PL165153B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoaikanokarbonamidów PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoaikanokarbonamidów PL PL PL PL

Info

Publication number
PL165153B1
PL165153B1 PL91289549A PL28954991A PL165153B1 PL 165153 B1 PL165153 B1 PL 165153B1 PL 91289549 A PL91289549 A PL 91289549A PL 28954991 A PL28954991 A PL 28954991A PL 165153 B1 PL165153 B1 PL 165153B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
ethyl acetate
solution
mixture
group
Prior art date
Application number
PL91289549A
Other languages
English (en)
Other versions
PL289549A1 (en
Inventor
Norma G Delaney
George C Rovnyak
Melanie Loots
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL289549A1 publication Critical patent/PL289549A1/xx
Publication of PL165153B1 publication Critical patent/PL165153B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/02—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C321/04—Thiols having mercapto groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/59—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with at least one of the bonds being to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoaikanokarbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, Y oznacza grupe o wzorze -COR2 , grupe o wzorze 4, fenyl ewentu- alnie podstawiony C1 -C4-alkilem, C1 -C4-alkoksylem, grupa C1 -C4-alkilotio, hydroksylem, atomem chlorow- ca, grupa nitrowa lub trójfluorometylem albo oznacza grupe heterocykliczna, taka jak tiazolil, 4,5-dihydrotia- zolil, pirydyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotiazolil lub benzoksazolil, przy czym te grupy heterocykliczne sa ewentualnie podsta- wione atomem chlorowca, alkilem i/lub fenylem, Z oz- nacza grupe o wzorze 5, 6, 7, 8, 9, lub 10. m oznacza zero lub 1, n oznacza zero, 1 lub 2, p oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, t oznacza 2, 3 lub 4, przy czym m i p oznaczaja zero, gdy Y oznacza grupe o wzorze 4. a m i p maja znaczenie inne niz zero, gdy Y oznacza grupe o wzorze -COR2, R1 i R8 niezaleznie oznaczaj a atom wo- doru, nizszy alkil, chlorowco-podstawiony nizszy alkil, grupe o wzorze 11. -(CH)r-COR9, -(CH 2)r -cykloalki], -(CH2)r - (a-nafty]). -(CH2)r - (ß -naftyl), o wzorze 12, 13, 14, 15, 16, 17, (CH2)r- NH2, -(CH2)r -SH, -(CH2)r-S-nizszy alkil, -(CH2)r -OH, o wzorze 18, -(CH2)r -O-nizszy alkil, o wzorze 19, 20 lub 21, R2 i R9 niezaleznie oznaczaja hydroksyl, nizszy alkoksyl, nizszy fenyloalkoksyl......... W z ó r 1 W z ó r 2 W z ó r 3 W z ó r 4 W z ó r 5 W z ó r 6 W z ó r 7.. .. W z ó r 37 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoalkanokarbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, Y oznacza grupę o wzorze -CORg, grupę o wzorze 4, fenyl ewentualnie podstawiony C1-C4-alkilemf C1-C4-alkoksylem, grupę C1-C4-alkilotio, hydroksylem, atomem chlorowca, grupę nitrową lub tróJfluorometylem, albo oznacza grupę heterocykliczną, tekę jak tiazolil, 4,5-dihydrotiazolil, pirydyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotlazolil lub benzoksazolil, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione atomem chlorowca, alkilem i/lub fenylen, Z oznacza grupę o wzorze 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, m oznacza zero lub 1, n oznacza zero, 1 lub 2, p oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, t oznacza 2, 3 lub 4, przy czym m i p oznaczają zero, gdy Y oznacza grupę o wzorze 4, a m i p maję znaczenie inna niż zero, gdy Y oznacza grupę o wzorze -COR2, R^ 1 R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, niższy alkil, chlorowco-podstawiony niższy alkil, grupę o wzorze 11, -/CH^r-COR9, -/CH^r-cykloalkil, -/CH2/r-/ α -naftyl/, -/CH2/r-/ fi -naftyl/, o wzorze 12, 13, 14, 15, 16, 17, -/CH^/ -NH2, -/CH^^-SH, -/CH2/r-S-niżazy alkil, -/0Η2^-0Η, o wzorze 18, -/CH2/r”O-niżazy alkil, o wzorze 19, 20 lub 21, R2 i R9 niezależnie oznaczają hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, dwufenylomatokayl, grupę o wzorze -0®M® , w którym M ® oznacza jon natalu tworzący sól, grupę o wzorze 22 lub grupę o wzorze -NRR', w którym R i R' niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub grupę o wzorze -/CH2/r“fenyl, R^ oznacza atom wodoru, grupę o wzorze R5-C/=0/- lub benzyl, R4 oznacza atom wodoru, niższy C1-C4-alkil, niższy C1-C4-alkoksyl, niższą grupę C1-C4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl, trójfluorometyl, fenyl, benzyl lub benzyloksyl, R& oznacza niższy alkil, grupę o wzorze 11, “/^2/^-/ -naftyl/,
-/CH2/q -/ -naftyl/, -/CH2/q-cykloalkil, grupę o wzorze 23, 24, 25, 26 lub 27, Rg oznacza atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil lub fenyl, R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub fenyl, r oznacza 1, 2, 3 lub 4, a q oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, a także soli tych związków.
Związki te są inhibitorami obojętnej endopeptydazy i są użyteczne np. w leczeniu niewydolności krążeniowej prawokomorowej i nadciśnienie. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 zawierajęcs jako podstawnik trójfluorometyl są znacznie bardziej aktywne jako inhibitory endopeptydazy obojętnej niż merkapto- i alkanoilo- związki bez takiego podstawnika
Określenie niższy alkil stosowane w definicjach różnych symboli dotyczy prostołańcuchowych i rozgałęzionych grup alkilowych zawierających do 7 atomów węgla, o ile nie podano inaczej, przy czym korzystne są grupy zawierające do 4 atomów węgla.
Określenia niższy alkoksyl i niższa grupa alkilotio dotyczą określonych powyżej grup alkilowych związanych z atomem tlenu lub siarki.
Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni o 4 - 7 atomach węgla, przy czym cyklopentyl i cykloheksyl są najkorzystniejsze.
Określenie atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub Jodu.
Określenie niższy alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej zdefiniowanych grup alkilowych, w których jeden lub większa liczba atomów wodoru została zastąpiona atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak trójfluorometyl, który jest korzystny, pięciofluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itp.
Grupy o wzorach 23, 24, 25 itp przedstawiają mostek alkilenowy przyłączony do dowolnego dostępnego atomu węgla grupy heterocyklicznej.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze 28, 29, 30-/CH2/2-C00H, 31, 32, 33, 34, 35 lub 36, Rg oznacza atom wodoru, metoksyl lub fenoksyl, a n oznacza zero lub 1, a zwłaszcza zero.
Związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza hydroksyl w grupie Y stanowiącej część ugrupowania X, tworzą sole z różnymi zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Korzystne są sole farmakologicznie dopuszczalne, jakkolwiek inne sole są użyteczne przy wyodrębnianiu i oczyszczaniu produktów. Do farmakologicznie dopuszczalnych soli należą sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe, potasowe lub litowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole wapniowe lub magnezowe oraz sole aminokwasów, takich jak arginina, lizyna itp. Sole można
165 153 otrzymać w reakcji zwięzku w postaci wodnego kwasu z równoważnikiem zasady dostarczającej żądanego anionu w środowisku, w którym wytrąca się sól, względnie w środowisku wodnym, przy czym wówczas prowadzi się następnie liofilizację.
Związki o wzorze 1, w którym R1 lub R& mają znaczenie inne niż atom wodoru, zawierają centra asymetrii oznaczone gwiazdką we wzorach 1, 2, 3 i 5. Dodatkowa centrum asymetrii może występować w estrach, gdy R6 ma znaczenie inne niż atom wodoru. Tak więc związki o wzorze 1 mogę istnieć w postaci enencjomerów lub diastereoizomerów albo ich mieszanin. W poniżej opisanych reakcjach jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy uzyska się produkty będące diastersoizomerami, to można je rozdzielić znanymi metodami chromatografii lub frakcyjnej krystalizacji.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoalkanokarbonamidów o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 37, w którym R3 i n mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci zaktywowanej, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 36, w którym X na wyżej podane znaczenie lub jego chlorowodorkiem, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego sól.
Kwas karboksylowy o wzorze 37 korzystnie stosuje się w postaci zaktywowanej, takiej jak chlorek kwasowy, mieszany bezwodnik itp. Związek o wzorze 38 można stosować w postaci wolnej zasady lub chlorowodorku.
Korzystnie, związek o wzorze 38 najpierw traktuje się dwu/trójmetylosililo/trójfluoroacetamidem lub dwu/trójmetylosililo/acetamidem w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub acetonitryl, po czym do mieszaniny dodaje się związek o wzorze 37 w postaci chlorku kwasowego.
Reakcję można również przeprowadzić stosując związek o wzorze 37 w postaci zabezpieczonej, to jest w postaci o wzorze 37', w którym Prot oznacza grupę zabezpieczającą, np. p-motoksybenzyl. Grupę zabezpieczającą można usunąć znanymi metodami, np. podanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 311 697.
Alternatywnie, reakcję sprzęgania korzystnie prowadzi się w obecności zasady organicznej, np. trójetyloaminy. Można użyć dwa równoważniki aminozwiązku o wzorze 28, służącego zarówno jako reagent, jak i zasada.
W tych przypadkach, gdy związek o wzorze 38 nie zawiera wolnej grupy karboksylowej, reakcję związku o wzorze 37 ze związkiem o wzorze 38 można też przeprowadzić z użyciem reagentu karbodwuimidowego rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak chlorowodorek 1-/3-dwumetyloaminopropylo/-3-etylokarbodwuimidu.
Otrzymane produkty, w których X oznacza ugrupowanie -COR2· to jest ugrupowanie estru, można hydrolizować działając zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy, z wytworzeniem związków, w których R2 oznacza hydroksyl, a R3 oznacza atom wodoru, ponieważ równocześnie ulega hydrolizie istniejąca grupa acylotio /R3 oznacza Rg-C/-O/-/.
Pochodne S-acylowe związków o wzorza 1 /Rg oznacza R5-C/-O/-/ można poddać działaniu zasady, takiej jak wodorotlenek anonowy, hydroksyloamina, wodorotlenek sodowy itp., z wytworzeniem pochodnych aerkaptanowych, to jest związków o wzorze 1, w którym Rg oznacza aton wodoru, zgodnie ze znanymi metodami.
Oczywiście produkty będące merkaptanami, to jeet związki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, możne acylować chlorkiem kwasowym o wzorze 39, by wprowadzić inne grupy acylowe.
Estry o wzorze 1, w których Rg oznacza grupę o wzorze 22, możno otrzymać działając na związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza hydroksyl, molowyn równoważnikiem związku o wzorze 40, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru lub bromu, albo toluenosulfonyloksyl itp., w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina lub węglan potasowy, w obecności polarnego rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid·
Kwasy karboksylowe o wzorze 37 zawierające grupę acylotio opisano w różnych publikacjach i opisach patentowych, np. takie kwasy karboksylowe, w których n O, przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 154 935.
Zabezpieczone kwasy karboksylowe o wzorze 37' wytwarza się metodami podanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 311 097.
165 153
Związki o wzorze 37, w którym n oznacza liczbę inną niż zero, a R3 oznacza Rg-C/«O/~, można wytworzyć przez alkilowania estru malonowego związkiem o wzorze 41, w którym L' oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom jodu lub trójfluorometanoeulfonyloksyl, przy użyciu zasady, takiej jak wodorek sodowy lub sześciometylodwusililoazydek potasowy, w takim aprotonowym rozpuszczalniku, jak tetrahydrofuran lub dwumetyloformamid, z wytworzeniem podstawionego estru malonowego o wzorze 42. Po zmydleniu tego estru i reakcji Mannicha z dwumetylosminę i formaldehydem otrzymuje się kwas akrylowy o wzorze 43, który następnie poddaje się reakcji z tiokwasem i otrzymuje się związek o wzorze 37, w którym n ma znaczenie inne niż zero, a R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru. Po poddaniu tego związku o wzorze 37 reakcji sprzęgania opisanej powyżej otrzymuje się S-acylowe i nerkaptanowe pochodne związku o wzorze 1, w którym n na znaczenie inne niż zero. Alternatywnie, związki o wzorze 37, w którym n ma znaczenie inne niż zero, można także wytworzyć przez kondensację aldehydu o wzorze 44 z kwasem melonowym w obecności chlorku acetylu, z wytworzeniem związku o wzorze 45. Po katalitycznym uwodornieniu tego związku w obecności palladu na węglu, reakcji Mannicha i dodaniu tiokwasu jak opisano powyżej uzyskuje się odpowiedni związek o wzorze 37.
Ponadto, związki o wzorze 37, w którym n ma znaczenie inne niż zero, a R3 oznacza benzyl, można wytworzyć przez alkilowanie kwasu o wzorze 46 tioeterem benzylowo-brononetylowym, z wytworzeniem związków o wzorze 37, w którym R3 oznacza benzyl.
W powyżej opisanych reakcjach, jeżeli Ri lub R5 oznacza grupę o wzorze -/C^/p-N^, wzorze 26, -/C^/r-SH lub wzorze 20, to wówczas grupa aminowa, inldazolllowa, merkaptanowa lub guenidylowa powinna być zabezpieczona podczas reakcji sprzęgania. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, benzyl, benzhydryl, trityt itp. oraz grupa nitrowa w przypadku zabezpieczania grupy guanidylowej. Grupę zabezpieczającą usuwa się działając kwasem, względnie innymi znanymi metodami, po zakończeniu reakcji·
Związki o wzorze 1 inhibitują działanie obojętnej endopeptydezy /EC 3.4.24.11/, to jest metalopeptydazy cynkowej związanej z błonę, wykrytej w wielu tkankach, np. w mózgu i nerkach. Obojętna endopeptydaza hydrolizuje wiązania peptydowe znajdujące się na N-końcach hydrofobowych reszt aminokwasowych.
Nie ograniczając się do szczególnej teorii czy określonego mechanizmu działania uważa się, że zahamowanie działania obojętnej endopeptydezy powoduje zmniejszoną inaktywację podawanych z zewnętrz lub endogennych peptydów wydalających sód. Tak więc związki o wzorze 1 3ą użyteczne w leczeniu nadciśnienia, niewydolności krężeniowej prawokomorowej, niewydolności nerkowej lub marskości wątroby. Zwiększone wydzielanie moczu i wydalania wraz z nim sodu oraz zmniejszenie ciśnienia krwi występuje u ssaków takich jak człowiek po podaniu jednego lub większej liczby związków o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli w dawce dziennej wynoszącej około 1 - 100, korzystnie około 1-50 mg/kg wagi ciała. Związki o wzorze 1 korzystnie podaje się doustnie, lecz można je również podawać drogą pozajelitową, np. podskórnie, domięśniowo i dożylnie. Dawkę dzienną można podać jednorazowo lub podzielić na 2 - 4 dawki i podawać je w ciągu dnia.
Związki o wzorze 1 można także podawać w połączeniu z innymi środkami obniżającymi ciśnienie krwi. Np. można je podawać wraz z inhibitorem enzymu przekształcającego angiotensynę /ACE/, takim jak captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, lisonopril itp.
W takich kompozycjach stosunek wagowy inhibitora endopeptydazy do inhibitora ACE wynosiłby około 1 1 10 - 10 > 1.
Związki o wzorze 1 można też podawać w połączeniu z ludzkim ANF 99 - 126. Takie kompozycje zawierałyby inhibitor o wzorze 1 w ilości odpowiadającej dawce około 1 - 100 mg/kg wagi ciała i ANF 99 - 126 w ilości odpowiadającej około 0,001 - 0,1 ng/kg wagi ciała.
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole można również podawać ssakowi takiemu jak człowiek dla zahamowania degradacji endogennych pięciopeptydów opioidowych, /“Met5_7-ankefaliny, /Tyr-Gly-Cly-Phe-Met/ i /~Leu5^-ankegaliny /Tyr-Gly-Gly-PheLeu/, w mózgu lub tkankach obwodowych.
Z tego względu związki o wzorze 1 są użyteczne w takich dziedzinach terapii jak np. le6
165 153 ozenie astmy, zapalenie, bólu, epilepsji, zaburzeń uczuciowych, otępienia i dezorientacji starczej, otyłości i zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego /szczególnie biegunki i zespołu nadwrażliwości jelita grubego/, regulowanie wydzielania kwasów w żołądku oraz leczenie nadmiernego wydzielania reniny i białaczki. Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole nożna podawać pacjentom doustnie lub pozajelitowo w skutecznej ilości, to jest w dawce dziennej wynoszącej około 0,1 - 25 mg/kg wagi ciała pacjenta. Podawać można je raz dziennie lub 2-4 razy dziennie w mniejszych dawkach.
Ponadto, związki o wzorze 1, w których X oznacza grupę o wzorze -/R1-/CH-COOH, mają również działanie inhibitujące działanie enzymu przekształcającego angiotensynę. Toteż te związki o wzorze 1 są podwójnymi inhibitorami i można je stosować w tych dziedzinach terapii, w których captopril został uznany za użyteczny. Tak więc można Je stosować w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie i niewydolność krążeniowa prawokomorowa, dla zmniejszania niemiarowości i migotania przed i po niedokrwieniu mięśnia sercowego ltp., a także dla polepszenia funkcji poznawczych, leczenia depresji i lęku itp.
Związkom o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalnym solom można nadawać postać środków farmaceutycznych przeznaczonych do stosowania w leczeniu wyżej opisanych etanów. Odpowiednimi środkami do podawania doustnego są tabletki, kapsułki i eliksiry, a odpowiednimi środkami do podawania pozajelitowego są Jałowe roztwory i zawiesiny. Środki te wytwarza się w postaciach dawkowanych, zawierających około 10 - 50 mg substancji czynnej oraz fizjologicznie dopuszczalne zaróbki, nośniki, podłoża, środki wiążące, konserwanty, stabilizatory, środki smakowe itp., zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną.
Wynalazek ilustruję poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia, a TLC - chromatogram cienkowarstwowy.
Przykład I, Wytwarzanie 1-/3,3,3-trójfluoro-2-markaptometylo-1-ketopropylo/ -L-fenyloalaniny
A. Wytwarzanie N-^-acetylotiometylo-S^^-trój fluoro-1-ketopropylo/-L-fenyloalaniny
W 10 ml zdyspergowano 0,825 g/5 mmoli/ fenyloalaniny i do zawiesiny dodano 4 ml dwu/trójrnetylosililo/trójfluoroacetaoidu, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po dodaniu jeszcze 4 ml dwu/trójmetylosililo/trójfluoroacetamidu mieszaninę mieszano przez noc. Do mieszaniny dodano jeszcze 4 ml dwu/trójmetylosililo/trójfluoroacetamidu i następnie 5 ml dwumetyloformamidu. Po 3 godzinach całkowicie rozpuściła się substancja stała i uzyskany roztwór ochłodzono do 5°C. Do roztworu wkroplono 0,99 g /4,22 mmola/ chlorku 2-tróJfluoroαetylo-3-ao6tylotloproplonylu w 2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej. Do pozostałości dodano 20 ml wody i mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym rozdzielono ją między octan etylu i 5% roztwór wodorosiarczanu potasowego. Roztwór produktu w octanie etylu przemyto solankę i zatężono. Uzyskany olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, firmy Merck, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol/kwas octowy 40 t 1 i 1. Otrzymano 0,94 g /2,6 mmola/ związku tytułowego w postaci oleju. TLC Rf = 0,60 /chlorek metylenu/metanol/kwae octowy, 20 t 1 1 1/.
B. Wytwarzanie 1-/3,3,3-trój fluoro-2-merkaptometylo-1-ketopropylo/-L-fenyloalaniny.
890 mg /2,45 mmole/ produktu z części A mieszano z 1,6 ml stężonego wodorotlenku amonowego i 3,5 ml wody przez 5 minut w 0°C w atmosferze argonu, po czym do mieszaniny dodano
100 ml 5 % roztworu KHSO4 i powstały roztwór wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrak ty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i zatężono. Uzyskany żółty olej poddano chromatografii na 300 ml krzemionki firmy Merck, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol/kwaa octowy, 40 t 1 t 1. Otrzymano 120 mg związku tytułowego stanowiącego mieszaninę diastereoizomerów w postaci białej substancji stałej o t.t. 99°C.
TLC Rf 0,64 /chlorek metylenu/mstanol/kwae octowy, 20 t 1 t 1/. [”c<D= + 10,6°/ c 0,5, metanol/.
Analiza elementarna dla C13H14F3NO3*S'°·65 H2O
Obliczonot C 46,89, H 4,63, N 4,21, F 17,11, S 9,63, 8H 9,92
165 153
Stwierdzono i C 46,56, H 4,39, N 4,19, F 17,50, S 9,61, SH 10,18.
Przykład II. Wytwarzania 1-/3,3,3-trójfluoro-2-merkaptometylo-1-ketopropylo/ -L-elaniny
A. Wytwarzania N-/2-acatylotiomatylo-3,3,3-trójfluoro-1-ketopropylo/-L-alaniny
W 5 ml chlorku metylenu zdyspergowanego w 445 mg /5 mmoli/ alaniny i do zawiesiny dodano 4 ml dwu/trójmetylo9llilo/trójfluoroacetamidu, po czym powstały roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 4 ml dwumetyloformamidu mieszaninę mieszano przez noc, przy czym substancja stała całkowicie rozpuściła sią. Do roztworu dodano 1 g /4,26 mmola/ chlorku 2-trójfluorometylo-3-acatylotioprop1onylu w 2 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono w wyparce obrotowej. Pozostałość rozdzielono między octan etylu i 5% roztwór KHSO^. Roztwór produktu w octanie etylu przemyto 5% roztworem KHSO^ 1 solanką i zatężono. Uzyskany jasnobrązowy olej poddano chromatografii na 400 ml żelu krzemionkowego firmy Merck, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, 40 i 1 i 1, Otrzymano 960 mg związku tytułowego w postaci żółtego oleju. TLC Rf 0,45 /chlorek metylenu/metal/kwas octowy, 20 i 1 i 1/.
B. Wytwarzanie 1-/3,3,3-trójfluoro-2-markaptomatylo-1-katoρropylo/-L-alan1ny
960 mg /3,3 mmola/ produktu z części A mieszano z 2,2 ml stężonego NH4OH i 4,7 ml wody przez 10 minut w 0°C w atmosferze argonu, po czym do mieszaniny dodano 100 ml 6% roztworu KHSO^ i powstały roztwór wyskstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczna przemyto 5% roztworem KHSO4 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Uzyskany olej poddano chromatografii na 300 ml żelu krzemionkowego firmy Merck, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, 40 i 1:1. Otrzymano 720 eg związku tyłułewago stenowiącegm eleszaninę diastaoeuigooarół w postaci białej substancji stałej o t.t. 106 - 107°C.
TLC Rf = 0,40 /chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, 20 i 1 i 1/, “27,1°/ c 0,73, metanol/.
Analiza elementarna dla C7HiqF3NO3*S
Obliczono i C 34,28, H 4,11: N 5,71, F 23,24, S 13,07, SH 13,49
Stwierdzono i C 34,52, H 44,2, N 5,76, F 23,20, S 12,76, SH 13,74.
Przykład III. Wytwarzanie N“/2“acatylotiuoatylU“3l3l3-trójfluoro-1-katoprupylo/“L“fenyloalatity /izomer A/.
Poddawaną mieszaniu zawiesinę 7,60 g /46 ooo11/ L“fatylualaniny w 45 ml bezwodnego ace^nitrylu ochłodzono do 0°C w atmosferze argonu i dodano do niej 24,7 ml /92 omule/ dwu/trójoatylotllllu/toójfluuruacatamldu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i pozwolono, by powoli ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach aminokwas praktycznie całkowicie rozpuścił się i uzyskano jasnożółty roztwór. Do roztworu wkupiono w ciągu 45 minut w 5°C 4,69 g /20 ooo11/ chlorku 2-trójfluooomeuyl0“3-acauyloulopooplonylu rozpuszczonego w 10 ml acetonitrylu, pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskany jasnożółty olej rozdzielono między 75 ml wody 1 100 ml octanu etylu. Całą mieszaninę przesączono dla usunięcia białego osadu /fanylualatlna/l a warstwą organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solankę, wysuszono nad bezwodnym MgSO^ i odparowano. Uzyskano 20,1 g surowej mieszaniny dlαsteoaolzumerów w postaci jaonużółuaj substancji stałej. Porcję /2 g/ tego produktu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /przy stosunku żelu krzemionkowego do związku wynoszącym 125 i 1/, stosując jako eluent octan etylu/heksany/kwas octowy, 100 i 100 i 1. Otrzymano 0,370 g szybciej eluującego dlesteoaolguoaru /izomer A/ i 0,383 g wolniej e^ującego dlastereolzumaou /izomer B/. Resztę /18,1 g/ surowego produktu poddano chromatografii rzutowej w podobny sposób i uzyskano 2,67 g izomeru A i 2,92 g izomeru B. Łącznie otrzymano 3,04 g izomeru A w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 183 - 185°C. TLC Rf 0,30 /octan etylu/heksany/kwas octowy, 200 i 200 i 1/. [”O( -98,8° /c 1,00, metanol/.
165 153
Analiza elaeentarna dla ^ΐ5Ηΐ6Ρ3Νθ4δ
Obliczono i C 449,58, H 4,,4), N 3^^£^S. F 15,E^59, S 8,82
Stwierdzono: C 449,63, H 4,35, N :^,^0, F 15,85, S 8,81.
Przykład IVi Wytwarzania N-/8-acetylotiometylo-3,3,3-tró.jfluoro-5-ketoprOpylo/ -L-fenyloalaniny /izomer B/
Surową mieszaninę diastereoizomerów z przykładu III /80,5 g/ poddano chromatografii rzu towej na żelu krzemionkowym /stosunek żelu krzemionkowego do zwięzku 885)5/, stosując jako eluent octan etylu/heksany/kwas octowy, 500 : 800 : 8. Uzyskano wolniej eluujący izomer /izomer B/ w ilości 0,38 g i 8,98 g. Porcję 8,98 g roztarto z 50% roztworem octanu etylu w heksanach i po odsączeniu otrzymano 0,78 , biatłj krystalicznej 1 stełi,. Przesącz zatężono i uzyskano 8,5 g substancji, którą poddano chromatografii rzutowej w sposób opisany powyżej. Otrzymano 5,3 g produktu i połączono go z 0,38 g i 0,78 g produktu uzyskanego uprzednio. Po odparowaniu roztworu metanolowego otrzymano 8,80 g związku tytułowego /izomer B/ w postaci białij, krystal^ze^ substancj 1 o t.t, 134 - 136°C, TIC R, >
S,,4 S°ctan stylu/hhkksay/ Swas setowy, S80 i S00 i S/. S”^Jq s sl8480C°cl,00, satanol/
Analiza klkmkntarnn dla
ObUaczwow: C 49,58, H 4,44, N S.86, F Ι^βθ, S 8,82
Stwierdzono: C 49,58, H 4,43, N 33 78, F S θ^.
W przykładach V i VI opisano wytwarzanie pojedynczych dlαltereeizwmkróy, to jest izomerów A i B, będących składnikami mieszaniny dansterkoizomerów z przykładu I.
Przykład V. Wytwarzanie N-°3,3,3-0rójfUuwro-8-merknpaometylo-8-ketoprwp/Uw°-L-fko/lonlaoanl /izomer A/
Zawiesinę 500 mg /5,37 mmwln° związku a/tułeyego z przykładu III /izomer A/ w 0,9 ml stężonego NH4OH i 8 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 5-6 minut i w tym czasie uzyskano przejrzysty roztwór. Roztwór potraktowano 50 ml 5% roztworu KHSO4 i uzyskany roztwór wodny wyekstrahowano octanem kt/U/ /4 x 85 ml/. Połączone ekstrakty organiczne w/s/szwoo oad bezwodnym MgSO4 i odparowano. Otrzymano 0,43 g surowego produktu. Po poddaniu go chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym /stosuoek żelu krzemionkowego do związku 585 : 5/ z użyciem CH8CL8°CH3OH/CHoCOOH, 40 : 5 : 5, otrzymano 370 mg produktu. W podobny sposób, po ppoddani Sekiayluatł S,,3 g /,,S moun°/ iwikzSu !ο/οłowego z przykładu III /izomer A/ i oci/sitzknau metodę chromatografii rzutowej, wariyβaoo 8,00 g produktu. Obie porcje produktu w postaci stałej połączono i roztarto z heksanami i kilku kroplami eteru. Rwip-szczaloik zdekaotowano, a substancję stałą y/luszwow pod próżnią. Otrzymano 5,79 g białej kr/ltalicznej substancji stałej o Ο.Ο. 533 - 534,5OC.
TLC Rf 0,30 /chlorek met/lko-/mktanol/kyas ocOow/, 40 1 5 : 5/.
CO-Jd -8,50 /c 5,00, meanool/l
Analiza elementarna dla C53Hi4F3N03S Obliczono: C 48,59, H 4,39, N 4,96, F 57,74, S 9,98, SH 40,89
Stwierdzono: C 48,47, H 4,86, N 4,30, F 57,49, S 50,34, SH 50,54l
Przykład VI. Wytwarzanie N-/3,3,3-trójfluwrw-8-mkrkapawmka/lw-5-kkaopropylo/-L-fko/lwalaoio/ /izomer B/.
Zawiesinę 8,05 g /5,64 mmola/ związku a/tułowego z przykładu IV /izomer B/ w 3,6 ml stężonego NH4OH i 8,0 ml wody mieszano w atmosferze argonu przez 7 - Ιο ϊιΙο-ο. Przejrzysty ja^ożd^y roztwór zakwaszono 5% roztworem KHSO4 do uzyskania pH 8 i wyekstrahowano octanem ka/l- /4 x 50 ml/. Połączone ekstrakty organiczne prieo/aw 50 ml lolnokl, w/l-lzwow oad bezwodnym MgSO4 i rwiousiczαloik -s-nięto pod zmolełlZWO/B ciśnieniem. Otrz/maow 5,87 g surowego produktu w postaci żółtej substancji stałej. Po wczlβzczkoa- go metodą chromatografii rzutowej oa żelu krzemionkowym °lOwsunek żelu do związku 530 : 5/ z
CH8Cl8/CH3OH/CH3COOH, 50 : 5 : 5, jako ^^0^ wari/maoo 5,70 g związku a/t-twwegw w postaci białej substancji stałej o ο.ο. 548 - 5500^ TLC Rf 0,89 /chlorek mka/lko-°metaool°kwnl wctoy/t 40 : 5 : 5. [“<XJ= + 49,80 /c 5,00, metanolA
165 153
Analiza elementarna dla C13H14F3NO3S
Obliczonot C 48,59, H 4,39, N 4,36, F 17,74. S 9,98, 6H 10,29
Stwierdzono» C 48,43, H 4,10, N 4,21. F , S 10,27, SH 10,09.
Przykład VII. Wytwarzanie N-/2-acetylotlometylo-3,3,3-trójfluoro<*1-ketopropylo/-L-tryptofanu /izomer A/
Poddawaną mieszeniu zawiesinę 4,08 g /20 mmoli/ L-tryptofanu w, 50 ml acetonitrylu ochłodzono do 0 - 5°C w atmosferze argonu i dodano do niej 5,3 ml /20 mmoli/ dwu/tóójmetylosililo/trójfluoroacatamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i pozwolono, by ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach roztwór ochłodzono do 5°C i dodano doń stopniowo w ciągu 45 minut 4,69 g /20 mmoli/ chlorku /-ttójfluoromθ/ylo-3-a/a/ylotioptopionąlu w 7 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, stopniowo ogrzewając ją do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a żółty oleisty pozostałość rozdzielono między 50 ml octanu etylu i 35 ml wody. Fazy wodny wyekstrahowano octanem etylu /3 x 50 ml/, a połączone ekstrakty organiczna przemyto solanką. Uzyskano 14,15 g żółtej olaie/ej substancji. Porcję 12,25 g tego produktu poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym /stosunek żelu do związku 120 » 1/, stosując jako eluent octan etylu/heksany/kwas octowy,
150 » 150 » 1. Otrzymano 1,9 g szybciej eluującego dlasteteolzometu /izomer A/, 4,2 g obu dias/ataoizomeród i 1,5 g wolniej eluującego dlas/etaolzometu /izomer B/. Po elucjl z użyciem eluenta octan etylu/heksany/kwas octowy, 200 » 100 » 1, otrzymano dodatkowo 170 mg izomeru B. Mieszano frakcje poddane ponownie chromatografii w takich samych warunkach i otrzymano 1,65 g izomeru A i 1,76 g izomeru B. Porcje 1,9 g i 1,65 g izomeru A połączono i poddano rekrystalizacji z toluenu i otrzymano 2,8 g prawie białej substancji stałej. Łącznie otrzymano 3,06 związku tytułowego /izomer A/ o t.t. 140 - 143°C. TLC Rf 0,46 /octan etylu/heksany/kwas octowy, 300 t 100 » 1/. -96,0° /0 0 1,00 , metanol/.
Analiza elementarna dla C17H17F3N2O4S Obliczono» C 00,74, H 4,26, N 6,9,, F 14,H, 0 7,97
Stwierdzono» C 50,47, H 4,04, N 6,6, , 0 lS^,, 0 8.18.
Przyk ład VIII. Wytwarzanie N-//-acetylotiomatylo-3,3,3-/tójfluoto-1-katopropylo/ -L-tryptofanu /izomer B/
Połączone porcje izomeru R /3,62 g/ z przykładu VII poddano rakryetaliza/ji z toluenu i otrzymano 2,56 g izomeru B w poe/a/i białego proszku o t.t. 148 - 151°C. TLC Rf 0,35 /octan etylu/heksany/kwas octowy, 300 » 100 » 1/, OĆJ +110,6° //1,00, metanol/.
Analiza elementarna dla C^ 7^7^3^048 ·0,1 H^
Obliczono» C 000,1, 0 ,,2, , 0 ,^,, F 14,10, S 7,93
Stwierdzono» C Η0,07, Η , 0 0,/0, F 13.72. S 7,82.
Przyk ład IX. Wytwarzanie N-/3,3l3-tΓójfluoro-2-merkap/omatylo-1-ketopropylo/-L-tryptofanu /izomer A/
Zawiesinę 2,6 g /6,5 mmola/ produktu z przykładu VII w 4,25 ml stężonego NH4OH i 9,3 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 12 - 15 minut. Powstały roztwór zakwaszono 200 ml 5% toz/dotu KHSO4 i wyekstrahowano o//anam etylu /5 x 50 ml/. Połączone aks/tak/y organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano 2,4 g jGenoiółtej substancji stałej. Produkt tan połączono z dodatkową porcją 610 ag produktu i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent chlorek ι^^lenu/metanol/ kwas octowy, 40 » 1 » 1. Uzyskano 2,3 g białej substancji stałej. Substancję tę roztarto z toluenem zawierającym około 5% octanu etylu. Po odsączeniu otrzymano 1,25 g białej ktąetali/znej substancji stałej. Przesącz odparowano do sucha, a pozostałość roztarto tak jak powyżej i uzyskane dodatkowo 560 mg produktu. Tę porcję produktu połączono z 1,25 g produktu uzyskanego uprzednio. Łącznie otrzymano 1,81 g związku tytułowego /izomer A/ w postaci białej ktye/all/znej substancji stałej o t.t. 148,5 - 1OOlO°C8 TLC Rf · 0,48 /octan etylu/heksany/kwas octowy, 300 » 100 » 1/. CJ-Jq = -10,3° /c 1,00, metanol/.
165 153
Analiza elementarna dla C15H15F3N2O3S
Obliczono: C 49,99, H 4,20, N 7,78, F 15,82, S 8,90, SH 9,18
Stwierdzono: C 49,98, H 3,96, N 7,54, F 15,42, S 9,12, SH 9,38.
Przykład X. Wytwarzanie N-/3,3,3-trójfluoro-2-merkaptonetylo-1-ketopropylo/-L-tryptofanu /izomer B/
Zawiesinę 2,41 g /5,99 mmola/ produktu z przykładu VIII w 3,75 ml stężnnggN 4O40H i 8,25 ml wody znθnzcen w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 12 - 15 minut. Powstały roztwór zakwaszono 200 ml 5% roztworu KHSO4 i całość wyekstrahowano octanem etylu /5 x 50 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solankę, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Uzyskano 2,3 g żółtej substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii rzutowej na 315 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, : 1 : 1. Otrzymano 2,1 g Jesnndęłten szkllstee auustannji. Suustannję tę rootarto z toluenem zawierającym około 5% octanu etylu. Otrzymano 1,55 g związku tytułowego /izomer B/ w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 144 - 147°C, TLC Rf 0,44 /octan naylu/hnlsany/loes octowy, 300 : 200 1 1/. +35,8° /c 1,00, metanol/.
Analiza elementarna dla C15H15F3N2O3S‘0'^1 H2O Obliczono: C 49,74, H 4 4233 N F 15,741 S 8,85t SH 9,13
Stwierdzono: C 50,04, H 3 .,9. N 7,45t F l5,36t S 9,081 SH £,334.
Przykład XI, Wytwarzanie kwasu 3-['/3-aceaelotlonntelo-3,3,3-arójfluoro-1-knadpropylo/anino7prdpidndongd
Poddawaną mieszaniu zawiesinę 1,34 g /15 mmoli/ β -alaniny w 30 ml bezwodnego acetonitrylu ochłodzono do 0 - 5°C w atmosferze argonu i dodano do niej 8,0 ml /30 mmoli/ dwu/trójfluoro6llilo/trójfluordecnaeniyu· Pozwolono, by mieszaninę reakcyjna stopniowo ogrzała się do 6 - 7°C w ciągu 1 godziny i w tym czasie aminokwas całkowicie rozpuścił się. Oo mieszaniny w 5°C wkroplono w ciągu 45 ,inut roztwór uzyskany przez rozpuszczenie 3,52 g /15 mmola/ chlorku 2-trój fluoromnayld-3-acntylotiopropionylu w 6 ml aceton^^lu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i prowadzono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 1,5 godzinie odparowano rozpuszczalnik, a uzyskaną jako pozostałość żółtą ciecz rozdzielono między 50 ml wody i 50 ml octanu etylu i oddzielono warstwę organiczną. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu /3 x 40 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solankę i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Uzyskano 6,7 g żółtej substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym /stosunek żelu do związku 100 : 1/, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, 40 : 1 : 1. Otrzymano 1,62 g produktu, który był hemogeniczny według TLC oraz 0,65 g produktu, który był prawie hemogeniczny i 1,16 g produktu, który byt annnjceyczcone2 t ecct aowneee t głównie związek.
Porcje 0,65 g i 1,62 g pdyUkat u roztarto z rneeszaniną 4 t t hek9any/ocenn ely.Ut z^anoacc 2,21 g racemljznegd związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 114 - 116°C. TLC Rf 0,44 /chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, 20 : 1 : 1/.
Analiza elementarna dla C9H12F3NO4S Obliczono: C 37,63, H 4,21, N 4,88, F 19,84, S 11,16
Stwierdzono: C 37762, H 4,12, N 4,83, F S 11,38.
Przykład XII. Wytwarzanie kwasu 3-[”/2-merkepadmnteld-3,3,3-trójfluord-1-kntdpropelo/enino7prdpidndwngd
Zawiesinę 2,08 g /7,24 mmola/ związku tytułowego z przykładu XI w 4,2 ml stężonego NH4OH i 9,3 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 7-10 minut i w tym czasie powstał przejrzysty roztwór. Roztwór zakwaszono do uzyskania pH 2 dodając około 200 ml 5% roztworu KHS04 i całość wyekstrahowano octanem etylu /5 x 50 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i odparowano. Uzyskano 1,74 g prawie białej substancji stałej. Substancję tę poddano chro165 153 matogrefii rzutowej na żelu krzemionkowym /stosunek żelu do związku 120 i 1/, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, 40 t 1 t 1. Otrzymano 1,50 g produktu· W podobny sposób, po poddaniu dezacylacji 1,2 g zanieczyszczonej frakcji tej samej ubbstancjl wyjściowej /nominalne 4,2 mola/ 1 chromatografii rzutowjJ, otrzymano Jaszcze 0,45 g żądanego produktu. Obie porcje produktu połączono i otrzymano 1,95 g racemicznego związku tytułowego w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 108 - 110°C. TLC Rf - 0,40 /chlorek aetylenu/metenol/ kwas octowy, 20 t 1 t 1/.
Analiza elementarna dla C7H10F3NO3S
Obliczonot C 34,28, H 4,11, N 5,71 , F 23,24, S ^:3 037, SH 13,49
Stwierdzonot C 34,36, H 4,04, N , F 22,94, S 13,07, HH l3,44.
Przyk ład XIII. Wytwarzanie kwasu N-/1,3,3-trójfluoro-2-m6rkaptom6tylo-1-ketopropylo^L-asparaginowego
A. Wytwarzanie kwasu N-/2-ac6tylotiomθtylo-3,3,3-tróJaluoro-1-ketopropylo/-L-sspsrsginowego
Poddawaną mieszaniu zawiesinę 2,66 g /20 mmoli/ kwasu L-asparaginowego w 35 ml bezwodnego acetonitrylu ochłodzono do 0°C w atmosferze argonu i dodano do niej 10,62 ml /40 mmoli/ dwu/tróJm6tylo8illOo/trdafluoroβcetβmidU' Mieszaninę reakcyjną mieszano i pozwolono, by stopniowo ogrzała się do temperatury pokojowej przez noc. Po dodaniu 5 ml dwumetyloformamidu mieszaniną mieszano przez 2 godziny. Powstały przejrzysty jasnożółty roztwór ochłodzono do 5°C i wkroplono doń roztwór 4,69 g /20 mmoli/ chlorku Z-trójfluorometylo-S-acetylotiopropionylu w 6 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano i pozwolono, by ogrzała się do temperatury pokojowej przez noc, po czym odparowano rozpuszczalnik. Żółtą syropowatą pozostałość rozdzielono między 50 ml wody i 50 ml octanu etylu i oddzielono warstwę organiczną. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu /3 x 50 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Uzyskano 12,2 g jasnożółtej substancji. Substancją tę poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym /stosunek żelu do związku 125 t 1/, stosując jako eluent octan etylu/kwas octowy. Otrzymano 5,25 g frakcji głównej, stanowiącej jasnożółtą lepką substancję stałą i 0,63 g frakcji prawie homogenicznej według TLC. Łącznie otrzymano 5,88 g związku tytułowego jako mieszaniny diastereoizomerów.
B. Wytwarzanie kwasu N-/3,3,3-tróJfluoro-2-merkaptometylo-1-ketopropylo/-L-SbpsΓsglnow6go
Zawiesinę ,,6, , /1,., mooSs, podukkt, , czśśc, A w 2,,m sżożego,o NH^OH i 20,6 ml wody mieszano w teteareturze pokoJjweJ w atmosferze argonu przez około 10 minut. Powstały roztwór zakwaszono 400 ml 5% roztworu KHSO4 i całość wyekstrahowano octanem etylu /4 x 75 ml/. Połączone ekstrakty organiczno przemyto solankę, wysuszono nsd MgSO4 i odparowano. Uzyskano 3,41 g jesnożółtej substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii rzutowej ne 350 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent chlorek metyleżu/mekażoO/kAse octowy, t 1 t 1. Otrzymano 2,4 g bledożółtej substancji stałej i roztarto ją z chlorkiem metylenu i zawierającym kilke kropel octanu etylu i metanolu. Otrzymano 2,1 g związku tytułowego /mieszanina dCabtepeoCzomepÓA około 1 t 1/, w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 180 - 183°C. TLC Rf - 0,31 /chlorek metylenu/metanol/kwas octowy, 10 t 1 t 1/.
- -1,9° /c - 1,00, metanol/.
Analiza elementarne dle C6S1oFlNO5S·°,25 HgO Obliczonot C 3,,2,. H H N 4,7,. , 19,0, S SH 11,26
SkAC6Pdcoż0l C 3Hl63, H H , 4,4,, , 19,23, S l/,36, SH 11,
Przykład XIV. Wytwarzanie N-/2-acetyOotCom6tyOo-3,3,3-trójfluoro-/-k6topropylo/-L-/ β /-żaftyOoeOenCży /izomer A/
Poddawaną mieszaniu zawiesinę 1,92 g /8,92 ml/ L-naakyloalaniży w 40 ml ecekożCkpylu ochłodzono do 0 - 5°C w atmosferze argonu i dodano do niej 4,75 ml /17,84 mmola/ dwu/trójm6tyOobiOilo/króJfluoroacθtamCdu· Mieszaninę reakcyjną mieszano i pozwolono, by stopniowo ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 1,5 godziny dodano do niej jeszcze 2,3 ml /8,7 mmols/ dwu/krójmekylobiOilo/króJfOuoroacek6mCdu i w ciągu 20 minut powstał przejrzysty
165 153 roztwór. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i wkroplono do niej roztwór 2,09 g /8,92 mmola/ chlorku 2-tróJfluoronetylo-3-acetylot1opropionylu. Mieszanina stopniowo ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie mieszaninę odparowano, a uzyskaną jako pozostałość żółtą substancję stałą rozdzielono między 50 ml wody i 75 ml octanu etylu i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu /3 x 45 ml/. Połączona ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO^ i octan etylu usunięto pod próżnią, uzyskano 6,3 g surowego produktu w possaci Jeenoiółtej esuasancjl stałej. Produkt ten poddano chrooaa tografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/heksany /kwas octowy, 100 i 100 : 1. Otrzymano 1,58 g szybciej eluującego izomeru A i 1,56 g wolniej eluującego izomeru B. Porcję 500 mg izomeru A poddano krystalizacji z mieszaniny 2 t 1 heksany/octan etylu i otrzymano 160 mg związku tytułowego /izomer A/ jako białej krystalicznej substancji stałej w postaci długich igieł o t.t. 162 - 164°C. TLC Rf 0,29 /octan etylu/heksany/kwas octowy, 100 i 50 i 1/.
[O]D0 » -79,2° /c - 1,00, «etanol/
Analiza elementarna dla c1gH18F3NO4S
Obliczono: C 55,20, H 4,39, N 3,39, F 13,79, S 7,76
Stwierdzono! C 55,02, H 4,15, N 3,^!^, F 13,60, S 7,54.
Przykład XV. Wytwarzanie N-/2-acetylotlotneeylo-3f3,3-eróJfluooo-1-ketopropylo/-L-/ ^j/naftyloalaniny /izomer B/
Produkt zawierający izomer B z przykładu XIV poddano chromatografii rzutowej, stosując jako eluent mieszaninę 200 i 1 t 5 octan etylu/heksany/kwas octowy, a następnie 100 i 50 i 1 octan etylu/heksany/kwas octowy dla usunięcia izomeru A stanowiącego zanieczyszczenie. Otrzymano 1,4 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 166 - °69°C. TLC Rf - 0,15 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 100 i 50 i 1/.
*!!6,3° /c - 1,00, metanol/.
Analiza elementarna dla C19H18F3NO4S
Obliczonoi C 65,20, H 4,39, N 3,39, F 13,79, S 7,76
Stwierdzono: C 54,96, H 4,99, N 3,35, 0 13,75, ° 7.33
Przykład XVI. Wytwarzanie kwasu /S/- O. “[”/ 3f3f3-tróJfluoro-2-maokaoeomaeylo-1-ketoprooylo/a«1no/-2-nafeyloprop1onowego /izomer A/
Zawiesinę 2,,1 g /4,86 aaola/ produktu z przykładu XIV w 3,2 ml stężonego NH^OH 1 3,2 ml wody mieszano w temperaturze pokojowe° ° etaasfrre° rrgnu° ozzz0 0 rnlut.. OreeOrzaet° ro-twór zakwaszono 5% roztworem HHOO° o° zyskani° h° oroj° 0 ° aβPoć° wzβSeOaaOowlP° ^Ιιζββ etylu /4 x 50 ml/. Połączona ekstrakty organiczne przemyto solankę, wysussosz nod MgS04 i odparowano. Uzyskano 1,72 g Jednpżółtzj woskowatej substancji stałej. Ten surowy produkt poddano chrpnleproafnn rzutowej nad żelem krzemionkowym /stosunek żelu do związku 150 i 1/, stosując jako e/uzne octan ztylu/hzksaly/Owαa octowy, 100 i 50 i 1. Uzyskano 1,42 g białego krystalicznego produktu. Po potraktowaniu go tpluznzm i wysuszeniu pod próżnię otrzymano 1,24 g związku tytułowego /izomer A/ w postaci białej substancji 818Ζο° o t.t. 165 - 167°C. TLC Rf - 0,26 ^.ιι zey/u/hzkaan/kwαs octowy, 100 1 50 1 1/. f 331,9° /c 1,00, nzeano//t 0
Anα/nza zlemzntarna dla Cl7HlgFlN03S Obliczono! C 5Of98f H Of3Of N 3,77, F 15f33f S 8f61f SH 8,90
Stwierdzonoi C 65fl7f H 4,29, N , 0 33.23, 0 . H0 ,,ΙΘ.
Przykład XVII. Wytwarzanie kwasu /S/-O -/”/1f1f3-eoójfluoro-2-merkapeomztylp-1-ketpprppy/p/an1np7-2-nafty/opropiploozgρ /izomer B/
Roztwór produktu z przykładu XV w 10 ml metanolu Zl/αnp roztworem 0,532 g /7,94 mmola/ chlprpopdpoku hydroksyloaminy w 7,9 ml 1n NaOH i całość mieszano w temperaturze pokojowej. Reakcja przebiegała do końca w ilgu0 50 minut. Jak «twierdzono według TLC. nzaoalnlę° reakcyj^ odparowano, a uzyskaną jako pozostałość białą substancję stałą roztworzono w 25 ml
165 153 wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /4 x 35 ml/. Połączona ekstrakty organiczna przemyto 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Uzyskano 1,4 g białej substancji stałej. Ten surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym /stosunek żelu do związku 180 i 1/, stosując jako eluent octan etylu/hekaany/kwas octowy, 100 i 50 i 1/. Otrzymano 1,24 g związku tytułowego /izomer B/ w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 172 - 179°C. TLC Rf - 0,19 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 100 i 50 i 1/. /”oCD = +71,3° /c 1,00, metanol/.
Analiza elementarna dla C17H16F3NO3S Obliczonoi C 54,98, H 4,34, N 3 .377. F 15,35, S 8,63, SH 8,90
Stwierdzonoi C 55,02, H 4 .:,3, N 3,55, F 15,18, S 8,64. SH 9,09.
Przykład XVIII. Wytwarzanie N-/2-acetylotiometylo-3,3,3-trójfluoro-1-ketopropylo/-L-leucyny /izomer A/
Poddawaną mieszaniu zawiesinę 2,62 g /20 mmoli/ 1-leucyny w 35 ml bezwodnego acetonitrylu ochłodzono do 0 - 5°C w atmosferze argonu i dodano do niej 10,62 ml /40 mmoli/ dwu/trójmatylosllllo/tróJfluoroacetaβl.du. Mieszaninę reakcyjną mieszano, powoli ogrzewając ją do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach dodano do niej jeszcze 5,5 ml /13 mmoli/ dwu/trójmetylosililo/trójfluoroacetamidu i powstały przejrzysty roztwór o barwie cytrynowej mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0 - 5°C i wkroplono do niej w ciągu 4,5 minut roztwór 4,69 g /20 mmoli/ chlorku 2-trójfluoromatylo-3-acatylotiopropionylu w 8 ml acetonitrylu. Po mieszaniu przez 1,5 godziny w 0 - 5°C i doprowadzaniu mieszaniny do temperatury pokojowej, analiza metodą TLC wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną żółtą oleistą pozostałość rozdzielono między 75 ml octanu etylu i 50 ml wody. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu /4 x 50 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 75 ml solanki i wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Uzyskano 10,3 g żółtej ^lósetałej substancji. Poccjj 0,69 g tego surowego produktu ooddnn. cOnmαutordβfi1 rzutcej. ni 75 j ell. rraβmlokkowggl, esejąc^ Jako el^nt octan etylu/heksany/kwas octowy, 100 i 100 i 1. Otrzymano 0,15 g szybciej elującego izomeru /izomer A/ i 0,12 g wolniej e^ującego izomeru /izomer B/. Resztę /9,6 g/ surowego produktu poddano chromatografii rzutowej na 1300 g żelu krzemionkowego w podobny sposób i otrzymano 2,5 g izomeru A, 2,7 g mlasraniny obu didauareoiromarów i 1,5 g izomeru S. Miaazαnł frakcje poddano ponownie chromatografii w takich samych warunkach i uzyskano 0,5 g izomeru A i 1,25 g izomeru B. Porcję 2,5 g i 0,5 g izomeru a połączono, roztarto z heksanami zawierającymi kilka kropel octanu etylu i produkt odsączono i wysuszono. Otrzymano 2,57 g związku tytułowego /izomer A/ w postaci białej krystalicznej substancji stałej o UlUl 150 - 152°C. TLC Rf - 0,40 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 100 i 50 i 1/.
/ -146,9° /c - 1,00, metanol/.
Analiza elementarna dla C12H18F3NO4S Obliczonoi C 43,76, H 5.5,, N 4,25, F 17,31, S 9,73
Stwierdzono: C 43,79, H , N 3,96, F 17,10, S 9,81.
Przykład XIX. Wytwarzanie N-/2-aceUyloUlomaUylo-3l3,3-trójfllOon-1-kaunprnpy^/-L-leucyny /izomer B/
Porcję izomeru B z przykłedu XVIII /2,61 g/ roztarto dwukrotnie z heksanami zawierającymi kilka kropel octanu etylu i raz z mieszaninę 3 i 1 heksany/eter. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 1,6 g związku tytułowego w postaci białej krystalicznej subatdncel stałej o t^. 110 - 1150C. TLC Rf - 0,27 /octan etylu/heksany/kwas octowy, 100 i 50 i 1/.
£ /X _7Q +109,6° / c 1,00, metanol/.
Analiza elementarna dla C12H18F3NO4S Obliczonoi C 43,76, H 5.S1. N 4,25, F S 9,75
Stwierdzonoi C 43,80,. H 5,56, Ni 3,92, F 17,03, S 9,42.
Przykład XX. Wytwarzanie N-/3,3,3-toóefluoro-2-merkdptomeUylo-1-kaUnprnpyln/ -L-leucyny /izomer A/
165 153
Zawiesinę 2,3 g /6,98 mmula/ produktu z przykładu XVIII w 4,45 ml stężonego NH^OH i 10 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 8 minut. Powstały przejrzysty roztwór zakwaszono 5% roztworem KHSO4 do uzyskanie pH 2 i całość wyekstrahowano 100 ml octanu etylu, a następnie trzykrotnie porcjami po 75 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Uzyskano 1,94 g prawie białej substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii rzutowej na 200 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent octan etylu/heksany/kwas octowy,
100 i 100 i 1. Otrzymano 1,72 g związku tytułowego /izomer A/ w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 143-145°C. TLC Rf 0,38 /octan etylu/heksan/kwas octowy,
100 i 50 i 1/. [ΊχΟθ 62,6° /c - 1,00, metanol/.
Analiza ele^^a^a dla C^H^^NC^S Obliczono i C 41,80, H 5,61, N 4,88, F 19,84, S 11,16, SH 11,51
Stwierdzono: C 41,89, H 5,62, N 5,12, F 19,51, S 11,05, SH 11,78.
Przykład XXI. Wytwarzanie N“/3l3l3-toójfluurU“2“0erkαptometylu-1“keuopoopylu/“ -L-leucyny /izomer 8/
Zawiesinę 1,3 g /3,95 mmula/ produktu z przykładu XIX w 2,52 ml stężonego NH^OH i 5,6 ml wody mieszano w temperaturze ppUoUeułJ 4 oauouOθaoz 4sowun irrze 8 mnutt , Przejrzysty roztwór zakwaszono 120 ml 5% roztworu KHSO4 do uzyskania pH 2 i całość wyakstrahu“ wano 75 ml octanu etylu, a następnie trzykrotnie porcjami po 40 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 l odparowano. Uzyskano 1.04 g Jaotużółtaj substancji stałej. Subatanjję tę połączono z drugą porcją 35 ng takiej substancji otrzymanej w podobny sposób. Surowy produkt oczyszczono metodę chromatografii rzutowej na 200 g żelu krzemionkowego, stosując jako eluent octan etylu/heksany/kwas octowy, 100 i 100 i 1. Otrzymano 0,93 g związku tytułowego /izomer B/ w postaci białej krystalicznej substancji stałej o t.t. 132 - 134°C. TLC Rf 0,33 /octan etylu/heksan/octan etylu, 100 i 50 i 1/. [O(.Dq· 4,8° /c 1,00, metanol/.
Analiza elementarna dla β10Η^3Ν03δ
Obllczonoi C 41,80, H 5,61, N 4,88, F 19,84, S 11,16, SH 11,51
Stwierdzono: C 41,89, H 5,66, N 5,04, P 19,674 S SH 11.79.
Przyk ład XXII. Wytwarzanie 2“acetylutlumatylo-3,3,3-tcóJfluooO“N-[~2-/4-hydoU“ koyfenylu/etylo7pooplutαmldy
Do poddawanego mieszaniu roztworu 4,60 g /36,2 mmola/ 4“/2-amltucetylo/fanulu w 250 ml bezwodnego chlorku metylenu, utrzymywanego w “10°C, dodano roztwór 4,25 g /18,1 mmola/ chlorku 2-trójfluoronθtylo-3-ecθtyloUloprurlutylu w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie 1n HCl, a warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono l zatężono pod próżnią. Uzyskano 3,6 g żółtego oleju. Ten surowy produkt poddano chromatografii na 400 ml żelu krzemionkowego LPS-1, stosując jako eluent heksan/octan etylu, 2 i 1. Po wyodrębnieniu produktu otrzymano 1,6 g związku tytułowego w postaci przejrzystego oleju.
TLC Rf 0,12 /octan etylu/chlorek metylenu, 4 i 1/.
Analiza elementarna dla C14H1gF3NO3Si1,1 H2O
Obliczono: C 49,61, H 4,88, N 4,13, F 16,82, S 9,46
Stwierdzono: C 49,38, H 4l70l N 4,34, F 16,58, S 9,51.
Przyk ład XXIII. Wytwarzanie 2“0aokαptumeUylu-3l3l3“tróJfluuro-N-[“2-/4-hydroksyfenylu/atylu7rroplonaoldu
Roztwór związku tytułowego z przykładu XXII w 20 ml metanolu zadano 1n NH4OH /9 ml,
3,0 momoi i załałć lolaogo w t©mperaturze półkowej prpez 3 3 Mlaieaninę ΓeoacyJne rozdzielono między eter i 1n HCl l rozdzielono warstwy. Warstwę owanllznąo ogamyuu4 n4 Cli i solanką, wysuszono nad bezwodnym MwSO4, przesączono i zatężuno pod różniią. zyseanno ,400 g szklistej żółtej substancji stałej. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na 300 ml
165 153 żelu krzemionkowego LPS-1, stosując jako eluent chlorek ma/ąlanu/metanoll 97 » 3. Otrzymano 0,74 g zwięąku tytułowego w postaci białej substancji stałej o /./. 98 - 100°C.
Analiza elementarna
Obliczono» C 4Θ.84, H 4,85, N 4,/0, F 19,32, S 10,87, SH 10,23
Stwierdzono! C 48.997 H 4,63, N 4,62, F 18,96, S 10,76, SH 10,93.
Przykład XXIV. Wytwarzanie 2-acatąlotiomatąlo-3,3l3-ttójfluoro-N-[*'2-/plrądąlo-4/atąlo7ptoplonamidu
Do poddawanego mieszaniu roztworu 4,60 g /37,7 mmola/ 4-//-aminoetąlo/pitądąną w 250 ml bezwodnego chlorku metylenu, utrzymywanego w -10°C, dodano roztwór 4,38 g /18,7 mmpli/ chlorku 2-ttóJfluorometylo-3-a/etąlotiopropionąlu w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w -10°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto czterokrotnie 5% roztworem NaHCO^, a warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym MgSO^, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskano 5,72 g żółtej substancji stałej. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na 700 ml żelu krzemionkowego LPS-1, stosując jako eluent octan etylu/chlorek metylenu, 4 » 1. Po wyodrębnieniu produktu, otrzymano 4,42 g związku /y/ułowego w postaci jasnożółtej substancji stałej o t.t. 87 - 89°C.
Analiza elementarna dla cl3H2oF3N2O/S Obliczono» C 48,74, H 4,72. N 8,10, F 11,19, S 10.01
Stwierdzono» C 48,67, H 4,^^, N 8,73, F 17,60, S
Przykład XXV. Wytwarzanie chlorowodorku 2-markap/pme/ąlp-3,3,3-trójf luoro-N[~2-plrądąlo-4/etylo7prpplρnamidu
Roztwór 2,0 g /6,2 mmola/ produktu z przykładu XXIV w 30 ml mieszaniny 1 , e mnosuolu i wody ochłodzono do 0°C i zadano 5 o 0 /l0,0 0 oz/toru, N40O0 /40 mooll, , o0 zyy, aaooóć mieszano, aż roztwór stał się przejrzysty, przez około 10 minuU Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozprowadzono w minimalnej ilości wody z dodatkiem metanolu dla polepszenia trwałości. Po liofilizacji w ciągu nocy uzyskano 1,9 g żółtej substancji. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na 350 ml żelu krzemionkowego, stosując jako aOuant chlorek yetylenu/matmnpO, 97 » 3. Otrzymano 1,43 g /-yarkaptpyatąlp-3,3,3-tróJflupto-N-[‘2-lplrydą0p-4/atą0ρ7ptppipnayidu w postaci białej substancji stałej o /.t. 114 - 115°C. TLC Rf 0,21 /chlorek yetąOanu/metanoO, 95 » 5/.
Analiza elemen/arna dla C11H13F3N2OS ObOi/zpnpι C 4/,4/l H 4,71, F 20,48, N 10^^,^7, S 11,52, SU 11,66
Stwierdzono» C 4/,62, H 4,69, F 20,16, N 9,88, S 11,75, SH
Roztwór 1,26 g /4,53 mypOa/ powyyszzgg 4roduktu <w 15 ml acetonitrylu potraktowano nndmiarem eterowego roztworu HCl i całość mieszano przez 5 minu/, po czym substancja lotne usunięto pod próżnię i uzyskano przejrzysty olej. Po roztarciu tego oleju z heksanami otrzymano 0,978 g związku /y/ułowego w pos/aci białej substancji stałej o /./. 155 - l07°C8 TLC Rf 0,17 /chlorek ye/ąOanu/metanpO, 95 » 5/.
Analiza eleyentatnd dla CllHl4COF3N/OS*0,/
Obliczono» C 4l,81l H N 8.87, F 16 ,^^,, S 10,1^, SH 10,46, Cl 11,22
Stwierdzono» C 4/l02l H 4,41, N 8.77, F 17.64, S 10,12, SH l0l74. Cl 10,94.
przykład XXVI. Wytwarzanie /-dcetąOptlpyetyOo-3,3,3-/rójfOuorp-N-[~/-/lH-/ettdzpli0o-0/atą0p7propiondyldu
A. Wytwarzanie N-t-butoksąkdrbonąlp-3-aminpptoplonltryOu
W 40 ml absolutnego e/anolu rozpuszczono 1,28 g /10 iioSI/ mrówczanu 3-ayinpproploni/tylu, dodając 3,40 ml /20 iioSI/ dwulzppropąloatąOpaylny w 0°C. Roztwór mieszano przez 10 minut, po czym dodano doń 2,18 g /10 mmoli/ dwuwęglanu dwu-t-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, po czym odparowano pod próżnię, a pozostałość rozpuszczono w 200 ml oc/anu e/ylu. Roztwór przemyto wodą i nasyconym roztworem NaHCO^, a następnie wysuszono nad ^2804 i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,68 g związku /y/ułowego w postaci substancji stałej o /./. 44 - 45°C.
165
B. Wytwarzanie 5-/N-k-btkokbykapbożylo-2-aminoekylo/tetrsco0u
Azydek trój-n-butylocyny i produkt z części A w 110 ml ksylenu ogrzewano w 115°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnię, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie złożonej z 2 części nC6bcaniny 20 t 6 t 11 pirydyna/kwas octowy/wode i 8 części octanu etylu. Do mieszeniny dodano 25 g żelu krzemionkowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto dokładnie mieszaninę rozpuszczalników taką, jak użyto powyżej do rozpuszczenia. Przesącz zatężono pod próżnię, e pozostałość dwukrotnie rozprowadzono w toluenie i całość zatężono. Po dodaniu eteru izopropylowego produkt zestalił się. Po odszcc6nCu produktu otrzymano 1,88 g związku tytułowego o t.t.121 - 126°C.
C. Wytwarzanie chlorowodorku 5-/2-eaino6kylo/k6trecolu
W 20 ml octanu etylu nasyconego HCl rozpuszczono 1,88 g /8,8 mmols/ produktu z części B. Miacsacin^ reakcyjną mieszano przez 3 godznn,, po czyn odsączono powstały osad, Otrzymano 1,04 g związku tytułowego w postaci substancji stałej o t.t. 120 - 129°C /rozkład/.
D. Wytwarzania 2-6cekyOokiomekyOo-1,3,1-krój aOuoro-N-^Ο-/1s-t6kracoOClo-5/6kyOo7 propCożaaCdu
W 15 ml bezwodnego dysepergowano 0,92 g /6,15 mmols/ produktu z części C w atmosferze argonu. Do zawiesiny dodano 5,2 ml /19,6 mmola/ dwu/tPójmekylobCOClo/tPÓjfOuoroac6tsmidu i mieszano eż do uzyskanie przejrzystego roztworu /2 godziny/. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i wkroplono do niej g /6,14 mmols/ chlorku 2-trój fOuoPom6tylo-3-ecekylokOopropConylu, po czym całość mieszano przez 2 godziny w 5 - 10°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnię, e pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto trzykrotnie wodą, rez buforem o pH 4,02 i dwukrotnie solanką, po czym natężono pod próżnię. Po dodaniu eteru izopropylowego produkt zestalił się. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano g substancji stałej o t.t. 157 - 160°C.
Analiza elementarna dla 34S1ol3N5OoS Obliczonot C 17,72, H 3,89, N 22,50, 1 18,31, S 10,30
Stwierdzono: C H 3,80, N F 18,64, S
Przykład XXVII. Wytwarzanie 1,3,3-króJfluoro-2-mepkepkożetyOo-N-[’2-/1S-k6krezolClo-5/6kylo/propionamCdu
W 2,5 al mieszaniny 1:1 stężonego NH4OH/H2O rozpuszczono w 0°C w atmosferze argonu 1,0 g /3,2 mmols/ związku tytułowego z przykładu XXVI. Mieszaninę reakcyjny mieszano w 0°C przez 5 minut, po czym zakwaszono 5n HCl do uzyskanie pH 6 w 0°C. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu zawierającym 5% metanolu /3 x 200 ml/. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono ned Ns2SO4 i zatężono pod próżnię. Pozostałość poddano chromatografii ne 50 g żelu krzemionkowego firmy Merck, stosując jsko eluent metanol/kwas octowy/chlorek metylenu, i 3 , 94. Odpowiednie frakcje połączono i cskzżożo· Otrzymano 0,56 g związku tytułowego o t.t. 162 - 1840C.
Analiza elementarne dle 37Hj,,Ng0SF^· 0,13 H2O
Obliczono, C 30,95, H 3,81, N 25,78, 1 20,46, S 11,80, SH /2,/7
Stwierdzono: C 31,15, Η 3366, N 226,3. F ΣΟ^, S 11,83, SH 12,21.
Przyk ład XXVIII. Wytwarzanie 1,3,1-króJfluoro-N-/3-hydrokbyf6nylo/-Ο-mepk6pkom6tyloppopConamCdu
A. Wytwarzania 33,3,33,—t ró j f luo ro—2—ace ty lo t i omet ylo—N—/3—hy«J ro ke y f enylo/p rop lonam i du
Do roztworu 4,02 g /36,8 amola/ 3-aaiżofeżolu w 250 ml chlorku metylenu dodano 4,Ο4 g /1,3 mmols/ chlorku 2-tPójfOuorom6kyOo-1-ac6kylotiopropConyOu i całość mieszano w -10OC przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przemyto trzykrotnie 1ż HCl i potem raz solankę, po czym wysuszono ned MgSO7, przesączono i zatężono pod próżnię. Otrzymano 4,58 g związku tytułowego w postaci prawie białej substancji stałej o t.t. 148 - 149°^ TLC Rf - 0,73 /octan etylu/chlorek metylenu, 4 t 1/.
165 153
θ. Wytwarzanie 3,3,3-trój fluoro-N-/3-hydroksyf enylo/^-merkaptome tyloponplnndmidu
Do onzłwnol 1,05 g /3,42 mmola/ produktu z części A w 16 ml miasrdniny 1 i 1 wnda/matdnol dodano w 0°C 2,6 ml 14,8 m roztworu NH4OH /38,8 mmola/ i całość miaardno przez 10 minut. Reakcję przerwano w 0°C dodając 10% roztwór KHS04, mieszaninę wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad MgS04, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskano 1,17 g żółtej substancji stałej. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na 250 ml żelu kozemioπknwagn EM-60, stosując jako eluent chlorek metylenu/metanol, 98 i 2. Otrzymano 0,68 g związku tytułowego w postaci prawie białej substancji stałej o tlUl 147 - 57l°Cl TLC Rf - 0,36 /chlorek metylenu/metanol, 95 i 5/.
Analiza elementarna dla 53NO2SOO7 HjO Obliczonoi C 45,30, H 3,85, N 5.21, 5 , S 11,93, SH 11,90
Stwierdzonoi C 45,26, H 3,81, N 5,09, 1 20,82, S U,72, SH 12.31.
Przykład XXIX. Wytwarzanie N-/2-aceUylnUlometyln-3,3l3-trójfllnrn-5-kauopropyloZ-L-norleucyny /izomer A/
Do zawiesiny 2,62 g /20 mmoli/ L-nerlalcyny w 40 ml acetoni^y^ dodano w 0°C 16 ml /60 mmoli/ dwu/trójmetyloslliln/uoójflloroacetdmidu i pozwolono by zawiesina ogrzała się do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją przez 2,5 godziny i w tym czasie substancja stała całkowicie rozpuściła się. Miaazaninj reakcyjną ochłodzono do 0°C i wkroplono do niej w ciągu 20 minut roztwór 4,7 g /20 mmoli/ chlorku 8-uoójfluoromatyln-3-dceUylotioproplonylu w 10 ml aceton^^lu, po czym cdaoέć mlaazann w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Miaazdninj reakcyjną wlano do 200 ml wody i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano 500 ml octanu etylu, dodając solankę w celu rozbicia emulsji powstałej podczas ekstrakcji.
Warstwę wodną wyekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyło solanką, wysuszono nad MgS04 i załężono pod próżnią. Uzyskaną oleistą pozostałość wstępnie zaadsnrbnwdno na celicle. Surowy produkt i mieszaninę z celiuem wprowadzono do kolumny /8 x 30 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, po czym przeprowadzono elucję stosując kolejno 5 l mieszaniny 750 i 250 i 25 heksan/octan etylu/kwas octowy, 2 l miaszdniny 700 i 300 i 25 heksan/octan etylu/kwas octowy i 2 l mieardniny 500 i 500 i 25 heksan/octan etylu/ kwas octowy. Czyste, mniej polarne frakcje zatężono i pozostałość odparowano z heptanem, a uzyskaną białą substancję stałą poddano dwukrotnie rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan. Produkt wysuszono pod wysoką próżnią w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Otrzymano 1,95 g rwiąrku tytułowego /izomer A/ w postaci białego proszku o Gł.
176 - 5780Cl TLC Rf - 0,30 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 30 i 70 i 1/.
/O(_7d - -133,3° /c - 0,6, metanol/.
Analiza elementarna dla C52H58NO4S
Obliczonoi C 43,76, H 5,75, N 4,25, F 17,31, S 9,73
Stwierdzono u C 43.76» H 5,45, N 4,35, F 17,57, S 9,67
Przykład XXX. Wytwarzanie N-/2-dcetylotiomeuylo-3,3,3-Uoóefluooo-5-katdpropylo/-L-norleucyny /izomer B/
Czyste, bardziej polarne frakcje uzyskane po elucjl kolumny w przykładzie XXIX załężono, a uzyskaną białą substancję stałą poddano dwukrotnie krystalizacji z miasrdniny octan ełylu/ heksan. Po wysuszeniu pod wysoką próżnię otrzymano 5l973 g związku tytułowego /izomer B/ o łlUl 583-127°Cl TLC Rf - 0,19 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 30 t 70 t 1/.
,70 +123° /c - 0,63, metanol/.
Analiza elementarna dla C52H58F3N 04S Obliczonoi C 44376, H 7,55, N 4.,5, F H.^, S 9,73
Stwierdzonoi C 44.,7, H 7,45l N 4,29, F S 9,89.
Przykład XXXI. Wytwarzanie N-/3,3l3-toóefluooo-2-merkdptnmeUylo-5-kałnprnpylo/-L-norlaucyny /izomer A/
Do zawiesiny produktu z XXI w 12 ml odtlenlonej wody dodano 3 ml stężonego
165 153
NH4OH. Mieszaninę reakcyjną, która stała się homogeniczna w ciągu, mniej niż 1 minuty, mieszano przez 15 minut. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH około 1,5 za pomocą KHSO4 i uzyskaną wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /2 x 150 ml/. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i stężono. Uzyskaną oleistą pozostałość poddano chromatografii rzutowej w kolumnie /5 x 22 co w' vnypθłnnsneę żel era krzemionkowym, osescic ąc Ja ko eluent heksan/octan etylu/kwas octowy, 65 t 35 t lt Czysee akcje^ tężono,,, p zoztałołć 4ć kilkakrotnie odparowano z heptanem. Uzyskaną białą substancję stałą roztarto z heksanem. Produkt wysuszono przez 18 godzin pod wysoką próżnię. Otrzymano 1,175 g związku tytułowego /izomer A/ w postaci białej substancji stałej o t.t. 96 - 98°C. TLC Tf 0,38 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 40 : 60 : 3/. / ^_7q -43,2° /c 0,60, metanol/.
Analiza elementarna dla CloHl5F3NU3S Obliczono : C 41,37, H 5,67, N 4,83, F 19,84, S 11,16, SH 11,51
Stwierdzono: C 41,68, H 5,42, N 4,52, F Ιθ^,, S Ι^,θ. SS 41.,8.
Przykład XXXII Wytwarzanie N-/3,3,3-aróJfludrd-3-onokaptdmntyld-1-tnaoprdPeld/-L-norleujeny /izomer B/
Do zawiesiny produktu z przykładu XXX w 12 ml ddalnnldnej wody dodano 3 ml stężonego NH4OH. Mieszaninę reakcyjną, która stała się homogeniczna w ciągu 1 minuty, mieszano przez 15 minut. Mieszaninę zakwaszono do pH 1,5 stężonym roztworem KHSO4 i wyekstrahowano octanem etylu /2 x 150 ml/. Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i stężono. Uzyskaną jasnożółtą pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /5 x 12 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu/heksan/kwas octowy, : 60 : 1. Czyste frakcje stężono, a pozostałość odparowano z heptanem i uzyskaną bezbarwną substancję stałą roztarto z heksanem. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 1,16 g białej substancji stałej. Produkt ten poddano dwukrotnie rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/ heksan. Otrzymano 632 mg zwięz^ tytułowego /izomer B/ w postaci bezbarwnych igieł o t.t.
131 - 133°C. TLC Rf 0,26 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 40 : 60 1 2/.
+21,3° /c - 0,71, metanol/.
Analiza elementarna dla Cl0H1FF3U0^S·0,H O°
Obliczono: C 41,53, H 5,65, N 4,84, F 19,71, S 11,09, SH 11,44
Stwierdzono: C 41,55, H 5,61, N 4,85, F 19,14, S 10,99, SH 13,66.
Przykład XXXIII. Wytwarzanie /S/-N-/3,3,3-tróSeludro-2-mθrkaptometylo-1-ketdpropyld/-L-izdleucyne
A. Wytwarzanie N-/2-eznaeldaidoetyld-3,3,3-arójfluoro-1-knadpropyld/-L-izoleujeny
Oo zawiesiny 2,62 g /20 mmoli/ L-izoleucyny w 40 ml aceton^^lu dodano w 0°C 16 ml /60 mmoli/ you/toóSmeaylozilllo/trójfludOdezeteoidu i pozwolono, by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, po czym mieszano ją przez 2 godziny. W tym czasie rozpuściła się około jedna trzecia substancji stałej. Oo mieszaniny dodano jeszcze 4 ml /15 mmoli/ dwu/arójmnteldzillld/trójeludrdacntamiyy i całość mieszano przez 45 minut. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i wkroplono do niej w ciągu 15 minut roztwór 4,7 g /20 mmoli/ chlorku 3-tróSflud0dmetylo-3-ejnaeldtioprdpidnylu w 10 ml aceton^^lu, po czym całość mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Oo uzyskanego przejrzystego, Saznoęóyango roztworu dodano około 100 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /2 x 150 ml/. Połączone warstwy organiczne przemyto 100 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, a uzyskaną pozostałość wstępnie zeadsorbdwend na celicie przed poddaniem chromatografii. Po kilkakrotnym przeprowadzeniu chromatografii, roztarciu i rekrystalizacji otrzymano 1,41 g /R/-N-/3-azeaylotiomnaeld-3,3,3-trójeluord-1-kntopropyld/-L-lcdlnucyne o t.t. 81 - 85°C i [-105,5° /c 0,38, metanol/ oraz 1,56 g /S/-N-/3-ajnaeldtidmeteld-3,323-trójeludro-1-knaoprdpyld/-L-icdleujene o t.t. 111 - 112°C +122,6° /c - 0,38, metanol/.
B. Wytwarzanie /U/-N-/3,3,3-trójeludrd-3-mnokapaomnayld-1-knaopropelo/-L-izdleuzeny
Oo 4zwOθθSny ,1, 4 z/’,5 zmooBa zroodutt, Zbędcceo Zyaeteneolzodoeon 4 z .zzęśc 4 z 41 zO
165 153 pde/zlioleJ wody dodano 3 ml stężonego NH4OH. W ciągu kilku sekund substancja stała rozpuściła się i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1,5 roztworem KHSO4 i wyekstrahowano oCiizi etylu /2 x 150 ml/. Połączone warstwy organiczne przemyto solalklf wysuszono nad MgSO4 i zwężono. Pozostałość poddano JhopmltPgoafii w kpluml1e /5 x 15 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako zluaL hzksal/oJtal zeylu/koas octowy, 75 i 25 i 1. Czysta frakcje zwężono i pozostałość odparowano z hep^nem. Uzyskano 1,265 g białej substancji stałej. Substancję tę poddano trzykrotnie rekrystalizacji i otrzymano 0f83O g związku tytułowego jako dilaezoepizonzru S o ^t. 130 - 131°C. TLC Rf 0f43 /octan zeylu1hzksαn/kwla octowy, 40 i 60 i 1/, [”θ] Do +35,8° /c - 0f03f meezno//t
Aii/Izi zlamzntaona dla C10HlgF 3^038*0,10 H2O 0illJoplOi C Olf53f H 5 N 4,85. F 19,72» S 1 1,71. SH 11,44
Stwierdzonoi C 41,74, H S N 4.76, F 09,39, S ΙΟ^δ, SH 13.47.
Przykład XXXIV. Wytwarzanie /R/-N-/3f1f3-trójflupoo-2-merkaptpnzeylp-3-kzeopoppylo/-L-nooleucyly
Do zawiesiny 1f1 g 0 mo/ll1 o^Uctu° ędąJzrp 0 nlaetrzonOpneozn 0 R z orzyłładu XXXIII /część A/ w 10 nl wody Ooαnp ° ,6 0 / 1 .ężonego0 H4oHH . UiaelnJel 0 .icIo rozpuściła sl ę w ciągu 1 minuty. Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze argonu przez 5 minut w temperaturze OOkpjoozJt Mieszaninę zakwaszono do pH 1,5 roztworem KHS04 i wyekstrahowano octanem stylu /2 x 100 nl/. Połączona ekstrakty organiczne przemyto splαnkąf wysuszono nad MgS04 i zwężono. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnia /5 x 25 cm/ wypełnionej żelzn krzemionkowym, stosując jako eluent heksal/OJtll etylu/kwas octowy, 75 i 25 i 1. Czysta frakcje zatężono i pozostałość odparowano z haptanamt Uzyskano 1,01 g białej substancji stałej. Substancję tę trzeba długo 1 OuklannP° rozcZeać° ° eoellzθ3 ° ekalnzβl ° ρι.ιιζθ0 dla ueunięcia śladowej ilości octanu etylu. Po odsączeniu produkt wysuszono pod wysoką próżnią w 100°C. Otrzymano 0,79 g związku tytułowego będącego d1aatPoeoizomprPR R w postaci białej substancji stałej o ..t. 140 - 142°Ct TLC Rf - 0,39 /octan etylu/heUaan/kwαa octowy, i 60 i 2/. [“tf J . -37,3° /c - 0f35f metalpl/t
Analiza ρΙρηζ^ιοιι dla CloHlgF3NOlS Oblicznoi C OΟf81f, H 5fg1f N F S 11,16° SH 11,61
Stwierdzonoi C 42f18, H 5,67, N 5,02° F 19,36, S 11,48° SH
Przykład XXXV. Wytwarzanie kwasu /SfR/-3-[”/2-aJe.yloeioβeeylp-1f1f3-eróJflupoo-1-Up.oooPOylo1lm1lp7-3-mp.ylp-l-Ulpoploopro
Roztwór 3f2g g /20,3 mmola/ 3-/2f2-doumeeylpptokaykeripnylPlmnno/-3-meey/p-l-kaprpnialu metylu /wytworzonego według schematu Arndeα-Eisertaf jak opisali Ondatti i inni, w J.Mzdt Cham., 18, 1975, str. 761/ w 100 ml mptαnplu potraktowano 40 ml 1n roztworem NaOH /40 mmoli/ i całość mieszano w temperaturze ooUpjooae przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zwężono pod próżnią, a pozostałość roztworzono w wodzie. Roztwór wodny przemyto pctalel etylu, zakwaszono 6n HCl i wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczna połączono, wysuszono nad MrSOof przesączono i zwężono pod próżnią. Otrzymano 6,68 g kwasu 3-/2,2-doumaeylpaeρkaykarbonyloamnlp/-5-latylo-n-Uapronowaro w pp8tacJi przejrzystego p/ajUt
Roztwór 1fg1 g /2,57 mmpll/ tego kwasu w 5 nl octanu etylu pptOlkeooαlp 25 ml 3,2 m roztworu HCl w octanie etylu /80 mmoli/ i całość mieszano w temperaturze poUojooae przez 3 godziny. Przez mieszaninę przepuszczono pęcherzykami azot i zwężono ją pod próżnią. Uzyskaną białą substancję stałą roztarto z eterem etylowym i otrzymano 0,37 g JhlooooodPoUu kwasu 3-αmilo-5-maeylo-n-kapronowagp o etet 125 - 126°^
Roztwór 2,7 g /14,9 mmola/ tego JhlorooodprUu w bezwodnym aJatonierylUf utrzymywany w 0°C, zadano 2,6 ml /14,9 mmola/ dwuizopoopyloaminy i 8 ml /30,1 mmola/ dou/tróe«etylosnlilo/erójfluorpacptamndu i całość nizszno w 0°C przez 30 minut. Następnie do mieszaniny wkoopw ciągu 15 minut roztwór chlorku 2-toóefluooomatylo-1-acetylotiopoppnony/u w 15 ml bezwodnego aJatpnieoylu i poooolonOf by mieszanina ogrzała się do tanpzoatuoy poUpeoope przez
565 553 noc. Mieszaninę reakcyjną iatężwow pod próżnią, a pozostałość rwipulzczwno w octanie stylu i mieszaninę przemyto trzykrotnie ln HCl i raz solanką. Warstwę organiczną wysuezono nad MgSO4, przesączono i poddano chromatografii rzutowej oa 5800 ml żelu, l0olułąc jako klueoo heksan/octan kOylu°kwnl wcoowy, 8 : 5 : Wyodrębniono 8,33 g izomeru S, R jako izomeru szybciej poruszającego się. Surowy produkt roztarto kilkakrotnie z mieszaniną heksan/ octao eOyU- i potraktowano węglem odbarwiającym. Otrzymano 5,7 g związku 0/0utoykgo jako izomeru S,R o ο.ο. 508 - 5030^ TLC Rf 0,34 /heksαn°wcann et/lu°kyas wcaewy, 500 : 500 : 5/. [c< Ją -5840 /c 0,78, meonooU/l
Analiza klemeotaroa dla cl3HooF3NO4· 0,3 H8O
ObUlczwoe: C 44,78, H 5,95, N 4,02. F Ιδ^,, S 9,20
Stwierdzono: C 45,08, H 5,88, N 3,78, F 16,6,, S 4,,51.
Przyk ład XXXVI. Wytwarzanie kwasu /S,S/-3-[/8-ace0ylotlwmk0yle-3,3,3-0rójfUuore-4-ketoprwpyUw°αmlow7-5-mktylw-o-kaprwooykgo
Frakcje, zawierające izomer ywloiej poruszający się i oorz/mane po chromatografii riutwwej w przykładzie XXXV, połączono i iatężooo pod próżnią. Uzyskany pomarańczowy wUeł roztarto kilkakrotnie i maesznnloę heksan/octan sO/Iu i potraktowano węglem odbarwiającym. Otrzymαne 8,0 g związku oytułwwkgo jako izomeru S,S w pwsoaca białej substancji stałej o 0.0. 584 - 805OCl TLC Rr 0,78 /heksan/octan etylu°kyαs wcowyy, 500 : 500 : 4°l
7dją -98,40 /c = 0,89, metano/A
Analiza klemeo0eron dla C5oH8QF3NO4S*0,08 H8O Oilicione: C 45,88, H 5,89, N 4,86, F S 9,30
Stwierdzono: C 45,35, H 5,98, N 33,9, F 56,35, s ^,5^^.
Przykład XXXVII. Wytwarzanie kwasu /S ,R/-3-J/3,3,3-trij fluore-0-mkrkaptomet/le-8-kk0eprwp/lw/amioa7-5-mk0ylo-o-knorooowegw
Zawiesinę 5,0 g /8,9 mmola/ produktu będącego izomerem S,R z przykładu XXXV w wodzie, utri/m/wnoą w 00c w atmosferze argonu, potraktowano 50 ml 5m roztworu NH4OH /50 mmoli/ i całość mieszano przez 5 mio-t. Reakcję przerwano w 00c dodając 540 ml H % KHSO4 i mieszaninę czterokrotnie wyekstrahowano octanem ^/Ι-. Ekstrakty organiczne połączono, w/susiwnw oad MgSO4, przesączono i ia0ężwow pod próżnią. Uzyskano 40 g żółtej substancji stałej. Surowy produkt reakcji poddano chromatografii rzutowej oa 800 ml żelu krzemionkowego, stosując jako elueoo heksan/octan ^/Ι-, 8 j 1. Wyodrębniono 0,65 g związku t/0uteykgo jako izomeru S,R w postaci białej substancji stałej o 0.0. 555 - 5560c. TLC Rf 0,59 /heksan/ octao eoylu°kynl octowy, 500 : 500 : 5/. [^OJq =55,50 /c = 0,89, meoanel°l
Analiza elementarna dla C85H58F3NO3S
Oblicione: C 43,84, H 6,08, N 4,65, F 48,98, S 1056^^, SH 10,97
Stwierdzono: C 43,85, H 6,08, N 4,79, F 48,58, S 104l8, SH U^.
Przykład XXXVIII. Wytwarzanie kwasu /S,S/-3-[”/3,3,3-trółfluere-0-merknotome0/lw-4-knooprwo/Uw/amiow8-5-mk0/lw-o-knprwooyegw
Zawiesinę 0,95 g A,7 0^^/ produktu będącego izomerem S,S z przykładu XXXVI w wodzie, u0rz/oyynoą w ^c w atmosferze argonu, potraktowano 10 ml 5n roztworu NH^OH mmoli/ S całość mieszano przez 5 minuo. Reakcję przerwano w 00c dodając 540 ml 50% KHSO4 i mieszaninę czterokrotnie wyekstrahowano octanem etylUl Ekstrakty organiczne połączono, yyluliwoo oad MgSO4, przesączono i stężono pod próżnią. Uzyskano 5,0 g żółtej substancji stałej. Surowy produkt reakcji roztarto z mieszaniną heksan/octan etylUl Otri/mnoo 0,78 s wi^zUs lytteywβgo jako izomeru S,S w postaci prawie białej substancji stałej o 0.0. 555 - 556°C.
TLC Rf 0,58 /octan k0/lu/heklao/kwal octowy, 500 : 500 : 5/. [OiJQ = +86,40 /c 0,85, mktnowl/l
Analiza elementarna dla C55H4θF3NO3S Obllciwoot C 43,84, H 6,08, N 4,65, F 18,92, S „.i, , SH 10 ,97
Stwierdzono: C 44,86, H 6,86, N 4,68, F 18,34, S 10,22, SH 10,71.
165 153
Przykład XXXIX. Wytwarzania /S iR/-3,3l3-uróefluoru-2“oarkapuooauylU“N-[“3-nauy“ lo-1-/lH“tatoagulllO“5/butylo7pruplutαmldu
A. Wytwarzanie N“fatyluoetuksykarbonylo“L“leucynoaoldy
Do roztworu 3 g /11,3 mmola/ N-fanylonetok8ykeΓbotylo-L-laycyty w 60 ml chlorku metylenu dodano w -20°C w atmosferze argonu 1,24 ml /11,3 mmola/ N“0atylumorfollty l następnie 1,47 ml /11,3 moola/ chluouooówcganu Izobutylu. Powstałą zawiesiną w 220°C pzzzz minut l dodano do niej 20 ml 5,6 o roztworu NH^OH /113 mmoli/ w metanolu. Po 30 minutacn w “20°C reakcję przerwano dodając wodę i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Warstwy rozdzielono, a warstwę wodną wyokstrahuwαno dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano 2,82 g związku tytułowego,
B. Wytwarzanie N-fanyluoetoksykaobonylO“L“leucytunltrylu
Do roztworu 9,25 g /219,86 mnola/ produktu z części A w 100 nl bezwodnego tetrahydou“ furanu dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu 11,83 g /49,65 nmola/ wodorotlenku oetoksykaobutylooulfamyluurójetyloamunlowawo w postaci soli wewnętrznej w 5 równych porcjach przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wprowadzono do kolumny do chromatografii rzutowej l przeprowadzono elucję stosując heksan/octan etylu, 60 i 40. Otrzymano 4,6 g zwlzwlu tytułowego w postaci oleju, TLC Rf 0,57 /octan etylu/heksan, 1 i 1/. [”θΟ70» -49,7° /c 0,82, metanol/.
C. Wytwarzanie /S/-[“3“OetylO“/lH“Uetrazolllu-6/butylu7-karbαoltlatu feny^Enety^
Roztwór 2,98 g /12.10 nnola/ produktu z części B l 6,1 g /18,14 mnola/ azydku trójbutylocyny w 100 ni ksylanów mieszano w 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wprowadzono bezpośrednio do kolumny do chromatografii rzutowej l przeprowadzono elucję stosując 1 l mieszaniny 60 i 40 heksany/octan etylu l 2 l mieszaniny 60 i 40 heksany/octan etylu z dodatkiem 2% kwasu octowego. Otrzymano 2,23 g związku tytułowego w postaci lepkiego oleju.
D. Wytwarzanie chlorowodorku /S/-O -/2“matylopoorylu/- O. “/lH-teuoazolllO“5/naUylO“ aminy
Zawiesinę 2,84 g /9,81 omola/ produktu z części C w 100 nl metanolu z dodatkiem 1,14 ml /19,62 mmola/ chlorku acetylu l 0,28 g 20% palladu na węglu mieszano w atmosferze wodoru /balon/ w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach dodano jeszcze 0,28 g 20% palladu na węglu i 1,14 ml chlorku acetylu. Po 22 godzinach mieszaninę reakcyjną przesączono l odparowano.
Po roztarciu z heksanami otrzymano 1,88 g związku tytułowego w postaci białej pianki.
E . Wytwarzanie /SlR/“2“/acatylotlornaUylo/“3l3l3-uoóefluoro-N-[~3-oatylo-1“/lH-Uaura“ zulll0“5/buuylu7pourlutanldut
Do roztworu 1,73 g /9,9 mmola/ produktu z części D w 22 nl acetoni^y^ dodano w 0°C w atmosferze argonu 0l60 ml /31,36 mmola/ dwy/trójmeuylusllllo/tróefluuooacauanldut Powstały mętny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C l dodano do niej 2,1 g /9,8 onola/ chlorku 2-UoóJfluoooιneUylu-3“acaUyluUl0“ rrorlutylyt Oasnożółty roztwór mieszano przez 2 godziny w 0°C, po czym reakcję rozaowatUl wlewając go do 200 nl wody. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /2 x 250 ml/. Połączone ekstrakty organiczne poddano chromatografii rzutowej, stosując kolumny o następujących wymiarach l następujące eluentyi 90 x 254 mm - 60 i 40 heksany/octan etylu + 2 % kwasu octowego, 90 x 178 nn - 1 i 1 heksany/octan etylu + 0,5 % kwasu octowego, 90 x 305 nn - 1 i 1 heksany/octan etylu + Ql6% kwasu octowego, 50 x 254 nm - 1 i 1 heksany/octan etylu ♦ Ql6 % kwasu octowego. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany otrzymano 1,10 g związku tytułowego jako izomeru S,R o t.t. 188 - 191°0. TLC Rf 0,22 /heksany/octan etylu +
0,5% kwasu octowego/. [~C] Do “ 163,8° /c Ql53l metanol/. Otrzymano także 1,15 g /S,S/“/2“acatylotlooetylu/-3l3l3“toój fluooo“N“[_3-oetylo-1/lH“taUoagolllo“6/“buUylo7roorlU“ namidu o t.t. 180 - 184°C. TLC Rf 0,16 /heksan/octan etylu + 0,5% kwasu octowego/.
+60,6° /c Ql6ll metanol/.
165 153
1. Wytwaytearz żs,R/s3,3,3-l33Jkluyao-Opoeokaptomβtylo-N-^o“^-mβlya6kio/l/-t/srkekrSc lo-5/bukyOo]propCansmCdu
Do zawiesiny 0,98 g /2,8 mmols/ produktu będącego izomerem S,R z części E w 5,65 al odga^wanej wody dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu mieszaninę 1,85 ml stężonego NH4OH i 1,85 ml wody. Po 2 minutach reakcję przerwano dodając nasycony roztwór KHS04 /pH 1,5/ i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej /kolumna o wymiarach 50 x 15Ο,7 mm, 1 t 1 heksany/octan etylu + 0,5% kwasu octowego/. Uzyskano 0,72 g produktu w postaci białej eubstenjjl staejJ. Produkt ten roztarto z haptanorn i wysuszono pod wysoką pró±n±^ w 000^ , trzymano, g związku tytułowego jsko izomeru S.R o t.t. 189 - 193^ /rozkład/. TLC Rf - 0,18 /1 t 1 octan etyOu/heksbny+0,5% kwasu octowego/. [- -97,7° /c - 0,57, metanol/.
AnalCze elementarne dla C1oS16llN5Os·°,1 3S3COO32Hg ObOCczożOl C 39,02, H 5,59, N 22.88, F S 10,10 SH 10,33
Stwierdzony C 39,25, H 5,3,. N 22154, F l/,36, S 10,17, SH 10,62.
Przykład XL. Wytwarzanie /S,S/-1,1,3-tPóJfOuoro-2-mθrkaptoιn6kylo-N-[’3-βekyOo-//1S-tetPscolilo-5/butyOo7propConemCdu
Do zawiesiny 1,034 g /2,95 mmola/ /S,S/-2-/sc6kyOotComθtylo/-^,3,3-kPóJ fluoro-N^^-aekylo-/lH-t6kracolilo-3/bukyOo7pPopiożamidu /wytworzonego w przykładzie XXXIX, część E/ w 6 ml odgezowanej wody dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu mieszaninę 1,95 al stężonego NS7OH C 1,95 ml wody. Po 2 minutach reakcję przerwano dodając nasycony roztwór KHSO4 /pH 1,5/ C mieszaninę wyekstrahowano octanem stylu. Ekstrakty organiczne wysuszono C oczyszczono metodą chromatografii rzutowej /kolumna o wymiarach 50 x 152 mm, 1 t 1 hekssny/octan etylu + 0,5 % kwasu octowego/. Uzyskano 0,76 g białej substancji stałej. Produkt ten połączono z 25 mg produktu z poprzedniej próby c poddano rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/hekseny. Otrzymano 0,69 g związku tytułowego jako izomeru /S,S/ w postaci białej substancji stałej o t.t. 183 - 164°3· TLC Rf 0,14 /1 t 1 heksany/octan etylu + 0,5% kwasu octowego/. [ Oi_7g -34,6O /c - 0,57, metanol/.
Analiza elementarne dla C^H^^N 5OS
0bliccożOl C 36,56, H 5,16, N 22,50, F 18,81, S 1010,), SH
StAierdconol C 38,70, H 5,27, N 22,73, F 17.67 S IO108, SH 111,2.
Przykład XLI. Wytwarzanie kwasu /S,R/- β-[Ο-ecekyOokCom6kyOo-1,1,1-kPóJfluoro-1-ketoppopylo/emino7aeżyloasbłoA6go
A. Wytwarzanie 3-/1,1-dwuoetyloetokbykarbonyloaaCżo/-2-keto-1-dAueco-7-f6ny0obutanu
Roztwór 20,01 g /75 mmoli/ N-//,1-dAum6tyloskOkbykarbonylo/-L-aenyloe0eniży w 150 ml bezwodnego tβkrehydrofurażu oziębiono do -Ο503 i dodano doń 8,3 ml /75 mmolc/ N-metylomorfoliny c 5,8 ml /75 amoli/ chlorompówccenu Czobutylu, po czym całość mieszano w -25^ przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną przesączono do kolby zawierającej dwuscom6ksż /wytworzony z 15,46 g czyli 240 mmolc N-mety0o-N*-żCkPO-N-nCkrozoguanCdyży/ w 300 ml bezwodnego eteru w -76033 pozwolono by mieszanina ogrzała się do -5°C i mieszano ją przez noc. Zimną nCnę reakcyjną przesączono, e przesącz przemyto wodą, nasyconym roztworem NeH3Ol C solankę. Warstwę organiczną wysuszono ned MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskany czerAonawobpąc0Ay olej roztarto z zimnym eterem naftowym c otrzymano /7,7Ο g jesnobrązowej substancji stałej. Roztwory macierzyste zetężono C odstawiono, uzyskując drugą porcję produktu, to jest 1,96 g jasnożółtych kryształów. Łącznie otrzymano 16-38 g związku tytułowego w postaci brązowawej substancji stałej o t.t. 87 - 90^. [Oi ^0-32 »2° /c - 1,/5, metanol/.
B. Wytwarzanie 3-/Ο,2-dwua6 tyOoetokbykerbożyOoamino/-7-f Θny0ooaś0eżu metylu
Do roztworu H,^ g /42,4 mmolc/ produktu z części A w 300 ml metanolu wkroplono roztwór 1,57 g /6,62 mmolc/ benzoesanu srebra w 200 ml trójetylosainy i mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Po dodaniu 5 g węgle aktywnego mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym ją przesączono, e przesącz zatężono pod próżnię. Uzyskany czerwonawob^165 153 zowy olej rozprowadzono w eterze i mieszaninę przemyto wodę, 10% roztworem KHSO4, nasyconym roztworem NaRODg i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnię. Otrzymano 55,75 g związku tytułowego w postaci beżowej substancji stałej o UlUl 50 - 52°^ /OĆ.D - -2,0° /c - 1,15, metanol/.
Analiza elementarna dla C16H23NO4 Obliczono i C 67,52l H 7,90, N 4,76 Stwierdzono 1 C 65,48, H N
C. Wytwarzanie kwasu 3-/8,2-dwlmaUyloθtokaykarbnnylnamlno/-4-fanylomaałnwego
Roztwór 11,0 g /37,5 mmola/ produktu 5 zęśóc1 5 w 205 m1 autnnmUl nurdaUtOdnnl 55 .1' ln roztworu NaOH /75 mmoli/ 1 całość m5cłszdo w jθmpua5tarzθ pokojowej pjzaz n,5 godziny. M1.1 azdninj reakcyjną zatężono pod próżnię, a znzoatdłość oorzoowadrnno w wodzie i miaazdnCnj przemyto dwukrotnie octanem etylu. Warstwę wodną zakwaszono 6n HCl i wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, wlsuaronn nad MgSO4, pozaaącrono i załężono pod próżnię. Otrzymano 9,97 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o UG 95 - 97°0. /ΎΧ _7d - -13,5° /c - 0,77, metanol/.
Analiza elementarna dla C15H21NO4*0,48 H^
Obliczono 1 C 68,76, H 7,79, N 4,86 Stwierdzono 1 C 62,65l H 7,45, N 4,17.
D. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 3-d5Cnn-4-fenylomdałnwagn
Roztwór 9,45 g /33,8 mmola/ produktu z części C w 100 ml octanu etylu potraktowano 310 ml
3.2 m roztworu HCl /992 mmole/ w octanie etylu i całość 5iesrann w temperaturze pokojowej zoraz 3 godziny. Produkt odsączono, przemyto eterem i wysusrnnnl Otrzymano 5,96 g związku tytułowego w postaci stałej substancji stałej o t.t. 045 5 0^C^£>oC.
/~C]_7D ♦ 6«7° /c 1,43, metanol·/.
Analiza elementarna dla 0^4^.0,1 H°0
Obliczono i C 55,24, H 6,58, N 6,37, Cl 16,31
Stwlerdzonoi C 77,24, H 6,45, N 6,,7, Cl 16,01.
E. Wytwarzanie kwasu /S,R/- β -,^'H-dcatlmotComatyln-3,glg-łoójfllOOo-1-katopropylo/d5Cn£^fβnllolnasaowego
Roztwór 5,0 g 23,(1 momdaW ro^ktu1 1 zęśśi1 5 w 005 l1 ceutGcłrlyl1 zcjęCnnnw o1 °0C i dodano doń 4,05 ml /23,3 Blmmnld ety1m0wulcznJonz1onminy 1 123 3 ml /46>3 rnoola/ dwu/trjj5etylosCliln/łrójfllOondcatd5Cdl , po czym całość mCaazano w 0°C przez 30 minut. Następnie do 5iaaraniny w^oplono roztwór 5,45 g /23,2 mmola/ chlorku 8-trójfllornmłtyln-3-acełylnłCozoopionlll w 20 ml aceton^^lu i pozwolono, by miasrdnind ogrzała się do temperatury pokojowej zrraz noc. Mieszaninę reakcyjnę zatężono pod próżnię, a pnrnataanść rozprowadzono w octanie etylu i miasrdnCnj zozamytn 1n HCl /dwukrotnie/, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, porasącronn i stężono pod próżnią. Uzyskano 14,8 g ciemnożółtego oleju. Surowy produkt roztarto trzykrotnie z mCasrdninj heksan/octan etylu i potraktowano węglem odbarwiającym w octanie etylu. Otrzymano 8,96 5 tsnożóaUte1 ^stancji 1 tałej.1 uubstancję tę poddano chromatografii rzutowej na 21 żelu koremConknwegOl stosując miasranCnj 125 i 75 i 1 heksan/octan etylu/kwas octowy dla wyeluowdnCd izomeru S,R, a następnie 5Ceszab ninę 150 i 75 i 1 octan etylu/heksan/kwas octowy dla wyelunwdnia izomeru S.S. Otrzymano
1.2 1 rn5arlw ,,,, h 1 5 ^bcjC 1 ι^^'ιυο 1 1 1 1 ^meru 1 1 daż1w 1 rnmarrów ,,S i S,R roztarto z mCeardniny heksan/octan etylu i uzyskano 1,05 g izomeru S,R i 1,65 g izomeru S,SlRnztwnoy 5dcierrlata z oorciardnia izomeru S,S połączono z frakcjami mieazdny5C i tę 5Ceazdninę poddano chromatografii w sposób opisany powyżej. Wyodrębniono 0,41 g izomeru S,R i 0,9 g izomeru S.S 1 uzyskano 1,25 g fi^^k^ji mCeardnlchl Frakcje te połączono z roztworami 5dciarzysłl5i z rozcierania izomeru S,R i poddano chromatografii, jak opisano powyżej. Wyodrębniono 1,34 g izomeru S,R, 0,31 g izomeru S,S i 0,6 g frakcji miasranychl Różne frakcje S,R połączono i uzyskano 8,88 g substancji. Różne frakcje β,β połączono i uzyskano 2,47 g substancji. Izomer S,R roztarto z 5Caaraniną heksan/octan etylu, potraktowano węglem odbar24
165 153 wiającym w octanie stylu i poddano raktąe/aOizacji z mieszaniny octan stylu/heksan. Otrzymano 1,31 g związku tytułowego jako izomeru S,R w postaci białej substancji stałej o t.t, 171 - H^C. TLC 0 r 0,28 /heksan/ octan etylu/kwas 0^0^1 10» 1 000 » 1/.
[~dJ0 -111,5° /c - 0,7O, matanpll8
Analiza elementarna dla Cl7Ol8F3NO4S Obliczono» C 50,92, Η N 3,/1, F S 8,50
Stwierdzono» C H 4,71, N F 14^0, S 8,61
Przykład XLII8 Wytwarzania kwasu /S.S/- β -[“//-a/atyOotipyetyOo-3,3,3-tróJfluoroyatylp-1-ketpptopylp/dylnρ7fanąlρmaeaooagp
2,47 g izomeru S,S z przykładu XLI /część E/ roz/arto z mieszaniną heksan/octan etylu, potraktowano węglem odbarwiającym w octanie etylu i poddano rekrystalizacji z mieszaniny oc/an etylu/heksan. Otrzymano 1,39g związku tytułowego jako izomeru S,S w pos/aci białej substancji stałej o /./. 160 - 162°^ TLC Rf 0,17 /heksan/octan e/ylu/kwas oc/owy,
100 « 100 1 1/. [~CkJQ = +103,2° /c = 0,69, ^lyt/nnP/.
Analiza elementarna dla C10H18NF304S'°»25 H’O Obliczono» C 00l31, H 4,88, N 3,7/, F 04,92, S 8,39
Stwierdzono» C O0,O/, H 4,7/, N 3,90, F 04,53, S θ^δ.
Przykład XLIII. Wytwarzanie kwasu /S.R/- -3,3,3-^“/trójffuoro-2-rnerkaptoma/ąOρ-1-ketopropyOp/ayinp7fθnąloydsapoago
W 10 ml 5 m roztworu NH4OH /50 yypOi/ rozpuszczono w 0°C w atmosferze argonu 0,81 g /2,1 ympla/ produktu z przykładu XLI i roztwór mieszano przez 5 minu/. Reakcję przerwano w 0°C dodając 150 ml 10 % KHSO4 i mieszaninę wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnię. Uzyskano 0,94 g żółtej substancji stałej. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na 300 ml żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę 1 » 1 heksan/octan etylu + 0,5% kwasu octowego. Otrzymano 0,46 g białej substancji stałej będącej mieszaniną żądanego produk/u, to jes/ izomeru S.R i izomeru S^. Mieszaninę tę rozdzielono me/odą preparαtyonaj wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami /HPLC/, stosując mieszaninę 50% /90% metanolu, 10% wody + 0,1% kwwas Η/tJflooPtpρt/poeoP 1 55% «wdy,
10% yatanpOu + 0,1% kwasu ttójf0uproo/tpwegol z szybkościę 63 olynnu/ąę. yyodrbbnlono 0,36 g tytułowego izomeru S.R w pos/aci brązowej substancji stałej o /.t. 208 - 210^.
TLC Rf 0,19 /heksan/oc/an e/ylu/kwas octowy, 100 » 100 » 1/. [o( -38,9° /c 0,70l metdno0/8
Analiza elementarna dla C^H^F^OjS·0l/5 H’O Obliczono» C 49,47, H 4,90, N 4,12, F 16,77, S 9,43, SH 9l/3
Stwierdzono» C 49,21, H 4,48, N 4,04, F 16,40, S 9,0/, SH 9,49.
Przykład XLIV. Wytwarzanie kwasu /S,S/- β -£'/ 3,3,3-ttóJflupto-/-markαptpya/ylo-1-katopropylo/aminplfanylomasłpoago
W 20 ml roztworu NH^OH /100 mmoH/ rozpuszczono 1,/7 g /3,3 yyolal izomeru S,S z przykładu XLII i roztwór mieszano w 0°C przez 5 minu/. Reakcję przerwano dodając 10%
KHSO4 i mieszaninę wyekstrahowano czterokrotnie octanem etylu. Ekstrak/y organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Uzyskano 1,16 g żółtej pozostałości. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na 200 ml żelu krzemionkowego, stosując jako eluen/ heksenlp//an e/ylu/heksan, 100 » 100 » 1. Wyodrębniono 800 mg białej substancji stałej. Produkt ten rozarto z mieszaninę heksan/octan e/ylu. Otrzymano 720 mg /y/ułowego izomeru S,S w postaci białej substancji stałej o /./. 177 - 178°C.
TLC Rf 0,10 /heksan/oc/an e/ąlulkode octowy, 100 » 100 » 1/. C<+41,6°, /c 0,55, matαno0/8
Analiza aOamantarnd dla C^^f^S .0,06 H’O Obliczono» C Η9,08, Η ^δ,, N Α,^, F 16,94, S 9,53, SH 9,63
Stwierdzono» C 40,11, Η , N 4,03, F 16,56, s 9.47. SH 9,74.
165 153
Przykład XLV. Wytwarzanie /S/“3“hydroksy“N“/3l3,3-trójfluuru-2“mao0ertuoaUylO“ “1“ketupourylo/“L“tyrugyty
A. Wytwarzanie /S/-3- hydouksy“N“/2-acatylotlooetylU“3,3l3“ toójfluuru“1“katuprurylo/-L-tyrazyny
Do zawiesiny 2,:37 g /12 mmoli/ 3—hydroksy—L—tyrozyny w 25 ml βcθtotltoylu dc^c^^r^<u w O°C 16 ml /M mmoli/ dwuut ró j t ylo β i 11 lo/1 rój f lu oroa ca t a m idu i zawiesinę 6 godzin w temperaturze pokojowej. Po ochłodzeniu do 0°C dodano do niej roztwór 2,81 g /12 mnoli/ chlorku 2“toóJflyoΓoιnθtylo-3-θcetylopruplunylu w 5 nl acetonitrylu i nlaogatlni reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do około 150 ml 1n HCl i dwufazową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 oinuu, po czyn wyekstrahowano ją octanem etylu /2 x 200 ml/. Połączone warstwy organiczne przemyto 200 ml wody i 100 nl solanki, wysuszono nad MwSO4 i zaiężono, uzyskując oleistą pozostałość. Po kilkakrotnym przeprowadzeniu chromatografii otrzymano 1,71 g /R/-3“hydoukoy“N“/2“ecetylo“ tlunatylU“3l3l3“tcóJfluoro-1-keturoupylo/“L“tyrozyty w postaci białej pianki o OcJo “6,5° /c 0ll6, metanol/ oraz 1,63 g /S/“3“hydoukoy“N“/2“acatulotlunetylO“3,3,3“toóJ fluoro-1-ketopoopylu/“L“tyouzyty w postaci prawie białej amorficznej substancji stałej o 1.1.175 - 184°C [ 0Χ_7ο· +106,3° /c 0,49, metanol/.
B. Wytwarzanie /S/“3-hydrukoy“N“/3,3,3“toójfluueo-2-merkaptomatylu“1“katuroupylo/“L“ “tyrozyny
Do zawiesiny 1,4 g /3,54 mmola/ izomeru S z części A w odt^^onej wodzie dodano 2,5 nl stężonego NH4OH l mętną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 minutę, po czym dodano do niej nasycony roztwór KHSO4 aż do uzyskania pH 1,5. Kwaśną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /2 x 125 nl/, a połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 l zalężono. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /5 x 12 co/ wypełnionej żelem kogamlonkuwym, stosując jako fazę ruchomą octan etylu/heksan/kwas octowy, 55 i 45 i 2. Najczystsze frakcje zalężono l uzyskano 397 mg białej pianki, którą poddano chromatografii w kolumnie /5 x 12 co/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą octan etylu/heksan/octan etylu, i 60 > 2. Najczystsze frakcje zalężono, a uzyskaną plan^watą pozostałość poddano odparowywaniu z toluenem, harιatao, chlorkiem metylenu i heksanem. Produkt ronno dokładnie z heptanem l pentanem, po czyn wysuszono przez oc c oo4 ysook 4 różnił4 4 ^^ratu^e4 uoUeUłaet· Otrzymano 780 ng tytyłowego izomeru w OPU0usi oaouOflcgtJ ssUsOuanJe ^iSoJ 4 t... 103 - 1O7°C /rozkład/. [O] J - +52,5° /c - 0,66l metanol/.
Analiza elementarna dla C13H14F3N0gS*0,42 H2O Obliczono i C 43,28, H 4,14, N 3,88, F 16,8Q, S 8,89, SH 9,17
S twierdzom: i 43l6l, H 4l4Ql N 3,65, F 15,63, S 8,90, SH 9,67.
Przykład XLVI. Wytwarzanie /R/“3-hydrokay-N-/3,3,3-trójfluurO“2“Oao0apuomatylo-1-kaUorourylo/“L“lyrugyny
Do zawiesiny 1,5 g /3,8 mmola /R/“3“hydouOoy“N-/2“aceuyloulooetylo-3,3,3-trójfluurO“1kauopropylu/“L“tyouzyny z przykładu XLV /A/ w odtlenlunae wodzie dodano w temperaturze pokojowej 2,6 nl stężonego NH4OH i mieszaninę mieszano przez 1 minutę, po czym dodano do niej nasycony roztwór KHSO4 aż do uzyskania pH około 1,5. Kwaśną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /2 x 125 nl/, a połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 l zaiężono. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /5 x 15 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą octan stylu/heksan/kwas octowy, 55 1 42 i 2. Czyste frakcje zaiężono i pozostałość odparowano z heksanem, uzyskaną substancję stałą roztarto z heksanem l poddano rekrystalizacji z mieszaniny lzopro^^l/heksan. Substancję krystaliczną rozdrobniono na miałki proszek l mieszano z lieplanem przez 3 godziny dla usunięcia lgoprorβnolu. Produkt odsączono, przemyto heksanem i wysuszono w 95°C pod wysoką próżnią przez 24 godziny. Otrzymano 586 0g tytułowego izomeru R w postaci białego proszku o 1.1.176 - 177°7t Z CiJu +2,5° /c 0,32, metanol/.
Analiza elementarna dla Cl3Hl4F3N06S·Q,16 HgO
165 153
Obliczono: C 43,85, H 4»05. 4 3z93, 4 16,16). , 9(00( SH 9,29
Stwierdzono: C 43,99, H 4z 22, N 3.79. F 15 ,60, S 8z Θ7, ZH 10,52.
Przyk ład XLVII. Wytwarzanie kwasu /StS/- -[“/323,3-tr^Sfluoro-2-onokaraometyld-1-kntoprdpeld/amlno/cykldheksyloprorldnowngd
A. Wytwarzanie N-/3-azetylotlometelo-3,3,3-trój f luoro-1-kntorrdpylo/-L-cykloheksyloalaniny
Oo zawiesiny 2,6 g /H·, SKaooa/ L-cykkohskeyloaminy w 35 ml aceton^^lu odanoz z 0oC
12,2 ml Z/»£^.,> mmooi/ dyoytrOJsonaeodZilio/tarJJeuudooeznaeOdd i zzaweelnę mieszano przez 6 godzin w temperaturze pokojowej - została znaczna ilość substancji stałej. Po ochydyzznlu mieszaniny reakcyjnej do 0°C wkupiono do niej roztwór chlorku 3-aoóSfluoooonayld-3-ecnayldrrdridnelu w 10 ml acetoni^y^ i całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną i stanowiącą jasnożółty roztwór, rozdzielono między 150 ol octanu etylu i 150 ol 1n HCl. Warstwę wodną wyekstrahowano 150 ol octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą /2 x 400 ol/ i solanką /200 ml/, wysuszono nad MgSO4 i stężono, uzyskując oleistą pozostałość. Po przeprowadzeniu dwukrotnie zhnomeaogoafli i kilkakrotnie rekrystalizacji otrzymano 1,7 g /R/N-/2-ajntyldtldnnaylo-3,3,3-aróJeluord-1-kntopooryld/-L-zeklohnkzyloalanine o t.t. 142 - 145°C i “”c.D0 -135,1° /c - 0,37, metanol/ oraz 2,19 g /U/-^l-/2-ecetyldtionnteld-3,3,3-toóSfluord-1-ketopropylo/-L-zeklohekzyldaleniny o t.t.
106 - 109°C i “~C( _70“ +97,2° /c - 0,36, metanol/.
B. Wytwarzanie kwasu /S,S/- C -/'/3«3,3-toójfluoro-3-mnokaztoontylo-1-knadrrdpylo/ enino7zeklohβkβylopropionowngo
Oo zawiesiny 1,734 g /4,69 onola/ izomeru S z części A w odtlnnionej wodzie dodano w temperaturze pokojowej 3,1 ml stężonego NH^OH. Substancja stała prawie natychmiast rozpuściła się i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Odczyn miesza niny doprowadzono do pH około 1,5 dodając nasycony roztwór KHSO^ i mieszaninę wyekstrahowano 200 ol octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i stężono. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /5 x 15 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, ztdzyJąc jako eluent heksan/octan naelu/kwaz octowy, 80 : 20 : 2. Czyste frakcja zatężono, pozostałość odparowano z heptanem i uzyskaną białą substancję stałą roztarto z heksanem. Produkt wysuszono pod wysoką próżnię przez 18 godzin. Otrzymano 1,26 g tytułowego izomeru o t.t. 141 - 143°C. /“C.D= +13,6° /c 0,85, metanol/.
Analiza elementarna dla Cl3H3oF3NO3S Obliczono: C 47,70, H 6,l6z N 4,28, F 17,41, S 9,79, SH 10,10
Stwierdzono: C 47,61, H 6,15, N 4,112 F 17,24, S 9,49, SH 1^1.,1^7,
P r z y k ł a Z LWII.z eaowocannn z wasuz S,·”/-^ “Z”/,»,,3“OrSelUood-32oeokapatomeaelo-1-kntopodpylo/emind/zekldhnkzeloprdplondwegd
Oo zawiesiny /R/-N-/2-acntylotiometylo-3,3,3-toój eludrd-1-keaorodrelo/-L-cekldhekzyloalaniny, wytworzonej jak opisano w przykładzie XLVII/Ą/ w 10,5 ni odt^^onej wody dodano w temperaturze pokojowej 2,6 ml stężonego NH^OH. Substancja stała prawie natychmiast rozpuściła się i powstały roztwór mieszano przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 1,5 nasyconym roztworem KHSO4 i iyceZkan zawiesin wyθkntzaOenooe ozoło 250 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgS^ i zaeążono do raw^z beynsJ substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii w kolumnie /2,5 x 20 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą octan naelu/hnkzen/koaz octowy, : 20 : 2. Czyste frakcje stężono, pozostałość odparowano z heptanem i produkt roztarto z heksanem. Otrzymano 858 og tytułowego izomeru S,R w postaci białej substancji stałej o t.t. 116 - 118°C. “~CLjQ - -47,2° /c - 0,65, metanol/.
Analiza elementarna dla Cl3H20F3N03U Obliczono: C 47,69, H 6,16, N 4 .„z F 47,411 S 9.79 , SH ,0,,4
Stwierdzono: C 47,89, H 6,29, N 4 ζ,^ F 46,761 7 9,66 , SH ,0.,0.
165 153
Przykład XLIX. Wytwarzanie /R/bNb/2bdcetllotiomβtylo-3,3l3-tróefluoro-1bkatnzoOb pylo/-Lbtlonzyny
Zawiesinę 2,72 g /15 mmoli/ L-tyrozyny w 50 ml bezwodnego acetoni^^u ochłodzono do 0 - 5°C w atmosferze argonu i dodano do niej 12 ml /45 mmoli/ dwu/toójmełllosililn/trójflunrndcatd5CdUl Mieszaninę reakcyjną 5iasrdno i zorwnlnno, by stopniowo ogrzała się do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach do 5Caaraninl dodano 3 ml dwu5atlloformamCdu i całość mceazano pozar noc w temperaturze pokojowej. Ponieważ 5CearanCna reakcyjna ciągle stanowiła rzadką zawiesinę, więc dodano do niej jaazcra 2 ml dwumałylofooma5Cdu i całość mCaazano zrrer 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 5 ml dwu/tośj5atlloaClClo/toóefluorodceła5Cdu powstał prraJrrlaty roztwór w ciągu 2,5 godrCnll Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0 - 5°C i w/kroplono do niej roztwór 3,52 g /15 mmoli/ chlorku 2btrójfluooometylObg-acetylnpropionllu w 7 ml acłtnnCtrllu i mCaazaninę stopniowo ogrzano do temperatury pokojowej. MiearanCnę reakcyjną odparowano do alrnpnwatej zorosłdaościl którą onzdzCalnno między 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu /4 x 75 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 75 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Jako pozostałość uzyskano 52,7 g żółtej substancji stałej. Połączono ją z 2,5 g surowego produktu ołorl5 ego w innej próbie. Surowy produkt /13 g/ poddano chromatografii rzutowej na żelu koramionknwlm /stosunek żelu do związku 120 i 1/, stosując jako alułnł octan etylu/heksany/kwas octowy,
100 i 100 i 1. Otrzymano 2,29 g szybciej e^ującego diaateoaoizn5aru /izomer A/, 2,32 g 5iaazdnCny obu diaataoaniznmeoów i 1,88 g wolniej e^ującego diaataołoizomarl /izomer B/. Substancję uzyskaną w ilości 2,29 g roztarto z mCeazanCnj 1 i 1 octan ełylu/haksdnl i otrzymano 1,25 g czystego izomeru A i 0.63 g roztworu maclarzyetego zawierającego oba izomery, w podobny sposób 1,88 g substancji potraktowano mCeszdnCnj 1 i 2 octan etylu/heksany i otrzymano
1,2 g czystego iizomru 8 i 0,38 g roztworu macierzystego zawieratecθgo izomer 8.
Po krystalizacji frakcji 2,31 g z miesrdnCnl 1 i 1 octan łtylu/hakaan uzyskano 0,8 g czystego izomeru A i 1,5 g miaazanCnl izomerów A i B. Połączone frakcje 5Caazdna w ilości 2,71 g poddano dwukrotnie chromatografii w takich samych warunkach i uzyskano 0,41 g czystego Czo5ab ru A i 1,14 g czystego izomeru B. Porcje 0,8 g, 1,25 g i 2l41 g czystego izomeru A połączono i roztarto z heksanami zawierającymi kilka kropel octanu etylu, po czym poddano rekrystalizacji z 5CłazanCnl 1 i 1 octan łtyll/heksanll Otrzymano 1,8 g tytułowego izomeru R w postaci krystalicznej substancji stałej, o tlłl 202 - 82400l /~^_7d “85,7° /c - 1,0, metanol/.
Anamcrd elementarna dla O55H16FgNOgS OblCcrnnn: C 47,49, H 4,25, N 1 F 15,02, S 8 ,45
Stwierdzonoi C 47,55, H 4,16, N F 54,72, S
Przykład L. Wytwarzanie /S/bN-/2bacełllnti05atlln-3,3,gbłróeflunoob1bkałnpoozyb lo/-Lbtyrnrlny
Porcje 1,2 g i 1,14 g czystego izomeru B z przykładu XLIX połączono i onrtdrtn z heksanem zawlerającym kilka kropel octanu etylu. Otrzymano 2,2 g tytułowego irnmaol S w postaci białaj substancji stałej o Gt. 170 - l7gOCl /'/c - 5,2l metanol/.
Analiza elementarna dla
Oblicronn: C 47,49, H 4,25, N 3,69, F 15,02, S 8,45 stwierdzonoi C 47,49, H 4,22, N 3,67, F 14,67, S 8,27
Przyk ład LI. Wytwarzanie /R/bNb/g,3,3btrójfluooo-8-mθrkaptomθtllo-5bkatnzrnzylo/bLbtyrnrlnl
Zawiesinę 1,66 g /4,4 mmola/ izomeru R z przykładu XLIX w 2,8 ml stężonego NH4OH i 6,2 ml wody 5Ceszdnn w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu zrzaz 7 minut. Powstały przejrzysty roztwór zakwaszono 5% roztworem KHSO4 do pH 1,5 i wyekstrahowano 75 ml octanu etylu i następnie 3 x 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 75 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Jako znznstałnść uzyskano 1,48 g białej krystalicznej subsłdnb cji stałej. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym /stosunek żelu do związku 240 i 1/, stosując jako eluent octan atylu/hekednl/kwda octowy, 100 i 100 i 1.
565 553
Oorz/mnow 5,38 g t/tutoyego izomeru R w postaci białej kryltaliczoej substancji stałej o t.t. 804 - 006oCl /~OiJ0 +5,80 /c = 8,o, nk0aoel°l
Analiza elementarna dla C53H4HF3NOHS
Obliczono: C 46,89, H 4,56, N 4,55. F 56,9l, S 9,50, SH 9,60
S0wlekrzonwι C 46,30, H 4,08, N 4,04, F 86,6l, S 9,58, SH 9,86.
Przykład LII. Wytwarzanie °S°-N-°3,3,3-orójfluwrw-8-Berkaotwme0/lw-8-keooorwo/lw/-L-a/rwi/oy
Zawiesinę 8,05 g /5,4 nnola/ ieokruu S z rz/ył^-u S s ,5 S u 1 otęWoeθOo NH^HS S /1 wody mieszano w okmpeρaouρze pokojowej w atmosferze argonu przez 7 godzio. Przejrzysty roztwór zakwaszono 550 ml 5% roztworem KHSO4 i wyekstrahowano 75 ml octanu et/lu i następnie 4 x 50 ml wconou et/lu. Pouczone ekstrakty organiczne przβmytw H0 ml lolaokl, w/luszwow oad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 5,95 g prawie białej substancji stałej. Surww/ produkt poddam chromatografii rzutowej oa 400 g żelu krzemionkowego, ltolułąt jako ^-^0 octan etylu°heklao/°kwas oc0ey/, 500 : 500 : 5. Otrzymam 8,50 g tytułowego izomeru S w postaci białej krys0aliczoeł substancji stałej o 0.0. 584 - 5870^ [Ci Jo · +59,00 /c 5,0, mk0nool/l
Analiza klenkooaρoα dla C83H5HF3NOHS
Obliczono: C 46,89, H 4,58, N 4,55, F 46,9l, S 9,50, SH 9,80
Stwierdzono: C 46,38, H 4,53, N 4,5^^, F 46,73, S 9,37, SH 9,44.
Przyk ład LIII. Wytwarzanie /S,S/-3,3,3-0rójfluoro-0-nkPknptwnkt/lo-N-[0^^/8H-lodolilo-3-/-5-/5N-tktρaiolile-5/e0ylo/oroplwoαnldu
A. Wytwarzanie chlorowodorku /S/- O.-/lH-0e0razolilo-5/-lH-lndolilo-3-/etyloaminy
Do roztworu 7,7 g /85,48 N°8,8-dyumk0/lok^^l»βykarboo/lo°-L-0P/ptofαou w 550 ml chlorku η^/^ου dodano w ^^C w atmosferze argonu 8,79 /05,H8 mnola/ N-mk0/loneρfwlloy i następnie 3,35 ml /85,48 mnoln/ chloρwnρóyczaou iieiutylUl Powstałą zawiesinę mieszano w -800c przez 55 niou0 i dodano do niej 45 ml 5,6 m roztworu NH3 /050 omwla° w me0aowUul Po 30 nioutach w -800C reakcję przerwano dodając wodę i mieszaninę ogrzano do oenoera0uρy pokojowej. Warstwy rwidilelwow, a warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne y/susiwoo nad MgSO4 i odparowano. Uzyskano 8,9 g białej substancji stałej. Po rekrystalizacji z οΙ^^οΙο/ octao e0ylu°hkklno/ w0riynaow 6,6,g N-°l,5dwuoe0lloktoklykaρbwo/lo/-8-tr/poofaooanldu.
Oo roztworu 50,5 ml /75,56 mimla/ 0Pójet/loanio/ w 40 ml benzenu w ^C w atmosferze argonu dodaoo w ciągu 30 miout roztwór 6,5 g /37,58 mnola/ mktlleknρinmaoanou chloρolulfwoylu w 70 ml benzenu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 miou0 w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 55,8 g /58,79 mmola/ N-°5,5-dwunetyloktaksykarbonylo/-L-t ryptofanoamidu w m nl bezwodnego tktrnhydρwfuρnou mieszaninę mieszano przez 5 godzinę. Mieszaninę wprowadzono do koluno/ /50 x 558 mm/ do chromatografii rzutowej i przeprowadzono elucję l0wsułęc mieszaninę 60 i 40 heksany/octan etylu. Otrzymam H,08 g N-/4,8-dyumetylweowklyknrbwoylw/L-trlOtwfamoi0rylu w pwltnci białej substancji stałej. TLC Rf-l,98 /octan k0/lu°hkklaoy, m./ [~OiJą· -35,θ0 /coC^, me0aml/.
Roztwór 0,H0 g /8,48 mmwln/ tego nitrylu i 4,85 g °50,78 mmwla° azydku oρójbu0llwcloy w 80 ml ks/lenów maksinow w 900c przez 5 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę wprowadzono bezpośrednio do kol-mo/ /50 x 803 mm/ i przeprowadzono elucję ltwlujęc 8 l siiezanOno 10)44 Sekslao/°oton stylι s S% S wam sctowyeo Sil mieszaniny 3jl octan etylu/ heksan/ +8% kwasu wcowyegwl Otriymnm 8,95 g °S°-[82-°5H-aodwlilw-3/-/8H-teorazolilw-5-/etylw7kαρiαninianu, 4,5-dwune0/lwkt/lu w postaci białej substancji stałej. TLC Rf-0,09 /60:40 heksaol°ectno et/lu + 8% kwasu octowego/. OoLJd ♦ 0,83O /c 0,75, metami/.
ni wc0nou e0/lu oalycwm w 00c gazow/m hc/ i do roztworu dodam 7,4 ml aoizolu i następnie 5,04 g /3,77 mmwln° roztwór /S/-[0-/5H-ioθwlwla-3/-4-/4H-tetraiwiilw-5°ktllw7 karbo(βΙο^ο- 8,5-dyumk0yiwktylu w 7 mi octanu eoliul Powstały roztwór mieszano w ^c przez 5 goΟg3 Ο31 dzinę i alllnza metodą TLC wykazała boak substancji wyjściowej. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość odparowano z Jhlpokizm metylenu i eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 0,95 g Jhlorpwodpoku /S/- O -1lH-.zeoαzplilo-5/-/1H-oudplnlp-3/zeyloαmnny w postaci jasnob^zowaj substancji stałej.
B. Wytwarzania spln kwasu /2S1-toójfluprpmztylo-3-aJzty^lp.nrpoppiplpwzgp i efedryny.
7,18 g /13f2 mmp/l/ kwasu 2-toóJfluocomθeylo-1-acθtylptnpprponplPoagρ w 100 ml atzou zadano 2,73 g 11gfg mmola/ 1s, 2R1-1♦1-zfzdoyny w 100 ml eteru i mnzaollnlą pozostawiono na 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i uzyskano 5,37 g substancji stałej. Substancję tę poddano rekrystalizacji z octuu etylu /4x40 ml/ i otrzymano 1fO7 g soli kwasu /2S/-trójflupoomp.ylo-3-acθtylp.iopoppnplpopro i efedryny, o Gt. 139 - lO00Cf [’C<_70 - +100.0°. /C=1,0 metanol/.
C. Wytwarzania /S.S/-2-acθ.ylotipmzeylo-3f1f3-.oó0fl.uoop-N-[”2-/1H-nldolnlo-3/-Ο-/lH-ez.oaoplilp-3/atylo7propipnlmndu.2,2fg /5,74 mmoli/ produktu z części B poddano wytrząsaniu w rozdzielaczu z 50 ml eteru z.ylpozrp i 50 ml wody zawierającej 3f74 ml 1i HCL. Warstwę organiczną ρddzizlplOf wysuszono nad (^^04 i odparowano, a pozostałość odparowano aoaotoo0Pop chlorkiem ιπρ^/ρ^. Uzyskany wolny kwas karboksylowy rozpuszczono w 14 ml chlorku metylenu. Do roztworu dodano 0,5 nl /5,74 mmo/a/ ch/orku pksalnlu i następnie ostrożnia okooplpno 0,05 ml dwumztylpformlmndu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszno w temperaturze ppUoeowzj przez 2 godziny.
W tym samym czasie, do zawiesiny 1,73 g /5f7O mmola/ produktu z części A w 30 ml αcztpnitrylu dodano w 0°C w atmosferze argonu gf1 nl /24fl2 mmo/a/ dou/.rójmz.ylρaolilo/toójfluprplJZtamndu i powstały mętny roztwór mieszano w tzmpzoaturzz ppUoJowzj przez 2 godziny. Roztwór tan oziębiono do -25°C i okopplplp doń w ciągu 15 minut powyższy Jh|pozk kwasu /2S/-toóJ fluprpmztylp-1-aJZ.ylo.nppoppnplo^θg¢jf po czym całość mizazalp pozaz 2 godziny w -25 do 15°^ Reakcję przerwano w/zwając mieszaninę do 75 ml wody i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano pJtαlzm etylu /2x75 ml/. Połączne ekstrakty organiczna przemyto 75 ml aolalkn, wysuszono nad MgS04 i odparowano do substancji stałej. Substancję tę poddano chrpml.pgrafin rzutowej w ^^ιπ^ζ /50 x 203 mm/, stosując jako zluaL 2 / mieszaniny 1:1 hzkaan1oc.αl aty/u + 1% kwasu PJ.pozgpf 1 l mizsollnly 3 i 1 PJean etylu/heksany + 2% kwasu PJ.Pwzro, 1 l mieszaniny 4:1 octan etylu/heksany + 2% kwasu PJ.pwzgo i 1 ° mieszaniny 9:1 octan zty/u/heksany + 2% kwasu PJ.pozrPt Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany otrzymano 1,52 g tytułowego izomeru S,S w postaci białej substancji stałej o t^. 218-2Οl°C /rozkład/. TLC Rf - 0fΟ3 /6^:40 hzkslly/oJ.an etylu + 2% kwasu pctanpwzgp/t [σ]_70· 1-1g1f8° /c - 0,51f metanol/.
D. Wytwarzania /S fS/-3f1f1-.oóJ fluoro-2-mzrkaptomz.ylo-N-[-21lH-rudplnlo-3/-Ο-/1H-eztoαoplnlp-31z.ylo7oooononamndu
Do zawiesiny g /2,67 mmola/ produktu z części C w 5,3 nl pdrazpolnzj wody dodano w temperaturze pokojpozJ w aleoraθzoz argonu Ι,,δ °1 stężonego i 476 ml wody· Po 2 minutach reakcję przerwano dodając nasycony roztwór KHS04 /pH 1f3/t Substancję stałą oalcooono i oczyszczono przez rozcieranie z mieszaninę octan etylu/ztao etylowy/heksany. Otrzymano 0,73 g izomeru S,S w postaci białej substancji stałej o etet 218-223°C /rozkład/.
TLC Rf - 0-13 /60ι40 hzkaaly/PJtan etylu + 2% kwasu oJtowzrOt ^oć[70· + 43,8° /c - 0,5Of mzeαnol/t
AiiIIzi z/zmzntaona dla C15Hl5F3NgOS Oilncool0l C 46,87, H 39 93° N 0ll38. F 1Ο,33. S 8f34f SH 8,60
Stwierdzono: C 47,22, H 3,80° N H.,!., F °Ο,3g. S 8f03f SH 12,35.
Przykład LIV. Wytwarzania 1S-R/-1f1f1-toójflupro-2-mzokapeomztylo-N-[“2-/1H-nndolnlp-3/-Ο-/1H-tz.oazp/nlo-5/ztylp ^propionαmndu
A. Wytwarzania sp/n kwasu /2R/-.rójfluρoomztylo-3-aJZtylp.npooppnpnowzgo i efedryny
Przesącz uzyskany w przykładzie LIII /B/ odparowano i pozostałość potraktowano wodnym roztworem HCL i mieszaninę wyekstrahowano octanem aty/u, a ekstrakt wysuszono i odparowano. Uzyskany o/zj /3,8 g/ rozpuszczono w 40 ml eteru, roztwór OPklJzpno z roztworem 2,9 g 117fg mmo/a/ /1Rf2S/-/-/-zfzdoyly i mieszaninę pozostawiono na 16 godzin. Substancję stałą
165 153 odsączono i poddano rekrystalizacji z uctattt etylu /2x40 nl/. Otrzymano 4,0 g soli kwasu /2R/-irójfluorometylu-3“acatylutlopourlunowawo i efedryny, o t.l. 138 - 139°C.
/oCj0 - 100,3° /c - 1,0, metanol/.
B. Wytwarzania /S ,R/-2-acetylotiometylo-3,3,3-tróJfluoro-N-[”2-/lH-indolilo-3/-1-/lHtetrazolilo-5/etylo7propiona«ldu
1>53 g /4,0 moola/ produktu z części A poddano wytrząsaniu w rozdzielaczu z 50 ml eteru etylowego l 50 ml wody zawierającej 4,0 ml 1n HCl. Warstwę organiczną oddzielono l wysuszono nad MgSO4, a pozostałość odparowano αgeutruruwu z chlorkiem metylenu. Uzyskany wodny kwas taooousylowy rozpuszczono w 10 nl chlorku metylenu. Do roztworu dodano Q,36 ml /4,0 omola/ chlorku okseHlu l następnie ostrożnie wkupiono 0,035 ml dwumetyloformamidu, po czyn mieszaninę mieszano przez 2 godziny temperaturze pokojowej.
W tym samym czasie, do zawiesiny 1,73 g /5,74 mmola/ chlorowodorku /S/-O- ”/lH“lelrazllllU“ -6/1H“lndolllo-3/etyluamlty w 21 ml acetoni^y^ dodano w 0°C w atmosferze argonu 4,4 nl /16,8 mnola/ dwu/loójoetyluslillo/trójfluoroactlaoldu l powstały mętny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór oziębiono do -26°7 i kropiono doń w ciągu 15 mlnui roztwór chlorku kwasowego, po czym jasnożółly roztwór mieszano przez 2 godziny w -25 do “15°C. Reakcję przerwano wlewając mieszaninę do 50 ml wody i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /2x50 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 nl solanki, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii rzutowej w kolumnie /50x203 00/, stosując jako elueni 2 l mieszaniny 1i1 heksany/octan eiylu + 1% kwasu octowego l 14 mieszaniny 3i1 octan etylu/heksany + 2% kwasu octowego. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany otrzymano 0,68w produktu w postaci białej substancji stałej. Roztwory msclaogyota odparowano i pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /25x152 nm/, stosując jako elu^i 2 1 mieszaniny 1i1 heksany/octan etylu +2% kwasu octowego. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany otrzymano dodatkowo 0,26 g białej substancji stałej. Łącznie otrzymano 0,96 g tytułowego izomeru S,R o t.u. 206 - 213°C /rozkład/. TLC Rf - 0,23 /60:40 heksany /octan ettdu ♦+% kwasu octowego/.
[OC_Jj - -93,3° /c - 0,52, metanol/.
C. Wytwarzanie /S ,R/“3,3,3“irójfiuooO“2-otoOaptoottyiu-N[,’2“/lH-ltdulllo-3/-1“/lH-tttoα“ zulllu“5/etylu7pouplotamldu
Do zawiesiny 0,9 g /2,1 nnola/ produktu z części B w 4,2 ml odwagułαttj wody dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu mieszaninę 1,39 nl stężonego NH^OH i 1,39 ml wody.
Po 2 minutach reakcję przerwano dodają nasycony roztwór KSS44 4 ltogαnlti4 yakSiOaaUłwauo octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono l odparowano do uzyskania substancji stałej. Substancję ię poddano chromatografii rzutowej w kolumnie /50x178 mn/, stosując ^ueni 1i1 octan etylu/heksany +1% kwasu octowego. Produkt poddano rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan. Otrzymano Ql69 g tytułowego izomeru S,R w postaci białej substancji stałej o l.u. 206-213°C rozkład/ « TLC Rf-0,11 /60ι40 heksany/octan eiylu +2% kwasu octowego/. [ OC_J - 38,6° /c - 0,42, metanol/.
Analiza elementarna dla C^H^^^OS * 0,1 H2O Obliczonoi C 46,66, H 3,97, N 21,76, F 14,76, S B^, SK β
Stwierdzono: C 46,93, H 3,ΘQl N 21,38, F 15,06, S 8,36, SH 11,7O,
P o z y k ład LV. Wytwarzanie /S/“N“/4l4l4-toóJfluoro-2-ιner0arloιnetylo-1-0elobulylo/ “L-leucyny
A. Wytwarzanie kwasu 2“fttylotnθtyloiloιnθtylo-4,4l4-trójfluorooaołułewo
Do roztworu dwylguroupyluαmldOu litowego [wytworzonego z 4,47 g /45 ornoll/ świeżo przedestylowanej dwulgorruryloamlty l 18 ml 2,5 m roztworu n-buty^Hlu /45 mmoli/ w heksanie] w 35 ml bezwodnego iaioahydoufuoatu dodano roztwór 3,0 g /240 nnoli/ kwasu 4l4l4-trójfluuou“ masłowego w 25 ml iaioahydrufuoatut Po mieszaniu w 0^ przez g4 uogltyo oziwwO r zi^ionno do -78°C i dodano doń roztwór tlotteru bengynuwu“broouoetyluwewu w 10 ml tβtrahydrofyoatut Roztwór mieszano przez noc puzwalejąCl by ogrzał się do temperatury pokojowej.
165
Substancje lotne usunięto pod próżnię, e pozostałość rozpuszczono w octanis etylu i roztwór wyekstrahowano 50 ml 1 , SoH, i , , 0, o 1 oody. oołczone, estraaty, ebsodw6H eaWssczżo o , o 1 stężonego HCl i wyekstrahowano octanem etylu /2x100 ml/. Ekstrakty organiczne przemyto wodą C solanką, połączono, wysuszono nad MgSO7 C zatężono pod próżnią. Uzyskany olej /3,82 g/ poddano chpożbkogpaacc rzutowej na 350 al żelu krzemionkowego, stosując jsko eluent octan etylu/ kwas octowy, 20l100tl. Otrzymano 1,36 g zwiszku tytułowego. TLC Rf-0,38 /octan etylu/hekseny/ kwas octowy, 5Oi50i1/.
B. Wytwarzania N-/2-f6żyloa6tylokCoPż6klo-4,4 ,4-trój aluoro-1-ketobutylo/-L-l6ucyny 2,26 g /8,1 maole/ produktu z części A przeprowadzono w chlorek kwasowy, ogrzewając z 8 ml chlorku tionylu w 90°C przez 2,5 godziny, usuwając nadmiar chlorku tionylu przez destylację i utrzymując pozostałości pod wysoką próżnią w 70°C przez kilke godzin. Chlorek kwasowy rozpuszczono w 5 al bezwodnego acetoni^y^ i roztwór dodano do ochłodzonego lodem scetonCkrylowego roztworu ppoduktu-L-l6ucyne/0Au/kPója6kylo8ililo/krójaluopoac6tomid ^wytworzonego z 1,12 g /8,5 maola/ L-leucyny i 7,65 ml /4,7 g, maole/ Owu/trójm6kylosililo/trójfluopoacetamidu w 45 al bezwodnego acetonitrylu w temperaturze od 0°C do pokojowej przez noc 7.
Po mieszaniu przez 5 godzin substancje lotne usunięto pod próżnię, s pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto 5% KHSO7, wodą i solanką, po czym wysuszono nad Mgsa4. Roztwór organiczny zetężono pod próżnię c uzyskano 4,5 g oleju. Olej ten poddano chromatografii rzutowej na 500 ml żelu krzemConkowego, stosując jsko eluent octan etylu/heksany/ /kwas octowy, 60ll20l0,2.
Otrzymano Ο,26 g produktu caAC6Pajęc6go niewielką ilość produktu ubocznego. Produkt oczyszczono metodę HPLC wtryskując próbki po 400 ag /łącznie 2,85 g/ do kolumny YMC S-10 /30x500«^/ w warunkach Ccokpakycznych C przepuszczając mieszaninę 70:30 / β -90/10 m6kanol/wo0e-0,1% kwasu kPóJfluoroockowegoi A-10/90 meksżo0/wo0a-0,1% kwasu trójfluorooctowego/ z szybkośclę przepływu 50 al/minutę. Frakcje zawierające produkt połączono C zetężono pod próżnią dle usunięcia metanolu, e uzyskaną wodną ciecz wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą i solanką, połączono, wysuszono ned MgSO4 i zatężono pod próżnię. Otrzymano Ο,71 g związku tytułowego.
C. Wytwarzanie /S/-N-/4,4,4-krójaltoro-2-m6Pkaptomekylo-/-k6tobutylo/-L-leucyny
Do 100 ml roztworu amoniaku w -78^ dodano 527 mg /Ο2,4 mg atomu/ drobnych wiórków sodowych. Mieszanina stałe się natychmiast niebieska i po 10 minutach dodano do niej roztwór 1,21 g /3,9 maole/ produktu z części B w 3,9 ml bezwodnego tetrβhyOroaurażu. Po 10 minutach dodano 5 g /94 maola/ stałego NS7Cl by przerwać reakcję C pozwolono, by mieszanina reakcyjna ogrzała się do -33°C /niebieskie zabarwienie znikło/. Nadmiar amoniaku odparowano /przepuszczając argon/, a pozostałość rozdzielono między octan etylu C 10% KHSa7» Warstwą organiczną oddzielono, przemyto wodą i solanką, wysuszono nsd HgSa7 i uzyskano 1,2 g produktu. Po połączeniu z porcją uzyskaną w drugiej próbie otrzymano razem 1,8 g produktu.
Diebk6P6oCcomepy rozdzielono metodą chromatografii rzutowej na 500 ml żelu krzemionkowego, stosując jsko eluent mieszaninę 60i140i0,5 octan 6tylu/hekben/aAeb octowy, e następnie mieszaninę ΚΙ^ΟΟ^^ tekich samych rozpuszczalników. Po poddaniu chromatografii różnych frakcji mieszanych i roztarciu produktu z mieszaninę heksan/octan etylu otrzymano 700 mg tytułowego izomeru S w postaci biełej substancji stałej w t.t. /02-105°3. TLC Rf- 0,29 /octen 6kylt/heksaż/kAeb octowy, 100i100i1/. [~O(Dg -7Ο,6° /c - 0,97, metanol/.
Analiza elementarne dla Cl1HlL8lNN0HS Obliczono i C 6) 6.02, 4 4,65, 1 1Θ.91 , <6 10,64, SH 10,97 bkAierdcożOl C 71,7Ο, H 5,62, n 4^0, F 19,94, S SH 11,S4.
Przykład LVI. Wytwarzanie /R/-N-/4,7,7-tPójaluoro-2-m6PkaptoaetyOo-1-ketobutyloS-L-leucyny
Odpowiednie frakcje uzyskane w przykładzie LV poddano dalszej obróbce i otrzymano 578 mg tytułowego izomeru R /wolniej poruszającego się/ w postaci białej substancji stałej o t.t.78-81°c. TLC Ra0,23 /octen etylu/heksen/kwas octowy, 100i100i1/.
/“<]_70 - -9,6° /c 0,53, metanol/.
165 153
Analiza elementarna dla C11H18F3NO3S Obliczono: C 43lB6l H 6,02, N 4,66l F 18,91, S 10,64, SH 12,64
Stwierdzono: C 43,84, H 6,044 N 4,624 F 10,934 S 10,484 SH 12,64.
Przykład LVII. Wytwarzania kwasu /S, R/“ (O “[”/3,3,3“ioWjfluuoU“2“0toOarιuoeIylu“1-kttupourylu/aolnu7-2“bttzofuoyluproplutuwtgu
A. Wytwarzania 2-hydouOsymtlylobttgufuoatu
Roztwór 4,59 g /28,3 nnola/ kwasu bttzufyranu0soboksylowtwu“2 w 100 nl bezwodnego eteru etylowego wOouplutu w ciągu 15 nlnui do zawiesiny 4,3 g /113 onoll/ wodorku wlltuwu“llluwewo w 180 nl eteru etylowego w 0^. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny ogrzewając do temperatury pokojowej. Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C dodano do niej z największą ostrożnością 4,3 ni wody. Po dodaniu 4,3 ni 15% roztworu wodnego NaOH l jeszcze 12,9 ni wody oraz około 10 g M9SO4 gęstą białą zawiesinę mieszano intensywnie przez około 30 ninui. Zawiesinę przesączono przez żel krzemionkowy, a placek filtracyjny przemyło dokładnie eterem etylowym. Przesącz zalężono i wysuszono pod wysoką próżnię. Otrzymano 4,15 g związku tytułowego w postaci jaonużółttgo oleju.
B. Wytwarzanie 2-broouotlylubengufuoαtu
Do roztworu 4,08 g /27,5 ornola/ produktu z części A i 13,93 g /42 innola/ c^^obron^ węgla w 85 nl dwumtlylofuooαmldu dodano w 0°C 10,83 g /41,3 onola/ lróJfttylufusflty, po czyn całość mieszano przez 30 minut. Po dodaniu 50 nl nasyconego roztworu NaH7S3 i 50 nl wody mieszaninę rozdzielono między heksan l wodę. Warstwę organiczną przemyto wodę l solankę, wysuszono nad MgSO4 l zalężono do żółtej cieczy. Produkt len poddano chruoaιuwrafll w kolumnie /5x20 co/ wypełnionej żelem OoztolotOuwym, stosując heksan jako fazę ruchomą.
Czyste frakcje zalężono l otrzymano 4,32 g 2“brumootiylubtnzufurαty w postaci białej krystalicznej substancji stałej.
C. Wytwarzanie 2,2^^11^^ [_3aS-/3O , 6O , 7β /.71-,/dwu/otiyluboo/otlylttO“ amlnuαcttxlu7ht0oαhydou“3H-3α,6“Oeiatu-2,1-betzolgoilazolut
Do mieszaniny 12,5 g /100 nnoli/ chlorowodorku wllcynlany metylu w 100 ml chloroformu dodano w temperaturze pokojowej 6,3 nl /105 mooll/ dwusiaoczku węgla. Po dodaniu 14,6 ml /105 onoli/ trójttyloamlty temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła od 22 do 37^. Po mieszaniu przez 1 godzinę i następnie wOouplanlu 6,8 mi /110 nnoli/ jodku metylu mieszaninę reakcyjnę ^f^ksowano przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyło wodą /2x50 ml/ i odparowano. Pozostałość rozprowadzono w 60 nl eteru etylowego i mieszaninę przemyto wodę /2x20 ml/. Po wysuszeniu nad Na2SO4 l zalężenlu otrzymano 9 g gllcytlanu jedtuotlylodwuiluotlyletu w posiacl oleju.
Mieszaninę ttgu oleju, 10,3 g /75 nnoli/ sproszkowanego K2C3 i 3,4 nl /55 onoli/ jodku metylu w 30 nl acetonu ^f^ksowano w atmosferze argonu przez 2 godziny. Po dodaniu jeszcze 0,5 nl /8,1 omola/ jodku metylu mieszaninę reakcyjną ^Buksowano przez 1 godzinę.
Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono, a placek filtracyjny przemyto acetonem. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 30 ml eteru etylowego. Roztwór przemyto wodę /2x10 ml/, wysuszono nad Na2SO4 l zalężono. Otrzymano 9,12 g N ^dwy/oełylotlo/oetyleto7gllcynlatu metylu w postaci żółtego oleju.
4 oziwwO4 11,50 rn4 /3,,4 ouoαa0 tweneuyyUwlltuo 4 UlUetlt4 oOurpUtu4 4 zągu4 04 znuu4 oo roztworu D-2, 10-kamforosulłaou w 120 ml toluenu w temperaturze pokojowej i całość mieszano przez 15 minut. Po wtopieniu w ciągu 30 ninut roztworu 4,2 g /19,8 nnola/ N“[3wu/oetylo“ llo/mtlyleno^wlltynlatu metylu w 80 nl toluenu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 50^ przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny dodano z największą ostrożnością 7 ml wody, a następnie dodano MgSO4 i całość mieszano przez 15 minut. Zawiesinę przesączono przez cellt, a przesącz załężono do pomarańczowego oleju. Olej ten poddano rekrystalizacji z absolutnego etanolu. Otrzymano 5,86 g związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów o t.l. 1O6-1O8°7t
165 153
D. Wytwarzanie 8,8bdwltlłnkl /“3aSb/3a' , 6,7β /_7“1- | gb/2bbanrnflOllnb8bdwl/ /5łłllntCn/5łtllłnnd5Cnn_75bkałnzonzlln lłkadlldoo-3H-3a,6-lIIθtβno-8,1bbairnlrntidrnOl
Roztwór 0,94 g /2,5 mmola/ produktu z części C w 3,75 ml bezwodnego tatrahydonfuodnu dodano w ciągu 10 minut do 0,92 ml 2,5 m roztworu ΠbbutylnlCłu /2,3 mmola/ w heksanie w b780o c 5CaszdnCnę 5Cearano przez 1 godzinę w b78°0l Do 5iesrdniny wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 2bbonmnbmetylobanroflranu w 1,25 ml bezwodnego tθtodhyOoofuoanu i 1,25 ml srłścCn5łtlln trójamidku kwasu fosforowego, po czym dodano 50 mg jodku crtaonbanzllna5nb nowego i całość 5caazdnn w temperaturze od -78 do b8o0o porer 2 godziny. Po dodaniu wody mCeardnCnj wyekstrahowano 150 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 100 ml wody i 100 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i zdtęznnn do oleistej znrnstdłnści, którą poddano koyatdlCrdCjC z 4 ml absolutnego etanolu. Bezbarwne krlsrtaal odsaczono i przemyto 10 ml etanolu oziębionego do -8o0o, po czym wyauaznnn pod wysokę próżnią. Otrzymano 1,98 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej o tlłl 147-148°0,
TLC Rf 0,18 /chlorek metylenu/. ^”θζ..70 eb86,70 /c «» 0,40/, chloroform/.
E. Wytwarzanie 2,2-dwutlenku [”32S“/3a' , 6oC · 7β /_7“l“/-2-amino-3-/banzofurylo-2/ -1-katopropylo 7heksahydron3Hn32,bnmet2bOn0,7nbenzoizoti2zydku
MCaardnCnj 1,05 g /2,07 mmola/ produktu z części 0, 11 ml /5,5, mmola/ 0,5 n HCl i 11 ml tłtrdhldrnflranu 5iaardnn w 40°C zorer 18 godzin. Po zdlkdlCrnwdnCu do pH 12 za pomocą 6n NaOH 5CłardnCnj wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solankę, wyausznb no nad Nd8SO4 i stężono do oleistej pnznstaanścll Olej onrzlsrcrono w około 2,5 ml octanu etylu i do roztworu dodano heksan, aż roztwór stał się nieco mętny. Mieszaninę zaszczapinb no kryształami i pnrnstawinnn do krystallzacjll Produkt odsączono i wysuszono pod wysoką próżnią. Otrrl5ann 0,71 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej o t.t. 12gb587°0l TLC Rf-0,16 /octan atyll/hekaan, 111/. /“p]J= - -52,8° /c « 0,29, chloroform/.
F. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu /S/- ' bd5Cnnb8bbanrofuOllozropinnnwegn
Do roztworu produktu z części 6 w 20 ml tatodhldonflranu dodano w łampardtloza pokojowej roztwór „śg (0 55tll)jłdnnwndrltnl wodorotlenku litowego w 10 ml wody i dwufazową 5iłszdiinj reakcyjną miłsrtπn Jorłr 1 godzinę. Po dodaniu J3 ml wody mieszaninę wyekstrahowano chlofl<iim metylenu /2225 ml/. Po zzawaszeniu warstwy wodnej do pH 1,5 za pomocą 1 n HCl onrzlsrcrdliik usunięto pod próżnią i uzyskano substancję stałą.
Substancję tę wprowadzono w postaci rdwiasiil w wnOzia do kolumny HP-20 i pozepoowdOznio e^cję 722 ml wody, 500 ml 5iłszaiiil 1i1 woda/metanol i 250 ml miesraninl 2i3 wnda/5atain0l Frakcje zawierające produkt połączono, zakwdsrnin do pH 1,5 za pomocą 1n HCl i zatjżninl Otozl5ain 465 mg związku tytułowego w postaci białego prnszkl o tlłl 190°C /ciemnienie/, 287b8g20o /onzkaad/l TLC Ρμ0,36 /butanol /kwas nctnwy/wnda/nctan stylu, 1tl]lt2/.
/0^.7-- “9»5° /c - 0,55, metanol/
G. Wytwarzanie kwasu /S,R/- -/”/1,3,3-toójfluoro-2-acθtylotromβłyln-1bketoponzllo/ amino7b8bbłizopuOllopropininwegn
393 mg /1,03 55nld/ produktu z przykładu LIV /A/ rnzOrialnio między 100 ml eteru otylowego i onrclańcrnnl HCl /1,03 ml 1n HCl w 100 ml wody/. Warstwę eterową zrza5ltn wodę /2x100 ml/, wyausrnno nad MgSO4 i za^żono, a poznataanść odparowano z chlorkiem metylenu /2x20 ml/. Wolny kwas onzpusrczono w 3 ml chlorku metylenu i do roztworu dodano 0,09 ml /1,03 ^ola chlorku okaalilul Po dodaniu 0,229 ml /0,01 wola/ dwumałylofor5amidu miaszailb nę miaazdin w temperaturze pokojowej zorer 2 godziny. Równocześnie, do zawiesiny produktu z części F w dcetniltrylu dodano Owu/łoójmałylnsililn/toójflunooaceta5iOl Podczas 5ieazaiia tej zawiesiny zoraz 2,5 godziny uzyskano jaanożóatl roztwór i po nchanOrłnil do 20o dodano doń powyższy roztwór chlorku kwasowego w jednej porcji. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mlaazailię 5iesrain przar 18 godzin, po czym ją onrdzlalono między 75 ml octanu etylu i 75 ml 11 Cl.· dosutww nodąw laθSurahnodan1 51 o1 outiul uIo! 1 1 naąąznoew doautlw orabiiczna zozł5lto 50 ml 1n HCl i następnie 25 ml solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4, ratjżnnn i znrostaanść odparowano z ^Ο^^5 /2x10 ml/. Pnroałdanść poddano chromatografii w kolumnie /2,5 x 10 cm/ wypełnionej żelem krreminnknwl5, stosując jako fazę ruchomą
165 153 heksan/octan etylu/kwes octowy, 60l70l0. Czyste frakcja cskzżożo i pozostałość odparowano z heptanem. Uzyskano Ο24 ag białej substancji stałej. Po rekrystalizacji otrzymano 224 ag tytułowego związku S,R o t.t. 177-l74°3. TLC Rf· 0,26 /octan etylu/heksan/kwas octowy, /00^^:2/.
H. Wytwarzanie kwasu /S,R/- O -^/1,3,1-kPój flιLloro-2-mθΓkaptofllθkylo-1-aekopropylo/aaino7-2-bencoaurylopropiożOAego
Do zawiesiny 200 mg /0,5 amola/ produktu z części G w 4 al wody dodano 1 ml stężonego NH7OH· W ciągu 1 minuty produkt rozpuścił się, przy czya aCeszeninę mieszano przez 2 minuty. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 1,5 dodając nasycony roztwór KSSa7 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu /2x30 al/. Połączone warstwy organiczne przemyto 30 al solanki, wysuszono nad MgSO4 i zstężono do brązowej substancje stałej. Produkt ten poddano chromatografii w kolumnie cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą heksan/octan etylu/kwas octowy, 60i40t1. Czyste frakcje zatężono i pozostałość odparowano z heptenea, s uzyskaną białą substancję stałą roztarto z pentanem. Otrzymano 161 mg tytułowego związku S,R w postaci białej substancje stałej o t.t. l73-l75°3. TLC Rf-0,31 /octan etylu/heksan/kwas octowy, /~O(_7q - 2,40 /c«0,75, metanol/.
Analiza elementarne dla C/5S14l34a4S Obleczonot C 79,86, H 3,41, N 1,66, F /2,77, S 8,87, SH 9,12
Stwierdzono: C 74,6Ο, H 7,12, N 7,Ο2, F ^^, S 8,64, SH 9,68.
Przykład LVIII. Wytwarzanie kwasu /S,S/--[7l,3·3-króJfluoro-2-a6Pkepkom6kylo-1-k6topropylo/smCżo7~2-b6żzoftrylopropCożOA6go
A. Wytwarzanie kwasu /S,S/--/’/3,1,1-trójfluopo-2-sc6tylotiomekylo-1-k6kopropylo/ saCno7-2-bencofupylopropCożow6go
7Ο5 mg /1,22 maole/ produktu z rzykładd, LIII /B, ozoZi6olżnH cZozz, 100 ol teru, tyooowego C rozcieńczony HCl /1,22 ml 1n HCl w 100 al wody/. Warstwę eterową przemyto wodą /2x100 ml/, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, s pozostałość odparowano z chlorkiem metylenu /2x20 ml/. Wolny kwas rozpuszczono w 3 al chlorku metylenu i do roztworu dodano 0,107 ml B1,ΟΟ maola/ chlorku okselilu. Po dodaniu 0,011 al /0,012,010^/ 0wta6kyloformaaC0u mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.. Równocześnie, do zawiesiny produktu z przykładu LVII /F/ w ecekonCkpyld dodano 0,75 al /2,8 amole/ dwu/kpójmθtylosililo/trójfltopoec6taacdu. Podczas mieszance tej zawiesiny przez Ο,2 godziny uzyskano jasnożółty roztwór i po ochłodzeniu do 0°C dodano doń powyższy roztwór chlorku kwasowego w jednej porcji. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin, po czya ją rozdzielono między 75 ml octanu etylu C 75 ml 1n HCl. Warstwę organiczną przemyto 75 al 1n HCl, 75 al wody i 75 ml solanki, po czym wysuszono nsd MgSO4, zatężono i pozostałość odparowano z toluenem /2x10 ml/. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /0,2x00 cm/ wypełnionej żelea krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą 1 1 mieszaniny 70i30t2 heksan/octan etylu/kwas octowy il 1 mieszaniny 60l70l0 heksan/octan etylu/kwas octowy. Czyste frakcje zatężono, e pozostałość odparowano z heptanem i uzyskano 270 mg brązowej substancji stałej. Produkt ten poddano rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan, odsączono C przemyto heptanea. Otrzymano 203 mg tytułowego związku S,S w postaci białej substancji stałej o t.t. /14-l400C, TLC Rf-0,10 /octan etylu/heksan/kwas octowy, 50i50t2B.
B. Wytwarzanie kwasu /S.S/- O, -[”B3·3·3okPóJfluoPOo2-oerkapkomθtylo-1ok6koppopyloB smCżo7-2-benzofurylopropiożow6go
Do zawiesiny 180 mg /0,45 amola/ produktu z części A w 3,6 ml wody dodano 0,9 ,ml stężonego NS4OS. W ciągu 1 minuty produkt rozpuścił się, przy czym mieszaninę reakcyjną' mieszano przez 2 minuty. Odczyn mieszaniny doprowadzono do pH 1,5 dodając nasycony roztwór KHSO4 C mCeszeninę wyekstrahowano 50 al octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 50 al solanki, wysuszono ned MgSO4 C catzżożo· Pozostałość połączono z porcją 18 ag substancje uzyskanej w drugiej próbie i produkt poddano chromatografii w kolumnie /2,5x/2 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą heksan/octan etylu/kwas octowy, 60t40i1. Czyste frakcje zatężono i pozostałość odparowano z heptanen, a uzyskaną biełą substancję stałą
165 153 roztarto z ptntdnty· Otrzymano 146 mg tytułowego związku S,S w postaci białej substancji stałej o t.t. 141-14200. TLC Rf = 0,40/Pctdn etyOu/haWeanlkoas octowy, 70ι4O»2/
FoL 7q + +45,7° /c 0,37, yatdnpOl.
Analiza elementarna dla CloOl4F3NO4S
Obli/zpnp| C 49,86, H 3,91, N 3,88, F l5,7/, S 8,87, SH 9,15
Stwierdzono» C 49,80, H 3,90, N 3,88, F 15,99, S 9,96, SH 9,24.
Przykład LIX. Wytwarzanie lS/-1-[”N-l3,3,3-tróJfluoto-2-ιyerkaptoιyθtyOo-1-hatoptPPą0o_7”L-ptpliny
A. Wytwarzanie lSl-1-[“N-/3,3,3-ttój f0uρto-2-acθtą0ptipmatylo-1-katoptopą0o/-L-a0anąlp7-L-proliny
1,64 g /4,3 ymplαl produktu z przykładu LIII /8/ rozdzielono między octan etylu i wodny roztwór HCl /6 mmoH/. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO^, zatężono pod próżnię i uzyskano 0,94 g wolnego waasu. was9 tn0 ozpusscc^^no 0 00 o1 hlorkuu e/tylenu w ttyptta/utct pokojowej i do roztworu dodano 400 ^μΐ /573 mg, 4,51 mmoli^/' chlorku ookslilu i 1 kroplę doumetylpfptydyiOu· Po 1,5 godziny roztwór ten dodano do roztworu produktu LyaldnylpyLyprol.ίna/Owulttójyttąlpdililp/trójfluotpacttpmid w a/ttonitrąlu [“wytworzonego z 1,54 g /4,3 yypldl /osy^na Lyalanylpy1yproliny, 0,75 ml/ 554 mg, 4,3 ympOa/ Oouizpptopylpy ttylpdyiną i 2,3 ml /2,21 g, 8,6 yypldl Ooulttójmt/ylpellilplttójfluptpdcttdmlnu w 15 ml acetonittąlu przez mieszanie przez 2 godziny w temperaturze od 0° do pokojowej do uzyskania hρypgtni/cntgp roztworuj i całość mieszano przez noc. Substancje lotne usunię/o pod próżnię, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto 10% KHSO^, wodę i solankę. Warstwę organicznę wysuszono nad MgSO^ i zatężono do oleju. Olej poddano chromatografii na 250 ml żelu krzemionkowego, stosując jako el.uen/ octan ttąl.u/htksdnl'yttanρl/koae octowy, 10ι6ι/ι0,/, Otrzymano 1,2 g związku tytułowego w postaci białej pianki. TLC Rf = 0,29 /octan ttąlu/heksdn/yttanpl.lkwds octowy, l0ι4»/»0,//·
a. Wą/oarcanie /S/-l-[-N-/3,3,3-trójfluoro-2-ιnerkaptoolθtylo-l-ketopropylo-l..-^lanymp7y ptplίną·
Do 1,2 g /3,12 ymρla/ produktu z części A w atmosferze argonu dodano 7 ml 5 m roztworu NH4CO, otrzymanego przez rpc/itńcctnie stężonego NH^OH pdgαcpwdną wodą. Po 10 minutach reakcję przerwano dodając 50 ml 10% KHSO4 i mieszaninę wąeksttahpwenρ p/tdntm etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4, za/ężono pod próżnią i uzyskano 1,0 g substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii na 200 ml żalu krzemionkowego stosując jako eluent octan ttąlulhtWsanlmttanpmlkwas octowy, 10ι6ι/ι0,2· Uzyskany produkt w postaci pianki roztarto z heksanem cdoletαjęcąy kilka procont octanu ttyl.U8 Otrzymano 750 mg tytułowego izomeru S o t.t. 100-110°ε. TLC Rr= 0,37 /octan etylu/hekedn/mttanoO/koae octowy, 10ι7»/ιO,2/· [o] J= —65,8° /c = 0,8, metanol/8
Analiza el.eyentatna dla 0l2Hl/F3N/04S 0,25 H’O
Obliccpnoι C 41,53, H 5,09, N 8,07, F 17l42, S 9,24, SH 9,53
Stwierdzono» C 41,75, H 4,87, N 7,80, F l7,4l, S Q,2·^ SH 11,92.
Przykład LX. Wytwarzanie lRl-1-[”Ny/2,3,3y/tójfluptoy2-mttkeptometąmo-1-ka/py ptppylol-Lydlαnylo7yLyptoliny
A. Wytwarzanie lR/-1-[~Nyl3,3,3ytrójfluotpy/yacetąlotiomt/ympy1ykttopropymo/-Lyαl.αnylp7y -L-proliny
1,76 g /4,35 yyol.a/ produktu z przykładu LIV /A/ przeprowadzono w wolny kwas, a następnie w chlorek kwasowy, który poddano reakcji z roctoprem produktu Lyaldnylo-L-prol.ina /dwu/ /rójmetyOpsilimo/trójfluproecttamiOu w acetonitrylu, tak jak opisano w tcąwadoCzt0 LIX /lA/. Otrzymano 1,2 g związku tytułowego w postaci pianki. TLC Rf 0,37 /octan /toUl/ewednlyaytαnom/kwae octowy, 12»6»2 10,2/.
B. Wytwarzanie /R/-1-/ Nyl3,3,3yttójfluoroy2-mθrkαptoyetylo-1ykttpptopymo/-L-α0anąmp7y -L-proliny
1,25 /3,25 yypla/ produktu z części A potraktowano NH^OH tak jak opisano w przykładzie
165 153
LIX/B/, po czyn uzyskany produkt oczyszczono chromatograficznie i roztarto z heksanem zawierającym kilka procent octanu etylu. Otrzymano 740 og tytułowego izomeru S o t.t. 100-105°C.
TLC Rf-0,37 /octan etylu/heksan/oetanol/kwas octowy, 12:6:3l0,2/· “~OĆ_70 -124,2° /c 1,1, metanol/.
Analiza elementarna dla Cl3HloF3N2UsU Obliczono: C 4,53, H 5,09, N 8,074 F S 9,25z SH 9,53
Stwierdzono: C 41.75, H 4.95, N 8,01, F 16,59z S z SH 11,0..
Przykład LXI. Wytwarzanie /R,S/- C -/3,3,3-trójtlyooo-2-onotertomnaylo-1-keaoroopylo/aolnd/-lH-indecdlllo-3-proriondoegd
A. Wytwarzanie 3-onayld-lH-inyezolu
Oo czystego 2-emindeznaofenony w -10°C dodano 23 ml stężonego HCl i powstałą gęstą zawiesinę intensywnie mieszano ogrzewając do -5°C. Oo zawiesiny wtopiono w ciągu 15 minut roztwór 5,8 g /84 omola/ azotynu sodowego w 13 ol wody, utrzymując temperaturę od -5 do 3°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w O°C i uzyskano pomarańczowy roztwór. Roztwór ten wlano do roztworu Na3SU3 i NaHUUs w 5°C /otrzymanego przez rozpuszczenie 21,12 g /160 mmoli/ Na3UU3 w minimalnej ilości wody /około 75 ol/ i dodanie NaHUUs aż do stanu nasycenia oraz dodanie niewielkiej ilości wody dla rozpuszczenia reszty substancji stałych]. Powstały żółty roztwór mieszano przez 15 minut, przy czym wytrąciła się substancja stała. Zawiesinę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Osad znikł i pojawił się czerwony olej pływający na powierzchni warstwy wodnej. Całą mieszaninę zanalizowano 1n NaOH i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanka, ezyzcond4 adz MuU42· dSeroiinoz 1 tatężono do jasnoęóyanj substancji stałej, którą poddano rekryatalizjcJi z mieszaniny octan etylu/ pentan. Otrzymano 3,83 g związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej o t.t. 110-113°C.
B. Wytwarzanie 3-mntelo-lH-indecollld-1-sulflnlenu fenylu
Oo zawiesiny 3,5 g /30,5 onola/ produktu z części A i 7,5 g /133 onola/ sproszkowanego KOH w 110 ml douoeadkzenaanu dodano w 0°C 4,2 ol /3,3 mole/ chlorku bnncdnosylfdnylu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do 850 ml toluenu i powstałą zawiesinę przesączono przez ceHt. Przesącz przemyto zdlanką,oezyzcond nad MgUUs i zatążdnd, a uzyskaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan. Otrzymano 5,6 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej o t.t. 141-143°0.
C. Wytwarzanie 3-broodmeaeld-lH-inyacdlllo-1-zulflnianu fenylu.
Mieszaninę 3 g /11 oooli/ produktu z części A, 1,95 g /11 omoli/ N-brooo-zutcynimldu i 12 mg nadtlenku benzoilu w 160 ml czterochlorku węgla ^f^ksowano przez 7 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono przez celit, a przesącz stężono do uzyskania pomarańczowej substancji stałej. Substancję tę poddano chromatografii w kolumnie /5x20 co/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako fazę ruchomą heksan/octan etylu, 95:5. Wszystkie frakcje zawierające produkt zatężono i uzyskaną substancję stałą poddano krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan. Otrzymano 2,46 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej.
O. Wytwarzanie 3,3-youtlenku Z3eS-/3aC ,6C ,7β /_7-l-Z~3-ywu/mnaelotio/mnaelnndamind-1-knto-3-/1-enndksesuleinylo-lH-indazollld-3/podrylo/-3H,3a,6-metano-2,1-bnnzdlzotiazolu
Roztwór 1,13 g /3 ooole/ 2,2-ywualenku ^3aS-/3C ,6C- ,7β ^-/~l-you/mθtyldtld/ metylenoamlnoeceayld7hnksahedod-3H-3a,6-meaano-2,1-bencdicoaiezdlu, wytworzonego jak opisano w przykładzie LVII /C/, w 4,5 ol tnarehydodeyoanu wkupiono do 1,13 ml 2,5 a roztworu n-butylo^tu /2,82 mmola/ w heksanach w -78°C i całość mieszano w -78°C przez 1 godzinę.
Oo mieszaniny wtopiono roztwór 1,29 g /2,82 moola/ produktu z części C w 1,5 ol tetrehyyrdeuranu i 1,5 mi sceśzldonayldtoóJaoidku kwasu fosforowego, a następnie dodano jodek zcteodSuayloamonidwy /niewielką ilość na końcu łopatki laboratoryjnej/ i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -78° do 0°C przez 2 godziny, po czym rozdzielono między 250 ml wody i 250 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą /2x100 ol/ i solanką
165 153 /100 ml/ wysuszono nad MwSO4 i zalężono. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /5x20 co/, stosując jako lueni 2 l mieszaniny 8|2 heksan/octan etylu i 2 l mieszaniny 7i3 heksan/odan etylu. Czyste frakcje zalężono i otrzymano 1,58 związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju.
E. Wytwarzanie 2,/“dwuiltt0y [~3aS-/3aO , 6(0,7β /J-1“^’/-amlnO“1-keiu-3-//1-fttuOsyoulfltylo-lH-lmldagolllo-3/rropylu/-3H-3a,6*ιnetąto-/,1 betgzlzoilazuly
Mieszaninę 1,53 g /2(25 innola/ produktu z części D w 15 nl 0,5t HCL ogrzewano do 30°C przez 20 godzin, po czyn mieszaninę galOąllguwαtu do pH 12 za pomocą 1n NaCH l warstwę zasadową wyekstrahowano 100 ml octanu eiylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Nα/SS4 i zalężono do substancji stałej, którą poddano rekrystalizacji z mieszaniny ocian etylu/heksan. Otrzymano 1,19 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stałej o i.t. 187 - 188°C.
F. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu /S/- O-aolnu-lH“ltdagolllO“3-pouplonuwego
Mieszaninę 1,14 g /2,1 mnola/ produktu z części E, 550 mg /^^ onola/ wodzla^ LlOH, 12,5 ml wody i tetrahydrofuranu mieszano przez 96 godzin w temperaturze pokojowej, po czyn dodano do niej jeszcze 100 mg /2,5 mmula/ LlOH jako roztwór w 3 ml wody. Po 18 godzinach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml wody l całość wyekstrahowano chlorkiem metylenu /2 x 30 ni/. Warstwę wodną zakwaszono do pH 1,5 za pomocą 1n HCl i wyekstrahowano 50 ml octanu eiylu. Warstwę wodną wprowadzono do kolu^y HP-20 /5 x 10 co/ i przeprowadzono elucję stosując 400 nl wody, 200 ml mieszaniny 9 i 1 łudą/ottanull 200 ml mieszaniny 8 i 2 woda/melanol, 200 nl mieszaniny 7:3 woda/mtląnol, 200 nl mieszaniny 5 i 4 woda/ metanol i 200 ml mieszaniny 5 i 5 łudą/neuatult Czyste frakcje zalężono do objętości około 10 ml l zakwaszono do pH 1,5 za pomocą 1n HCl. Roztwór ten zalężono do sucha i pozostałość odparowano z netąnultn, octanem eiylu i heksanem. Uzyskaną substancję stałą rozprowadzono w octanie etylu i zawiesinę mieszano przez 24 godziny, po czyn produkt odsączonc, przemyto heksanem i wysusgonot Otrzymano 598 ng związku tytułowego w postaci amorficznej substancji stałej.
[^-/7d - +21,40 /c - 0,44, metanol/.
G. Wytwarzanie kwasu /T,S/“ O^-/ /3,3,3-irójfluoro-2-acelylo-tlometylU“1“0etupropylo/anlto7-1-ltdązolllo-3-proplutuwego
265 ng /0,76 nnola/ produktu z przykładu LIV /A/ rozdzielono między eter etylowy /60 nl/ l rozcieńczony HCl /0,76 nl 1n HCl w 60 nl wody/. Waosiwę eterową przemyto wodą /2 x 60 ml/, wysuszono nad MwSO4 i zalężono, a pozostałość odparowano z chlorkiem metylenu /2 x 10 nl/. Wolny kwas rozpuszczono w 2 ml chlorku metylenu l do roztworu dodano 0,066 ml /Q,06 onola/ chlorku uOsalliu, a następnie 5 ml dwumtlyiofuonαoldu, po czyn mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Równocześnie, do zawiesiny 150 mg /0,54 ornola/ produktu z części F w 2 nl aceuunlloylu dodano 0,64 ml /2,/0 nmola/ dwu/urójmeuyloollllu/toWefluuooącaianldyt Zawiesinę mieszano przez 2,5 godziny i uzyskano jaonużWłuy mętny roztwór. Po ochłodzeniu tego roztworu do 0°C dodano doń powyższy roztwór chlorku kwasowego w Jednej porcji l pozwolono, by mieszanina ogrzała się do 1Q°7 przez 2 godziny. Po dodaniu 2 ml 1n HCl mieszaninę reakcyjną rozdzielono między 75 ml octanu etylu i 75 ml wody. Warstwę orga· nlczną przemyto 75 ml solanki, wysuszono nad MwSO4, zalężono i pozostałość odparowano z lolu enem /3 x 15 ml/. Pozostałość poddano chromatografii w kolumnie /2,5 x 20 cm/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując 1 l mieszaniny 80 i 20 i 2 octan ttyly/htptan/kwao octowy i 1 l miltozαtlt 98 i 2 octan etuyuykwaβ ootuwy 4)1ο faaz mrużoną CCyste froakje zzaię^o l otrzymano 127 mg tytułowego izomeru R,S w postaci białej substancji stałej o t.l.
198 - /0407 /rozkład/.
H. Wytwarzanie kwasu /R,S/“ -[”3,3,3-irWjriυooo-2-meokaptomβUylO“1“kttopoorylo/ąolnu7-lH-lndαzolllo-3-proplonowego
Do zawiesiny 120 og /0,3 moola/ produktu z części G w 2,4 ml ocenionej wody dodano 0,6 ml stężonego NH4OH l zawiesinę mieszano przez 2,5 minuty, po czym mieszaninę reakcyjną zakwaszono nasyconym roztworem KHSO4 do pH poniżej 2. Kwaśną warstwę wyekstrahowano 50 ml octanu etylu, a warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na/SO4l i zalężono.
165
Pozostałość następnie zaa0bopboweno ne celicCe C poddano chromatografii w kolumnie /2,5 x 10 ca/ wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując mieszaninę 75 i 25 t 2 octen etylu/ t^ptan/kwas octowy jsko fazę ruchomą, a uzyskaną stałą pozostałość kilkakrotnie odparowano z heptanea. Otrzymano 78 ag tytułowego izomeru R,S w postaci białej amorficznej substancje stałej o t.t. 218 - 220°C. TLC Rf - 0,17 /8 i 2 octan etylu/heksan + 2% kwasu octowego/. [O]70 -15,55 5c b 0,11, metanol/.
Analiza elementarna dla Cl4HlnF3NS°3S 2 2H20 Obliczono! C 77,04, H 4,30, N 11,Ο1, F 12,Ο0, S 8,55, SH 8,82
Stwierdzono» C 47,10, H 4,02, N 10,85, F S 8,20, SH 10,11.
Wytwarzanie kwasu /S,ε/-O-/[3,3,3-trójaltopoo2-aβraspkom6kyloo/okekopropylo/amcno7o -1Hoiżdacolelool-propionow6go.
A. Wytwarzanie kwasu BS,S/- O. “^”3,3,3·okPójaluoPO-2-ac6tylobioaekyloo1-k6kopropylo/ emiżo7-1Hoendszolilo-1-propionoAego·
Postępując w sposób opisany w przykładzie LXI, lecz stosując chlorek kwasowy wytworzony z produktu z przykładu LIII/B/, otrzymano tytułowy izomer S,S.
B. Wytwarzanie kwasu BS,S/- O. -[~/3,1,1otPÓjaltoro-Οomepkθpkoaetylo-1-k6kopropylo/smeπo7o -lHoendacolelo-3-ppopionow6go
Poddając produkt z części A działaniu stężonego 4H4OH tak jek w przykładzie LXI /H/ otrzymano tytułowy izomer S,S.
Przykład LZIII. Wytwarzanie kwasu / S/- O-[~°3,3,3-trój f luopooΟomerkaptOo metyloo/ok6toppopylo/amiżo7o1Sotekrecoliloo2opp0peonowego
A. Wytwarzanie kwasu B2S/ , 6nnolm6ktaSyakrrbnnoOaacinOl-ccyannprrocOnnw6ego
Do zawiesiny 2,0 g /17,5 mmola/ kwasu / <^. SBosaenoo3-cyJsnoρpopeonow6go w 10 ml bezwodnego acetoni^y^ dodano 9,4 ml /35 mmoli/ dwu/tPóJa6kylobililoBkPójaluoroacetamiOu i miesceżCżz reakcyjną mieszano przez 3 godziny. Po dodaniu 2,5 ml /17,5 maola/ chlopoapówccenu benzylu mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czya zatężono ją pod próżnią, s pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą /dwukrotnie/ c solanką, wysuszono nad NSoSa7 C zatężono pod próżnią. Po krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymano 3,6Ο g związku tytułowego.
B. Wytwarzanie /2S/-f6nylomekoksykerbonylosmenoo1-cyjanoppopeonianu 1,1o0wua6ty0oekylu
Do roztworu 1,72 g /13(8 mmols/ produktu z części A i 5,2 g /70 maoli/ t-b^anslu w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu dodeno 2,64 g /13,8 maola/ chlorowodorku 1o/3o0wua6tyloo eminopropylo-3o6tylokerbodAuemidu i 0,2 g dwumetylosminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 al chlorku metylenu, po czym przemyto 0,5 ż HCl, nasyconym roztworem NeHCOl i solanką, wysuszono 1 zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na 100 g żelu krzemionkowego, stosując układ rozpuszczalników 1 » 1 octen etylu/heksan. Odpowiednie frakcje połączono C zatężono i otrzymano 2,3 g związku tytułowego.
C. Wytwarzanie /O S°- O -/a6nylometokbykapbonyloamino/-1Soketpazoliloo5opropiożiażd 1 ,lodwua6kylo6kylu
Mieszaninę 2,0 g /6,57 amole/ produktu z części B C 2,7 g /8,0 maole/ azydku trój-n-butylocyny w 30 ml ksylenu ogrzewano w /32OC przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną cetzżono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 50 al mieszeniny 1 i 1 i 8 metanol/kwas octowy/ chloroform i roztwór mieszano z 20 g żelu krzemConkowego przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, e pozostałość umieszczono na szczycie kolumny zawierającej 100 g żelu krzemionkowego e poddano chromatografii, stosując układ rozpuszczalników 3 t 3 i 96 metanol/ kwes octowy/ chloroform. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono C otrzymano /,42 g związku tytułowego.
D. Wytwarzanie /O S/-O -eminoo1Sotekrezolelo-5opropiożienu 1,/-dwumetyloetyld
Produkt z części C w 40 ml metanolu uwodorni no przez noc, stosując 0,1 g 20 % wodorotlenku palladu ns węglu jsko katalizator. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez cellit
165 Ο31 i warstwę cal/itu przemyto dokładnie mieszaniną lztanpl/opdlt Po zwężeniu przesączu pod próżnią otrzymano 0,79 g związku tytułowego.
E. Wytwarzanie /O S/~-[’/3f1f3-eróefluooo-2-aJzeylp.npmztylp-1-ke.opropylo/lmnno7-1H-ez.oe2oli/p-5-prponllnalu 1,1-doumβtyloztylu
Sporządzono zawiesinę 0,78 g /3,67 mmola/ produktu z części D w 8 ml bezwodnego αJZtPnitoylu i dodano do niej 1,87 g mmola/ dwu/tróJmztylpsnlnlo/toójfluoΓoacetβfflidu w po czym całość mieszano przez 1 godzinę i uzyskano przejrzysty roztwór. Po dodaniu 0,86 g /3,67 mmpll/ chlorku kwasu 2-.oóJfluooomθ.ylp-1-acztylotnopoponllpwero w 0°C mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym rozcieńczono ją 150 ml octanu etylu. Uzyskany roztwór pozzmyto wodą /dwukrotnie/ i splanką, wysuszono nad Na2SOo i zwężono pod próżnią.
Po krystalizacji z z.zou izopropylowego otrzymano 0,g3 g związku tytułowego o t.ttl50-l38°C w postaci mieszaniny izomerów 1 i 1.
F. Wytwarzanie kwasu / O S/--[“/3f1f1-tróef/upro-2-aJZtylotipmztylo-1-kztppropylo/amnno/-lH-.z.raopln|p-5-pΓOp ionowego g /2,2 mmpll/ produktu z części E i 0,1 g nizo/u rozpuszczono w 5 ml acetoni^y/u i do roztworu dodano 4 nl kwasu .oójfluooooJ.PWZgOt Mieazαlnlą reakcyjną mieszano przez noc, po czym zwężono pod próżnię. Pozostałość poddano chromatografii na 50 g żalu koozmipnkpwzrOf stosując układ rozpuszczalników 7 i 5 i 88 mz.αlo/1Uwla pJtooy1chlprpfoomt Odpowiednie frakcje połączono i zatężono i otrzymano 0,68 g związku tytułowego w postaci mieszaniny nopmzoów 1:1.
G. Wytwarzanie kwasu / CŻ- S/- OĆ -^ll3,7,3etrOflUpop-22«eoklpejmmeyyj-o-uZejpppopyPl/amnlo/-1H-.zeoαzρlnlρ-5-poρonrlpwzgp
Zawiesinę 0,4 g 11fΟ2 produktu z części F w 0,72 ml stężonego NH40H i 1,6 ml wody mnzaollp w temperaturze OPkpJpozJ w atmosferze argonu przez 15 minut. Uzyskany żółtawoonzlply roztwór zakwaszono 5% KHS04 do pH 1,5 i wyekstrahowano octanem ztylu /4 x 50 ml/. Połączone ekstrakty oorllnJZlz pozzmyto wodą i ao/alkąf wysuszono nad Ρ^804 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskano 1f2g g jaalożółezJ żywicznej substancji stałej. Substancję tę poddano Jhrp«l.orolfnn na 60 g żalu krzzmiplkpwzrpf stosując jako zluant chlprzk mztylzlu1mzealp/1kwaa octowy, 15 i 1 i 1. Otrzymano 0,24 g illdożółtzj lepkiej substancji stałej, z której po roztarciu z hzUaalzm, zαonzrającym kilka kropel chlorku matylznu, octanu ztylu i «etanolu uzyskano 0,17 g produktu. Produkt tan oczyszczono metodą chromatografii Orzparatyolzj i roztarto z mieszaninę hzkaan/PJtan ztylu. Otrzymano 0,07 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 158 - 161°C. TLC Rf - 0f2g /chlpozk matylanu/mztalpl/koas octowy, 10 i 1 i 1/. [”oć- O,O° /c b 0f3f «etanol/.
Aii/Izi ζ/ζ«ζι.ιοιι dla cgH^^F3N503S*OfO8C6H1o Oilnczpnpι C H 1,33, N 2l,38, F 17,80° S ° SH 10,56
Stwierdzono: C 31,39, Η °,31. N F 18,27° 0 lO^,° SH 11,71.
165 153
CF3
CHA
RjS-CH2-ĆH-ę-NH-X
Ó *
Wzór 1
F 9
-CH-C-Z
Wzór 3 “O
-(cHjiCH&Y
Wzór 2
R8
-nh-ch-cor2 cor2
Wzór 4
Wzór 5
XCl·^
-N-CH-COR2
Wzór 6 (L)
-N -CH-COR2 (L)
Wzór 7
-N-CH-COR2 (U
Wzór 8
'NCH-COR2 (L)
Wzór 9
cr-cor2 (0
Wzór 10
Ί3Η
Wzór 12
-(CHA,Wzór 11 z x !S~N
-CCH2)r< l|
N-N ¢1
Wzór 13 (CHA
Wzór 14
Wzór 15
-Wrjrpi
H
Wzór 16
Wzór 17
165 153 <CHA-S<CH^@f
Rt
Wzór 18
-(CHgO <04^-0 ... Wzór 19 (CH2)r-NH<NH
Wzór 20
O
-0-CH-0Ć-R7
I
Re
Wzór 22
NH2
O'
Wór 21
-(CHk-U
Wzór 24
-(M-rjj1 khr
Wzór 26
Wzór 23
J©
-ch-cooh
Wzór 28
Λοι
V
-CH—COOH
Wzór 30
COOH /
-£h-cooh
Wzór 32
H
I—N
CHg
-CH-COOH
Wzór 29 /ChCch^ r
-ch-cooh
Wzór 31
-CH-COOH
Wzór 33 T mm-n
-CH-COOH
Wz<ór 34 (CHK1
Wzór 35
565 553
η2ν-χ
Wzór 38
Ο
R5- ć- Cl Wzór 39 cf3
Mn
R3-S-CH2-ĆH-ę-OH * Ó
Wzór 37
CFb (ęH^
Prot-S-CH2-CH-C-OH
L- (I
O
Wzór 37' o
l-ch-o-ć-r,
I
Re
Wzór 40
CFjCC^n-L' CfjCCH^ri-CHCCąCK^ Wzór 41 Wzór 42
CF3 CF3 (Cł-b)n _r CHO
CH2 W Wzór 44
Wzór 43 /CQ?H
CF3-(C^t CH-C CF3-(C^n— CQ>H
Wzór 45 Wzór 46
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoalkanokarbonamidów o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, Y oznacza grupę o wzorze -COR^, grupę o wzorze 4, fenyl ewentualnie Ci-C^-alkilem, C^-C^-alkoksylem, grupę Cj-C^-alkilotio, hydroksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową lub trójfluorometylem albo oznacza grupę heterocykliczną, taką Jak tiazolil, 4,5-dihydrotiazolil, pirydyl, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotiazolil lub benzoksazolil, przy czym te grupy heterocykliczne są ewentualnie podstawione atomem chlorowca, alkilem i/lub fenylem, z oznacza grupę o wzorze 5, 6, 7, 8, 9 lub 10, m oznacza zero lub 1, n oznacza zero, 1 lub 2, p oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, t oznacza 2, 3 lub 4, przy czym m i p oznaczają zero, gdy Y oznacza grupę o wzorze 4, a m i p mają znaczenie inne niż zero, gdy Y oznacza grupę o wzorze -COR2, Rj 1 R8 niezależnie oznaczają atpm wodoru, niższy alkil, chlorowco-podatawiony niższy alkil, grupę o wzorze 11, -/CH/r-CORg, -/CH^/T-cykloalkil, -/CHg/r-/ α-naftyl/, -/CHg/r / β -naftyl/, o wzorze 12, 13, 14, 15, 16, 17, /CH?/r~NHz, -/CH^r-ŚH, -/CH2^r-S-niższy alkil, -/CHj/gOH, o wzorze 18, -/CH2/r-O-niższy alkil, o wzorze 19, 20 lub 21, R2 i Rg niezależnie oznaczają hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy fenyloalkoksyl, dwufenylometoksyl, grupę o wzorze -O^M® , w którym M ® oznacza jon metalu tworzący sól, grupę o wzorze 22 lub grupę o wzorze -NRR', w którym R i R' niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub grupę o wzorze -/CRg^-fenyl, R3 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze R5-C/»O/- lub benzyl,
    R4 oznacza atom wodoru, niższy Ci-C4-alkil, niższy Ci-C4-alkoksyl, niższą grupę Cj-C^alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl, trójfluorometyl, fenyl, benzyl lub benzyloksyl, R5 oznacza niższy alkil, grupę o wzorze 11, -/CH2/q-/<a -naftyl/, -/CH^/^-/ β -naftyl/, -/CH?/^-cykloalkil, grupę o wzorze 23, 24, 25, 26 lub 27, R6 oznacza atom wodoru, niższy alkil, cykloalkil lub fenyl, R7 oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl lub fenyl, r oznacza 1, 2, 3 lub 4, a q oznacza zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6 lub 7, a także soli tych związków, znamienny tym, że kwas karboksylowy o ogólnym wzorze 37, w którym Rg i n mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci zaktywowanej, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 38, w którym x ma wyżej podane znaczenie, lub jego chlorowodorkiem i ewentualnie na powstały związek o wzorze 1, w którym R3 oznacza acyl, działa się zasadę z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym Rg oznacza atom wodoru, po czyn ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego sól.
  2. 2. Sposób według zastrz, 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym Rg oznacza atom wodoru, n oznacza zero, a X oznacza grupę o wzorze 28, 29, 30, -/CH/2-COOH, 31, 32, 33, 34, 35 lub 36, chlorek 2-trójfluorometylo-3-acatylotiopropionylu poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze H2-N-X, w którym X me wyżej podane znaczenie, lub jego chlorowodorkiem i na powstały związek o ogólnym wzorze H3C-C/»O/-S-CH2-CH/-CF3/-C/«O/-NH-X, w którym X ma wyżej podane znaczenie, działa się zasadą.
    * * *
    165 153
PL91289549A 1990-03-22 1991-03-22 Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoaikanokarbonamidów PL PL PL PL PL165153B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49738690A 1990-03-22 1990-03-22
SG165394A SG165394G (en) 1990-03-22 1994-11-16 Mercapto-or acylthio-trifluoromethyl amide derivatives and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL289549A1 PL289549A1 (en) 1991-10-21
PL165153B1 true PL165153B1 (pl) 1994-11-30

Family

ID=26664489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91289549A PL165153B1 (pl) 1990-03-22 1991-03-22 Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoaikanokarbonamidów PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0449523B1 (pl)
JP (1) JP2955051B2 (pl)
KR (1) KR0184876B1 (pl)
CN (1) CN1038505C (pl)
AT (1) ATE110056T1 (pl)
AU (1) AU632408B2 (pl)
CA (1) CA2038379C (pl)
CY (1) CY1820A (pl)
CZ (1) CZ281165B6 (pl)
DE (1) DE69103454T2 (pl)
DK (1) DK0449523T3 (pl)
EG (1) EG19711A (pl)
ES (1) ES2057761T3 (pl)
FI (1) FI112213B (pl)
HK (1) HK24295A (pl)
HU (1) HU210313B (pl)
IE (1) IE65539B1 (pl)
IL (1) IL97626A (pl)
MX (1) MX25035A (pl)
NO (1) NO175147C (pl)
NZ (1) NZ237534A (pl)
PL (1) PL165153B1 (pl)
PT (1) PT97121B (pl)
RU (1) RU2024504C1 (pl)
SG (1) SG165394G (pl)
SK (1) SK279617B6 (pl)
ZA (1) ZA912133B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
FR2805259B1 (fr) * 2000-02-17 2002-03-29 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'aminoacides n-mercaptoacyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE429374B (sv) * 1980-04-15 1983-08-29 Luxor Ab Feste
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
US4333943A (en) * 1980-04-24 1982-06-08 Miles Laboratories, Inc. Ethyl 3-(3-indolyl)-3-(5-tetrazolyl) propionate compounds used as anti-hypertensive agents
BE890948A (fr) * 1981-10-30 1982-02-15 Luitpold Werk Chem Pharm Derives de l'acide anthranilique
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB &amp; SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use

Also Published As

Publication number Publication date
NO911149D0 (no) 1991-03-21
CZ281165B6 (cs) 1996-07-17
NO911149L (no) 1991-09-23
NZ237534A (en) 1992-09-25
HU210313B (en) 1995-07-28
FI911399A0 (fi) 1991-03-22
PT97121A (pt) 1991-11-29
IL97626A (en) 1995-08-31
JPH04234842A (ja) 1992-08-24
EP0449523B1 (en) 1994-08-17
KR0184876B1 (ko) 1999-05-15
FI112213B (fi) 2003-11-14
MX25035A (es) 1994-01-31
PT97121B (pt) 1998-08-31
SK279617B6 (sk) 1999-01-11
PL289549A1 (en) 1991-10-21
KR910016693A (ko) 1991-11-05
IE910941A1 (en) 1991-09-25
NO175147B (no) 1994-05-30
JP2955051B2 (ja) 1999-10-04
CN1055735A (zh) 1991-10-30
CY1820A (en) 1995-10-20
DK0449523T3 (da) 1994-09-19
ES2057761T3 (es) 1994-10-16
EG19711A (en) 1995-09-30
DE69103454T2 (de) 1995-03-16
CA2038379A1 (en) 1991-09-23
IL97626A0 (en) 1992-06-21
IE65539B1 (en) 1995-11-01
CN1038505C (zh) 1998-05-27
CS9100765A2 (en) 1991-10-15
NO175147C (no) 1994-09-07
SG165394G (en) 1995-04-28
HU910956D0 (en) 1991-10-28
ATE110056T1 (de) 1994-09-15
AU632408B2 (en) 1992-12-24
HK24295A (en) 1995-03-03
EP0449523A1 (en) 1991-10-02
RU2024504C1 (ru) 1994-12-15
CA2038379C (en) 2002-11-05
AU7367291A (en) 1991-10-03
ZA912133B (en) 1991-12-24
DE69103454D1 (de) 1994-09-22
HUT57186A (en) 1991-11-28
FI911399L (fi) 1991-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69130408T2 (de) Endothelinantagonistische Peptidderivate
DE69432614T2 (de) Alkohol und Aldehyde Derivate als Cathepsin L Inhibitore und als Inhibitore der Knochenresorption
DE69833654T2 (de) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
EP0038758B1 (fr) Dérivés d&#39;acides aminés et leur application thérapeutique
AU661616B2 (en) Benzo-fused lactams
RU2108322C1 (ru) Производные циклоалкилзамещенного глутарамида и фармацевтическая композиция на их основе
JP2001512139A (ja) Ｖｌａ−４が介在する白血球接着を阻害するスルホニル化ジペプチド化合物
EP0082088A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;aminoacides, et leur application thérapeutique
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
JP2001512136A (ja) Ｖｌａ−４により仲介される白血球接着を抑制する化合物
EP0640617A1 (en) Substituted azepino (2,1-a)isoquinoline compounds
CA2868494A1 (en) Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof
JPH10512241A (ja) マトリックス・メタロプロテアーゼのヒドロキサム酸含有阻害剤
EP0236734A2 (de) Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
US4801609A (en) Mercapto-acylamino acid antihypertensives
JPH09509926A (ja) アンジオテンシンのａｔ１及びａｔ２レセプターが関係する疾病の治療のためのイミダゾール誘導体の使用、いくつかのこれらの化合物、それらの製造、それらの薬剤としての用途並びにそれらを含有する製薬組成物
NO871295L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater.
DE69610145T2 (de) Benzo-kondensierte Azepinon-und Piperidinonverbindungen, nützlich als ACE-und NEP-Inhibitoren
EP0374098A2 (de) Retrovirale Proteasehemmer
PL165153B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoaikanokarbonamidów PL PL PL PL
AU2018209577B2 (en) Linked cyclic compound as caspase inhibitor
EP1126854A1 (en) Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
KR880002594B1 (ko) 트리펲타이드를 함유한 n-카르복시알킬프롤린을 제조하는 방법
JP2002500224A (ja) 脱保護および再結晶法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090322