sob a forma de um sólido branca. P.F. 1ό0™162“8. Realizou-se uma
CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ /ácido acético (100sl00sl). R.y ~ 0,17. Ca]» = +103,2“ (c = - 0,69, metanol).
Análise elementar para Cx<5jHxeNF3Ozt.S*0,25 HsjOs
Calculados C, 50,31
Encontrados C, 50,57
H, 4,88; hl, 3,67; F, 14,92; S, 8,39;
H, 4,67; IM, 3,90; F, 14,53; S, 8,05.
Exemplo 43 .Ac ido (S, R) -0-C C.3,3,3-trif luoro-2- (mercaptometi 1) -1-oxopropi 1]aminoIbenzenobutanóico
À temperatura de 0“C e sob atmosfera de ãrgon dissolveu-se 0,61 g (2,1 mmoles) do produto do Exemplo 41 em 10 ml (50 mmo™ les) de hidróxido de amónio 5M e agitou-se durante 5 minutos.
7'
Interrompeu-se a reacção, à temperatura de 0-C, com 150 ml de bissulfato de potássio a 10% e extraiu-se depois, quatro vezes, com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio obtendo-se 0,94 g de um sólido amarelo.
Submeteu-se o produto bruto a uma cromatografia rápida sobre
300 ml de gel de sílica utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (1:1) mais ácido acético a 0,5%. Obteve-se 0,46 g de um sólido branco constituído por uma mistura do produto (S,R) pretendido e do material (S,S) correspondente.
Separou-se depois a citada mistura utilizando uma HPLC preparativa de fase inversa e como agente de eluição 50% de uma mistura constituída por metanol a 90%, água a 10% e ácido trifluoroacético a 0,1% e 50% de uma mistura de água a 90%, metanol a 10% e ácido trifluoroacético a 0,1%, a uma velocidade de eluição de 63 ml/min, para isolar 0,36 g do isómero (S,R) do título sob a forma de um sólido de cor castanho amarelado P.F.
208-210-8. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluiç ão he x an o / ac e ta to d e e t i 1 o / ác i d o ac é t i c o ( 1Θ0 s 100 s 1) . R -r ™ = 0,19. [a]D = -38,9- (c = 0,70, metanol 5.
Análise elementar para 8χζι.ΗΛ.<&Ρ3ΝΟ:2,3“0,25 Κκ0:
Calculados 8, 49,47 5 H, 4,90 5 ÍM, 4,12 5 F, 16,775 3, 9,43;
SH, 9,73;
Encontrado: 8, 49,21; H, 4,48; N, 4,84; F, 16,40; S, 9,52;
SE
Ácido
L:r. ;<££ίϊΐρ 1 □ ·{, t/ψ i 3,, S) -Í5-L L3,, 3,, 3-trif luoro-2- (mercaptometi 1) -1-oxopropi 1 3 a m i η o 3 ben ζβη o bu t an ó i c o
Dissolveram-se 1,26 g (3,3 mmoles) do isómero (8,8) do Exemplo em 20 ml (.1.00 mmoles) de hidróxido de amónio 5M e agitou-se durante 5 minutos è temperatura de 0“C depois do que se interrompeu a reacção com bissulfato de potássio a 107». Seguidamente extraiu-se, quatro vezes, a mistura reaecional com acetato de etilo, reuniram-se os extractos orgânicos, secaram-se sobre sulfato de magnésio, filtraram-se e concentraram-se sob vazio obtendo-se 1,16 g de um resíduo amarelo. Submeteu-se o produto bruto a uma cromatografia rápida sobre 200 ml de gel de sílica utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (.1.00:100:1). Obtiveram-se 800 mg de um sólido branco. Triturou-se seguidamente este produto com hexano/acetato de etilo obtendo-se 720 mg do isómero (S,S) do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 177-178°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (100:100:1). RT = 0,10. E«3» = +41,6“ (c == 0,55, metanol)«
Análise elementar para (3χαΗχ<£,Ρ®ΝΟ®8*0,06 HaO:
Calculado: C, 49,98; H, 4,83; hl, 4,16; F, 16,94; 8, 9,53;
SH, 9,83;
Encontrado: C, 50,11; H, 4,85; hl, 4,03; F, 16,56; S, 9,47;
SH, 9,74»
Exemplo 4.5 (S 5 -3-hidroxi-N-Γ.3,3,3-trifluoro-2~(mercaptometi 3.) -1-oxopropi 13-L-tirosina
A» (S)-3-hidraxi-N“[2'--[ (acetil-tiojmetil 3-3,3,3-trif luoro-l-oxopropin-L-tirosina temperatura de 0°C adicionaram-se .16 ml (60 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida a uma suspensão de 2,37 g (12 mmoles) de 3-hidrox.i-L-t.irosina em 25 ml de acetonitrilo.
Agitou-se a suspensão durante 6 horas à temperatura ambiente, altura em que se arrefeceu novamente até à temperatura de 0°C.
Adicionaram-se 2,81 g (12 mmoles) de cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo sob a forma de uma solução em 5 ml de acetonitrilo e agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura de 0°C. Verteu-se a mistura reaccional sobre, aproximadamente, 150 ml de ácido clorídrico IN depois do que se agitou a mistura bifásica durante 30 minutos à temperatura ambiente. Nesta altura extraiu-se a mistura reaccional com 2 x 200 ml de acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 200 ml de água e depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se seguidamente até à obtenção de um resíduo oleoso. Após a realização de diversas cromatografias isolaram-se 1,7.1 g de (R)~3”hidraxi~N-[2~[(acetil~tia)~ metil ]-3,3,3~trif luoro-l-oxopropi 3. ]-L—tirosina, Ca‘Jr> = -6,5° (c = 0,15, metanol), sob a forma de uma espuma branca; e
1,63 g de (S)-3-hidroxi-N-[2~C(acetil-tio)metil3-3,3,3-tri32 fluoro-l-oxopropilJ-L-tirosina, P.F. 175-184C, C«]D = +106,3 (c = 0,49, metanol) sob a forma de um sólido amorfo esbranquiçado.
B. (8)-3-hidroxi-N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-1-oxop m p i 11 -L. t i r qs i n a
Λ temperatura ambiente, adicionaram-se 2,5 ml de hidróxido de amónio concentrado a uma suspensão de 1,4 g (3,54 mmoles) do isómero (S) do composto A do título em água isenta de ar. Após agitação durante um minuto da mistura reaccional turva adicionou-se uma solução saturada de bissulfato de potássio até pH aproximadamente 1,5. Extraiu-se a mistura ácida com 2 x 125 ml de acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando uma coluna de 5 x 12 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (55:45:2). Concentraram-se as fracçSes mais puras obtendo-se 997 mg de uma espuma branca que se cromatograf ou novamente utilizando uma coluna de 5 x 12 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (40:60:2). Concentraram-se as fracçSes mais puras até à obtenção de um resíduo espumoso que se co-evaporou exaustivamente com tolueno, heptano, cloreto de metileno e hexano. Triturou-se o material com heptano e pentano e secou-se durante toda a noite sob vazio alto à temperatura ambiente obtendo-se
780 mg do isómero (S) do título sob a forma de um sólida amorfo. P.F. 103-107C (com decomposição). = +52,5 (c =
Ί· = 0,55, metanol).
Análise elementar para Ci:2:Hi^F'3NOa,B*0,42 H^Os Calculado; C, 43,28; H, 4,14; N, 3,88; F, 15,80
SH, 9,17;
Encontrado; C, 43,51; H, 4,40; N, 3,65; F, 15,63
SH, 9,67.
S, 8,89;
Exemplo 46 (R)-3-hidroxi-N-[3,3,3-tri f1uoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropil3-L-tirosina
A temperatura ambiente adicionaram-se 2,6 ml de hidróxido de amónio concentrado a uma suspensão de 1,5 g (3,8 mmoles) de (R) -3~hidroxi””N”[2-[ (aceti 1-tio) meti 1]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropi 1 j-L-tirasina do Exemplo 45-A em água isenta de ar. Após agitação durante um minuto adicionou-se uma solução saturada de bissulfata de potássio até pH aproximadamente 1,5. Extraiu™
-se a mistura ácida com 2 x .125 ml de acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se. Cromatografou-se o resíduo utilizando uma coluna de 5 x 15 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (55;45;2). Concentraram-se as fracçães puras e co-evaporaram-se com hexano obtendo-se um sólido que se triturou com hexano e recristalizou na mistura isopropanol/hexano, Triturou-se o sólido cristalino até a obtenção de um pó fino e agitou-se em heptano du84 rante 3 horas para eliminar o isopropanol retido. Filtrou-se o material, lavou-se eom hexano e secou-se à temperatura de 95°C soh vazio alto durante 24 horas obtendo-se 586 mg do isómero (R) do título sob a forma de um pó branco. P.F. 176-177raC. E«3» == +2,5° (c = 0,32, metanol).
Análise elementar para 8χ»Ηχ^.Ρ»ΝΟβ5·0,16 H^O:
Calculados C, 43,85; H, 4,05; N, 3,93; F, 16,00; S, 9,00;
SH, 9,29;
Encontrados C, 43,99; H, 4,22; N, 3,79; F, 15,60; S, 8,87;
SH, 10,52.
Exemplo 47
Ãcido (S,S)-α-Ε E 3,3,3-1 r i f1uo ro-2-(merc a p torne ti1)-1-o xo propil]amino]ciclo-hexanopropanóico
A. N~E2“[(acetil-tio)meti1]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropil3-Le.i.clST.hgK i.l a I an ina
À temperatura de 0°C adicionaram-se 12,2 ml (45,6 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida a uma suspensão de 2,6 g (15,2 mmoles) de L-ciclo-hexilamina em 35 ml de acetonitrilo.
Agitou-se a suspensão durante 6 horas à temperatura ambiente.
Perdurou uma quantidade significativa de sólido. Após o arrefecimento da mistura reaccional até à temperatura de 0°C adicionou-se cloreto de 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropionilo, gota a gota, sob a forma de uma solução em 10 ml de acetonitrilo. Após agitação durante 24 horas à temperatura ambiente observou-se que a mistura reaccional se apresentava sob a for85 ma de uma solução límpida de cor amarela» Partilhou-se a mistura reaccional entre 150 ml de acetato de etilo e 150 ml de ácido clorídrica IN. Extraiu-se a camada aquosa com mais 150 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 2 x 400 ml de água e com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se até à obtenção de um resíduo oleoso. Após a realização de duas cromatografias e diversas recristalizaçSes obtiveram-se 1,7 g de (R)-N-[2~[(aceti1-tio)meti 1]~3,3,3-t r i f1uoro-1-o x op ro p i1]-L-ci c1o-hex ilalanina, P.F. 142-145°C, L'«3d = -135,1° (c = 0,37, metanol); e 2,19 g de (S)-N-[2-[(aceti1-tio)meti 1]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropil3-L-ciclo-he™ xilalanina, P.F. 106-109“C, Eed» = +97,2° (c = 0,36, metanol).
Et. Ácido (S,S)~cí~C C3,3,3-trif 1 uoro-2- (mercaptometil) -i-oxopro p i-1.1 amino 1.c„i c l.a~ he.x.an p p.r.p panó ípp à temperatura ambiente adicionaram-se 3,1 ml de hidróxido de amónio concentrado a uma suspensão de 1,734 g (4,69 mmoles) do isómero (S) do título proveniente da alínea A em água isenta de ar. Observou-se uma dissolução quase imediata e agitou-se a mistura reaccional durante dez minutos à temperatura ambiente. Ajustou-se o pH até aproximadamente .1,5 com uma solução saturada de bissulfato de potássio e extraiu-se a mistura com 200 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se obtendo-se um resíduo que se cromatografou utilizando uma coluna de 5 x 15 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido
Só 'γ acético (80:2052). A concentração das fracções puras e a sua co-evaporação com heptano forneceram um sólido branco que se triturou com hexano. Secou-se o sólido resultante sob vazio alto durante 18 horas obtendo-se 1,28 g do isómero (S,S) do titulo. P.F. 141-143“C. [«]„ = +13,6® (c = 0,85, metanol). Análise elementar para CxsHscF.-jcNO-cS:
Calculado: C, 47,70; H, 6,16; N, 4,28; F, 17,41; S, 9,79;
SH, 10,10;
Encontrado: C, 47,61; H, 6,15; N, 4,12; F, 17,24; S, 9,49;
SH, 11,77.
Exg.tnp.l.aL-48.
Ácido (S, R) [3,3,3-trif luoro-2- (mercaptometi 15 -1-oxopropil]amino]ciclo-hexanopropanóico à temperatura ambiente adicionaram-se 2,6 ml de hidróxido de amónio concentrado a uma suspensão de (R)-N-[2~[(acetil-tio)metil ]-3,3,3-trif luoro-l-axoprop.il ]-L-ciclo-hexilalanina preparada de acordo com a técnica descrita no Exemplo 47-A em
10,5 ml de água isenta de ar. Observou-se a dissolução quase imediata e agitou-se a solução resultante durante 5 minutos. Nesta altura acidificou-se a mistura reaccional até pH 1,5 com uma solução saturada de bissulfato de potássio. Extraiu-se a suspensão resultante com, aproximadamente, 250 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até à obtenção de um sólido esbranquiçado. Cromato87
V], grafou-se o material resultante utilizando uma coluna de 2,5 x x 20 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (80:20:2). A concentração das fracçSes puras, a co-evaporação com heptano e a trituração com hexano forneceram 858 mg do isómero (S,R) do título sob a forma de um sólido branco» P.F. 11ό118οε. [<x]D = -47,2“ (c = 0,65, metanol).
Análise elementar para Cx»HKa»F3NO»S:
Calculado: C, 47,69; H, 6,16; N, 4,28; F, 17,41; S, 9,79;
SH, 10,10;
Encontrado: C, 47,89; H, 6,29; IM, 4,15; F, 16,76; S, 9,66;
SH, 10,30.
Exefligl.g-ít7.
(R)~IM~[2~[(aceti1-tio)metil]-3,3,3-trifluoro-l-oxopropi1]-L-tirosina
Sob atmosfera de árgon arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 0 e 5“C uma suspensão de 2,72 g (15 mmoles) de L-tirosina em 50 ml de acetonitrilo anidro e adicionaram~se ml (45 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida.
Agitou-se a mistura reaccional e aqueceu-se gradualmente até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, adicionaram-se 3 ml de dimetilformamida e agitou-se durante toda a noite á temperatura ambiente. Como a mistura reaccional apresentava ainda o aspecto de uma suspensão ligeira adicionaram-se mais 2 ml de dimetilformamida e após agitação durante 2 horas á temperatura
SS ambiente adicionaram-se
ml de bis(trimetilsilil)trifluoro acetamida o que deu origem a uma solução límpida decorridas
2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até uma temperatura compreendida entre 0 e S^C e adicionaram-se, gota a gota, 3,52 g (15 mmoles) de cloreto de 2-trifluoro-3-aceti.l-tiopropionilo dissolvidos em 7 ml de acetonitrilo e aqueceu-se gradualmente a mistura até à temperatura ambiente» Evaporou-se a mistura reaccional até a obtenção de um resíduo xaroposo amarelo, partilhou-se entre 100 ml de acetato de etilo e 100 ml de água. Extraiu-se ainda a camada aquosa com mais 4 x 75 ml de acetato de etilo e lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram—se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se .10,5 g de um resíduo sólido amarelo. Misturou-se este resíduo sólida com 2,5 g de material bruto adicional preparado durante uma outra experiência. Uma cromatografia rápida dos .13 g do produto bruto resultante utilizando gel de sílica numa proporção de 120 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ /ácido acético (100:100:1), forneceu 2,29 g do diastereoisómero que eluiu mais depressa (isómero A) ; 2,31 g de uma mistura de ambos os diastereoisómeros e 1,88 g do diastereoisómero que eluiu mais lentamente (isómero B). Trituraram-se os 2,29 g com uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) obtendo-se 1,25 g do isómero A puro e 0,83 g da solução mãe contendo ambos os diastereoisómeros. Um tratamento similar dos 1,88 g do material com acetato de etilo/hexano (1:2) forneceu 1,2 g do isómero B puro e 0,38 g da solução mãe que continha predominante89
mente o isómero Β. A cristalização dos 2,31 g na mistura acetato de? etilo/hexano (1:1) forneceu 0,8 g do isómero A puro e
1,5 g dos isómeros A e B misturados. Cromatografaram-se novamente, duas vezes, 2,71 g das fracçftes mistas reunidas utilizando as condiçfíes descritas antes. Obtiveram-se 0,41 g do isómero A puro e 1,14 g do isómero B puro. Reuniram-se 0,8 g, 1,25 g e 0,41 g do isómero A puro e trituraram-se inicialmente com hexano contendo algumas gotas de acetato de etilo e recristalizaram-se seguidamente na mistura acetato de etilo/ /hexano (Isl) obtendo-se 1,8 g do isómero (R) do título sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 202-204°C. [a]D = = -85,7° (c = 1,0, metanol).
Análise elementar para CxsHxaFsNOssS:
Calculado; C, 47,49; H, 4,25; N, 3,69; F, 15,02; S, 8,45; Encontrados C, 47,55; H, 4,16; N, 3,62; F, 14,70; S, 8,25.
Exemplo 50 (S)-N-[2~[(acetil-tio)meti13-3,3,3-trifluoro-l-oxopropil]-L-tirosina
Reuniram-se 1,2 g e 1,14 g do isómero B puro do Exemplo 49 e trituraram-se com hexano contendo algumas gotas de acetato de etilo. Obtiveram-se 2,2 g do isómero (S) do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 170-173°C. [«3d = +11,8° (c = 1,0, metanol).
Análise elementar para Cx®HxeF3NOsS;
Calculado;
Encontrado
C, 47,49; H, 4,25; N.
C, 47,49; H, 4,22; N,
5,69; F, 15,02; 5,67; F, 14,67;
S, 8,45;
S, 8,27.
Exemplo 51, (R)-N-[3,3,3-trif1uoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropi1]-L-tirosina
A temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou-se durante 7 minutos uma suspensão de 1,66 g (4,4 mmoles) do isómero (R) do Exemplo 49 em 2,8 ml de hidróxido de amónio concentrado e 6,2 ml de água. Acidificou-se a solução límpida resultante com uma solução de bissulfato de potássio a 5% até pH
1,5 e extraiu-se com 75 ml de acetato de etilo e depois com mais 3 x 50 ml do mesmo dissolvente. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 1,48 g de um sólido cristalina branco. A purificação por cromatografia rápida deste produto bruto utilizando gel de sílica na proporção de 240 partes de gel de sílica para uma parte do composto e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:100:1) forneceu
1,32 g do isómero (R) do título sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 204-206“C. La]» - +5,2“ (c = 1,0, metanol ) .
Análise elementar para Cx^Hx^R-^NOaS;
Calculados C, 46,29; H, 4,18; N, 4,15; F, 16,90; S, 9,50; SH, 9,80;
Encontrados C, 46,32; H, 4,02; N, 4,04; F, 16,60; S, 9,52; SH, 9,86.
Exemplo 52 (8) -N~[3,3,3-tr if luora-2- (mercaptometi1)-1-oxopropi 13 -L- tirosina
A temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon agitou-se durante 7 minutos uma suspensão de 2,05 g (5,4 mmoles) do isómero (S) do Exemplo 50 em 3,5 ml de hidróxido de amónio concentrado e 7,6 ml de água. Acidificou-se a solução límpida com 150 ml de uma solução a 5% de bissulfato de potássio e extraiu-se com 75 ml de acetato de etilo e seguidamente com mais x 50 ml do mesmo dissolvente. Lavaram-se os extractos reunidos de acetato de etilo com .100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se sob pressão reduzida obtendo-se .1,95 g de um sólido esbranquiçado. Uma cromatografia rápida utilizando 400 g de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (100sl00sl) forneceu 1,56 g do isómero (8) do título sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F. 184-187”C. C«3d = +59,0” (c = .1,0, metanol).
Análise elementar para Cx^Hx^F^NO^Ss
Calculados C, SH 46,29; , 9,80; H, 4,18; N, 4,15; F, .16,90; S, 9,50;
Encontrados C, 46,38; H, 4,13; N, 4,12; F, 16,73; s, 9,37;
SH p 9 »14·4* m
E.K.em.a.l.CL 53
(S,S)-3,3,3-trif luoro~2-(mercapt.omet.il)-N-<2-(lH-indol-3-i1 )-1-(lH-tetrazol-5-il)etil]propanamida
A» Cloridrato de (S)-cc~(lH-tetrazol-5-il )-lH-indol~3-etanani.ina
À temperatura de -20®C e sob atmosfera de árgon adicionaram-se a uma solução de 7,74 g (25,42 mmoles) de N~C(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-triptofano em 150 ml de cloreto de metileno 2,79 ml (25,42 mmoles) de N-metilmorfolina e depois 3,31 ml (25,42 mmoles) de cloroformato de isobutilo. Agitou-se a suspensão resultante durante .15 minutos à temperatura de -20®C altura em que se adicionaram 45 ml (252 mmoles) de uma solução metanólica 5,614 de amoníaco. Decorridos 30 minutos à temperatura de -20®C interrompeu-se a reacção com água e aqueceu-se até à temperatura ambiente. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa, duas vezes, com cloreto de metileno.
Secaram-se os extractos orgânicos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de 8,0 g de um sólido branco» A recristalização na mistura acetato de etilo/hexano forneceu 6,6 g de N-[(1,1-dimetiletoxi)carboni13-L-triptofana93 mida.
Sob atmosfera de árgon e à temperatura de ~10“C adicionou-se uma solução de .1.0,5 ml (75,16 mmoles) de trietilamina em 40 ml de benzeno a 6,5 g (37,58 mmoles) de carbamato de clorossulfonil-metilo em 70 ml de benzeno durante mais de 30 minutos.
Agitou-se a mistura reaccional durante mais 30 minutos á temperatura ambiente altura em que se adicionaram, durante mais de 1.0 minutos ,5,7 g (18,79 mmoles) de N-[ (1,1-dimetiletoxi )carboni 1 ]-L.-triptof anamida dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora, verteu-se seguidamente sabre uma coluna de cromatografia rápida (50 mm x 15,24 cm) e como agente de eluição utilizou-se uma mistura de hexano/acetato de etilo (60:40). Obtiveram-se
4,22 g de N-[(1,1-dimetiletoxiJcarbonilj-L-triptofanil-nitrilo sob a forma de um sólido branco. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano (1:1). R^ = = 0,47» - -35,8“ (c = 0,57, metanol).
Durante 1 hora agitou-se, à temperatura de 90“C, uma solução de 2,42 g (8,48 mmoles) do nitrilo citado antes e 4,25 g (12,72 mmoles) de azida de tri-butil-estanho em 20 ml de xileno. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e ver— teu-se directamente sobre uma coluna de cromatografia rápida (50 mm x 20,32 cm) utilizando como agente de eluição 2 1 de hexano/acetato de etilo (60:40) mais ácido acético a 2% e 1 1 de acetato de etilo/hexano (3:1) mais ácido acético a 27.. Obtiveram-se 1,91 g de éster 1,l-dimetiletí1ico do ácido (5)-[294
-(lH-indol-3-il)-1-(lH-tetrazol-5-il)etil 3carb'ã'mico sob a forma de um sólido branco. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (60;40) mais ácido acético a 2/.. R-r = 0,09. [«]» = +2,23*=’ (c = 0,71, metanol).
Λ temperatura de 0®C saturaram-se 30 ml de acetato de etilo com ácido clorídrico gasoso, altura em que se adicionaram
7,4 ml de anisai e depois 1,24 g (3,77 mmoles) de éster 1,1-dimetiletílico do ãcido (S)-[2-(lH-benzimidazol-3-i1)-!-(1H-tetrazol-5-il)etiljcarbãmico dissolvidos em 7 ml de acetato de etilo» Agitou-se a solução resultante durante 1 hora à temperatura de 0*=’C, altura em que uma CCF mostrou a ausência de qualquer composto inicial. Evaporou-se a mistura reaccional e tratou-se com cloreto de metileno e éter e submeteu-se finalmente a vazio obtendo-se 0,95 g de cloridrato de (S)-a-(lH-tetrazol-5-il)-lH-indol-3~etanamina sob a forma de um sólido castanho luminoso.
B» Ácido (2S)-trifluorometil-3-acetil-tiopropiónico, sal de
e.fed.r,in.a
Trataram-se 7,18 g (33,2 mmoles) de ácido 2-trifluorometil-3-acetil-tiopropiónica em 100 ml de éter com 2,73 g (16,6 mmoles) de (18,2R)~(+)~efedrina em 100 ml de éter e deixou-se descansar durante 18 horas. Filtrou-se seguidamente a mistura reaccional até à obtenção de 5,37 g de um sólido que se recristalizou com 4 x 40 ml de acetato de etilo. Obtiveram-se
3,47 g de ácido (2S)-trifluorometil-3-acetil-tiopropiónico, sal de efedrina. P.F. 139-140*=’C. Cal» = +100,0ro (c = 1,0,
metanol).
C. (S,5)-2-[(acetil-tio)metil]-3,3,3-trifluaro~N~[2-(IH-ind.pl-3-.i 1)-1-( lH-.tetraz.Ql.-5-i l.leti 11 propanamida
Utilizando uma ampola de decantação agitaram-se 2,2 g (5,74 mmoles) do sal de efedrina da alínea B com 50 ml de éter etílico e 50 ml de água contendo 5,74 ml de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, evaporou-se e eliminou-se a água formada mediante uma mistura azeotrópica com cloreto de metileno. Dissolveu-se o ácido carboxílico livre resultante em 14 ml de cloreto de metileno aos quais se adicionaram 0,5 ml (5,74 mmoles) de cloreto de oxalilo e depois, gota a gota e cuidadosamente, 0,05 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Simultaneamente, adicionaram-se, à temperatura de e sob atmosfera de árgon, 6,3 ml (24,12 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida a uma suspensão de 1,73 g (5,74 mmoles) do composto A do título em 30 ml de acetonitrilo e agitou-se a solução turva resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se depois a solução até à temperatura de ~25°C, altura em que se adicionou, gota a gota e durante mais de 15 minutos, o cloreto do ácido (2S)-trif luorometi 1-3-aceti 1-tioprop.iónico citado antes. Após agitação durante 2 horas da solução amarela brilhante, a uma temperatura compreendida entre -25°0 e -IS^C, interrompeu-se a reacção vertendo 75 ml de água e extraiu-se com 2 x 75 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se até à obtenção de um sólido. Uma cromatografia rápida utilizando uma
í 20,32 cm e como agente de elu ição 2 1 de
etilo (1:1) mais ácido acético a t 17, 1 3. de
lexano (3sl) mais ácido acético a i fi: jt 1 1 de
lexano (4:1) 1 mais ácido acético a 27 e 1 1 de
hex an0 (9:1) mais ácido acético a 27. forne-
ceu, após recristalização na mistura acetato de etilo/hexano,
1,52 g do isómero (S,S) do composto C do titulo sob a forma de um sólido branco. P.F. 208-213“C (com decomposição). Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (60s40) mais ácido acético a 27,. R·, « 0,13» E«3n = -163,8“ (c “ 0,53, metanol).
D. (8,8)-3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-N-[2~(lH-indol-3-i 1)-!-( ÍH-tetrazol-5-il ietillpropanainldg
À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon adicionaram-se a uma suspensão de 1,14 g (2,67 mmoles) do produto C do título em 5,3 ml de água isenta de ar, uma mistura de 1,76 ml de hidróxido de amónio concentrado e 1,76 ml de água. Decorridos 2 minutos interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de bissulfato de potássio (pH 1,5) e separou-se por filtração o sólido resultante e purificou-se por trituração com uma mistura de acetato de etilo/éter etílico/hexano. Obteve-se 0,73 g do isómero (8,8) sob a forma de um sólido branco. P.F. 218-223“C (com decomposição). Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo (60:40) mais ácido acético a 27. R-f = 0,13. [a]D = +54,8“ (c = ~ 0,54, metanol).
Análise elementar para Cx^Hx^F^N^OSs
Calculados C, 46,87; H,
SH, 8,60;
Encontrados C, 47,22; H, SH, 12,35.
p ύ·-.»5 π»ι r 3 χ*τ *1 ο».;« 5 c? *s ,80; N, 21,71; F, 14,99; S, 8,05;
Exemplo 54 (S,R)-3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-N-[2-(ΙΗ-indol-3-i1)—1—(lH-tetrazol-5-i1)etil3propanamida
A. Ácido (2R)-trifluorometi1-3-acetil-tiopropiónico, sal de efedrina
Evaporou-se o filtrado obtido no Exemplo 53-B, tratou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico e extraiu-se depois com acetato de etilo, secou-se e evaporou-se obtendo-se 3,8 g de um óleo que se dissolveram em 40 ml de éter e se misturaram com 2,9 g (17,6 mmoles) de (lR,2S)-(-)-efedrina dissolvidos em 40 ml de éter deixando-se em descansa durante 16 horas. Separou-se o sólido por filtração e recristalizou-se no acetato de etilo (2 x 40 ml) obtendo-se 4,0 g de ácido (2R)~trifluorometil-3-acetil-tiopropiónico, sal de efedrina. P.F. 138~139OC« [«3» ·“ -100,3° (c = 1,0, metanol).
B. (S,R)-2-[(aceti1-tio)meti 13-3,3,3-trifluorometil-N-[2-(±H-i.p.dol.3-ci l.)jcl~( lH-tetrazol-5-il)etiΠpropanamida
Em uma ampola de decantação agitaram~se 1,53 g (4,0 mmoles) do sal efedrina da alínea A do título com 50 ml de éter etílico e ml de água contendo 4,0 ml de ácido clorídrico IN. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, evaporou-se e formou-se uma mistura azeotrópica com cloreto de metileno. Dissolveu-se o ácido carboxílico livre resultante em .1.0 ml de cloreto de metileno aos quais se adicionaram 0,53 ml (4,0 mmoles) de cloreto de oxalilo e depois, cautelosamente e gota a gota, 0,035 ml de dimetilformarnida. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Simultaneamente, à temperatura de 0°C e sob atmosfera de árgon, adicionaram-se 4,4 ml (1.6,8 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluaroacetamida a uma suspensão de 1,73 g (5,74 mmoles) de cloridrato de (S)-a™(l.H-tetrazol-5-il )-iH“indol-3-etanamina em 21 ml de acetonitrilo e agitou-se a solução turva resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se depois esta solução até à temperatura de -25“C e adicionou-se, gota a gota e durante mais de .15 minutos, uma solução de ácido clorídrico.
Após agitação durante 2 horas da solução de cor amarelo luminoso a uma temperatura compreendida entre -25°C e ~15“8, interrompeu-se a reacção adicionando 50 ml de água e extraiu-se com 2 x 25 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos reunidos com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e evaporaram-se obtendo-se um sólido. Uma cromatografia rápida utilizando uma coluna de 50 mm x 20,32 cm e como agente de eluição 2 1 de hexano/acetato de etilo (isl) mais ácido acético a 17. e 1 1 de acetato de etilo/hexano (3sl) mais ácido acético a 27., forneceu, após recristalização na mistura acetato de etilo/hexano,
0,68 g do composto B do título sob a forma de um sólido branco. Evaporaram-se as soluções mãe e cromatografaram-se novamente utilizando uma coluna de 25 mm x 15,24 cm e como agente de eluição 2 I de hexano/acetato de etilo (1:1) mais ácido acético a 17., obtendo-se, após recristal ização, na mistura acetato de etilo/hexano, mais 3,26 g do sólido branco correspondente a um rendimento total de 0,96 g do composto B do título. P.F. 206-2.13®C (com decomposição). Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição uma mistura de hexano/acetato de etilo ¢60:40) mais ácido acético a 27.» R-r = 0,23» [<x]d = = -93,3“ (c = 0,52, metanol).
C. (S,R)-3,3,3-tri fluoro-2-(mercaptometi1)-N-[2-(lH-indol-3-il-)-l-f lH-tetrazol-5-il ietillpropanamida
À temperatura ambiente e sob atmosfera de árgon adicionou-se uma mistura de 1,39 ml de hidróxido de amónio concentrado e 1,39 ml de água a uma suspensão de 0,9 g (2,1 mmoles) do composto (S,R) da alínea B do título em 4,2 ml de água isenta de ar. Decorridos 2 minutas interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de bissulfato de potássio (pH 1,5) e extraiu-se a mistura resultante com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se obtendo-se um sólido que se purificou por cromatografia rápida utilizando uma coluna de 50 mm x x 17,78 cm e como agente de eluição acetato de etilo/hexano í 1:1) mais ácido acético a 17». Recristalizou-se o material resultante na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 0,59 g do composto (S,R) do título sob a forma de um sólido branco.
100 η,
P.F. 206-213=0 (com decomposição). Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição hexano/acetato de etilo (60:40) mais ácido acético a +27.. Rf = 0,11. [a]D = -38,6= (c « 0,42, metanol).
Análise elementar para C.i»HxsF^NaOS*0,1 H20:
Calculado; C, 46,66; H, 3,97; IM, 21,76; F, 14,76; S, 8,30;
SH, 8,56;
Encontrado: C, 46,93; H, 3,80; N, 21,38; F, 15,06; S, 8,38;
SH, 15,40.
Exemplo 55 (S )-N~[4,4,4-trif1uoro-2-(mercaptomet.il )-l-oxobutil 3-L-leucina
A» Acido 2ΓΓ ffenil-metil)tiolmeti11-4r4f4-trifluorobutírico
A uma solução de lítio-diisopropilamina [preparada utilizando 4,47 g (44,4 mmoles) de diisopropilamina recentemente destilada e 18 ml (45 mmoles) de uma solução 2,5M de n-buti1-1ítio em hexano] em 35 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se uma outra de 3,0 g (21,0 mmoles) de ãcido 4,4,4-trifluorobutírico em 25 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 90 minutos à temperatura de 0=C arrefeceu-se a solução até á temperatura de -78=C e tratou-se com outra de tioéter benzil-bromometílico em 10 ml de tetra-hidrofurano. Deixou-se a solução descansar durante toda a noite de modo a elevar a sua temperatura até aos valores da temperatura ambiente. Eliminaram-se as fracçSes voláteis sob vazio e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e extraiu-se com 50 ml de hidróxido de sódio IN e
101 η, χ 20 ml de água. Acidificaram-se os extractos alcalinos reunidos com 8 ml de ácido clorídrico concentrada e extrairam-se com 2 x 100 ml de acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, reuniram-se, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio obtendo-se 3,82 g de um óleo. Uma cromatogra-fia rápida utilizando 350 ml de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (50:100:1) forneceu 1,36 g do composto A do título. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (50:50:1). R* = 0,38.
B» N-C2-CE(fenil-metil)tio]met.il]“4,4,4-trifluora-l~axobutin-L-leucina
Converteram-se 2,26 g (8,1 mmoles) do ácido da alínea A em um cloreto de ácido aquecendo-o com 8 ml de cloreto de tionilo à temperatura de 90OC durante 2,5 horas, removendo o cloreto de tionilo por destilação e submetendo a vazio alto o produto resultante à temperatura de 70“C durante algumas horas. Dissolveu-se o cloreto de ácido resultante em 5 ml de acetonitrilo anidro e adicionou-se a uma solução gelada de L-leucina/bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida em acetonitrilo [preparada a partir de 1,12 g (8,5 mmoles) de L-leucina e de 4,85 ml (4,7 g, 18,27 mmoles) de bi.s( trimetilsilil) trif luoroacetamida em 45 ml de acetonitrilo anidro a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante toda noite]. Após agitação durante 5 horas eliminaram-se as fracçSes voláteis sob vazio e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou102 'l·
-se com bissulfato de potássio a 5%, água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Sob vazio concentrou-se a solução orgânica seca sobre sulfato de magnésio obtendo-se 4,5 g de um óleo. Uma cromatograf ia rápida utilizando 500 ml de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (80312050,5) forneceu 2,56 g do produto contendo alguma quantidade de um outro secundário.
Realizou-se uma HPLC injectando amostras de 400 mg (total de
2,85 g) em uma coluna YMC S-10 de 30 x 500 mm e utilizando o agente de eluição em condiçSes isocráticas de 70s30 [B-metanol/água (90;10) - ácido trifluoroacético a 0,1%;A-metanol/ /água (10590) - ácido trifluoroacético a 0,1%] a uma velocidade de eluição de 50 ml/min.. Concentraram-se sob vazio as fracçSes reunidas contendo o produto pretendido para eliminar o metanol e extraiu-se o concentrado aquoso resultante, trâs vezes, com acetato de etilo. Lavaram-se as fracçSes orgânicas com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, reuniramse, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob vazio obtendo-se 2,43 g do composto B do título.
C« (S) -N- L4,4,4-t.ri f 1 uoro-2- (mercaptometi 1) -1-oxobuti 1 j-L-l.eucina
A temperatura de -78raC adicionaram-se a 100 ml de uma solução de amoníaco 527 mg (22,9 átomos grama) de pequenos fragmentas de sódio. Decorridos 10 minutos observou-se a formação imediata de cor azul e adicionou-se uma solução de 1,53 g (3,9 mmoles) do produto B do título em 3,9 mmoles de tetra-hidrofurano
103 anidro, adicionando-se 10 minutas mais tarde 5 g (94 mmoles) de cloreto de amónio sólido para interromper a reacção que se deixou depois aquecer até à temperatura de ~33C observando-se o desaparecimento da cor azul. Evaporou-se o amoníaco em excesso sob atmosfera de árgon e partilhou-se o resíduo entre acetato de etilo e bissulfato de potássio a 10%. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio até à obtenção de 1,2 g do material pretendido que reunido com um outro proveniente de uma outra experiância constituiu um total de 1,88 g.
Separaram-se os diastereoisómeros por cromatografia rápida utilizando 500 ml de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (60:140:0,5 e depois
80:100:0,5). Cromatografaram-se novamente as diversas fracçães mistas e trituraram-se com hexano (acetato de etilo) obtendo-se 700 mg do isómero (S) do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 102-105C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (100:100:1). R, = 0,29. [alo = -42,6 (c = 0,97, metanol).
Análise elementar para CxxHxejF®iMO®S;
Calculado: C, 43,85; H, 6,02; N, 4,65; F, 18,9.1; S, 10,64;
SH, 10,97;
Encontrado: C, 43,72; H, 5,62; N, 4,70; F, 18,94; S, 10,45;
SH, 11,94.
104
Exempla .56, (R)-N-[4,4,4-1 r i f1uo ro-2-(me rc ap tomet i1)-1~o x o bu t i1]-L-1euc i n a
Prosseguindo a técnica descrita no Exemplo 55 submeteram-se as fracçães a uma técnica de cromatograf ia apropriada obtendo-se ao
578 mg do composto do título correspondentevisómero que eluia mais lentamente sob a forma de
Realizou-se uma CCF utilizando de etilo/hexano/ácido acético = -9,6° (c = 0,53, metanol).
Análise elementar para ΟχχΗχθΡί«
Calculado: C, 43,85; H, 6,02;
SH, 12,64;
Encontrado: C, 43,84; H, 6,04;
SH, 12,64.
um sólido branco. P.F. 78~81°C.
como agente de eluição acetato (100:100:1). R., = 0,23. [a]© = :NasS:
N, 4,65; F, .18,91; 8, 10,64;
N, 4,62; F, 18,93; 8, 10,48;
Acido (S,R)-«-[[3,3,3-trif1uoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropil ]am.ino]-2-benzofuranopropanóico
a. bfiQjs.0Ltu.i:.aD.P-7.2=fnetfln,p.I_
A temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota e durante mais de .15 minutos, 4,59 g (28,3 mmoles) de ácido benzofurano-2-carboxílico sob a forma de uma solução em 100 ml de éter etílico anidro a uma suspensão de 4,3 g (113 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 180 ml de éter etílico. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas enquanto a sua temperatura
105 *7' atingia valores iguais aos da temperatura ambiente. Após arrefecimento até à temperatura de 0”C adicionaram-se 4,3 ml de água cautelosamente. Adicionaram-se depois 4,3 ml de hidróxido de sódio em solução aquosa a 15% e depois mais .12,9 ml de água. Adicionaram-se aproximadamente 10 g de sulfato de magnésio e agitou-se energicamente a suspensão branca espessa durante aproximadamente 30 minutos. Filtrou-se a suspensão através de sílica gel e lavou-se o bolo resultante com éter etílico. Concentrou-se o filtrado e secou-se sob vazio alto obtendo-se 4,15 g do composto A do título sob a forma de um óleo amarelo luminoso.
B. 2-(bromometil)benzofurano_
A temperatura de 8°C adicionaram-se 10,83 g (41,3 mmoles) de trifenilfosfina a uma solução de 4,08 g (27,5 mmoles) do composto A do título e 13,93 g (42 mmoles) de tetrabrometo de carbono em 85 ml de dimetilformamida. Após agitação durante 30 minutos adicionaram-se 50 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio e 50 ml de água. Partilhou-se a mistura resultante entre hexano e água. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se obtendo-se um líquido amarelo. Cromatografou-se este material utilizando uma coluna de 5 x 20 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição hexano. Concentraram-se as fracçães puras obtendo-se 4,32 g de (2-bromometil)benzofurano sob a forma de um sólida cristalino branco.
106
C» 2,2-dióxido de C3aS-C3a,6a,7f3 3l“EE[bis(metil-tio)meti~
Ieno3amino3acetil 3hexa-hidro-3H-3a,6-ínetano-2, l-benzisotíâZQl.
Λ temperatura ambiente adicionaram-se 6,3 ml (105 mmoles) de dissulfureto de carbono a uma mistura de .12,5 g (100 mmoles) de oloridrato do éster metílico da glicina em 100 ml de clorofórmio. Adicionaram-se depois 14,6 ml (105 mmoles) de trietilamina e a temperatura reaccional subiu de 22°C para 37°C. Após agitação durante 1 hora adicionaram-se, gota a gota, 6,8 ml (110 mmoles) de iodeto de metilo e aqueceu-se a refluxo a mistura reaccional durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente lavou-se a mistura reaccional com 2 x 50 ml de água e evaporou-se. Tratou-se o resíduo com 60 ml de éter etílico e lavou-se com 2 x 20 ml de água. Uma secagem sobre sulfato de sódio e uma concentração forneceram 9 g de bis-tiometileno-glicinato de monometilo, um composto intermédio sob a forma de um óleo.
Sob atmosfera de árgon aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 2 horas uma mistura do óleo citado antes, 10,3 g (75 mmoles) de carbonato de potássio pulverizado e 3,4 ml (55 mmoles) de iodeto de metilo em 30 ml de acetona. Adicionou-se mais 0,5 ml (8,1 mmoles) de iodeto de metilo e aquece—se a mistura reaccional á temperatura de refluxo durante mais 1 hora» Após arrefecimento filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo resultante com acetona. Concentrou-se o filtrado e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de éter etílico» Lavou-se a solução resultante com 2 x 10 ml de água, secou-se sobre sulfato de só107 η
dio e concentrou-se obtendo-se 9,12 g de N“Chis~(metil”tio)me~ tilenojglicinato de metilo sob a forma de um óleo amarelo.
À temperatura ambiente adicionou-se, gota a gota e durante mais de 30 minutos, uma solução 21*1 de 11,95 ml (23,9 mmoles) de trimetilalumínio em tolueno a uma solução de D-2,10-canfor— -sultam em 120 ml de tolueno. Após agitação durante 15 minutos adicionaram-se, gota a gota e durante mais de 30 minutos,
4,2 g (19,8 mmoles) de N-[bis(metil-tio)metileno]glicinato de metilo sob a forma de uma solução em 80 ml de tolueno. Aqueceu-se depois a mistura reaccional até à temperatura de 50“C durante 24 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionaram-se 7 ml de água cautelosamente. Após concluída a adição da água adicionou-se sulfato de magnésio. Após agitação durante 15 minutos filtrou-se a suspensão através de cellte e concentrou-se o filtrado obtendo-se um óleo cor-de-laranja„ Recristalizou-se o resídua no etanol absoluto obtendo-se
5,86 g do composto C do título sob a forma de cristais incolores. P.F. 106~108“C.
D. 2,2-dióxido de [3aS-[3act,6a,7(33-í-£:3-(benzofuranil)-2-[[ bis (me til-tio) meti leno]amino]-l.-oxoprapi 1 ] hexa-hidro-5H-5ar6-metano—2r1-benzisotiazol
Λ temperatura de -78^0 adicionou-se, durante mais de 10 minutos, uma solução de 0,94 g (2,5 mmoles) do composto C do título em 3,75 ml de tetra-hidrof urano anidro a 0,92 ml (2,3 mmoles) de uma solução 2,51*1 de n-butil-lítio em hexano em 6,25 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura durante 1
108 η
hora à temperatura de -78“C depois do que se adicionou, gota a gota e durante mais de 10 minutos, 2-(bromometil) benzofurana sob a forma de uma solução em 1,25 ml de tetra-hidrof urano anidro e 1,25 ml de triamida hexametilfosfórica. Adicionaram~se depois 50 mg de iodeto de tetrabutilamónio e agitou-se a mistura reaccíonal durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre -78“C e -20“C. Adicionou-se depois água e extraiu-se a mistura com 150 ml de acetato de etilo. Lavou-se a cama, da orgânica com 100 ml de água e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se obtendo-se um resíduo oleoso que se cristalizou em aproximadamente 4 ml de etanol absoluto. Separaram-se os cristais incolores por filtação e lavaram-se com 10 ml de etanol arrefecido até à temperatura de -20“C. Uma secagem sob vazio alto forneceu .1,08 g do composto D do título sob a forma de um sólido cristalino incolor. P.F. 145-148^8. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno.
R-r ~ 0,18. [a]» = -86,5“ (c = 0,40, clorofórmio) .
>
E. 2,2-dióxido de C3aS-C3aa,6a,70n-l-C2-amino-3-(2-benzofurani1)-1-oxopropi1lhexa-hidro—3H-3a,ó-metano~2,1-benziso11 a z i d a
Durante 18 horas agitou-se à temperatura de 40“C uma mistura de 1,05 g (2,07 mmoles) do composto D do título, 11 ml (5,5 mmoles) de ácido clorídrico 0,5N e 11 ml de tetra-hidrofurano.
Após alcalinização até pH 12 com hidróxido de sódio 6N extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou.109 se sobre sulfato de sódio e concentrou-se até à obtenção de um resíduo oleoso. Dissolveu-se este óleo em aproximadamente
2,5 ml de acetato de etilo e adicionou-se hexano até se observar a solução ligeiramente turva. Adicionaram—se cristais de sementeira e deixou-se a mistura cristalizar. Uma filtração e uma secagem sob vazio alto forneceram 0,71 g do composto E do título sob a forma de um sólido cristalino incolor. P.F. 123-125raC. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano (lsl) . Rf ~ 0,16. = -52,8° (c == 0,29, clorofórmio).
F. Cl pr id r a±.o_d o ác ido.. (S) -a-ain i n ο,-2-rben jgof u r an o propan ó i c o
A temperatura ambiente adicionaram-se 336 mg (8 mmoles) de mono-hidrato de hidróxido de lítio sob a forma de uma solução em 10 ml de água a uma solução do composto E do título em 20 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação da mistura reaccional bifásica durante 1 hora adicionaram-se 30 ml de água e extraiu-se a mistura com 2 x 25 ml de cloreto de metileno. Após acidificação da camada aquosa até pH 1,5 com ácido clorídrica
IN eliminou-se o dissolvente sob vazio obtendo—ss um sólido branco. Colocou-se esse sólido, sob a forma de uma suspensão em água, em uma coluna HP-20 utilizando como agente de eluição
50® ml de água, 50® ml de uma mistura água/metanol (lsl) e
25® ml de água/metanol (2s3). Reuniram-se as fracçães contendo c produto, acidificaram-se novamente até pH 1,5 com ácido clorídrico IN e concentraram-se obtendo-se 465 mg do composto F do título sob a forma de um pó branco. P.F. 190C (com escurecimento); 225-230C (com decomposição). Realizou-se uma CCF
110 utilizando como agente de eluição butanol/'ácido acético/água/ ./acetato de etilo ¢1:1:1:2). FU - 0,36» [«]» = -9,513 (c = = 0,55, metanol).
G„ Ácido (S, R)-a-C[3,3,3-trif Iuoro-2--C (aceti 1 - tio)meti 1 ]-lza.,x.apr.op..i.l 1 am.i n o.r2-.ben z.o f u r an o propanó 1 c..p Partilharam-se 393 mg (1,03 mmoles) do sal de efedrina proveniente do Exemplo 54-ft entre .100 ml de éter etílico e ácido clorídrico diluído (1,03 ml de ácido clorídrico 1ΙΜ em 100 ml de água). Lavou-se a camada etérea com 2 x 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Tratou-se o resíduo com 2 x 20 ml de cloreto de metileno que se evaporou.
Dissolveu-se o ácido livre em 3 ml de cloreto de metileno e adicionou-se 0,09 ml (1,03 mmoles) de cloreto de oxalilo. Adicionou-se 0,009 ml (0,01 mmole) de dimetilformamida e agitou— -se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente» Simultaneamente, adicionou-se bis(trimetilsi1i1)trifluoroacetamida a uma suspensão do produto F do título em acetonitrilo. Agitou-se esta suspensão durante 2,5 horas observando-se a formação de uma solução de cor amarelo luminoso. Arrefeceu-se a mistura até á temperatura de 0“C e adicionou-se de uma só vez a solução de cloreto de ácido citada antes. Após aquecimento até à temperatura ambiente agitou-se a mistura durante 18 horas.
Partilhou-se a mistura reaccional entre 75 ml de acetato de etilo e 75 ml de ácido clorídrico 1ΙΜ. Extraiu-se a camada aquosa com mais 25 ml de acetato de etilo e lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 50 ml de ácido clorídrico IN e depois 25 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Se11.1 cou-se seguidamente a camada orgânica sobre
sulfato de magnésio, concentrou-se e co-evaporou-se com 2 x 10 ml de tolueno.
Cromatografou-se o resíduo utilizando uma coluna de 2,5 x x 20 cm contenda gel de sílica e como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (60:40:2). Concentraram-se as fracçSes puras e co-evaporou-se o resíduo com heptano obtendo-se 259 mg sob a forma de um sólido branco que se recristalizaram na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 224 mg do composto 6 do título, produto (S,R). P.F. 147-149°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (60:40:2). R+ = 0,26.
H. Ácido (S,R)-<x-[[3,3,3-trif luoro-2-(mercaptometil )-l-oxoor.QDÍllamino-2-benzQfuranopropanáico A uma suspensão de 200 mg (0,5 mmole) da produto Θ do título em 4 ml de água adicionou-se 1 ml de hidróxido de amónio concentrado. A dissolução ocorreu em um minuto e agitou-se a mistura reaccional durante um total de 2 minutos. Nesta altura ajustou-se o pH até 1,5 com uma solução saturada de bissulfato de potássio e extraiu-se a mistura com 2 x 30 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas reunidas com 30 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se até à obtenção de um sólido de cor castanho amarelado que se cromatografou utilizando uma coluna de 2,5 x 15 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (60:40:1).
Concentraram-se as fracçSes puras e co-evaporaram-se com heptano obtendo-se um sólido branco que se triturou com pentano
1.12
obtendo-se 161 mg do produto (S,R) do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 143-145°C. Real.i.zou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (6054052). RT = 0,31. C«]D « -2,4” (c = 0,45, metanol).
Análise elementar para Cx^Hx^F^NO^S;
Calculados C, 49,86; H, 3,91; N, 3,88; F, 15,77; S, 8,87;
SH, 9,15;
Encontrado! C, 49,82; H, 4,12; N, 4,22; F, 15,90; 8, 8,64;
SH, 9,68.
Exemplo.. 58
Ácido (8,8)-«-[[3,3,3-tri f1uoro-2-(mercaptometi1)-l-oxopropil3amino3—2-benzofuranopropanóico
A. Ácido (Sj,S)-«-[[3,3,3-trif luoro-2-[ (acetil-tio)fnetil ]-l-oxopropil1aminol-2-benzofuranopropanóico
Partilharam-se 425 mg (1,22 mmoles) do sal de efedrina do
Exemplo 53-B entre 100 ml de éter etílico e ácido clorídrico diluido IN (1,22 ml de ácido clorídrico IN em 100 ml de água).
Lavou-se a camada etérea com 2 x 100 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Co-evaporou-se o resídua com 2 x 20 ml de cloreto de meti leno. Dissolveu-se o ácido livre em 3 ml de cloreto de meti leno e adicionou-se
0,107 ml (1,22 mmoles) de cloreto de oxalilo. Adicionou-se
0,0.11 ml (0,012 mmole) de dimetilformamida e agitou-se a mistura durante 2 horas â temperatura ambiente. Simultaneamente adicionou-se 0,75 ml (2,8 mmoles) de bis(trimetilsilil)tri113 •fluoroacetamida a uma suspensão do produto preparado no Exemplo 57 alínea F em acetonitrilo. Agitou-se durante 2,5 horas observando-se que a suspensão se tornava numa solução de cor amarelo brilhante. Arrefeceu-se esta mistura até à temperatura de 0°C e adicionou-se de uma sé vez a solução de cloreto de ácido citada antes. Após aquecimento até a temperatura ambiente agitou-se a mistura durante 18 horas» PartiIhou-se a mistura reaccional entre 75 ml de acetato de etilo e 75 ml de ácido clorídrico IN» Lavou-se a camada de acetato de etilo com 75 ml de ácido clorídrico IN, 75 ml de água e 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se depois a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se e co-evaporou-se com tolueno (2 x 10 ml). Cromatografou-se o resíduo utilizando
uma coluna de 2,5 x 20 cm contendo gel de sílica e como agente
de eluição 1 1 de hexano/acetato de etilo/ácido acético
(70 :30:2) e 1 1 de hexano/acetato de etilo/ácido acético
(60:4052). Concentraram-se as fracçffes puras e co-evaporou-se o resíduo com heptano obtendo-se 270 mg de um sólido de cor castanho amarelado que se cristalizou na mistura acetato de etilo/hexano. Lima filtração e uma lavagem com heptano forneceram 203 mg do composto A do título, composto (S,S) , sob a forma de um sólido branco. P.F. 139-140°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ /ácido acético (50:50:2). R^ = 0,10.
B. Ãcido (S, S) -«-·-[ L3,3,3-trif 1 uoro-2- (mercaptometi 1) -1-oxopropi O.aminol-2-benzof uranopropanóicoA uma suspensão de 180 mg (0,45 mmole) do produto A do título
114 em 3,6 ml de água adicionou-se 0,9 ml de hidróxido de amónio concentrado. A dissolução ocorreu em um minuto e agitou-se a mistura reaccional em um total de 2 minutos. Nesta altura ajustou-se o pH até aproximadamente 1,5 com uma solução saturada de bissulfato de potássio e extraiu-se a mistura com ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Misturou-se α resíduo resultante com 18 mg de um outro proveniente de uma outra experiênica e cromatografou-se utilizando uma coluna de 2,5 x x 15 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição hexano/acetato de etilo/ácido acético (60:40:1). Concentraram-se as fracçSes puras e co-evaporaram-se com heptano até à obtenção de um sólido branco que se triturou com pentano obtendo-se 146 mg do composto do título (S,S) sob a forma de um sólido branco. P.F. 141-142“C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ácido acético (60540:2). R., = 0,30. = +45,7“ (c = 0,37, metanol).
Análise elementar para CieHx^FrENQ^S:
Calculados C, 49,86; H, 3,91; N, 3,88; F, 15,77; S, 8,87;
SH, 9,15;
Encontrado: C, 49,80; H, 3,90; N, 3,88; F, 15,99; 8, 8,96;
SH, 9,24.
115 η,
Ex.gfflp,Lo_52.
(S)-1-[N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-1-oxopropi1]-L-alartil 3-L-prolina
A. {S)-1-CN-C3,3,3-trifluoro-2-C (acetil-tio)meti 1 3~l-oxopropil1-L-a1anilΊ-L-prolina
Parti 1haram-se 1,64 g (4,3 mmoles) do sal de efedrina provenientes do Exemplo 53-B entre acetato de etilo e 6 mmoles de ácido clorídrico em uma solução aquosa. Lavou-se a camada orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio obtendo-se 0,94 g de ácido livre. Dissolveu-se o composto em ml de cloreto de metileno, à temperatura ambiente, e tratou-se com 400 pl (573 mg, 4,51 mmoles) de cloreto de oxalilo e uma gota de dimetilformamida. Decorridos 90 minutos adicionou-se esta solução a uma outra de L-alanil-L-prolina/bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida em acetonitrilo [preparada a partir de 1,54 g (4,3 mmoles) de tosilato de l-alanil-L-prolina, 0,75 ml (554 mg, 4,3 mmoles) de diisopropiletilamina e
2,3 ml (2,21 g, 8,6 mmoles) de bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida em 15 ml de acetonitrilo, agitada durante 2 horas a uma temperatura entre 0“C e a temperatura ambiente de modo a ob~ ter-se uma solução homogénea] e agitou-se durante toda a noite. Eliminaram-se as fracções voláteis sob vazio, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e lavou-se com uma solução a 107 de bissulfato de potássio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio. Secaram-se as fracções orgânicas sobre sulfato
116 iq, de magnésio e concentraram-se sob vazio obtendo-se um óleo que se cromatografou sobre 250 ml de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/metanol/ácido acético (10:6:2:0,2). Obtiveram-se .1,2 g do composto A do título sob a forma de uma espuma. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/metanol/ácido acético (10:4:2:0,2). R+ = 0,29.
B. (S)-l-[N-[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-l~oxopropi13-L-alanill-L-prolina
Sob atmosfera cie árgon e à temperatura de 0°C trataram-se
1,2 g (3,12 mmoles) do produto A do título com 7 ml de uma solução 5M de hidróxido de amónio preparada diluindo hidróxido de amónio concentrada em água isenta de ar. Decorridos 10 minutos interrompeu-se a reacção com 50 ml de uma solução a 10/.
de bissulfato de potássio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se a fracção orgânica com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob vazio obtendo-se .1,0 g de um sólido. Uma cromatografia rápida sobre 200 ml de gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/metanol/ácido acético (10:6:2:0,2) forneceram o produto sob a forma de uma espuma. A trituração com hexano, contendo alguma percentagem de acetato de etilo, forneceu 750 mg do isómero (S) do título.
P.F. 100-110^0. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/metanol/ácido acético (10:6:2: :0,2). R., = 0,37. [«3» = -65,8° (c = 0,8, metanol).
117
Análise elementar para 0x211x^^20^8*0,25 HaOs
Calculados C, 4.1.,53.5 H, 5,09; N, 8,07; F, 16,42; S, 9,24;
SH, 9,53;
Encontrados C, 41,75; H, 4,87; N, 7,85; F, .1.6,41; S, 9,24; SH, 11,92.
Exemplo 60 (R)-.l.-[N-[3,3,3-trif 1 uoro-2” (mercaptometi 1)-1-oxopropi1 ]-L-alan.il ]-L.-prolina
A. (R)-l—[N-[3,3,3-trifluoro-2—[(acetil-tio)metil3-1-oxopropi11-L-alani11-L-prolina
Converteram-se 1,66 g (4,53 mmoles) do sal de efedrina proveniente do Exemplo 54-A no ãcido livre e seguidamente no cloreto de ácido que se fez reagir com uma solução de L-alani1-L~prolina/bis(trimetil-silil)trifluoroacetamida em acetonitrilo como se descreve no Exemplo 59-A obtendo-se 1,2 g do composto
A do título sob a forma de uma espuma. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/ /metanol/ácido acético (12s6s2s0,2). RT = 0,37.
B. (R) - .1- [ N- [ 3,3,3-1 r i f 1 uo ro-2- (me r c ap tome t i 1) -1 -o x op ro p i 1 ] -L-alanill-L-prolina
Trataram-se 1,25 g (3,25 mmoles) do produto A do título oom hidróxido de amónio utilizando a técnica descrita no Exemplo
59-B. Obtiveram-se, após purificação cromatográfica e trituração com hexano (contendo alguma percentagem de acetato de
118
7etilo), 740 mg do isómero (R) do título. P.F. 100-105=0.
Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano/metanol/ácida acético (12:6:2:0,2). Rf = 0,37. [a]» ~ -124,2= (c = 1,1, metanol).
Análise elementar para Οχ^Ηχ·ζΡ·ΛΝ^Ο43*0,Ξ5 ΗΏ0;
Calculado: C, 4.1,53; H, 5,09; N, 8,07; F, 1.6,42; S, 9,25;
SH, 9,53;
Encontrado: C, 41,75; H, 4,95; N, 8,01; F, 16,59; S, 9,36;
SH, 11,01.
Exemplo ,61,
Ácido (R,S)-cc-[[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometil )-l-oxopropi 1 lamino ]-lH--indazol~3-propanóico
A. 3-metil-lH-indazol_
À temperatura de ~10“C adicionaram-se 23 ml de ácido clorídrico concentrada a 2-aminoacetofenona pura. Agitou-se rapidamente a suspensão espessa resultante enquanto se aquecia até à temperatura de -5=C. Sota a gota e durante mais de 15 minutos, adicionaram-se 5,8 g (84 mmoles) de nitrito de sódio sob a forma de uma solução em 13 ml de água mantendo a temperatura entre -5=C e 3=C. Agitou-se a mistura reaccional durante mais minutos à temperatura de 0=C periodo durante o qual se observou a formação de uma solução cor-de-laranja. Nesta altura verteu-se a mistura reaccional sobre uma solução de sulfito de sódio e de bissulfato de sódio á temperatura de 5=C [solução preparada dissolvendo 21,12 g (160 mmoles) de sulfito de sódio
119
em uma quantidade mínima de água, aproximadamente 75 ml, e juntando bissulfato de sódio até deixar de se dissolver. Adiciona-se uma pequena quantidade de água para dissolver qualquer sólido ainda presente]. Agitou-se a solução amarela resultante durante 15 minutos após o que se observou a precipitação de um sólido. Deixou-se a suspensão descansar à temperatura ambiente durante toda a noite observando-se que durante esse período o precipitado foi substituído por um óleo vermelho que flutuava no cimo da camada aquosa. Alcalinizou-se toda a mistura com hidróxido de sódio IN e extraiu-se com éter etílico. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, descorou-se e concentrou-se até à obtenção de um sólido amarelo que se recristalizou na mistura éter etílico/pentano obtendo-se
3,83 g do composto A do título sob a forma de um sólido cristalino de cor castanho amarelado. P.F. 110-113*=Ό.
B. Éster fenílico do ácido 3-metil-lH-indazol-l-sulfínico
À temperatura de 0°C adicionaram-se 4,2 ml (33 mmoles) de cloreto de benzenossulfonilo a uma suspensão de 3,5 g (26,5 mmoles) do produto A do título e 7,5 g (133 mmoles) de hidróxido de potássio em pó em 110 ml de dimetoxietano. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. Nesta altura verteu-se a mistura reaccional sobre 850 ml de tolueno e filtrou-se a suspensão resultante sobre celite. Lavou-se o filtrado com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se até à obtenção de um sólido que se recristal izou na
120 mistura acetato de etilo/hexano ohtendo-se 5,6 g do produto B do título sob a forma de um sólida cristalino incolor. P.F.
141-143“C.
C. éster fenílico do ácido 3-(bromometi1)-IH-indazol-l-sulfínico
Durante 7 horas aqueceu-se à temperatura de refluxo uma mistura de 3 g (.11 mmoles) do produto B do título, 1,95 g (11 mmoles) de N-bromossuccinimida e .12 mg de peróxido de benzoílo em 160 ml de tetracloreto de carbono. Após arrefecimento até á temperatura ambiente filtrou-se a mistura reaccional através de celite e concentrou-se o filtrado até á obtenção de um sólido cor-de·-laranja. Cromatograf ou-se este sólido utilizando uma coluna de 5 x 20 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição hexano/acetato de etilo (95s5). Concentraram-se todas as outras fracções contendo o produto até á obtenção de um sólido que se recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 2,46 g do produto C do título sob a forma de um sólido cristalino incolor.
D. 2,2-dióxido de E3aS™E3aa,6a,7fJ]]-l-E2~EEbis(metil“tio)metileno]amino]-l-oxo-3-Cl-(fenoxissulfini1)-lH-indazol~
-3-iΠpropi11-3H-3ar6-metano-2r1-benzisotiazQl
À temperatura de -78°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,13 g (3 mmoles) de 2,2-dióxido de [3aS-E3a,ó«,7|3] ]-l-EEEbis(meti1-tio)meti 1eno]amino]aceti1]hexa-hidra-3H-3a,6-metano-2,1-benzisotiazol Epreparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 57-C] em 4,5 ml de tetra-hidrofurano a
121
1,13 ml (2,82 mmoles) de uma solução 2,5M em hexano de n-butil-lítio em 7,5 ml de tetra-hidrofurano. Após agitação durante 1 hora à temperatura de -78°C adicionou-se, gota a gota,
1,29 g (2,82 mmoles) do produto C do título sob a forma de uma solução em 1,5 ml de tetra-hidrofurano e 1,5 ml de triamida hexametilfosfórica. Adicionou-se depois iodeto de tetrabutilamónio (na ponta da espátula) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre -78°C e
0°C. Partilhou-se a mistura reaccional entre 250 ml de água e
250 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com 2 x x 100 ml de água e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se.
Cromatografou-se o resíduo utilizando uma coluna de 5 x 20 cm e como agente de eluição 2 1 de hexano/acetato de etilo (S;2) e 2 1 de hexano/acetato de etilo (7:3), Concentraram-se as fracçSes puras obtendo-se 1,58 g do produto D do título sob a forma de um óleo incolor.
E. 2,2-dióx.ido de [3aS-E3aa,ó«,7(3] ]-l-C2-amino-l-oxo-3-Cl-(fenoxissulfini1)-lH-indazol-3-i13propi13“3H-3a,6-metaqo:.2,1 ~b.e.n ,s i sot.i.a.so.1
Durante 20 horas aqueceu-se até à temperatura de 50“C uma mistura de 1,53 g (2,25 mmoles) do produto D do título em 15 ml de ácido clorídrico 0,5N. Após este período de tempo alcalinizou~se a mistura até pH 12 com hidróxido de sódio IN e extraiu-se a camada alcalina resultante com 100 ml de acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concen122 *-7« trou-se até á obtenção de um sólida que se recristalizou na mistura acetato de etilo/hexano obtendo-se 1,19 g do produto E do título sob a forma de um sólido cristalino branco. P.F.
187-188®C.
F. Cloridrato do ácido fS)-«-aminQ-lH-indazQl-3-propãnáico
Durante 96 horas agitou-se, à temperatura ambiente, uma mistura de 1,14 g (2,1 mmoles) do produto E do título, 55® mg (12,5 mmoles) de hidróxido de lítio hidratado, 12,5 ml de água e tetra-hidrofurano. Adicionaram-se mais 100 mg (2,5 mmoles) de hidróxido de lítio sob a forma de uma solução em 3 ml de água. Após mais 18 horas diluiu-se a mistura reaccional em 50 ml de água e extraiu-se a mistura aquosa com 2 x 30 ml de cloreto de metileno. Acidificou-se a camada aquosa até pH 1,5 com ácido clorídrico IN e extraiu-se com 5Θ ml de acetato de etilo. Vet1— teu-se depois a camada aquosa utilizando uma coluna HP-2® de
5 x 1© cm e como agente de eluição 400 ml de água; 200 ml de
água/metanol (9sl); 200 ml de água/metanol (8;2); 200 ml de
âgua/metanol (7:3); 200 ml de água/metanol (6s4); 200 ml de
água/metanol (5s5). Concentraram-se as fracçffes puras até ao volume aproximado de 10 ml e ajustou-se novamente o pH até 1,5 com ácido clorídrico 1ΙΜ. Concentrou-se a solução até à secura e co-evaporou-se com metanol, acetato de etilo e hexano.
Agitou-se o sólido resultante sob a forma de uma suspensão em acetato de etilo durante 24 horas depois do que? se filtrou e lavou com hexano. A secagem forneceu 598 mg do produto F do título sob a forma de um sólido amorfo. C«3d = +21,4® (c = = 0,44, metanol).
123
C3
Acido (R,S)-a-[[3,3,3-trif1uoro-2-[ (aceti 1-tio)meti 1]-1-pxopropi 1 latni η o 1 -1 - i nda ζ o 1 -3- pro pan ó i c o
Partilharam-se 265 mg (0,76 mmole) do sal de efedrina preparado no Exemplo 54-A entre 6S ml de éter etílico s ácido clorídrico diluído (0,76 ml de água). Lavou-se a camada etére
-ido clorídrico IN em 60 ml de com 2 x 60 ml de água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Co-evaporou-se o resíduo com 2 x 10 ml de cloreto de metileno. Dissolveu-se depois o ácido livre em 2 ml de cloreto de metileno e adicionou-se 0,066 ml (0,76 mmole) de cloreto de oxalilo. Adicionaram-se 5 μΐ de dimet.ilformamida e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Simultaneamente adicionou-se
0,64 ml (2,27 mmoles) de bi.s( trimeti.lsil.il) trif luoroacetamida a uma suspensão de 150 mg (0,54 mmole) do composto F do título em 2 ml de acetonitrilo. Mediante agitação durante 2,5 horas a suspensão resultante deu origem a uma solução turva de cor amarelo luminoso. Arrefeceu-se esta mistura até à temperatura de 0“C e adicionou-se de uma só vez a. solução de cloreto de ácido citada antes. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura de .10OC durante 2 horas. Adicionaram-se 2 ml de ácido clorídrico IN e partilhou-se a mistura reaccional entre 75 ml de acetato de etilo e 75 ml de água. Lavou-se a camada de acetato de etilo com 75 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se e co-evaporou-se com 3 x 15 ml de tolueno.
Cromatografou-se o resíduo resultante utilizando uma coluna de
2,5 x 20 cm contendo gel de sílica e como agente de eluição
1 de acetato de etilo/heptano/ácido acético (80;2B:2) e 1 1 .124 de acetato de etilo/ácido acético ¢98:2). Concentraram-se as fracçães puras obtendo-se 127 mg do produto S do título, isómero (R,S), sob a forma de um sólido branco. P.F. 198-204^0 (com decomposição).
H. Acido (R,S) -ct-[ [3,3,3-trif luoro-2- (mercaptometi 1) -1-oxopropi namino~l~lH-indazol-3-propanóico
A uma suspensão de 120 mg (0,3 mmole) do produto 8 do título, isómero (R,S) , em 2,4 ml de água isenta de ar adicionou-se 0,6 ml de hidróxido de amónio concentrado» Agitou-se a solução resultante durante 2,5 minutos depois do que se acidificou a mistura reaccional com uma solução saturada de bissulfato de potássio até pH inferior a 2« Extraiu-se a camada ácida com 50 ml de acetato de etilo e lavou-se a camada de acetato de etilo com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a cantada orgânica sobre sulfato de magnésio, concentrou-se e absor— veu-se previamente sobre celite. Uma cromatografia utilizando uma coluna de 2,5 x 10 cm contenda gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/heptano/ácido acético (75:25:2) forneceu um resíduo sólido que se co-evaporou, diversas vezes com heptano, obtendo-se 78 mg do produto do título, isómero (R,3), sob a forma de um sólido amorfo branco. P.F. 218-220^0. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano (8:2) mais ácido acético a 2%. R-r = 0,17. C«]n = -15,5° (c = 0,11, metanol).
•j es •A. Um. t«.‘
Análise elementar para Cx^HíaF^N^OsS»®,,2 H^Os
Calculados C, 47,09; H, 4,30; N, .1.1,21; F, .15,20; S, 8,55;
SH, 8,82;
Encontrados C, 47,10; H, 4,02; N, 10,85; F, 15,39; S, 8,20;
SH, .10,1.1,
Ex.empl.o ,6S
Acido (S,S)-a-[[3,3,3-trifluoro-2-(mercaptometi1)-l-oxopropi 13am.i.no3-lH-indazol-3-propanóico
A. Acido (S,S)-«-[[3,3,3-t.rif luoro-2-C (acetil-tio)meti 1 3~1~
-oxopropil ~iamino1-lH-indazol3-propanóico
Realizando a técnica descrita no Exemplo 61-8 mas utilizando o cloreto de ácido obtido a partir do sal de efedrina proveniente do Exempla 53-B obteve-se o produto A do título, isómero (S,S).
B. Ácido (S,S)-a~[[3,3,3-tri fluoro-2-(mercaptometi1)-l-oxopropinaroino3-lH-indazol-3-propanóico □ tratamento do produto A do título com hidróxido de amónio concentrado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 61-H forneceu o produto B do título, isómero (S,S).
126 *7,
Exemplo 63
Ácido (aS)-a-E [3,3,3-trif luoro-2-(mercaptometil )~l~oxapropil ]amino 3-IH-tet raso l~5-propanó .ica
A. Ácido (2S)--E [ ( fenil-metoxi )carbonil ]amino3--3-cianopropa“núico
A uma suspensão de 2,0 g (17,5 mmoles) de ácido («S)-amino-3-cianopropanóico em 10 ml de acetonotrilo anidro adicionaram--se 9,4 ml (35 mmoles) de bis( trimetilsilil) trif luoroacetamida e agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas. Adicionaram-se 2,5 ml (17,5 mmoles) de cloroformato de benzilo, agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite, concentrou-se sob vazio e dissolveu-se em 200 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução orgânica, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio. A cristalização no éter ispropí 1 ico forneceu 3,82 g do produto A do título.
B. éster 1,l-dimetiletí1ico do ácido (2S)-[[(fenil-metoxi)carboninaminol-S-cianopropanóicQ A uma solução de 3,42 g (13,8 mmoles) do produto A do título e de 5,2 g (70 mmoles) de t-butanol em 20 ml de cloreto de metileno anidro adicionaram-se 2,64 g (13,8 mmoles) de cloridrato de etil-3“(3“dimetilamino)propil~carbodiimida e 0,2 g de dimetilaminopiridina. Diluiu-se a mistura reaccional com 100 ml de cloreto de metileno e lavou-se com ácido clorídrico 0,51*1, uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e de sódio
127 e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio. Purificou-se o produto bruto por cromatografia utilizando 100 g de gel de sílica e como agente de eluição acetato de etilo/hexano (1;1).
Reuniram-se as fracçSes apropriadas e concentraram-se obtendo™
-se 2,3 g do produto B do título.
C. Éster 1,1-dimetílico do ácido (αδ)-α-[C(feni1-metoxi)car— bQn.i.I.1.am,i.n.Qj.-m-tgtr,a,sol.--5-.pr.Qp,an.ú±CQA temperatura de 135°8 aqueceram-se em 30 ml de xileno durante toda a noite 2,0 g (6,57 mmoles) do produto B do título e 2,7 g (8,0 mmoles) de azida de tri-n-buti1-estanho. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, dissolveu-se em 50 ml de uma solução de metanol/ácido acético/clorofórmio (1:1:8) e agitou-se com 20 g de gel de sílica durante toda a noite. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio, colocou-se no topo de uma coluna contendo 100 g de gel de sílica e cromatograf ou-se utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol/ácido acético/clorofórmio (3:3:96). Reuniram-se as fracçães apropriadas e concentraram-se obtendo-se 1,45 g do produto C do título.
D. Éster 1,1-dimetiletílico do ácido (ctS)-a-amino-ÍH-tetrazo1—5—p r O-pan ó_i_coDurante toda a noite hidrogenou-se o produto C do título em ml de metanol utilizando 0,1 g de hidróxido de paládio a
207. sobre carvão como catalisador. Filtrou-se a mistura reaccional através de celite e lavou-se a camada com uma mistura
128
de metanol/água. Concentrou-se o filtrado sob vazio obtendo-se
O, 79 g do produto D do título.
E. éster 1, 1-dimetiletí 1 ico do ácido («S)-<x-[ [3,3,3-trif luoro-2~[ (acetil~tio5met.il3-.l-oxoprop.il]amino]-lH-tetrasol-5-propanóico_ ..
Em 8 ml de acetonitrilo anidro suspendeu-se 0,78 g (3,67 mmoles) do produto D do título. Λ temperatura de 5°C adicionaram-se 1,87 g (7,34 mmoles) de bis( t.rimetilsili.1) trif luoroacetamida e agitou-se durante 1 hora altura em que se obteve uma solução límpida. À temperatura de 0°C adicionou-se 0,86 g (3,67 mmoles) de cloreto do ácido 2-tr.if luorometil-3-acetil-tiopropiónico e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, diluiu-se com 150 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução resultante, duas vezes, com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob vazio. A cristalização no éter isopropílico forneceu 0,95 g do produto E do título sob a forma de um mistura de isómeros (1;1). P.F. 150-15S°C.
P. Ácido (a,S)-«-[[3,3,3-trifluoro-2-[(aceti1-tio)meti13~1”
-oxopropi 1 I amino 3-1H—tetrazol— 5—propanóico
Em 5 ml de acetonitrilo dissolveram-se 0,9 g (2,2 mmoles) do produto E do título e 0,1 g de anisai. Adicionarain-se 4 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura reaccional durante toda a noite. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e cromatograf ou-se utilizando 50 g de gel de sílica e como agente de eluição uma mistura de metanol/ácido acético/cloro129
fórmio (7:5:88). Reuniram-se as fracçães apropriadas e concentraram-se obtendo-se 0,68 g do produto F do título sob a forma de um mistura de isómeros (1:1).
S. Acido («S)-«-[[3,3,3-tri f1uoro-2-(mercaptometi1)-1-oxoprQpinaminol-.l.H-tetrazol-5-propanóicQ
Sob atmosfera de árgon agitou-se durante 15 minutas à temperatura ambiente uma suspensão de 0,4 g (.1,12 mmoles) do produto
F do título em 0,72 ml de hidróxido de amónio concentrado e 1,6 ml de água. Acidificou-se a solução resultante de cor verde amarelado com uma solução a 57» de bissulfato de potássio até pH 1,5 e extraiu-se com 4 x 50 ml de acetato de etilo.
Lavaram-se os extractos de acetato de etilo reunidos com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfata de magnésio e evaporaram-se sob pressão reduzida obtendo-se 0,29 g de um sólido gomoso de cor amarelo brilhante.
Uma cromatografia rápida sobre 60 g de gel de sílica utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/metanol/ácido acético (15:1:1) forneceu 0,24 g de um sólido pegajoso ligeiramente amarelo que se triturou com hexano contendo algumas gotas de cloreto de metileno, acetato de etilo e metanol obtendo-se 0,17 g do produto. Este produto sofreu ainda uma outra purificação por cromatografia preparativa e trituração com hexano/acetato de etilo obtendo-se 0,07 g do produto do título sob a forma de um sólido branco. P.F. 158-161°C. Realizou-se uma CCF utilizando como agente de eluição cloreto de metileno/ /metanol/ácido acético (10:1:1). Rt = 0,26. [a]© = 4,4“ (c = = 0,5, metanol).
130
Análise elementar para CeHxtaFa!:N»O®S*0,08 hexano:
Calculado: C, 31,81; H, 3,50; N, 21,88; SH, .1.0,56; F, 17,80; S, 10,01;
Encontrado: /·% *!*··} TO* ff *3* *T“*7 m Kl Ol “3* KX e ’ ..r »j ·.»· «L η -.2* V M Γ”Ι η ·<··’ H ····* / rç Η , ii» ii< q ·*>* w <J F, 18,27; S, 10,51;
SH, 11,01.
131
Exemplo , 64
Utilizando a metodologia descrita antes podem preparar—se ainda os compostos seguintes.
CF3 I 3 r3-s-ch2-ch-c-nh-x
R.
-CH2-(O
HΌΗ ch3-c.
HCO2H cH3-c0
SCH,
Hco2h CH-ír
132 χΟΗ
T /c\ co2h
Hch3-c0
H75 CH3-CII O
-(CH2)3-C02H H77
CHs-CO .1.
ΗCH3-ÇΙι
Ο
Η-
I!
ο θ3 CH3-CII Ο
134
7E?<empl.Q. ,.£Lá.
10Θ0 comprimidos contendo cada ura os componentes seguintes: W-[3,3,3-trif luoro-2-- {mercaptometi 1) -1-
oxopropilJ-L-triptofano, isómero A 100 mg
Amido de milho 50 mg
Gelatina 7,5
Avicel(celulose microerista1ina) 25 mg
Estearato de magnésio 2 f 5 mg
185 mg preparam-se a partir de uma mistura inicial contendo quantidades suficientes do produto do Exemplo 9 e de amido de milho, humedecida com uma solução aquosa de gelatina. Seca-se depois a mistura e pulveriza-se até è obtenção de um pó. Mistura-se o Avicel e depois o estearato de magnésio com o granulado.
Comprime-se seguidamente a mistura resultante de modo a obter
1000 comprimidos contendo cada um 100 mg de princípio activo. Esta técnica pode também utilizar-se para se prepararem comprimidos de 50 mg de princípio activo. De um modo similar podem preparar-se comprimidos contendo 50 mg ou 100 mg do produto de um qualquer dos Exemplos 1 a 8 ou 10 a 83.
Exemplo 84
Em cápsulas de gelatina número 1 acondiciona-se uma mistura contendo os componentes seguintes:
135 η
IM- [3,3,3-trif 1 uoro-2- (mercaptometi 1) -1oxopropil 3-L-leucina, isómero B 100 mg
Estearato de magnésio 7 mg
Lactose 193 mg
300 mg
Utilizando uma técnica similar podem preparar-se cápsulas contendo 100 mg dos produto dos Exemplos 1 a 20 e 22 a 83.
136

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES .1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    CFa·
    I (CHz)n 0 (I)
    I II
    Ra—S—CH2—CH-C—NH—X *
    na qual
    X representa um grupo de fórmula geral —\CH/ -(CH2)D“f
    Rx 0
    I II ou -CH-C-Z; em que Y representa um átomo de halogéneo; um grupo fenilo eventualmente substituído com um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquil (Cx—q.)-tio, hidroxi, nitro, trifluorometilo ou heterocíclico escolhido entre grupos tiazolilo, 4,5-di™hidrotiazolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzimidazol, benzotiazolilo ou benzoxazolilo incluindo grupos heterocíclicos comportando substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo ou fenilo; ou um grupo de fórmula —I θ J geral -COR^ ou em Ra representa um
    C0R2
    *7' grupo hidroxi, alcoxi inferior, !fenil(-alcoxi inferior ou -OCH
    2 ou um grupo de fórmula geral □
    II
    -O-CH-OC-R·?· ou -NRR' em que M* representa um I ra .ião metálico capaz de formar um sal, R e R' representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral na qual r representa um número inteiro de 1 a 4, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo e Rt- representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo e R-z represente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou fenilo; Z representa um grupo de fórmula geral
    -NH-CH-COR;
    Λ
    Z (CH2)£^
    -N-— CH-COR2 ’
    138 ou ^CH-COR(L) · em que Rs representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior comportando, eventualmente, como substituinte um átomo de halogéneo ou um grupo de fórmula geral - (CHa) ,~-~C0R<3>, ~-CCH3) ,-~-ciclo-alquilo, -(CHa;)r-”(«-naftilo), --(CH3»)r-~CÍ3naf tilo),
    --(CHa) r-~NH=, “(CHa)r-“SH, -(CHsJr.-S-alquilo inferior,
    -(0-1:2),-.-01-1, --(CHsa) ι~~Ό—alquilo inferior, ' H
    -(CHj .1.39 *7Ν — Ν em que q representa sero ou um número inteiro de 1 a
    7, Ra representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior com .1 a 4 átomos de carbono, alquil (inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, CF^, fenilo, ou e Rq, tem os significados definidos antes para o símbolo RK; t representa os números inteiros 2, 3 ou 4 e L assinala o grupo elimináveis p representa zero ou um número inteiro de 1 a 6 e m representa zero ou o número inteiro 1 com a condição de m e p representarem ambos zero quando Y representa um grupo de fórmula geral e com a condição de m e p não representarem zero quando Y representa um grupo de fórmula geral -CORs»; e Rx tem os significados definidos antes para o símbolo Re, n representa zero ou o número inteiro 1 ou 2, e
    R3 representa um átomo de hidrogénio,
    140 ou um grupo de fórmula geral R»-C- na qual R» representa um grupo alquilo inferior ou um grupo de fórmula geral -(CH®)c,-(«-naf tilo) , -(CH®)c~((3-naftilo) , (CH®)q-cicloalquilo,
    -(CK2)
    I
    H caracterizado pelo facto de s um ácido carboxílico de fórmul
    -(α,Λ t r J cT ' - ( CI-Í2 ) rr -r—N CI H JJ ou 1 I-I . acoplar uma geral forma activada de
    CF:a:
    I (CH2)n
    I
    R3—S—CH®—CH-COOH *
    na qual
    Rss e n tê'm os significados definido antes, a um composto intermédio de fórmula geral
    H®N—X
    141 na qual
    X tem os significados definidos antes, ou ao seu cloridrato.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral
    CF» □
    I li
    HS—CHa—CH-C—NH—X *
    na qual
    X representa um grupo
    CH.
    -CH-COOH, ~CH-COOH,
    CH(CH,)n / 5 2 -CH- COOH, H N . / - N . II · - N -CH- COOH,
    (CHJ
    COOH ί
    -CH- COOH,
    COOH, •CH-COOH,
    -CH- COOH,
    142
PT97121A 1990-03-22 1991-03-22 Processo para a preparcao de derivados de trifluorometil-mercaptano e de mercaptoacilo PT97121B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49738690A 1990-03-22 1990-03-22
SG165394A SG165394G (en) 1990-03-22 1994-11-16 Mercapto-or acylthio-trifluoromethyl amide derivatives and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT97121A PT97121A (pt) 1991-11-29
PT97121B true PT97121B (pt) 1998-08-31

Family

ID=26664489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97121A PT97121B (pt) 1990-03-22 1991-03-22 Processo para a preparcao de derivados de trifluorometil-mercaptano e de mercaptoacilo

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0449523B1 (pt)
JP (1) JP2955051B2 (pt)
KR (1) KR0184876B1 (pt)
CN (1) CN1038505C (pt)
AT (1) ATE110056T1 (pt)
AU (1) AU632408B2 (pt)
CA (1) CA2038379C (pt)
CY (1) CY1820A (pt)
CZ (1) CZ281165B6 (pt)
DE (1) DE69103454T2 (pt)
DK (1) DK0449523T3 (pt)
EG (1) EG19711A (pt)
ES (1) ES2057761T3 (pt)
FI (1) FI112213B (pt)
HK (1) HK24295A (pt)
HU (1) HU210313B (pt)
IE (1) IE65539B1 (pt)
IL (1) IL97626A (pt)
MX (1) MX25035A (pt)
NO (1) NO175147C (pt)
NZ (1) NZ237534A (pt)
PL (1) PL165153B1 (pt)
PT (1) PT97121B (pt)
RU (1) RU2024504C1 (pt)
SG (1) SG165394G (pt)
SK (1) SK279617B6 (pt)
ZA (1) ZA912133B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
FR2805259B1 (fr) * 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE429374B (sv) * 1980-04-15 1983-08-29 Luxor Ab Feste
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4333943A (en) * 1980-04-24 1982-06-08 Miles Laboratories, Inc. Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents
BE890948A (fr) * 1981-10-30 1982-02-15 Luitpold Werk Chem Pharm Derives de l'acide anthranilique
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use

Also Published As

Publication number Publication date
NO911149D0 (no) 1991-03-21
PL165153B1 (pl) 1994-11-30
CZ281165B6 (cs) 1996-07-17
NO911149L (no) 1991-09-23
NZ237534A (en) 1992-09-25
HU210313B (en) 1995-07-28
FI911399A0 (fi) 1991-03-22
PT97121A (pt) 1991-11-29
IL97626A (en) 1995-08-31
JPH04234842A (ja) 1992-08-24
EP0449523B1 (en) 1994-08-17
KR0184876B1 (ko) 1999-05-15
FI112213B (fi) 2003-11-14
MX25035A (es) 1994-01-31
SK279617B6 (sk) 1999-01-11
PL289549A1 (en) 1991-10-21
KR910016693A (ko) 1991-11-05
IE910941A1 (en) 1991-09-25
NO175147B (no) 1994-05-30
JP2955051B2 (ja) 1999-10-04
CN1055735A (zh) 1991-10-30
CY1820A (en) 1995-10-20
DK0449523T3 (da) 1994-09-19
ES2057761T3 (es) 1994-10-16
EG19711A (en) 1995-09-30
DE69103454T2 (de) 1995-03-16
CA2038379A1 (en) 1991-09-23
IL97626A0 (en) 1992-06-21
IE65539B1 (en) 1995-11-01
CN1038505C (zh) 1998-05-27
CS9100765A2 (en) 1991-10-15
NO175147C (no) 1994-09-07
SG165394G (en) 1995-04-28
HU910956D0 (en) 1991-10-28
ATE110056T1 (de) 1994-09-15
AU632408B2 (en) 1992-12-24
HK24295A (en) 1995-03-03
EP0449523A1 (en) 1991-10-02
RU2024504C1 (ru) 1994-12-15
CA2038379C (en) 2002-11-05
AU7367291A (en) 1991-10-03
ZA912133B (en) 1991-12-24
DE69103454D1 (de) 1994-09-22
HUT57186A (en) 1991-11-28
FI911399L (fi) 1991-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5223516A (en) 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
AU661616B2 (en) Benzo-fused lactams
JPS643870B2 (pt)
CS207578B2 (en) Method of preparation of the proline derivatives
JPH09509937A (ja) 抗血栓剤
SK282529B6 (sk) Merkaptoalkanoylový a acylmerkaptoalkanoylový derivát oxazepínu, tiazínu a tiazepínu, spôsob jeho výroby, medziprodukt na jeho výrobu a farmaceutický prípravok, ktorý ho obsahuje
HU185147B (en) Process for the preparation of aza-bicyclo-alkan-dicarboxylic acid derivatives
AU721572B2 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
HU211266A9 (en) New peptide compound and a process for the preparation thereof
EP0728746B1 (en) Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
JPH11503728A (ja) システイン・プロテイナーゼ阻害剤として有用な新規な４−置換−３−ペプチジル−アゼチジン−２−オン誘導体
JP2000510447A (ja) システインプロテアーゼ阻害剤としての６―置換アミノ―４―オキサ―１―アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン―７―オン誘導体
PT97121B (pt) Processo para a preparcao de derivados de trifluorometil-mercaptano e de mercaptoacilo
CA1322074C (en) Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4- carboxylic acid
KR940006770B1 (ko) 머캅토-아실아미노산 고혈압 치료제
AU2009252368B2 (en) Novel benzothiophene oxide derivative and salt thereof
JP3250806B2 (ja) Ｎ−（メルカプトアシル）アミノ酸と、その製造方法と、その治療での使用と、それを含む医薬組成物
JPS61122298A (ja) アミノチオールペプチド類
FR2508458A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments
HU211088B (en) Process for producing peptide derivates inhibiting coagulation of blood and pharmaceutical compositions containing them
WO2001077095A2 (en) Derivatives of alpha-mercaptoacetamide
MXPA00008576A (es) Nuevas formas salinas de la n-metil-n-( (1r)-1-(n-metil-n- ( (1r)-1-(metilcarbamoil)- 2-feniletil)carbamoil)-2- (2-naftil)etil)amida del acido (2e)-5-metilhex- 2-enoico
CA2139305A1 (en) Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
JPH056544B2 (pt)

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910724

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19980504

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20081104