JP2002500224A - 脱保護および再結晶法 - Google Patents

脱保護および再結晶法

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Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、アシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルもしくは酸を、塩基性条件下でジスルフィドの量を最小化する物質を使用することによって、対応するメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルもしくは酸に変換する。上記の好適な物質は、ビスメルカプタン化合物、ホスフィンもしくはホスファイト還元剤、亜鉛金属粉末、およびヒドロ亜硫酸ナトリウムである。また、このような物質は、メルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸の再結晶および再生にも使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、脱保護および再結晶法に関する。 （背景技術） メルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムは、アンギオテンシン変換酵素抑制
剤および中性メタロエンドペプチダーゼ抑制剤双方としての活性に基づき、有用
な心臓血管特効を有することが公表されている。該ラクタムは、Karanewskyらの
Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５５２３９７、KaramewskyのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０４
０８０、RoblのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０８２７２、RoblのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．
５５２５７２３、RoblのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３６２７２７、RoblのＵ．Ｓ．特
許Ｎｏ．５５８７３７５、RoblらのＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．４４３２７８（１９
９５年５月１７日出願）およびＥＰＮｏ．７４４３１９、RyonoらのＵ．Ｓ．特 許Ｎｏ．５６３５５０４およびKaranewskyらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６５０４０
８に記載の如く、モノ環式、縮合ジ環式または縮合トリ環式が可能である。
【０００２】 これらの特許文献には、アシルメルカプトアルカン酸側鎖をアミノラクタムエ
ステルにカップリングさせた後、水性アルコールまたはテトラヒドロフラン中、
水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウムによる処理で脱保護を行い、次いで水
性酸で処理して、所望のメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム生成物を得る
方法が開示されている。
【０００３】 （発明の概要） 本発明は、式：
【化２８】 のアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸もしくはエステルを、式：
【化２９】 のメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸もしくはエステルに変換するのに
用いる脱保護法の改善；および式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム
エステルを、式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸に変換するのに
用いる脱保護法の改善に指向する。
【０００４】 これらの脱保護反応は、塩基性条件下で行なう。かかる条件下、式Ｉのラクタ
ム酸もしくはエステルのメルカプト基は、式：
【化３０】 のジスルフィドを形成し易い。かかるジスルフィドそのものは、式Ｉの医薬的に
活性なメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸生成物において不要の不純物
である。また、式ＩＩＩのジスルフィドは、他の望ましくない副生物に変換しう
る。特に、Ｒ1が水素以外のとき、式ＩＩＩのジスルフィドは、メルカプトアル カノイル側鎖の光学活性炭素に望ましくないキラリティを有する式Ｉのメルカプ
トアルカノイルアミノ・ラクタムに変換しうる。
【０００５】 同様に、式ＩＩＩのジスルフィド不純物の形成は、式Ｉのメルカプトアルカノ
イルアミノ・ラクタム生成物の再結晶中にも起りうる。 本発明の改善は、上記脱保護および再結晶法を含め、式ＩＩＩのジスルフィド
の量を最小化し、次いで（in turn）式Ｉの医薬活性化合物の望ましくないエピ マーの形成を最小化する物質の使用にある。 この目的に好ましい物質は、ビスメルカプタン化合物並びにホスフィンやホス
ファイトなどの還元剤、亜鉛金属粉末、およびヒドロ亜硫酸ナトリウムである。
【０００６】 （発明の詳細な説明） 上述のアミノラクタム酸およびエステルＸ1としては、
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【化３４】
【化３５】
【化３６】 が挙げられる。
【０００７】 上記式中、各種記号の定義は、以下の通りである。 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘ
テロアリールから選ばれる。 ｍは０または１〜６の整数である。 ｎは０または１である。 Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニ
ル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換ア
リール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ4とＲ5 の一方が水素で他方がヒドロキシ、またはＲ4とＲ5はそれらが結合する炭素と共
に合して、炭素数３〜７の飽和シクロアルキル環を形成、またはＲ4とＲ5はそれ
らが結合する炭素と共に合して、ケト置換基を形成する。
【０００８】 Ｒ6，Ｒ8およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−
置換アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれる。 Ｒ7，Ｒ9およびＲ11はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ア
ルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−
置換アリール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ 6 とＲ7はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜７の飽和シクロアルキ
ル環を形成、またはＲ8とＲ9はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜
７の飽和シクロアルキル環を形成する。
【０００９】 ｂは０または１である。 ｄは０または１である。 ｑは１〜４の整数である。 ｒは１または２である。 ｔは１〜３の整数である。 ｖは１または２である。 ｗは１または２である。 Ｙ1は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2− Ｏ−または−ＣＨ2−Ｓ−である。 Ｙ2は−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−である。 Ｙ3は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−または−ＣＨ2−Ｏ− である。 ＺはＯまたは２つの水素である。 Ｒ17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアキ
ル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換アリールまたは−(ＣＨ2)m−ヘテ
ロアリールである。 Ｙ5は−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−、但し、ｄが１のときのみ、Ｙ5は−Ｓ −または−Ｏ−である。 Ｙ6は−Ｓ−または−Ｏ−である。
【００１０】 点線……は、２つの炭素間の任意の二重結合を示す。
【化３７】 は、
【化３８】
【化３９】 から選ばれるヘテロ原子含有の芳香族環を示す。 Ｙ7は−Ｓ−または−ＮＨ−である。 Ｙ8は−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−である。 Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−(ＣＨ2)m−アリール
から選ばれるか、またはＲ18とＲ19はそれらが結合する炭素および窒素原子と共
に合して、５員もしくは６員環を形成する。 Ｒ12は水素、またはメチル、エチル、プロピル、フェニルあるいはベンジルか
ら選ばれる酸保護基である。
【００１１】 語句“アルキル”とは、炭素数１〜７、好ましくは１〜４の直鎖もしくは分枝
鎖基を指称する。 語句“置換アルキル”とは、上記炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖基におい
て、１、２または３つの水素が、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ
、トリフルオロメチル、−ＮＨ（炭素数１〜４のアルキル）、−Ｎ（炭素数１〜
４のアルキル)2、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオまた
はカルボキシで置換されたものを指称する。好ましい“置換アルキル”は、炭素
数が１〜４で、１つの水素がヒドロキシ、アミノ、ＣｌまたはＢｒで置換された
ものである。
【００１２】 語句“アルケニル”とは、１または２つの二重結合を有する炭素数３〜７の直
鎖もしくは分枝鎖基を指称する。好ましい“アルケニル”基は、１つの二重結合
を有する炭素数３〜５の直鎖基である。 語句“シクロアルキル”とは、炭素数３〜７の飽和環を指称し、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
【００１３】 語句“アリール”とは、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを指称し
、フェニルが好ましい。 語句“置換アリール”とは、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコ
キシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル、アミノ、−ＮＨ(炭素数１〜４のアルキル)または−Ｎ(炭素数１〜４ のアルキル)2から選ばれる置換基を有するフェニル、１−ナフチルおよび２−ナ
フチル、並びにジおよびトリ置換フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル（
ここで、置換基はメチル、メトキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルチオ、ヒドロキシまた
はアミノから選ばれる）を指称する。
【００１４】 語句“ヘテロアリール”とは、１または２個のＯおよびＳ原子および／または
１〜４個のＮ原子を含有する（但し、環中のヘテロ原子の総数は４以下）５員も
しくは６員の不飽和環を指称する。ヘテロアリール環は、有効炭素または窒素原
子によって結合する。好ましいヘテロアリール基としては、２−、３−もしくは
４−ピリジル、４−イミダゾリル、４−チアゾリル、２−および３−チエニル、
２−および３−フリルが挙げられる。また語句“ヘテロアリール”は、上述のＯ
、ＳおよびＮ原子を含有する５員もしくは６員環がベンゼンまたはピリジル環に
縮合したジ環式環も包含する。好ましいジ環式環は、２−および３−インドリル
、４−および５−キノリニルである。
【００１５】 式ＩＩのアシルメルカプトアミノ・ラクタムエステルは、式：
【化４０】 のアシルメルカプト含有側鎖を、式： （ＸＸＶ） Ｈ−Ｘ1 のアミノラクタムエステルとカップリングさせることによって製造される。
【００１６】 上記反応は、塩化メチレンなどの有機溶媒中、カップリング剤、たとえば１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、またはカルボニルジイミダゾ
ールの存在下で行なうことができる。別法として、カップリングの前に、式ＸＸ
ＩＶのアシルメルカプトカルボン酸を、酸クロリド、混合酸無水物、対称酸無水
物、活性化エステルなどの活性化体に変換させることができる。
【００１７】 式ＸＸＩＶおよびＸＸＶの出発物質並びに得られる式ＩＩのアシルメルカプト
アルカノイルアミノ・ラクタムエステルは、先行技術に記載されている。たとえ
ば、Ｘ1が式ＩＶ〜ＸＩＶと同意義である上記化合物は、KaranewskyらのＵ．Ｓ ．特許Ｎｏ．５５５２３９７に記載されている。Ｘ1が式ＸＶと同意義である上 記化合物は、RoblのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０８２７２に記載されている。Ｘ1 が式ＸＶＩと同意義である上記化合物は、KaranewskyのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５
０４０８０に記載されている。Ｘ1が式ＸＶＩＩと同意義である上記化合物は、R
oblのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５２５７２３に記載されている。Ｘ1が式ＸＶＩＩＩ
と同意義である上記化合物は、RoblのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５３６２７２７に記載
されている。
【００１８】 Ｘ1が式ＸＩＸおよびＸＸと同意義である上記化合物は、RoblのＵ．Ｓ．特許 Ｎｏ．５５８７３７５に記載されている。Ｘ1が式ＸＸＩと同意義である上記化 合物は、RyonoらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６３５５０４に記載されている。Ｘ1が
式ＸＸＩＩと同意義である上記化合物は、KaranewskyらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５
６５０４０８に記載されている。Ｘ1が式ＸＸＩＩＩと同意義である上記化合物 は、RoblらのＥＰＮｏ．７４３３１９およびＵ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．４４３２７
８（１９９５年５月１７日出願）に記載されている。
【００１９】 本発明の脱保護法は、式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタ
ム酸もしくはエステルの、式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムへの
変換を包含する。この方法の改善は、アシル官能基Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−を脱離する塩 基性加水分解反応を含めて、式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化し、次いで式
Ｉの医薬的活性化合物の望ましくないエピマーの形成を最小化する物質の使用に
ある。
【００２０】 式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムがカルボン酸、すな
わち、式ＩＩのＸ1の定義中のＲ12が水素のとき、アシル保護基Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−を
単一工程で脱離して、式Ｉの医薬的活性ラクタムを得る。この脱保護法には、式
ＩＩのラクタムカルボン酸を、式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化する十分な
量の物質を含有する適当な溶媒中、水酸化または炭酸アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属で処理することが必要である。
【００２１】 この目的に好適な物質としては、ビスメルカプタン化合物並びにホスフィンお
よびホスファイト還元剤、亜鉛金属粉末、およびヒドロ亜硫酸ナトリウムが挙げ
られる。かかる物質は、反応混合物中に約１〜２０モル％、好ましくは約５〜１
０モル％の量で存在させることができる。この脱保護反応は、約−２０〜＋４５
℃の温度で行なうことができる。上記処理が終了した後、反応物を水性酸、たと
えばＨＣｌ、酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸またはシュウ酸で酸性化して、
式Ｉの医薬的活性ラクタムを沈殿させる。
【００２２】 この脱保護法に好適な水酸化および炭酸アルカリ金属およびアルカリ土類金属
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムおよび炭酸リチウムが挙げられる。この脱保護法に使用しうる
アミンとしては、Ｈ2Ｎ−アルキル、Ｈ2Ｎ−(ＣＨ2)m−アリールおよびヒドロキ
シルアルキルアミン（ここで、アルキル、アリールおよびｍは前記と同意義であ
る）が挙げられる。メチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミンおよびエタノ
ールアミンが好ましい。この脱保護法に適当な溶媒としては、メタノール、水性
メタノール、エタノール、水性エタノール、テトラヒドロフラン、水性テトラヒ
ドロフラン、イソプロパノール、水性イソプロパノール、アセトニリトル、水性
アセトニトリルおよび水が挙げられる。
【００２３】 式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムがカルボン酸エステ
ル、すなわち、式ＩＩのＸ1の定義中のＲ12が酸保護基、たとえばメチル、エチ ル、プロピル、フェニルまたはベンジルのとき、アシル保護基Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−と カルボン酸保護基を、単一工程または２工程で脱離して、式Ｉの医薬的活性ラク
タムを得ることができる。単一工程の脱保護法において、式ＩＩのラクタムカル
ボン酸エステルを水性条件下、式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化する十分な
量の物質を含有する適当な溶媒中、水酸化または炭酸アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属で処理する。
【００２４】 この目的に好適な物質としては、ビスメルカプタン化合物並びにホスフィンお
よびホスファイト還元剤、亜鉛金属粉末およびヒドロ亜硫酸ナトリウムが挙げら
れる。かかる物質は、反応混合物中に約１〜２０モル％、好ましくは約５〜１０
モル％の量で存在させることができる。この脱保護反応は、約−２０〜＋４５℃
の温度で行なうことができる。上記処理が終了した後、反応物を水性酸、たとえ
ばＨＣｌ、酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸またはシュウ酸で酸性化して、式
Ｉの医薬的活性ラクタムを沈殿させる。
【００２５】 この１工程脱保護法に好適な水酸化および炭酸アルカリ金属およびアルカリ土
類金属は、前記と同様である。この１工程脱保護法に適当な溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフ
ランが挙げられる。この反応は、水性条件下（溶媒および／または反応試薬中に
水が存在することを意味する）で行なう。
【００２６】 本発明の改善した脱保護法は、式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ
・ラクタムエステルを、式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステ
ルに変換する方法も包含する。この方法には、アシル基Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−の脱離が 必要で、該脱離は、式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエ
ステルを、式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医薬的活性化
合物の望ましくないエピマーの形成を最小化する十分な量の物質を含有する適当
な溶媒中、水酸化または炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属またはアミ
ンで処理することによって行なう。
【００２７】 この目的に好適な物質としては、ビスメルカプタン化合物並びにホスフィンお
よびホスファイト還元剤、亜鉛金属粉末およびヒドロ亜硫酸ナトリウムが挙げら
れる。かかる物質は、反応混合物中に約１〜２０モル％、好ましくは約５〜１０
モル％の量で存在させることができる。水酸化または炭酸アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属を用いるとき、反応は非水性条件下で行なう。アミンを用いる
ときは、反応は水性条件下で行なう。この脱保護反応は、約−２０〜＋４５℃の
温度で行なう。上記処理が終了した後、反応物を水性酸、たとえばＨＣｌ、酢酸
、プロピオン酸、硫酸、リン酸またはシュウ酸で酸性化して、式Ｉのメルカプト
アルカノイルアミノ・ラクタムエステルを沈殿させる。
【００２８】 この最初の脱保護工程に好適な水酸化および炭酸アルカリ金属およびアルカリ
土類金属は、前記と同様である。適当な溶媒としては、メタノール、エタノール
、イソプロパノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００２９】 また本発明の改善した脱保護法は、式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラ
クタムエステルを、Ｒ12が水素である式Ｉの医薬的活性なメルカプトアルカノイ
ルアミノ・ラクタムに変換する方法も包含する。この方法には、カルボン酸保護
基の脱離が必要で、該脱離は、式Ｉのラクタムエステルを水性条件下、式ＩＩＩ
のジスルフィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医薬的活性化合物の望ましくない
エピマーの形成を最小化する十分な量の物質を含有する適当な溶媒中、水酸化ま
たは炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属で処理することによって行なう
。
【００３０】 この目的に好適な物質としては、ビスメルカプタン化合物並びにホスフィンお
よびホスファイト還元剤、および亜鉛金属粉末が挙げられる。かかる物質は、反
応混合物中に約１〜２０モル％、好ましくは約５〜１０モル％の量で存在させる
ことができる。この脱保護は、約−２０〜＋４５℃の温度で行なう。上記処理が
終了した後、反応物を水性酸、たとえばＨＣｌ、酢酸、プロピオン酸、硫酸、リ
ン酸またはシュウ酸で酸性化して、式Ｉの医薬的活性ラクタムを沈殿させる。 この脱保護工程に好適な水酸化および炭酸アルカリ金属およびアルカリ土類金
属は、前記と同様である。適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３１】 本発明の改善した再結晶および再生（reprocessing）法において、式Ｉのメル
カプトアルカノイルアミノ・ラクタム生成物を、式ＩＩＩのジスルフィドの量を
最小化し、次いで式Ｉの医薬的活性化合物の望ましくないエピマーの形成を最小
化する十分な量の物質を含有する適当な溶媒に加える。この目的に好適な物質と
しては、ビスメルカプタン化合物並びにホスフィンおよびホスファイト還元剤、
亜鉛金属粉末およびヒドロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる。かかる物質は、再結
晶混合物中に約１〜２０モル％、好ましくは約５〜１０モル％の量で存在させる
ことができる。得られるスラリーを温度および／またはｐＨの変化に付し、必要
に応じて濾過を行い、さらに温度および／またはｐＨの変化に付して、再結晶を
もたらす。たとえば、スラリーを約２５℃〜還流温度で加熱して、固体を溶解す
ることができ、次いで溶液を濾過し、コンバインした濾液をほぼ室温まで冷却し
、所望生成物を集める。
【００３２】 別法として、スラリーに塩基性物質、たとえば水酸化または炭酸アルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属を加えて、スラリーのｐＨが少なくとも約８を越える
処理を行い、その後、ｐＨを少なくとも約８以下、好ましくは約６．０以下に下
げ、次いで酸、たとえばＨＣｌ、酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸またはシュ
ウ酸を加えて、生成物を沈殿させ、生成物を濾別し、水およびｔ−ブチルメチル
エーテルで洗い、減圧乾燥する。 再結晶法に適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール
およびこれらの混合物が挙げられる。
【００３３】 上記脱保護および再結晶法で用いるビスメルカプタン化合物は、式ＩＩＩのジ
スルフィドの存在下、安定な環の形成によって該ジスルフィドを開裂する化合物
である。好適なビスメルカプタン化合物は、式：
【化４１】 （式中、ｋは１〜４の整数および各Ｘ2は独立して水素およびヒドロキシから 選ばれる） の化合物並びに１，２−ベンゼンジメタンチオール、１，３−ブタンジチオール
・メソ−α，α’−ジメルカプトアジピン酸ジナトリウム、およびズレン−α( １)，α(２)−ジチオールである。
【００３４】 好適なホスフィン還元剤としては、トリブチルホスフィンおよびトリフェニル
ホスフィンが挙げられる。好適なホスファイト還元剤としては、トリエチルホス
ファイトが挙げられる。本発明の脱保護および再結晶反応での使用に好ましい試
薬は、ジチオトレイトールである。
【００３５】 本発明の改善した脱保護および再結晶法に従って、反応混合物中の式ＩＩＩの
ジスルフィドの量を最小化することにより、式ＩＩＩのジスルフィドの副生物も
最小化される。かかる副生物としては、Ｒ1が水素以外のとき、側鎖の光学活性 炭素に望ましくないキラリティを有する式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・
ラクタムが挙げられる。
【００３６】 本発明の好ましい具体例において、式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルア
ミノ・ラクタム酸もしくはエステルのＸ1は式ＩＶまたは式ＸＶのもの、ｎは０ 、Ｒ1はベンジル、およびＲ2はメチルである。Ｘ1が式ＩＶのとき、ｑは好まし くは２、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ10およびＲ11は好ましくは水素、ｂは好ましくは０、Ｒ12 は好ましくは水素またはエチルであって、Ｒ6とＲ7は独立して、好ましくは水素
および炭素数１〜４のアルキルから選ばれる（特にＲ6とＲ7が共にメチルの場合
）。Ｘ1が式ＸＶのとき、ｖは好ましくは２、ｄは好ましくは１、Ｙ5は好ましく
は−ＣＨ2−、Ｙ6は好ましくは−Ｓ−、およびＲ12は好ましくは水素またはメチ
ルである。
【００３７】 式Ｉ、ＩＩおよびＸＸＩＶ中の星印（＊）は、アシルメルカプトアルカノイル
およびメルカプトアルカノイル側鎖の不斉炭素を示す。好ましい化合物において
、この不斉中心は絶対配置Ｓを持つ。式ＩＶ〜ＸＸＸＩＩＩで示されるように、
種々のアミノラクタム環に他の不斉中心が存在する。
【００３８】 Ｒ12が水素である式Ｉの医薬的活性生成物は、有用な心臓血管剤であって、特
に高血圧症やうっ血性心不全の処置に使用しうる。該医薬的活性生成物は、kara
newskyらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５５２３９７、karanewskyのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ
．５５０４０８０および５６５０４０８、RoblのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０８２
７２、５５２５７２３、５５８７３７５および５３６２７２７、RoblのＵ．Ｓ．
特許出願Ｎｏ．４４３２７８（１９９５年５月１７日出願）およびＥＰＮｏ．７
４３３１９、およびRyonoらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．５６３５５０４に記載の如く 、高血圧症あるいはうっ血性心不全の処置に有効な量で調合することができる。
【００３９】 次に挙げる実施例は、本発明の例示である。 実施例１ ［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−
メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ
−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸 ［４Ｓ−［４α（Ｒ＊），７α，１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−
（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ
−７Ｈ−ピリド［２，１−ｂ］［１，３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエ
ステル（５．０ｇ、１０．７６ミリモル）［Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．５５０８２７２
の実施例３（ｃ）、１１（ｉ）、２２（ｂ）、２３（ｉ）または２４のいずれか
の記載に準じて製造］を、滴下漏斗、内部温度プローブおよびアルゴン入口を備
えた２５０ｍｌフラスコ内のメタノール（４５ｍｌ）に溶解する。
【００４０】 この溶液に、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール（８３mg、０.５３８ミリモル）を加
える。溶液をアルゴンで１５分間スパージし（sparged）、次いでアルゴン下に 保持する。溶液を氷浴で０℃に冷却する。滴下漏斗において、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（６５ml、６４.５７ミリモル）をアルゴンで３０分間スパージする。 スパージした水酸化ナトリウム溶液を、内部温度が５℃を越えないように反応フ
ラスコへ２０分にわたって加える。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで氷浴
を取外して、反応物を１時間にわたり室温まで加温せしめる。反応物を室温でさ
らに２時間攪拌し、この時点で、ＴＬＣにより、反応の終了を確認する。反応フ
ラスコに、pＨプローブおよび還流コンデンサーを取付ける。反応物を、予めア ルゴン−スパージした３Ｎ−ＨＣl溶液でpＨ８〜９に酸性化する。混合物を４０
℃（内部温度プローブ）に加温し、さらに激しく攪拌しながらpＨ２に酸性化す る。
【００４１】 得られるスラリーを４０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで１時間冷却せし
める。生成物を濾取し、硝酸銀溶液による洗浄水の塩素テストが陰性になるまで
、蒸留水で洗う（８０ml容量）。生成物をさらに水（２５ml×２）で洗い、３０
分間風乾する。生成物をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ml×２）およびヘキサ
ン（１０ml×２）で洗い、風乾し、高減圧下で一夜乾燥して、４.００gの標記生
成物（収率９４％）を白色結晶固体で得る。m.p.２０５〜２０７℃（分解）。[ α]D＝−６８.０°（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.６３（シリカゲル、２％酢酸／酢酸エチル；ＵＶ光および硫
酸第二セリウム／モリブデン酸アンモニウムで可視） 元素分析（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ2・１.１Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ５５.２５、Ｈ５.９８、Ｎ６.７８、Ｓ１５.５２ 実測値：Ｃ５５.１０、Ｈ５.８７、Ｎ６.７４、Ｓ１５.３３
【００４２】 実施例２ ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ −３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ア ゼピン−１−酢酸 ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［［２−（アセチルチオ）−１− オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１ Ｈ−アゼピン−１−酢酸エチルエステル（２.０g、４.４６ミリモル）［Ｕ.Ｓ. 特許Ｎo.５５５２３９７の実施例６６（g）の記載に準じて製造］を、滴下漏斗 、内部温度プローブおよびアルゴン入口を備えた１００mlフラスコ内のメタノー
ル（９ml）に溶解する。この溶液に、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール（３４mg、０.
２２ミリモル）を加える。溶液をアルゴンで１５分間スパージし、次いでアルゴ
ン下に保持する。得られる溶液を氷浴で０℃に冷却する。滴下漏斗にて、１Ｎ水
酸化ナトリウム（２６.８ml、２６.８ミリモル）をアルゴンで３０分間スパージ
する。スパージした水酸化ナトリウム溶液を、内部温度が５℃を越えないように
、反応フラスコへ３０分にわたって加える。
【００４３】 反応物を０℃で３０分間攪拌せしめ、次いで氷浴を取外して、反応物を室温ま
で１時間にわたって加温せしめる。反応物を室温でさらに１.５時間攪拌し、こ の時点で、ＴＬＣにより、反応の終了を確認する。反応フラスコに、pＨプロー ブを取付ける。反応物を予めスパージした３Ｎ−ＨＣlでpＨ６に酸性化する。数
個の種結晶を加え、混合物を５分間攪拌する。次いで混合物を、さらにpＨ２ま で酸性化する。得られるスラリーを室温で１時間攪拌する。生成物を濾取し、硝
酸銀溶液による洗浄水の塩素テストが陰性になるまで、蒸留水で洗う。
【００４４】 生成物を３０分間風乾し、ｔ−ブチルメチルエーテル（４ml×２）およびヘキ
サン（４ml×２）で洗い、風乾し、高減圧下で乾燥して、１.５gの標記生成物を
白色結晶固体で得る（収率８９％）。m.p.１７６〜１７７℃、[α]D＝−１８.１
°（ｃ＝１.０、クロロホルム）。 ＴＬＣ：Ｒf＝０.５１（シリカゲル、２％酢酸／酢酸エチル、ＵＶ光および硫
酸第二セリウム／モリブデン酸アンモニウム） 元素分析（Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・２.６Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ６０.３０、Ｈ６.９２、Ｎ７.４０、Ｓ８.４７ 実測値：Ｃ６０.０２、Ｈ６.８１、Ｎ７.３４、Ｓ８.６０
【００４５】 実施例３ ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（ア セチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７
Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル
（７００g、１.５１ミリモル）を、内部温度プローブおよびアルゴン入口を備え
た１０Ｌフラスコ内のメタノール（７.７Ｌ）に溶解する。この溶液に、Ｄ,Ｌ−
ジチオトレイトール(２４.６g、０.１６モル)を加える。溶液をアルゴンで３０ 分間完全にパージする（purged）。溶液を−１５℃に冷却し、微粉砕した炭酸カ
リウム（３１１.６g、２.２５モル）を攪拌下で加える。反応の終了後（ＴＬＣ またはＨＰＬＣのいずれによっても、出発物質を検出せず）、炭酸カリウムを濾
去する。濾過ケーキをメタノール（４００ml）で洗う。濾液の温度を０℃に保持
しながら、濾液を別の１０Ｌフラスコに移す。アルゴンでパージした濃ＨＣl（ ２８０ml）を、攪拌下で急速に加える。所望の生成物が直ちに晶出し、得られる
懸濁液を１０℃で３０分間攪拌する。氷水（３.５Ｌ）を加え、懸濁液を０℃で １時間攪拌する。結晶を濾取する。生成物を１.８Ｌのメタノール／水（２：１ ）で０℃にて洗った後、１Ｌの冷水で洗い、最後に１Ｌ部のｔ−ブチルメチルエ
ーテルで２回洗い、乾燥して５９４g（９３.５％）の標記化合物を固体で得る。
【００４６】 実施例４ ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 塩化メチレン（５２５ml）中の［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−４ −アミノオクタヒドロ−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チア
ゼピン−７−カルボン酸メチルエステル、ヒドロヨージド（１５０g、０.３８８
モル）およびα−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸ジシクロヘキシルアミ
ン塩（１８１.２g、０.４４７モル）のスラリーを、約−２０℃に冷却し、Ｎ− エチル−Ｎ'−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（１００.５g、０.５２４
モル）／塩化メチレン（５００ml）のスラリーで処理し、その間、ポット温度を
−５℃以下に維持する。さらに塩化メチレン（１７５ml）を用いて、カルボジイ
ミドの移送を完了する。反応物を−５〜−１２℃で、ＨＰＬＣにより反応終了が
判定するまで（約１８時間）、攪拌する。
【００４７】 冷反応物を希リン酸（８５％リン酸／水＝１：３v／v、４５０ml）に濾過し、
濾過ケーキを塩化メチレン（１００ml×３）で洗う。濾液の各相を分離し、有機
層にｔ−ブチルメチルエーテル（１０００ml）を加える。溶媒を減圧除去して、
約９００mlのポット容量とし、スラリーを濾過する。濾過ケーキをｔ−ブチルメ
チルエーテル（５５ml×３）で洗い、濾液をさらにｔ−ブチルメチルエーテル（
７５０ml）で希釈する。有機相を希リン酸（８５％リン酸／水＝１：３v／v、４
５０ml）、水性重亜硫酸ナトリウム（３％w／v、４５０ml）および５％水性塩化
ナトリウム（４５０ml）で洗う。
【００４８】 有機溶液を濾過して、不溶物質を除去し、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール（６g）
で処理する。脱泡メタノール（２０００ml）を加え、ポット容量が約２２００ml
になるまで、約２０mm水銀で溶媒を蒸留する。［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］
チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルの溶液を、０〜５℃まで冷却し、４
０％水性メチルアミン（１５０ml）で処理し、その間、ポット温度を５℃以下に
維持する。反応物を約３０分間攪拌し、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール（２％w／v ）を含有する濃ＨＣl（１５５ml）でpＨを７.５〜８.３に調整する。得られるス
ラリーを５℃で３０分間攪拌し、必要ならば、pＨを７.５〜８.３に再調整し、 生成物を濾別し、冷脱泡のメタノール／水（３：１、３００ml×３）で洗う。減
圧乾燥を行って、１３４.１gの標記生成物を得る。
【００４９】 また、上記操作を以下に示す改変を加えて実施する。すなわち、Ｄ,Ｌ−ジチ オトレイトールによる処理の前に、重炭酸ナトリウム洗浄を用い、Ｄ,Ｌ−ジチ オトレイトールによる処理の後にメタノールの代わりにアセトニトリルを用い、
および濃ＨＣlよりむしろ、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール／酢酸を用いてpＨ調整 する。
【００５０】 実施例５ ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ −３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ア ゼピン−１−酢酸 ａ）［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−６−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３ −フェニルプロピル］アミノ］ヘキサヒドロ−２,２−ジメチル−７−オキソ− １Ｈ−アゼピン−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン（１１ml）中の（Ｓ）−６−アミノヘキサヒドロ−２,２−ジメ チル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル （０.７８１g、２.８ミリモル）の溶液を、氷浴で冷却し、（Ｓ）−２−（アセ チルチオ）ベンゼンプロピオン酸粉末（０.６４１g、２.８６ミリモル）を加え る。透明溶液がすぐに得られる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（０.６４２g、３.３５１モル）を加え、混合物を２.
５時間攪拌する。
【００５１】 溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（２５ml）および１Ｎ−ＨＣl（１５ml）に 溶かす。水性層を分離し、酢酸エチル（２５ml）で抽出する。コンバインした有
機抽出物を１Ｎ−ＨＣl（１５ml×２）、塩水、飽和水性重炭酸ナトリウム（１ ０ml×２）および塩水（１０ml）で連続して洗う。溶液を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発して１.３２g（収率９３％）の標記生成物を白色泡状物で得る。[α] D ＝−４８.９°（ｃ＝１、酢酸エチル）。 元素分析（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.４Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ６２.０６、Ｈ７.６７、Ｎ５.７９、Ｓ６.６３ 実測値：Ｃ６２.２８、Ｈ７.６３、Ｎ５.７５、Ｓ６.６４
【００５２】 ｂ）［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−６−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３ −フェニルプロピル］アミノ］ヘキサヒドロ−２,２−ジメチル−７−オキソ− １Ｈ−アゼピン−１−酢酸 上記（ａ）の生成物(３.７５g、７.８８ミリモル)／塩化メチレン（３０ml） の溶液に、トリフルオロ酢酸（９.０ml、１２６ミリモル）を加える。５時間後 、氷浴で冷却した反応混合物に、水（１５０ml）に溶解した二塩基性リン酸ナト
リウム（８.４g、５９.１ミリモル）を加える。混合物のpＨが１.４に低下し、 １０Ｎ水酸化ナトリウムでpＨ２.９に調整する。各層を分離し、有機層を濃ＨＣ
lでpＨ２.９に調整してから、二塩基性リン酸ナトリウム（０.５g）／水（２５m
l）の溶液で洗う。各層を塩化メチレン（５ml）で逆洗する。コンバインした有 機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。
【００５３】 残渣を塩化メチレン（６ml）に溶解し、２０分にわたり攪拌しながら、ヘプタ
ン（２４ml）をゆっくりと加える。得られる結晶マスを一夜攪拌し、濾過し、塩
化メチレン／ヘプタン（１：９）およびヘプタンで洗い、減圧乾燥して３.０８g
（収率９３％）の標記生成物を無色結晶で得る。m.p.１６０〜１６１℃、[α]D ＝−４６.６°（ｃ＝０.７、クロロホルム）。 元素分析（Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ・０.０２３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ５９.４７、Ｈ６.６７、Ｎ６.５９、Ｓ７.５４ 実測値：Ｃ５９.２９、Ｈ６.６１、Ｎ６.５５、Ｓ７.５６
【００５４】 ｃ）［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オ キソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ −アゼピン−１−酢酸 滴下漏斗、内部温度プローブおよびアルゴン入口を備えた１００mlフラスコに
おいて、上記（ｂ）の生成物(２.０g、４.７６ミリモル)およびＤ,Ｌ−ジチオト
レイトール（０.０３７g、０.２４ミリモル）をメタノール（６.４ml）中で攪拌
する。懸濁液をアルゴンで１０分間スパージし、１℃に冷却し、次いでアルゴン
下に保持する。滴下漏斗において、１Ｎ水酸化ナトリウム（１９ml、１９ミリモ
ル）をアルゴンで１５分間スパージする。スパージした水酸化ナトリウム溶液を
、内部温度が５℃を越えないように、反応フラスコへ２０分にわたって加える。
【００５５】 反応物を１℃で３０分間攪拌し、次いで氷浴を取外して、反応物を室温まで１
時間にわたって加温せしめる。反応フラスコに、pＨプローブおよび還流コンデ ンサーを取付ける。反応物を予めスパージした３Ｎ−ＨＣl溶液でpＨ６に酸性化
する。反応物を４０℃（内部温度プローブ）に加温する。所望生成物の数個の種
結晶を加え、さらに混合物を攪拌下、３Ｎ−ＨＣlでpＨ２に酸性化する。得られ
るスラリーを４０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで１時間にわたって冷却せ
しめる。生成物を濾取し、硝酸銀溶液による洗浄水の塩素テストが陰性になるま
で、蒸留水（約３０ml）で洗う。生成物を３０分間風乾し、ｔ−ブチルメチルエ
ーテル（４ml×２）およびヘキサン（４ml×２）で洗い、風乾し、高減圧下で一
夜乾燥して、１.６７g（９３％）の標記生成物を、実施例２と同じ分析値を有す
る白色固体で得る。
【００５６】 実施例６ ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸 Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール（１０.４g）をメタノール（３２５０ml）に溶解 し、不活性ガスでパージして酸素を除去する。溶液を０〜５℃に冷却し、実施例
４のメチルエステル生成物（２９６g）を加える。攪拌しながら、温度が０〜５ ℃で維持するような速度で、３Ｎ水酸化ナトリウム（１４００ml）を加える。さ
らに３０分の攪拌後、反応物を室温まで加温する。反応が終了すると、さらに３
Ｎ−ＨＣl（１５００ml）を加えてpＨ１.６〜２.０に調整し、生成物の結晶化を
もたらす。ＨＣlの添加中に、温度は３０〜３５℃に上昇する。次いで水（２８ ００ml）を加え、スラリーを約１時間にわたって室温まで冷却し、さらに１時間
攪拌する。生成物を濾別し、水（５００ml×４）およびｔ−ブチルメチルエーテ
ル（５００ml×４）で洗う。次いで生成物を乾燥して、２７２.４gの実施例１と
同じ分析値を有する標記生成物を得る。
【００５７】 実施例７ ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸 基質および生成物の大気酸素への露出を最小化するため、全ての操作はアルゴ
ン雰囲気下で行い、かつカニューレを用いて全ての移送を行なう。 機械式攪拌器、pＨ電極、サーモカップルおよびアルゴン入口を備え、実施例 ４のメチルエステル生成物（５０g）およびＤ,Ｌ−ジチオトレイトール（１.８g
）を含有する１リットルの四ツ口フラスコに、脱泡１Ｎ水酸化ナトリウム（３７
６g、酸素の溶解量は５％以下）を加える。反応溶液を、加水分解の終了が判定 するまで（ＨＰＬＣ分析により、水酸化ナトリウムの添加が終わって約１時間後
に加水分解は終了する）、２０±１０℃で攪拌する。生成物溶液を仕上げ濾過し
て（polish filtered）、いずれの粒子をも除去し、加水分解容器および仕上げ フィルターを水（５０g）で洗う。
【００５８】 機械式攪拌器、pＨ電極、サーモカップルおよびアルゴン入口を備えた１リッ トルの四ツ口フラスコに、濾液をコンバインする。激しく攪拌下、脱泡１Ｎ酢酸
（４０１g、酸素の溶解量は５％以下）の添加で最終pＨを５.５±０.５とするこ
とにより、標記化合物を結晶化させる。結晶スラリーを２０±１０℃にて少なく
とも１時間攪拌し、フィルター上に集め（不活性雰囲気はもはや使用せず）、ウ
ェットケーキを水（１００g×３）で洗う。ウェットケーキを減圧乾燥して、４ ５.１gの標記生成物を、実施例１と同じ分析値を有する白色結晶粉末で得る。
【００５９】 実施例８ ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸の再結晶 生成物の大気酸素への露出を最小化するため、全ての操作をアルゴン雰囲気下
で行ない、かつカニューレを用いて全ての移送を行なう。 機械式攪拌器、還流コンデンサー、サーモカップルおよびアルゴン入口を備え
、［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸（１１g）およびＤ,Ｌ
−ジチオトレイトール（１.１g）を含有する１リットルのフラスコに、脱泡アル
コール溶液（３０２gの無水エタノールと８７gのメタノール、５％以下の酸素を
含有）を加える。
【００６０】 得られるスラリーを約２時間加熱還流して（約７５℃）、固体を溶解する。溶
液を約６０℃に冷却後、機械式攪拌器、還流コンデンサー、サーモカップルおよ
びアルゴン入口を備えた１リットルの四ツ口フラスコに、溶液を仕上げ濾過する
。溶解容器および仕上げフィルターをメタノール（５g）で洗う。攪拌下、コン バインした濾液を２０±１０℃に冷却し、同温度で少なくとも１時間保持する。
生成物をフィルター上に集め（不活性雰囲気はもはや不要）、ウェットケーキを
メタノール（１５g×３）で洗う。ウェットケーキを減圧乾燥して、８.７４gの 標記生成物を白色結晶粉末で得る。
【００６１】 実施例９ ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ −３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ア ゼピン−１−酢酸の再生 三ツ口フラスコに［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカ プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７− オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（５g、１３.２ミリモル、ＨＰＬＣ９９.６ 面積パーセント）およびＤ,Ｌ−ジチオトレイトール（１８０mg、１.６７ミリモ
ル）を入れる。フラスコを窒素でフラッシし、氷浴に浸漬する。冷（２℃）脱酸
素水酸化ナトリウム溶液（１.２２Ｎ、４０ml）をゆっくりと加え、その間、反 応混合物を１０℃以下に維持する。添加終了後、冷却をやめ、得られる溶液を室
温まで加温せしめる。
【００６２】 溶液を約４５℃に加熱し、脱酸素酢酸溶液（１.０６Ｎ、５０ml）を加え、そ の間、混合物の温度を約４５℃に維持する。結晶スラリーを約４５℃で３０分間
攪拌し、次いで室温まで冷却せしめる。室温で３０分の攪拌後、生成物を濾別し
、水（５０ml）で洗い、５１℃／４.１インチＨgの減圧オーブンで乾燥して、９
９.９面積パーセント（area percent）の実験ＨＰＬＣを有する４.６５gの標記 化合物を得る。
【００６３】 実施例１０ ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ −３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ア ゼピン−１−酢酸 三ツ口フラスコに［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−６−［［２−（アセチルチオ）−１ −オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］ヘキサヒドロ−２,２−ジメチル− ７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（１０g、２３.７８ミリモル）およびＤ
,Ｌ−ジチオトレイトール（３９０mg、２.５ミリモル）を入れる。フラスコを窒
素でフラッシする。フラスコに脱酸素水（２０ml）を加え、混合物を１℃まで冷
却する。冷（１℃）脱酸素水酸化ナトリウム溶液（１.２２Ｎ、トータル７０ml 、８４ミリモル）をゆっくりと加え、その間、反応混合物の温度を１〜４℃間に
維持する。最初の１０v／v％の水酸化ナトリウム溶液を加えた後、残りの溶液を
加える（反応温度を−２〜＋３℃間に維持）。
【００６４】 反応混合物を−２〜＋６℃で３０分間攪拌後、反応混合物を室温まで加温せし
める。反応混合物を結晶フラスコに仕上げ濾過し、４５℃に加熱する。脱酸素酢
酸溶液（１.０６Ｎ、９０ml、９５ミリモル）を加え、その間、反応温度を４１ 〜４６℃間に維持する。結晶スラリーを４１〜４６℃で２０分間攪拌し、次いで
室温まで冷却させる。室温で３０分の攪拌後、生成物を濾別し、水（１００ml）
で洗い、５１℃／４.１インチＨgの減圧オーブンで乾燥して、９９.７５面積パ ーセントの実験ＨＰＬＣを有する８.４５gの標記生成物を得る。
【００６５】 実施例１１ ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ −３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ア ゼピン−１−酢酸 ａ）［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オ キソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ −アゼピン−１−酢酸エチルエステル 不活性雰囲気下、（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロピオン酸（４. ８g）の塩化メチレン溶液（２５ml）を−１１℃に冷却し、（クロロメチレン） ジメチルアンモニウムクロリド（３.９g）を加える。反応混合物を−１４〜−５
℃間で２時間攪拌する。
【００６６】 別の反応容器に、（Ｓ）−６−アミノヘキサヒドロ−２,２−ジメチル−７− オキソ−１Ｈ−アゼピニン−１−酢酸エチルエステルの樟脳スルホン酸塩（１０
g）、重炭酸カリウム（１２g）、塩化メチレン（２５ml）、および水（５０ml）
を入れる。１０分の攪拌後、二相溶液が得られ、０℃に冷却する。激しく攪拌し
ながら、pＨ範囲を６.８〜８.５に温度を０〜５℃に維持した二相反応混合物に 、（Ｓ）−２−（アセチルチオ）ベンゼンプロパノイルクロリドの塩化メチレン
溶液を加える。中間ＨＰＬＣ分析により反応終了をいったん判定すると、各相を
分離し、生成物が豊富な有機相を減圧下で濃縮して、油状残渣とする。
【００６７】 油状残渣をイソプロパノール（５０ml）に溶解し、再度濃縮して残渣とし、こ
の残渣をイソプロパノール（４０ml）に溶解する。得られる溶液を０℃に冷却し
、少なくとも１５分間窒素でスパージして脱酸素を行なう。Ｄ,Ｌ−ジチオトレ イトール（２２０mg）およびエタノールアミン（４ml）を入れ、反応混合物を０
℃にて、ＨＰＬＣ分析により反応終了が判定するまで攪拌する。脱酸素１Ｎ酢酸
溶液（４０ml）を用いて反応混合物（１０℃で）のpＨを８.５６に調整して、結
晶スラリーを得る。さらに氷酢酸（６滴）を用いて結晶スラリーのpＨを７.３６
に調整する。さらに冷却後、結晶スラリーを０℃で３０分間攪拌し、濾過し、ウ
ェットケーキを冷（３℃）水性イソプロパノール（１：１、４４ml）で洗う。最
初に、生成物を窒素雰囲気下で１.５時間吸引乾燥し、最後に４１℃の減圧オー ブンで乾燥して、７.５１g（８７.６Ｍ％）の標記化合物を得る。
【００６８】 ｂ）［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オ キソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ −アゼピン−１−酢酸 反応容器に、上記（ａ）の生成物（５g）、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール（１３
０mg）および脱酸素水（１８ml）を入れる。不活性雰囲気下、混合物を周囲温度
で攪拌し、水酸化ナトリウム溶液（１７.５ml、約２.２Ｎ）を入れ、その間、温
度を２１〜２５℃間に維持する。水酸化ナトリウム添加の５分後に透明溶液が観
察され、次いでＨＰＬＣ分析により反応終了が判定されるまで、反応混合物を攪
拌する。溶液を４５℃に加熱し、脱酸素酢酸（４３ml、約１Ｎ）を加えて、生成
物スラリーのpＨを５.９に調整する。生成物スラリーを４５℃で３０分間攪拌し
、周囲温度まで冷却し、濾過し、水（５０ml）で洗う。ウェットケーキを６１℃
の減圧オーブンで乾燥して、４.２g（９０.３Ｍ％）の標記化合物を得る。
【００６９】 実施例１２ ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカ プト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリ
ド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸 ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸（５０.４２g、１２３
.４２ミリモル）およびＤ,Ｌ−ジチオトレイトール（１.９１５g、１２.４１ミ リモル）を含有するフラスコを脱酸素し、水酸化ナトリウムの脱酸素溶液（０. ５Ｎ、１.３当量）で処理する。生成物は３〜５分で溶解し、pＨ８〜８.５の溶 液が得られる。この無色から淡ピンク色の溶液を窒素下で、結晶装置に濾過し、
溶解フラスコおよびフィルターを脱酸素水でリンスする。
【００７０】 氷酢酸（１１.１１g、１０.５９ml、１８６.８ミリモル）を脱イオン水（１７
５.７ml）に溶解して調製した脱酸素水性酢酸（１.５当量）を、上記生成物に加
えて結晶化し、次いで窒素を吹き込んで脱酸素を行なう。酢酸溶液を１０〜１５
分にわたって加えると、pＨが８.１から７.２に下がる。最初の結晶化後、さら に脱酸素１Ｎ酢酸を１０〜１５分にわたって加え、結晶化を完了する。スラリー
の最終pＨは５.３である。生成物スラリーを１５〜２５℃で１時間攪拌し、濾過
し、水およびｔ−ブチルメチルエーテルで洗う。所望生成物を３５〜４５℃で１
６時間減圧乾燥して、９９％以上の純度を持つ４９.３９gの生成物を得る（収率
９８重量％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バン−チ・チェン アメリカ合衆国08538ニュージャージー州 プレインズボロー、マリオン・ドライブ28 番 (72)発明者 ジェイムズ・エイチ・シンプソン アメリカ合衆国08502ニュージャージー州 ベル・ミード、アップル・ヒル・ロード８ 番 (72)発明者 ラジェンドラ・ピー・デシュパンド アメリカ合衆国08853ニュージャージー州 ネシャニック・ステーション、ロングフィ ールド・ドライブ47番 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC01 CC16 EE19 FF07 GG07 GG08 GG09 HH02 4C086 AA03 AA04 BC31 CB30 NA06 ZC17

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 のアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸もしくはエステルを式： 【化２】 のメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸もしくはエステルに変換するか、
    または式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルを対応する式Ｉ
    のラクタム酸に変換する脱保護法 （上記式中、 Ｘ1は 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 から選ばれるラクタム； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
    ル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘ
    テロアリールから選ばれ； ｍは０または１〜６の整数； ｎは０または１； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニ
    ル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換ア
    リール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ4とＲ5 の一方が水素で他方がヒドロキシ、またはＲ4とＲ5はそれらが結合する炭素と共
    に合して、炭素数３〜７の飽和シクロアルキル環を形成、またはＲ4とＲ5はそれ
    らが結合する炭素と共に合して、ケト置換基を形成； Ｒ6，Ｒ8およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ア
    ルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−
    置換アリール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれ； Ｒ7，Ｒ9およびＲ11はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ア
    ルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−
    置換アリール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ 6 とＲ7はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜７の飽和シクロアルキ
    ル環を形成、またはＲ8とＲ9はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜
    ７の飽和シクロアルキル環を形成； ｂは０または１； ｄは０または１； ｑは１〜４の整数； ｒは１または２； ｔは１〜３の整数； ｖは１または２； ｗは１または２； Ｙ1は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2− Ｏ−または−ＣＨ2−Ｓ−； Ｙ2は−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−； Ｙ3は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−または−ＣＨ2−Ｏ− ； ＺはＯまたは２つの水素； Ｒ17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアル
    キル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換アリールまたは−(ＣＨ2)m−ヘ
    テロアリール； Ｙ5は−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−、但し、ｄが１のときのみ、Ｙ5は−Ｓ −または−Ｏ−； Ｙ6は−Ｓ−または−Ｏ−； 点線----は、２つの炭素間の任意の二重結合を示し； 【化９】 は、 【化１０】 【化１１】 から選ばれるヘテロ原子含有の芳香族環を示し； Ｙ7は−Ｓ−または−ＮＨ−； Ｙ8は−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−； Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−(ＣＨ2)m−アリール
    から選ばれるか、またはＲ18とＲ19はそれらが結合する炭素および窒素原子と共
    に合して、５員もしくは６員環を形成；および Ｒ12は水素、またはメチル、エチル、プロピル、フェニルあるいはベンジルか
    ら選ばれる酸保護基である） であって、 ａ）式ＩＩのＸ1の定義中のＲ12が水素のとき、式ＩＩのアシルメルカプトア ルカノイルアミノ・ラクタム酸を、式： 【化１２】 のジスルフィドの量を最小化する十分な量の物質を含有する適当な溶媒中、水酸
    化または炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属で処理した後、水性酸で処
    理して所望の式Ｉのラクタム酸を沈殿させるか；または ｂ）式ＩＩのＸ1の定義中のＲ12が酸保護基のとき、式ＩＩのアシルメルカプ トアルカノイルアミノ・ラクタムエステルを水性条件下、式ＩＩＩのジスルフィ
    ドの量を最小化する十分な量の物質を含有する適当な溶媒中、水酸化または炭酸
    アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属で処理した後、水性酸で処理して所望の
    式Ｉのラクタム酸を沈殿させるか；または ｃ）式ＩＩのＸ1の定義中のＲ12が酸保護基のとき、式ＩＩのアシルメルカプ トアルカノイルアミノ・ラクタムエステルを非水性条件下、式ＩＩＩのジスルフ
    ィドの量を最小化する十分な量の物質を含有する適当な溶媒中、水酸化または炭
    酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属で処理するか、あるいは式ＩＩのアシ
    ルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルを水性条件下、式ＩＩＩの
    ジスルフィドの量を最小化する十分な量の物質を含有する適当な溶媒中、アミン
    で処理して、アシル保護基Ｒ2−Ｃ(Ｏ)−を脱離し、式Ｉのメルカプトアルカノ イルアミノ・ラクタムエステルを得るか；または ｄ）式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルを水性条件下、
    式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化する十分な量の物質を含有する適当な溶媒
    中、水酸化または炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属で処理した後、水
    性酸で処理して所望の式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸を沈殿
    させる ことを特徴とする脱保護法。
  2. 【請求項２】 式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化する物質が、式： 【化１３】 （式中、ｋは１〜４の整数および各Ｘ2は独立して水素およびヒドロキシから 選ばれる） のビスメルカプタン化合物、あるいは該ビスメルカプタン化合物が１，２−ベン
    ゼンジメタンチオール、１，３−ブタンジチオール・メソ−α,α'−ジメルカプ
    トアジピン酸ジナトリウム塩もしくはズレン−α(１)，α(２)−ジチオール；ま
    たは上記物質がホスフィンもしくはホスファイト還元剤；または上記物質が亜鉛
    金属粉末；または上記物質がヒドロ亜硫酸ナトリウムである請求項１に記載の脱
    保護法。
  3. 【請求項３】 Ｘ1が式： 【化１４】 のラクタム； Ｒ4およびＲ5が共に水素； Ｒ6およびＲ7が共にメチル； Ｒ10およびＲ11が共に水素； ｂが０； ｑが２； 式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムのＲ12が、水素、メ
    チル、エチル、プロピル、フェニルまたはベンジルおよび式Ｉのメルカプトアル
    カノイルアミノ・ラクタムのＲ12が水素； ｎが０； Ｒ1がベンジル；および 式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医薬的活性化合物の望
    ましくないエピマーの形成を最小化する物質が、ビスメルカプタン・ジチオトレ
    イトールまたはジチオエリトリトールである請求項２に記載の脱保護法。
  4. 【請求項４】 ａ）式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタ
    ム酸が［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［［２−（アセチルチオ）− １−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ −１Ｈ−アゼピン−１−酢酸であって、これをメタノールに溶解し、Ｄ,Ｌ−ジ チオトレイトールおよび水酸化ナトリウムで処理し、次いで ｂ）該処理が終了した後、反応混合物を水性塩酸で処理して、［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ * ）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ ロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 を沈殿させるか；または ａ）式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルが［Ｓ
    −（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ −３−フェニルプロピル］アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ア ゼピン−１−酢酸エチルエステルであって、これをメタノールに溶解し、水性条
    件下、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトールおよび水酸化ナトリウムで処理し、次いで ｂ）該処理が終了した後、反応物を水性塩酸で処理して、［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*） ］−ヘキサヒドロ−６−［２−（メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
    ル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸を沈 殿させるか；または ａ）式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸が［Ｓ−（Ｒ * ,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３− フェニルプロピル］アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン −１−酢酸であって、これを水にスラリー化し、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトールお よび水酸化ナトリウムで処理し、次いで ｂ）該処理が終了した後、反応混合物を水性塩酸で処理して、［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ * ）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプ ロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸 を沈殿させるか；または ａ）式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルが［Ｓ
    −（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［［２−（アセチルチオ）−１−オキソ −３−フェニルプロピル］アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−ア ゼピン−１−酢酸エチルエステルであって、これをイソプロパノールに溶解し、
    水性条件下、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトールおよびエタノールアミンで処理して、 ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ− ３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼ ピン−１−酢酸エチルエステルを得、次いで ｂ）上記（ａ）の生成物を水にスラリー化し、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトールお よび水酸化ナトリウムで処理し、該処理が終了した後、反応混合物を水性酢酸で
    処理して、［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１ −オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ− １Ｈ−アゼピン−１−酢酸を沈殿させる請求項３に記載の脱保護法。
  5. 【請求項５】 Ｘ1が式： 【化１５】 のラクタム； Ｙ6がＳ； Ｙ5がＣＨ2； ｄが１； ｖが２；および 式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムのＲ12が水素または
    メチルで、 式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムのＲ12が水素である請求項２
    に記載の脱保護法。
  6. 【請求項６】 ａ）式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタ
    ムエステルが［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［ ［２−（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−
    オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチ
    ルエステルであって、これをメタノールに溶解し、水性条件下、Ｄ,Ｌ−ジチオ トレイトールおよび水酸化ナトリウムで処理し、次いで、 ｂ）該処理が終了した後、反応物を水性塩酸で処理して、［４Ｓ−［４α(Ｒ* ）,７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−
    ３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［ １,３］チアゼピン−７−カルボン酸を沈殿させる請求項５に記載の脱保護法。
  7. 【請求項７】 Ｘ1が式： 【化１６】 のラクタム； Ｙ6がＳ； Ｙ5がＣＨ2； ｄが１； ｖが２； 式ＩおよびＩＩのラクタムエステルのＲ12が同一で、メチル、エチル、プロピ
    ル、フェニルまたはベンジル； ｎが０； Ｒ1がベンジル；および 式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医薬的活性化合物の望
    ましくないエピマーの形成を最小化する物質が、ビスメルカプタン・ジチオトレ
    イトールまたはジチオエリトリトールである請求項２に記載の脱保護法。
  8. 【請求項８】 式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエ
    ステルが［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２ −（アセチルチオ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキ
    ソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエ
    ステルであって、これをメタノールに溶解し、水性条件下、Ｄ,Ｌ−ジチオトレ イトールおよび炭酸カリウムで処理して、式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ
    ・ラクタムエステルである［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒ ドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］
    −５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン
    酸メチルエステルを得るか；または 式ＩＩのアシルメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルが［４Ｓ−
    ［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［［２−（アセチルチオ ）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
    ［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルであって、
    これをメタノールまたはアセトニトリルに溶解し、水性条件下、Ｄ,Ｌ−ジチオ トレイトールおよびメチルアミンで処理して、式Ｉのメルカプトアルカノイルア
    ミノ・ラクタムエステルである［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オク タヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミ
    ノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カル
    ボン酸メチルエステルを得る請求項７に記載の脱保護法。
  9. 【請求項９】 Ｘ1が式： 【化１７】 のラクタム； Ｙ6がＳ； Ｙ5がＣＨ2； ｄが１； ｖが２； 式ＩＩのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルのＲ12が、メチル
    、エチル、プロピル、フェニルまたはベンジルで、式Ｉのメルカプトアルカノイ
    ルアミノ・ラクタム酸のＲ12が水素； ｎが０； Ｒ1がベンジル；および 式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医薬的活性化合物の望
    ましくないエピマーの形成を最小化する物質が、ビスメルカプタン・ジチオトレ
    イトールまたはジチオエリトリトールである請求項２に記載の脱保護法。
  10. 【請求項１０】 ａ）式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエス
    テルが［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２− メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ
    −ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルで
    あって、これをメタノールに溶解し、水性条件下、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトール および水酸化ナトリウムで処理した後、水性酢酸または塩酸で処理して、［４Ｓ
    −［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト− １−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２
    ,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸を沈殿させるか；または ｂ）式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタムエステルが［４Ｓ−［４
    α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オ キソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１− ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸メチルエステルであって、これを水 にスラリー化し、Ｄ,Ｌ−ジチオトレイトールおよび水酸化ナトリウムで処理し た後、水性酢酸または塩酸で処理して、［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］ ］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピ
    ル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−
    ７−カルボン酸を沈殿させる請求項９に記載の脱保護法。
  11. 【請求項１１】 式： 【化１８】 のメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸の再結晶および再生法 （上記式中、 Ｘ1は 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 から選ばれるラクタム； Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
    ル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換アリール、または−(ＣＨ2)m−ヘ
    テロアリールから選ばれ； ｍは０または１〜６の整数； ｎは０または１； Ｒ4およびＲ5はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニ
    ル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換ア
    リール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ4とＲ5 の一方が水素で他方がヒドロキシ、またはＲ4とＲ5はそれらが結合する炭素と共
    に合して、炭素数３〜７の飽和シクロアルキル環を形成、またはＲ4とＲ5はそれ
    らが結合する炭素と共に合して、ケト置換基を形成； Ｒ6，Ｒ8およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ア
    ルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−
    置換アリール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれ； Ｒ7，Ｒ9およびＲ11はそれぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ア
    ルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−
    置換アリール、あるいは−(ＣＨ2)m−ヘテロアリールから選ばれるか、またはＲ 6 とＲ7はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜７の飽和シクロアルキ
    ル環を形成、またはＲ8とＲ9はそれらが結合する炭素と共に合して、炭素数３〜
    ７の飽和シクロアルキル環を形成； ｂは０または１； ｄは０または１； ｑは１〜４の整数； ｒは１または２； ｔは１〜３の整数； ｖは１または２； ｗは１または２； Ｙ1は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2− Ｏ−または−ＣＨ2−Ｓ−； Ｙ2は−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−； Ｙ3は−ＣＨ2−、−(ＣＨ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−Ｏ−または−ＣＨ2−Ｏ− ； ＺはＯまたは２つの水素； Ｒ17は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、−(ＣＨ2)m−シクロアル
    キル、−(ＣＨ2)m−アリール、−(ＣＨ2)m−置換アリールまたは−(ＣＨ2)m−ヘ
    テロアリール； Ｙ5は−ＣＨ2−、−Ｓ−または−Ｏ−、但し、ｄが１のときのみ、Ｙ5は−Ｓ −または−Ｏ−； Ｙ6は−Ｓ−または−Ｏ−； 点線----は、２つの炭素間の任意の二重結合を示し； 【化２４】 は、 【化２５】 から選ばれるヘテロ原子含有の芳香族環を示し； Ｙ7は−Ｓ−または−ＮＨ−； Ｙ8は−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−；および Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立して、水素、アルキル、−(ＣＨ2)m−アリール
    から選ばれ、またはＲ18とＲ19はそれらが結合する炭素および窒素原子と共に合
    して、５員もしくは６員環を形成する） であって、 式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸を、式： 【化２６】 のジスルフィドの量を最小化する十分な量の物質を含有する溶媒に加え、次いで
    得られるスラリーを温度および／またはpＨの変化に付し、必要に応じて濾過を 行い、次いで温度および／またはpＨを変化させて、再結晶をもたらすことを特 徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医
    薬的活性化合物の望ましくないエピマーの形成を最小化する物質が、式： 【化２７】 （式中、ｋは１〜４の整数および各Ｘ2は独立して水素およびヒドロキシから 選ばれる） のビスメルカプタン化合物、あるいは該ビスメルカプタン化合物が１,２−ベン ゼンジメタンチオール、１,３−ブタンジチオール・メソ−α,α'−ジメルカプ トアジピン酸ジナトリウム塩もしくはズレン−α(１)，α(２)−ジチオール；ま
    たは上記物質がホスフィンもしくはホスファイト還元剤；または上記物質が亜鉛
    金属粉末；または上記物質がヒドロ亜硫酸ナトリウムである請求項１１に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】 式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸が、［
    ４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプ ト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド
    ［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸、および式ＩＩＩのジスル
    フィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医薬的活性化合物の望ましくないエピマー
    の形成を最小化する物質が、ビスメルカプタン・ジチオトレイトールまたはジチ
    オエリトリトールである請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ −４−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５
    −オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸を
    水性水酸化ナトリウムおよびＤ,Ｌ−ジチオトレイトールで処理して、約８を越 えるpＨを得、溶液を濾過し、水性酢酸を加えてpＨを約８以下に調整することに
    より所望生成物を結晶化し、次いで生成物を濾別し、洗い、乾燥するか；または ［４Ｓ−［４α(Ｒ*),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピ
    リド［２,１−ｂ］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸を、Ｄ,Ｌ−ジチオト レイトールを含有するアルコール溶液に溶解し、得られるスラリーを加熱還流し
    て固体を溶解せしめた後、濾過し、コンバインした濾液を冷却し、所望生成物を
    集める請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 式Ｉのメルカプトアルカノイルアミノ・ラクタム酸が、［
    Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３ −フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピ ン−１−酢酸、および式ＩＩＩのジスルフィドの量を最小化し、次いで式Ｉの医
    薬的活性化合物の望ましくないエピマーの形成を最小化する物質が、ビスメルカ
    プタン・ジチオトレイトールまたはジチオエリトリトールである請求項１２に記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メル カプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７ −オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸を、約１０℃以下の温度にて、水性水酸化
    ナトリウムおよびＤ,Ｌ−ジチオトレイトールで処理し、反応混合物を室温まで 加温せしめ、濾過し、加熱し、室温に冷却した酢酸溶液で処理して所望生成物を
    結晶化させ、該生成物を濾別し、洗い、乾燥する請求項１５に記載の方法。
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