KR20010071895A - 신규 디옥솔란을 통한 (ｓ)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산메틸 에스테르의 제조 방법 - Google Patents

신규 디옥솔란을 통한 (ｓ)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산메틸 에스테르의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20010071895A
KR20010071895A KR1020017000563A KR20017000563A KR20010071895A KR 20010071895 A KR20010071895 A KR 20010071895A KR 1020017000563 A KR1020017000563 A KR 1020017000563A KR 20017000563 A KR20017000563 A KR 20017000563A KR 20010071895 A KR20010071895 A KR 20010071895A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
amino
acid
methyl ester
Prior art date
Application number
KR1020017000563A
Other languages
English (en)
Inventor
졸리 디. 쥬니어 가드프리
데이비드 알. 크로넨탈
마크 디. 쉰든
수쉴 케이. 스리바스타바
케이트 라믹
존 제이. 베니트
폴 에이. 재스
사이바바 라차
존 엘. 쥬니어 딜런
나치무투 사운다라라얀
제랄드 엘. 파워스
애툴 에스. 코트니스
Original Assignee
스티븐 비. 데이비스
브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스티븐 비. 데이비스, 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 filed Critical 스티븐 비. 데이비스
Publication of KR20010071895A publication Critical patent/KR20010071895A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 I의 글리신아미드와 화학식 II의 디옥솔란과의 반응으로부터의, 2-아미노-6,6-디메톡시 헥산산, 메틸 에스테르 및 그의 중간체인 신규 디옥솔란의 합성에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>

Description

신규 디옥솔란을 통한 (Ｓ)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산 메틸 에스테르의 제조 방법 {Preparation of (S)-2-Amino-6,6-dimethoxyhexanoic Acid Methyl Ester Via Novel Dioxolanes}
본 발명은 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 개선된 화학 합성 및 이러한 합성으로부터의 신규한 디옥솔란 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 하기 화학식 I의 글리신아미드를 하기 화학식 II의 디옥솔란과 반응시켜 하기 화학식 III의 디옥솔란을 수득하고 있다:
[상기 식에서, L은 요오도, 브로모, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시와 같은 이탈기이다]
화학식 III의 디옥솔란을 수성 환류 조건하에서 처리하여 하기 화학식 IV의디옥솔란 펜탄산을 수득한다:
이어서, 디옥솔란 아세탈을 디메톡시 아세탈로 바꾸고, 카르복실산을 메틸 에스테르로 전환시키기 위해 화학식 IV의 디옥솔란 펜탄산을 처리하여, 목적 화합물 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 얻는다. 이는 화합물 IV을 메탄올중에서 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 또는 화합물 IV을 메탄올중에서 HCl 가스와 같은 무수 HCl 및 디메틸 술파이트와 반응시킴으로써, 또는 화합물 IV을 메탄올중에서 클로로트리메틸실란 또는 아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드 및 디메틸 술파이트와 반응시키는 것과 같이 HCl의 원위치 발생에 의해서 달성될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 X의 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 저장 안정성 염을 제조하는 것이다. 이러한 염은 목적 생성물로의 궁극적 전환을 위해 유리 아민으로 전환될 수도 있다. 이는 제조 시행을 계획함에 있어서 융통성을 부여하며, 상이한 제조 설비에서 상이한 단계의 반응을 수행할 수 있도록 한다.
미국 특허 제5,508,272호에서 로블 (Robl)은, 중성 엔도펩티다제 및 안기오텐신 전환 효소 억제 활성을 갖는 것으로서 하기 화학식의 화합물을 개시하고 있다:
[상기 식에서,
A는일 수 있고,
X는 S일 수 있고, Y는 CH2일 수 있으며, m은 1일 수 있고, n은 2일 수 있다]
이 화합물들 중에서, 현재 임상적 평가를 받고 있는 것은 [4S-[4α(R*),7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필-아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산이다. 이 화합물은 문헌에서 BMS 186,716 및 오마파트릴래트로서 보고되어 있다.
로블은, BMS 186,716의 아미노 락탐 부분, 즉 화학식의 중간체가 (S)-2-아미노-6,6-디-메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 화학식(식중, P1은 아미노 보호기이고, P2는 황 보호기이다)의 N-보호된 아미노산과 결합시켜 화학식의 디펩티드를 수득함으로써 제조될 수 있음을 개시하고 있다.
P2보호기의 제거 후에 산 촉매화된 고리화 반응시키고 P1보호기를 제거하면, [4S-(4α,7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-아미노-5-옥소-7H-피리도[2,1-b] [1,3]-티아제핀-7-카르복실산, 메틸 에스테르가 수득된다.
로블은, N-보호된 L-ε-히드록시노르류신을 그의 메틸 에스테르로 전환시키고, 화학식의 알데히드로 산화시킨 다음, 강산 촉매의 존재하에서 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시키고, P3 보호기를 제거함으로써, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 제조하는 것을 개시하고 있다.
하기 화학식 X의 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르는, 미국특허 제5,508,272호에서 로블에 의해 기재된 것과 같은 하기 화학식 XI의 [4S-(4α(R*),7α, 10αβ)]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b] [1,3]-티아제핀-7-카르복실산의 제조에 있어서의 중간체로서 유용하다:
본 발명의 방법에 따르면, 산화 반응 및 광학 분할의 필요가 없는 화학 합성에 의하여 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르가 제조된다. 이 방법에서, 화학식 I의 글리신아미드를 화학식 II의 디옥솔란과 반응시켜 화학식 III의 디옥솔란을 수득한다. 이 반응은 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디에톡시메탄, t-부틸 메틸 에테르, 2-메틸 테트라히드로푸란, 또는 디에틸 에테르와 같은 유기 용매중에서 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 수행된다. 이 반응은 약 -78 ℃내지 약 0 ℃의 온도에서 수행된다.
화학식 I의 글리신아미드는 마이어스 등 (Myers 등)에 의해 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.36, p 4555-4558 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조된다.
화학식 II의 디옥솔란 시약에서의 이탈기 L는 메탄 술포닐옥시와 같은 알킬술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시, 브로모 또는 요오도 (요오도가 바람직하다)일 수 있다. 화학식 II의 디옥솔란 시약은 당 기술분야에 공지되어 있거나, 또는 통상적으로 입수가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를들면, L이 요오도인 화학식 II의 디옥솔란은 중탄산나트륨의 존재하에서 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란을 요오드화나트륨과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이어서, 화학식 III의 디옥솔란 중간체를 수성 환류 조건하에서 처리하여 화학식 IV의 디옥솔란 펜탄산을 수득한다. 이어서, 화학식 IV의 디옥솔란 펜탄산을 반응시켜, 디옥솔란 아세탈을 디메톡시 아세탈로 바꾸고 메틸 에스테르기를 도입함으로써 화학식 X의 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 수득한다. 예를들면, 화학식 X의 목적 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 IV의 디옥솔란 펜탄산을 메탄올중에서 티오닐 클로라이드와 반응시키거나, 또는 메탄올중에서 HCl 가스와 같은 무수 HCl 및 디메틸 술파이트와 반응시키거나, 또는 예컨대 화학식 IV의 화합물을 메탄올중에서 클로로트리메틸실란 또는 아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드 및 디메틸 술파이트와 반응시키는 것과 같이 원위치에서 발생된 HCl와 반응시킬 수 있다. 이러한 반응은 약 40 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
(S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 저장 안정성 염으로 전환시킬 수 있다. 이는, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 목적하는 최종 생성물로 전환시키기 위한 공정 단계와는 별도로, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르 염으로 이끄는 공정 단계들을 수행할 수 있기 때문에, 전체 공정에 대해 추가의 융통성을 제공한다. 용어 저장 안정성 염이란, 저온 및 수분 부재의 조건하에서 적어도 약 30 일의 기간동안 유지된 다음, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르로 고 수율로 전환될 수 있는 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 염을 말한다. 이 목적을 위해 적절한 화학식 X의 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 염은 옥살산 염 (1:1) 및 (2:1), 디페닐아세트산염 (1:1), 및 인산 염 (1:1)을 포함한다.
염을 중탄산칼륨과 같은 염기로 처리하여 화학식 X의 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 수득한다.
미국 특허 제5,508,272호에서 로블에 의해 기재된 바와 같이, 화학식 X의 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 화학식 V의 N-보호된 아미노산과 결합시켜 화학식 VI의 디펩티드를 수득할 수 있다:
[상기 식에서, P1은 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 프탈이미도와 같은 보호기를 형성하는 기이고, P2는 아세틸 또는 벤조일과 같은 메르캅토 보호기이다]. 이러한 결합 반응은 바람직하게는 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 에틸-3-(3-디메틸아미노)프로필 카르보디이미드, 메탄술포닐옥시벤조트리아졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 결합 시약의 존재하에서 수행된다.
P2보호기는, 예컨대 메탄올중에서 소듐 메톡시드로의 처리에 의해 또는 메탄올중에서 p-톨루엔술폰산으로의 처리에 의해, 화학식 VI의 디펩티드로부터 선택적으로 제거된다. 이어서, 얻어진 메르캅탄 화합물을, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산과 같은 강산, 또는 앰버리스트 (Amberlyst)15(R)와 같은 통상적으로 입수가능한 폴리스티렌 술포네이트 중합체 유형의 이온 교환 수지로 처리함으로써 산 촉매화 고리화반응시킨다. 이러한 고리화 반응을 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 비-양성자성 용매중에서 수행하여 하기 화학식 VII의 락탐을 수득할 수 있다:
이어서, 화학식 VII의 락탐을 처리하여 P1N-보호기를 제거한 다음, 하기 화학식 VIII의 아실메르캅토알카노일 측쇄와 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득한다:
[상기 식에서, R6은 메틸 또는 페닐이다]
이러한 결합 반응은 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매중에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 카르보닐디이미다졸 또는 1-프로판인산, 시클릭 안히드라이드와 같은 결합 시약의 존재하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 결합에 앞서서, 화학식 VIII의 아실메르캅토알칸산을 산 클로라이드, 혼합된 안히드라이드, 대칭 안히드라이드, 활성화된 에스테르 등과 같은 활성화된 형태로 전환시킬 수도 있다.
P1N-보호기는, 예를들면 P1이 N-원자와 함께 프탈이미도기를 형성할 경우 히드라진 일수화물과의 처리에 의해, 또는 P1이 벤질옥시카르보닐일 경우 요오도트리메틸실란 또는 탄소상 팔라듐 및 수소와의 처리에 의해, 또는 P1이 t-부톡시카르보닐일 경우 디옥산중에서 염산 또는 기타 강산과의 처리에 의해, 화학식 VII의 락탐으로부터 제거될 수 있다.
화학식 IX의 화합물을 처리하여 아실기 R6-C(O)-를 제거하고, 메틸 에스테르를 화학식 XI의 목적하는 최종 생성물에서 나타난 바와 같은 카르복실산으로 전환시킨다. 예를들면, R6가 메틸일 경우, 메탄올중 수산화나트륨으로 처리한 다음 수성 산으로 처리하여 화학식 XI의 목적 화합물을 수득한다.
4S-[4α(R*),7α,10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산은 안기오텐신 전환 효소 및 중성 엔도펩티다제 억제 활성을 갖고 있다. 이 화합물 뿐만 아니라 그의제약학적으로 허용가능한 염은 미국 특허 제5,508,272호 (로블)에 기재된 바와 같이 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심혈관 질환의 치료에서 유용하다. 이 화합물은 1일당 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg으로, 바람직하게는 1일당 체중 kg당 약 0.5 mg 내지 약 25 mg으로 인간과 같은 포유동물 숙주에 투여될 수 있다. 화합물은 경구적으로 투여되는 것이 바람직하지만, 비경구 경로 및 국소 경로를 또한 사용할 수 있다. 1일 투여량은 한번에 투여될 수 있거나 또는 하루동안 2 내지 4회로 나누어 분할 투여될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예증하는 것이다.
실시예 1
[αS-[αR * (1S * ,2S * )]]-α-아미노-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸-1,3-디옥솔란-2-펜탄아미드
a)2-(3-요오도프로필)-1,3-디옥솔란
중탄산나트륨 (4.0 g, 47.6 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (30.0 g, 0.20 몰, 2.4 당량)을 아세톤 (90 ml)중의 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란 (12.6 g, 83.66밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기에 환류 응축기/아르곤 유입구를 장착하고, 아르곤으로 짧게 세정하였다. 혼합물을 59 ℃ 오일욕중에서 아르곤하에 가열하였다. 24 시간동안 가열한 후에, 얻어진 혼합물 (백색 고형물을 함유하는 황금색 용액)을 실온으로 식혔다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축하여 대부분의 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 헵탄 (약 400 ml)과 물 (약 100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 분획을 물 (1 ×50 ml), 5 % 중아황산나트륨 (3 ×50 ml, 격렬히 진탕), 1N 중탄산나트륨 (1 ×50 ml) 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하여 무색 액체 (16.76 g)를 수득하고, 이것을 증류시켜 무색 액체로서의 2-(3-요오도프로필)-1,3-디옥솔란 16.24 g을 수득하였다: b.p. 75 ℃ (0.3 mmHg).
TLC:Rf= 0.25 (실리카겔, 헥산:에테르, 4:1)
C6H11IO2의 분석:
계산치: C, 29.77; H, 4.58; I, 52.43
실측치: C, 30.00; H, 4.61; I, 52.15
b)[αS-[αR * (1S * ,2S * )]]-α-아미노-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸-1,3-디옥솔란-2-펜탄아미드
오버헤드 교반기, 열전기쌍, 첨가 깔때기 및 질소 입구/출구가 장착된, 0.5 리터 4-목 둥근바닥 플라스크에 11.4 g의 염화리튬 (사용전에 130 ℃에서 6 시간동안, 이어서 100 ℃에서 18 시간동안 진공하에 건조시킴), 9.1 g의 디이소프로필아민 및 80 ml의 테트라히드로푸란을 도입하였다. -78 ℃로 냉각한 후에, 온도를 -60 ℃이하로 유지시키면서 헥산중의 n-부틸리튬 2.5 M 용액 (35 ml)을 약 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 45 분동안 교반하였다. 온도를 -68 ℃ 이하로 유지하면서, [R-(R*,R*)]-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸-α-아미노아세트아미드 일수화물 [10 g, 0.04 몰, 마이어스 등에 의해 문헌 Tetrahedron Letters, Vol. 36, p.4555-4558 (1995)에 기재된 바와 같이 제조됨]의 테트라히드로푸란 용액을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 추가의 45 분동안 교반하였다. 용액을 약 0 ℃로 가온하고, 이 온도로 45 분동안 유지시켰다. (a)로부터의 2-(3-요오도프로필)-1,3-디옥솔란 (12 g)을 한번 분량으로 테트라히드로푸란 (10 ml)용액으로서 첨가하였다. 0 ℃에서 3 시간 반응 시간후에, TLC 분석은 출발 물질의 존재가 관찰되지 않음을 나타내었으며, 물 (100 ml)을 억제제로서 첨가하였다. 테트라히드로푸란/헥산 상을 하부 수성상으로부터 분리하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 (4 ×100 ml)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 테트라히드로푸란/헥산 상과 조합하고, 100 ml의 염수로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조 및 여과후에, 진공하(40 ℃이하의 욕 온도)에 농축하여 오일을 수득하였다 (9.57 g). 오일을 메틸렌 클로라이드중의 5 % 트리에틸아민으로 용출시키면서 실리카 겔 60 (컬럼 크기: 3.5 cm ×21 cm)상에서 크로마토그래피하여 100 ml 분획을 수집하였다. 분획 번호 6 내지 12를 합하고, 진공하 (45 ℃이하의 욕 온도)에 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 톨루엔 (100 ml)에 용해시키고, 농축하여 잔류 트리에틸아민을 제거하고, 오일로서의 목적 생성물 4.54 g을 수득하였다.
C18H28N2O4의 분석:
계산치: C, 24.92; H, 8.35; N, 7.84
실측치: C, 25.12; H, 8.41; N, 7.49.
실시예 2
(S)-α-아미노-1,3-디옥솔란-2-펜탄산
아르곤 유입구, 자기 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 250 ml 플라스크에 실시예 1로부터의 생성물 5.9 g 및 물 (80 ml)을 도입하였다. 반응을 7 시간동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 ml)로 희석하고 메틸렌 클로라이드 (2 ×50 ml)로 세척하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 물 (50 ml)로 한번 추출하고, 합한 수성층을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 100 % 에탄올 (2 ×100 ml)로부터 진공하에 고형물로 농축하였다. 고형물을 물 (15 ml)에 용해시키고, 100 % 에탄올 (150 ml)을 느린 흐름으로 첨가하면서 용액을 자기 교반 막대를 사용하여 교반하였다. 교반을 멈추고, 혼합물을 1 시간동안 방치한 다음 여과하였다. 고형물을 100 % 에탄올 (2 ×25 ml)로 세척하고, 15 분동안통풍 건조시킨 다음, 휘발성 물질을 고 진공하에 밤새동안 제거하여 백색 분말로서의 목적 생성물 2.0 g을 수득하였다;
m.p. 224 ∼ 226 ℃ (분해)
C8H15NO4의 분석:
계산치: C, 50.78; H, 7.99; N, 7.40
실측치: C, 50.84; H, 8.18; N, 7.46
실시예 3
하기 절차에 따라 실시예 2의 생성물을 또한 제조하였다.
오버헤드 교반기, 열전기쌍, 첨가 깔때기 및 질소 입구/출구가 장착된, 0.5 리터 5-목 둥근바닥 플라스크에 디이소프로필아민 (45.52 g) 및 테트라히드로푸란 (175 ml)을 도입하였다. -5 ℃로 냉각한 후에, 온도를 -5 ℃ 내지 21 ℃로 유지시키면서 헥산중의 새로 적정된 n-부틸리튬 2.49 M 용액 (176.7 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 21 ℃에서 45 분동안 교반한 다음, -5 ℃로 냉각하였다. 온도를 -7 ℃ 내지 7 ℃의 범위로 유지하면서, 이 냉각 용액을 [R-(R*,R*)]-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸-α-아미노아세트아미드 일수화물 (50 g) 및 리튬 클로라이드 (57.21 g, 사용전에 130 ℃에서 6 시간동안, 이어서 100 ℃에서 18 시간동안 진공하에 건조시킴)의 테트라히드로푸란(700 ml, -5 ℃) 슬러리에 첨가하였다. 첨가를 완결한 후에, 혼합물을 추가의 1 시간동안 0 ℃ 내지 3 ℃에서 교반하였다. 2-(3-요오도프로필)-1,3-디옥솔란 (51.72 g)을 15 분에 걸쳐 교반하에 테트라히드로푸란 (50 ml) 용액으로서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응이 완결된 것으로 결정될 때까지 (HPLC 분석), 반응을 0 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응을 물 (450 ml)의 첨가에 의해 억제하고, 테트라히드로푸란/헥산 상을 하부 수성상으로부터 분리하여 버렸다. 진한 염산 (10 ml)의 첨가에 의해 수성상의 pH를 약 11 내지 약 8로 조절한 다음, 메틸렌 클로라이드 (2 ×250 ml)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 합하고, 진공하 (40 ℃이하의 욕 온도)에 농축하여, 오일로서의 [αS-[αR*(1S*,2S*)]]-α-아미노-N-(2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)-N-메틸-1,3-디옥솔란-2-펜탄아미드 (60 g)을 수득하였다. 오일을 가열하면서 물 (300 ml)에 용해시키고, 반응이 완결된 것으로 판정될 때까지 (HPLC 분석) 12 시간동안 환류시켰다. 냉각후에, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 ×250 ml)로 추출하고, 풍부한 수성상을 진공하에 농축하여 황색 고형물로서의 조 생성물을 수득하였다. 황색 고형물을 수성 에탄올 (물 75 ml, 무수 에탄올 500 ml)로부터 재결정하고, 진공하에 건조시켜 백색 결정성 고체로서의 목적 생성물 18.8 g을 수득하였다.
실시예 4
(S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
자기 교반 막대가 장착된 50 ml 플라스크에 무수 메탄올 (19 ml)를 도입하고, 0 ℃로 냉각하였다. 빠르게 교반하면서, 티오닐 클로라이드 (0.63 ml)를 서서히 메탄올에 첨가하였다. 얻어진 용액을 10 분동안 교반하고, (S)-α-아미노-1,3-디옥솔란-2-펜탄산 (1.25 g)을 첨가하고, 반응을 균질상태로 교반하였다. 환류 응축기를 반응 플라스크에 결합시켰다. 냉욕을 제거하고, 반응을 40 ∼ 45 ℃에서 8 시간동안 가열한 다음, 실온에서 추가로 12 시간동안 교반하였다. 트리에틸아민 (4 ml)을 첨가하였다. 반응을 20 ℃ 수 욕조내에서 회전 증발기상에서 고형물로 농축시켰다. 고형물을 반-포화 중탄산나트륨 (25 ml)에 용해시키고, 용액을 메틸렌 클로라이드 (6 ×8 ml)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 탄산칼륨 및 황산 마그네슘의 혼합물을 사용하여 15 분동안 건조시키고, 여과하고, 20 ℃ 수 욕조내에서 회전 증발기상에서 농축하였다 (대부분의 용매를 제거한 후에, 잔류물을 추가로 20 분동안 회전 증발기상에서 교반하였다). 조 생성물 (1.25 g)을 흐린 황색 오일로서 단리하였다. TLC:Rf= 0.55 (실리카겔, 90 % 메틸렌 클로라이드, 5 % 트리에틸아민, 5 % 메탄올).
C9H19NO4·0.06C2H6O3S·0.02CH2Cl2에 대한 분석
계산치: C, 51.39; H, 9.15; N, 6.56
실측치: C, 51.19; H, 9.20; N, 6.52
실시예 5
(S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르
하기 절차에 따라 실시예 4의 생성물을 또한 제조하였다.
질소하에, 메탄올 (240 ml)중의 (S)-α-아미노-1,3-디옥솔란-2-펜탄산 (20.9 g) 및 디메틸 술파이트 (12.0 g)의 슬러리에 클로로트리메틸 실란 (28.0 g)을 첨가하여 균질 용액을 수득하였다. 29 ℃로의 발열이 관찰된 후에, 용액을 40 ∼ 45 ℃로 가열하고, 이 온도에서 8 시간동안 교반하고, 72 시간 이하동안 약 22 ℃에서 교반하였다. 공정중 HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내며 (생성물로의 약 93 M% 전환), 얻어진 용액을 - 5 ℃ 내지 -10 ℃로 냉각하였다. 교반하에, 온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃의 범위로 유지하면서, 32 % (또는 4.45 M) 메탄올중 메톡시화칼륨 용액 (70 ml)을 서서히 조심스럽게 첨가함으로써 혼합물의 겉보기 pH를 11.7 내지 11.9로 조절하였다. 생성물 슬러리의 분석 (1H-NMR)은 중화가 완결되었음을 나타내었다. 먼저 30 ℃ 미만에서 묽은 슬러리를 진공하에 300 ml 부피로 농축한 다음, 공정중 GC 분석에 의해 판정시에 (1 AP 미만) 메탄올의 제거가 완결될 때까지 에틸 아세테이트를 첨가함으로써, 생성물 슬러리의 용매를 에틸 아세테이트로 바꾸었다. 용매 교환이 완결될 때, 회분 용량을 에틸 아세테이트로 약 400 ml로 조절하고 얻어진 슬러리를 여과하였다. 폴리(아크릴산 코-아크릴아미드), 칼륨 염 (3.0 내지 3.2 g) 및 물 (30 ∼ 32 ml)를 여액에 첨가하였다. 혼합물을 약 35 분동안 교반하고 여과하였다. 임의로, 공정중 GC 분석에 의해 판정시에 에틸렌 클리콜의 양이 0.15 당량을 초과한다면, 여액에 대해 폴리 (아크릴산 코-아크릴아미드), 칼륨염 처리를 반복할 수도 있다. 공정중 HPLC 분석 이후에, 17.4 g의 표제 생성물을 80.8 M% 수율로 에틸 아세테이트 용액으로서 수득하였다.
실시예 6
(S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 옥살산 염 (1:1)
(S)-α-아미노-1,3-디옥솔란-2-펜탄산 (50 g), 메탄올 (300 ml) 및 디메틸 술파이트 (11.2 ml)를, 기계적 교반기, 열전기쌍, 가열 맨틀, 응축기, 질소 유입구 및 통기구가 장착된 250 ml 3-목 플라스크에 도입하였다. 클로로트리메틸실란 (83.9 ml)을 얻어진 슬러리에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 8 시간동안 40 내지 42 ℃에서 가열한 다음, 주변 온도에서 8 시간동안 교반하였다. 중탄산칼륨 (104.3 g)을 2 리터 3-목 플라스크에 함유된 메탄올 (200 ml)에 슬러리화하고, 혼합물의 pH를 7 이상으로 유지하면서, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 히드로클로라이드 염을 함유하는 반응 혼합물을 중탄산칼륨 슬러리에 첨가함으로써 중화시켰다. 하이플로(HyFlo)(R)(12.5 g) 및 n-부틸 아세테이트 (400 ml)를 첨가하고, 혼합물의 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 혼합물을 진공하에 (76 내지 180 mmHg) 농축하여 메탄올을 제거하였다. t-부틸 메틸 에테르 (300 ml)를 슬러리에 첨가하고, -5 ℃로 냉각한 후에, 여과에 의해 중화 염을 제거하고, 필터 케이크를 t-부틸 메틸 에테르 (50 ml)로 세척하였다. 합한 여액을 20 내지 25 ℃로 가온하고, 옥살산 이수화물 (36.7 g)의 따뜻한 (약 27 ℃) 메탄올 (73 ml)중 용액을 약 1시간에 걸쳐 적가하였다. (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 옥살산 염 (1:1)의 얻어진 슬러리를 30 분동안 교반하고, t-부틸 메틸 에테르 (800 ml)를 서서히 첨가함으로써 추가의 생성물을 결정화하였다. 생성물 슬러리를 30 분동안 교반한 후에, 이를 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 1 시간 이상동안 유지시키고 여과하였다. 습윤 케이크를 t-부틸 메틸 에테르 (2 ×300 ml)로 세척하고, 40 ℃ 이하에서 진공하에 (약 200 mmHg) 건조시켰다. 목적 생성물 (62.5 g)을 백색 자유-유동 분말로서 단리하였다. 분석 데이타: HPLC: Tr = 13.5 분 (UV 205 nm): 락랜드 테크놀로지 인코포레이티드 (Rockland Technologies Inc.), Zorbax CN 5 마이크론, 4.6 ×250 mm (제품 # 880952.705), 85 v/v % (0.01 M 인산 칼륨 용액): 15 v/v % 아세토니트릴, 1.0 ml/분으로 용출되는 10 마이크로리터 주입 용량. HPLC 반응은 0.16 내지 1.5 mg/ml의 범위에서 선형으로 관찰되었다. 샘플을 메탄올 또는 이동상으로 희석하였다.
분석 데이타:1H-NMR: 300 MHz; CD3OD: δ1.3-1.6 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 2H), 3.3 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.1 (tr, 1H), 4.4 (tr, 1H) 및 5.1 (br s, 3H),
13C-NMR: 75 MHz; δ 21.03, 31.29, 33.06, 53.56, 53.65, 53.89, 105.74, 166.49 및 171.14
실시예 7
(S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 옥살산 염 (2:1)
(S)-α-아미노-1,3-디옥솔란-2-펜탄산 (100 g), 메탄올 (1200 ml) 및 디메틸 술파이트 (44.8ml)를, 기계적 교반기, 열전기쌍, 가열 맨틀, 응축기, 질소 유입구 및 통기구가 장착된 250 ml 3-목 플라스크에 도입하였다. 클로로트리메틸실란 (168 ml)을 얻어진 슬러리에 첨가하고, 반응 혼합물을 40 내지 42 ℃에서 약 8 시간동안 가열한 다음, 주변 온도에서 8 시간동안 교반하여 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 히드로클로라이드 염의 용액을 수득하였다. 중탄산칼륨 (208.6 g)을 5 리터 3-목 플라스크에 함유된 메탄올 (400 ml)에 슬러리화하고, 혼합물의 pH를 6.9 이상으로 유지하면서, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 히드로클로라이드 염을 함유하는 반응액을 1.5 시간에 걸쳐 서서히 중탄산칼륨 슬러리에 첨가함으로써 중화시켰다. 포트 용량을 약 2 리터로 유지하면서 진공 증류 (50∼60 mmHg, 30∼40 ℃)에 의해 얻어진 슬러리의 용매를 n-부틸 아세테이트로 대체하였다. 2.25 리터의 n-부틸 아세테이트를 증류한 후에, 메탄올 (1.25 l)를 증류 용기에 첨가하고, 슬러리 상층액의 물 함량이 0.05 중량% 미만이 되고 메탄올 수준이 가스 크로마토그래피에 의해 5 상대면적 % 미만이 될 때까지,2 리터 이상의 포트 용량을 유지하면서 증류를 계속하였다. 헥산 (1.5 l)를 얻어진 슬러리에 도입한 다음, -5 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반한 후에, 여과하고, 필터-케이크를 헥산 (2 ×100 ml)로 세척하였다. 얻어진 뿌연 여액을 정제 여과하여 투명한 여액을 얻었다. 투명한 여액을 20 내지 25 ℃로 가온하고, 옥살산 이수화물 (33.3 g)의 메탄올중 (1333 ml) 용액을 약 2 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. (S)-2-아미노-6,6-디메톡시-헥산산, 메틸 에스테르, 옥살산 염 (2:1)의 슬러리를 주변 온도에서 18 시간동안 교반하고, 생성물을 필터상에 수집하였다. 생성물 습윤-케이크를 아세토니트릴 (4 × 100 ml)로 세척하고, 45 ℃에서 진공하에 건조시켜 103.2 g의 목적 생성물을 수득하였다.
분석 데이타: HPLC: Tr = 10.0 분 (UV 205 nm): 락랜드 테크놀로지 인코포레이티드 (Rockland Technologies Inc.), Zorbax 안정한 결합 CN, 5 마이크론, 4.6 ×250 mm, 85 v/v % (KOH로 pH 7.5로 조절된 0.01 M 인산이수소칼륨 용액): 15 v/v % 아세토니트릴, 1.0 ml/분으로 용출되는 10 마이크로리터 주입 용량. 샘플을 메탄올 또는 이동상으로 희석하였다.
분석 데이타:1H-NMR: 300 MHz; D6DMSO: δ1.2-1.4 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H), 3.2 (s, 6H), 3.55 (tr, 1H), 3.7 (s, 3H), 4.3 (tr, 1H) 및 5.9 (br s, 4H),
13C-NMR: 75 MHz; δ 21.00, 31.77, 32.08, 52.04, 52.39, 52.85, 103.75, 165.01 및 173.09
실시예 8
(S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 디페닐아세트산 염 (1:1)
디페닐아세트산 (6.48 g)을 주변 온도에서 에틸 아세테이트 (173 ml)중에 질소하에 용해시켰다. (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르 (6.27 g)의 에틸 아세테이트/t-부틸 메틸 에테르 (1:2) (185 ml)용액을 1 시간에 걸쳐 교반하에 디페닐아세트산 용액에 첨가하였다. 약 65 ml의 아미노에스테르 용액을 첨가한 후에, 즉시 침전된 염의 결정 및 얻어진 농후한 슬러리를 t-부틸 메틸 에테르 (100 ml)로 희석하였다. 약 140 ml의 아미노에스테르 용액을 첨가한 후에, t-부틸 메틸 에테르 (100 ml)의 첨가를 반복하였다. 아미노에스테르 용액의 첨가가 완료된 후에, 얻어진 슬러리를 1.5 시간동안 교반하고, 생성물을 필터상에 수집하고, 1 시간동안 통풍 건조시켜 백색 결정성 고체로서 표제 화합물 12.3 g을 수득하였다.
분석 데이타:1H NMR: 300 MHz; CD3OD: δ 1.4-1.6 (m, 2H), 1.7 (dd, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 3.3 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.4 (tr, 1H), 5.0 (s, 1H) 및 7.1-7.4 (m, 10H).
실시예 9
(S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 인산 염 (1:1)
메탄올 (35 ml)중에 용해된 85 % 인산 (5.2 ml)으로 구성된 용액을 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르 (9.33 g)의 냉각된 (0 내지 5 ℃) 에틸 아세테이트/t-부틸 메틸 에테르 (3:2) (280 ml) 용액에 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 염의 결정이 즉시 침전되었다. 얻어진 슬러리를 0 내지 5 ℃에서 30 분동안 교반하고, 생성물을 필터상에 수집하고, 아세토니트릴 (50 ml)로 세척하고, 진공하에 16 시간동안 건조시켜 백색 결정성 고체로서의 표제 화합물 13.6 g을 수득하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 III의 화합물:
    <화학식 III>
  2. 하기 화학식 IV의 화합물:
    <화학식 IV>
  3. 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 디옥솔란과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 III의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    [상기 식에서, L은 이탈기이다]
    <화학식 III>
  4. 제 3 항에 있어서, L이 요오도, 브로모, 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, L이 요오도이고;
    화학식 I의 글리신아미드와 화학식 II의 디옥솔란 간의 반응을 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 수행하는 방법.
  6. a) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 디옥솔란과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    [상기 식에서, L은 이탈기이다]
    <화학식 III>
    b) 화학식 III의 생성물을 환류 조건하에 물로 처리하여 하기 화학식 IV의 목적 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 IV>
  7. 제 6 항에 있어서, L이 요오도, 브로모, 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, L이 요오도이고;
    화학식 I의 글리신이미드와 화학식 II의 디옥솔란 간의 반응을 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 수행하는 방법.
  9. 하기 화학식 IV의 화합물을 처리하여 디옥솔란 아세탈을 디메톡시 아세탈로 바꾸고 카르복실산을 메틸 에스테르로 전환시키는 것을 포함하는, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 제조 방법:
    <화학식 IV>
  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 메탄올중에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 수득하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 메탄올중에서 무수 HCl 및 디메틸 술파이트와 반응시키거나, 또는 메탄올중에서 원위치에서 발생된 HCl 및 디메틸 술파이트와 반응시키는 방법.
  12. a) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 디옥솔란과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    [상기 식에서, L은 이탈기이다]
    <화학식 III>
    b) 화학식 III의 생성물을 환류 조건하에 물로 처리하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
    <화학식 IV>
    c) 화학식 IV의 화합물을 처리하여 디옥솔란 아세탈을 디메톡시 아세탈로 바꾸고 카르복실산을 메틸 에스테르로 전환시키는 것을 포함하는, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, L이 요오도, 브로모, 알킬술포닐옥시 및 아릴술포닐옥시로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, L이 요오도이고;
    단계 (a)에서 화학식 I의 글리신아미드와 화학식 II의 디옥솔란 간의 반응을 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에 수행하고;
    단계 (c)에서의 반응이 화학식 IV의 화합물을 메탄올중에서 티오닐 클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, L이 요오도이고;
    단계 (a)에서 화학식 I의 글리신아미드와 화학식 II의 디옥솔란 간의 반응을 리튬 디이소프로필아미드의 존재하에서 수행하고;
    단계 (c)에서의 반응이 화학식 IV의 화합물을 메탄올중에서 클로로트리메틸실란 및 디메틸 술파이트로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  16. a) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 디옥솔란과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고;
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    [상기 식에서, L은 이탈기이다]
    <화학식 III>
    b) 화학식 III의 생성물을 환류 조건하에 물로 처리하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
    <화학식 IV>
    c) 화학식 IV의 화합물을 처리하여 디옥솔란 아세탈을 디메톡시 아세탈로 바꾸고 카르복실산을 메틸 에스테르로 전환시켜, (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산 메틸 에스테르를 수득하고;
    d) (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 하기 화학식 V의 N-보호된 아미노산과 결합시켜 하기 화학식 VI의 디펩티드를 수득하고:
    <화학식 V>
    [상기 식에서, P1은 아미노 보호기이고, P2는 메르캅토 보호기이다]
    <화학식 VI>
    e) 화학식 VI의 디펩티드로부터 P2메르캅토 보호기를 제거한 다음, 산 촉매화 고리화반응시켜, 하기 화학식 VII의 락탐을 수득하고:
    <화학식 VII>
    f) 화학식 VII의 락탐으로부터 P1아미노 보호기를 제거한 다음, 하기 화학식 VIII의 아실메르캅토알칸산과 결합시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하고:
    <화학식 VIII>
    [상기 식에서, R6는 메틸 또는 페닐이다]
    <화학식 IX>
    g) R6-C(O)- 기를 제거하고 메틸 에스테르를 카르복실산으로 전환시키기 위해 화학식 IX의 화합물을 처리하여 목적 생성물을 수득하는 것을 포함하는, [4S-[4α(R*), 7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산의 제조 방법.
  17. a) 하기 화학식 IV의 화합물을 처리하여 디옥솔란 아세탈을 디메톡시 아세탈로 바꾸고 카르복실산을 메틸 에스테르로 전환시켜, (S)-2-아미노-6,6-디-메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 수득하고;
    <화학식 IV>
    b) (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르를 하기 화학식 V의 N-보호된 아미노산과 결합시켜 하기 화학식 VI의 디펩티드를 수득하고:
    <화학식 V>
    [상기 식에서, P1은 아미노 보호기이고, P2는 메르캅토 보호기이다]
    <화학식 VI>
    c) 화학식 VI의 디펩티드로부터 P2메르캅토 보호기를 제거한 다음, 산 촉매화 고리화반응시켜, 하기 화학식 VII의 락탐을 수득하고:
    <화학식 VII>
    d) 화학식 VII의 락탐으로부터 P1아미노 보호기를 제거한 다음, 하기 화학식 VIII의 아실메르캅토알칸산과 결합시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하고:
    <화학식 VIII>
    [상기 식에서, R6는 메틸 또는 페닐이다]
    <화학식 IX>
    e) R6-C(O)- 기를 제거하고 메틸 에스테르를 카르복실산으로 전환시키기 위해 화학식 IX의 화합물을 처리하여 목적 생성물을 수득하는 것을 포함하는, [4S- [4α(R*), 7α, 10αβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산의 제조 방법.
  18. (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르의 저장 안정성 염.
  19. 제 18 항에 있어서,
    (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 옥살산 염 (1:1);
    (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 옥살산 염 (2:1);
    (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 디페닐아세트산염 (1:1); 및
    (S)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산, 메틸 에스테르, 인산 염 (1:1)으로 구성된 군에서 선택되는 저장 안정성 염.
KR1020017000563A 1998-07-15 1999-06-01 신규 디옥솔란을 통한 (ｓ)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산메틸 에스테르의 제조 방법 KR20010071895A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9294498P 1998-07-15 1998-07-15
US60/092,944 1998-07-15
PCT/US1999/014957 WO2000003981A2 (en) 1998-07-15 1999-07-01 Preparation of (s)-2-amino-6,6-dimethoxyhexanoic acid methyl ester via novel dioxolanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010071895A true KR20010071895A (ko) 2001-07-31

Family

ID=22235899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017000563A KR20010071895A (ko) 1998-07-15 1999-06-01 신규 디옥솔란을 통한 (ｓ)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산메틸 에스테르의 제조 방법

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6166227A (ko)
EP (1) EP1121351A4 (ko)
JP (1) JP2002520389A (ko)
KR (1) KR20010071895A (ko)
AU (1) AU753189B2 (ko)
CA (1) CA2337194A1 (ko)
HU (1) HUP0105151A3 (ko)
IL (1) IL140861A (ko)
WO (1) WO2000003981A2 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162913A (en) * 1998-07-15 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of [4S-(4α,7α,10aβ)]-4-amino-octahydro-5-oxo-7H-pyrido[2,1 -b] [1,3]thiazepine-7-carboxylic acid, methyl ester and salts thereof via novel disulfides
IL140861A (en) * 1998-07-15 2004-06-01 Bristol Myers Squibb Co Dioxolane pentanoic acid and processes for the preparation thereof
FR2813054B1 (fr) * 2000-08-21 2002-11-15 Faure Bertrand Equipements Sa Systeme pour vehicule, comportant un dispositif de commande adapte pour faire fonctionner un actionneur selectivement en fonction d'une valeur mesuree par un dispositif de mesure dispose dans un siege
US6620600B2 (en) * 2000-09-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Co. Enzymatic resolution of aryl and thio-substituted acids
DE10155065A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Degussa Verfahren zur Kristallisation von Oxonorleucinacetal

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS596297B2 (ja) * 1977-11-09 1984-02-10 相互薬工株式会社 新規アミドオキシム誘導体
US4397677A (en) * 1979-11-29 1983-08-09 Velsicol Chemical Corporation Dioxolane substituted 2,6-dinitroanilines
DE3043252C2 (de) * 1980-11-15 1982-12-02 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure -&gamma;- semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE3043159C2 (de) * 1980-11-15 1982-12-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Cyclische Acetale des Glutaminsäure-&gamma;-semialdehyds, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
NL8403487A (nl) * 1984-11-15 1986-06-02 Stamicarbon Werkwijze voor de enzymatische scheiding van dl-alfa-aminozuuramides.
US4591601A (en) * 1985-04-12 1986-05-27 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant dioxolane methane sulfamates
EP0330695B1 (en) * 1987-08-17 1992-11-11 Novo Nordisk A/S Process for preparation of organic chemicals
EP0383403A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-22 Stamicarbon B.V. Process for preparation of organic chemicals
US5508272A (en) * 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
US5463051A (en) * 1993-09-27 1995-10-31 Schering Corporation Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists
US5332826A (en) * 1993-10-13 1994-07-26 Eastman Kodak Company Process for preparing aminoacetonitriles in one vessel
JPH10295392A (ja) 1997-04-22 1998-11-10 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｌ−アルリジンアセタールの製造方法
US6133002A (en) 1997-09-25 2000-10-17 Dsm N.V. Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
NL1007113C2 (nl) * 1997-09-25 1999-03-26 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten.
JPH11140076A (ja) * 1997-11-04 1999-05-25 Dai Ichi Pure Chem Co Ltd Ｎ−アシル−α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール
JP3679231B2 (ja) * 1997-11-04 2005-08-03 第一化学薬品株式会社 光学活性α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタール
US6340752B1 (en) * 1998-01-06 2002-01-22 Bristol-Myers Squibb Co. Deprotection and recrystallization processes
JP3638425B2 (ja) * 1998-01-29 2005-04-13 第一化学薬品株式会社 光学活性α−アミノアジピン酸−γ−セミアルデヒドエチレンアセタールの製造方法
US6174711B1 (en) * 1998-07-05 2001-01-16 Mitsubishi Gas Chemical Company Method for producing L-allysine acetal
IL140861A (en) * 1998-07-15 2004-06-01 Bristol Myers Squibb Co Dioxolane pentanoic acid and processes for the preparation thereof
CA2337230A1 (en) 1998-07-15 2000-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reductive amination of ketones
WO2000014265A1 (en) * 1998-09-03 2000-03-16 Bristol-Myers Squibb Co. Enzymatic oxidative deamination process

Also Published As

Publication number Publication date
US6329542B1 (en) 2001-12-11
IL140861A0 (en) 2002-02-10
US6166227A (en) 2000-12-26
HUP0105151A3 (en) 2004-11-29
WO2000003981A3 (en) 2000-09-28
US6248882B1 (en) 2001-06-19
AU753189B2 (en) 2002-10-10
AU4852899A (en) 2000-02-07
EP1121351A4 (en) 2003-05-02
WO2000003981A2 (en) 2000-01-27
CA2337194A1 (en) 2000-01-27
EP1121351A2 (en) 2001-08-08
IL140861A (en) 2004-06-01
WO2000003981A8 (en) 2001-06-28
HUP0105151A2 (hu) 2002-04-29
JP2002520389A (ja) 2002-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6294560B1 (en) Synthesis of clasto-lactacystin β-lactone and analogs thereof
CH689001A5 (de) Composti di partenza per la preparazione da inibitorii delle proteasi retrovirali.
Ward et al. Diastereoselective synthesis of α-bromo amides leading to diastereomerically enriched α-amino-, α-hydroxy-and α-thiocarboxylic acid derivatives
WO1999009006A1 (en) SYNTHESIS OF CLASTO-LACTACYSTIN β-LACTONE AND ANALOGS THEREOF
KR20010071895A (ko) 신규 디옥솔란을 통한 (ｓ)-2-아미노-6,6-디메톡시헥산산메틸 에스테르의 제조 방법
KR20170129191A (ko) (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법
JP3965450B2 (ja) α−置換されたアクリル酸誘導体からＮ−（メルカプトアシル）アミノ酸を合成する方法
US5543526A (en) 1-amino-4-(1H-imidazole)- aminobutaneboronic acid derivatives, their preparation and use as synthetic intermediates
EP1182199B1 (en) Process for preparing amic acid esters
MXPA01000252A (en) Preparation of (s)-2-amino-6,6-dimethoxyhexanoic acid methyl ester via novel dioxolanes
GB2102412A (en) Proline derivatives and process for producing the same
JPS5838261A (ja) 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
US4888424A (en) ACE-diuretics
KR100363824B1 (ko) 에틸 （ｒ）-2-브로모-4-페닐부티레이트의 제조방법 및 그중간 체
EP0217376A2 (en) Process for preparing optically active alpha-haloalkyl-arylketones
SU1720490A3 (ru) Способ получени производных ацилуреидотиазола
KR20030009903A (ko) 주쇄 ２－아미노에틸글리신의 １차 아미노기가ｐ－니트로페닐설포닐에톡시카르보닐기로 보호된 펩타이드핵산 단량체의 제조방법
KR840001983B1 (ko) 1-[(2-메르캅토사이클로알킬)카보닐)-l-프롤린 유도체의 제조방법
US20030166506A1 (en) Method of producing n-[(2S)-sulfanyl-4-(1,5,5-trimethylhydantoinyl)butanoyl]-L-leucyl-L-tert-leucine N-methylamide and intermediate thereof
KR20020069432A (ko) 4-히드록시페닐글리신 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법
KR20000013029A (ko) N-(4-피페리딘)벤즈아미드의 제조방법, 그 중간체 및그 중간체의 제조방법
FR2643374A1 (fr) Hexafluorophosphates de tristetramethylene-amino-phosphonium a titre de reactifs de couplage peptidique, procede pour les obtenir et intermediaires de synthese
FR2718439A3 (fr) Dérivés de l&#39;acide pipécolique, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application