SU1720490A3

SU1720490A3 - Способ получени производных ацилуреидотиазола

Info

Publication number: SU1720490A3
Application number: SU894614080A
Authority: SU
Inventors: Колева Атанассова Ташка; Иванов Наков Антон; Вутова Петкова Людмила; Танчева Иванова Зоя; Минкова Мондешка Донка
Original assignee: Технологичен Комбинат За Промишлена Микробиология (Инопредприятие)
Priority date: 1989-04-20
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1992-03-15
Also published as: JPH02292285A; US4933454A; EP0392038B1; EP0392038A1; DD283621A5

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м в частности к получению производных ацилуреидотиазола ф-лы ,-CONH)-S-CH C(X-COORj), где R - группа ф-лы. или Н2С- C(Hj)-N(R)-C(0)-ri H2C-C(H2)-N(C2H5)-C(0)-C(0)::S-, в которой R - Н или метилсульфонил,- R2 - Н или низший а л кил; X - группа ф-лы СМ-ОСН3, (ф) или -СН2-, которые обладают противовоспалительной активностью. Цель изобретени - разработка способа получени соединений, обладающих ука- з а н.н ым действием. Соединени получают реакцией соединени (NH-Y)-S-CH i(X-COOZ) , где X - указано выше; Y - Н или триметил- силил и Z - низший алкил или триметилси- лил, с соединением ф-лы RiCOCI, где R - указано выше. 3 з.п. ф-лы. 5 табл. С/) С

Description

Изобретение относитс к способам получени новых биологически активных химических соединений, а именно производных ацилуреидотиазола, которые обладают противовоспалительной активностью и могут быть применены в медицине.

Известны производные тиазола, замещенные в положении 2 свободной или аци- лированной аминогруппой и содержащие в положении 4 остаток уксусной, глиоксило- вой или (метоксиимино) уксусной кислоты, или их сложных зфирбв.

Эти соединени вл ютс полупродуктами в синтезе антибиотиков пенициллино- вого и цефалоспоринового р да, а также

сами про вл ют иммуномодулирующее действие или ингибирующее слипание тромбоцитов действие.

Цель изобретени - получение новых производных тиазола, а именно ацилуреи- дотиазолов, обладающих противовоспалительной активностью.

Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени ацилуреидоти- азолов общей формулы

VI

Ю

g

О О

ы

R.-CONH-A 1 Ji-Jl-xtf- -X-cooRj

(I)

где Ri - группа формулы

О

в С

оо гнгХ

R-NpfJ- ИЛИСгГ

нгс-снг нгс-сн7

где R - водород или метилсульфонил; Ra - водород или низший алкил X - группа формулы

N

СН5

О

А

-с- или -снг- соединение общей формулы

Y-HN

X- -X-cooz

где X имеет указанные значени ;

Y - водород или триметилсилил;

Z - низший алкил или триметилсилил, ацилируют соединением формулы

RiCOCI(III)

где Ri имеет указанные значени .

Ацилирование ведут в неводной среде в присутствии акцептора хлористого водорода при температуре реакционной среды от 0°С до температуры кипени соответствующего растворител , в котором происходит ацилирование.

В качестве органического растворител , в котором можно осуществл ть процесс ацилировани , используют галогенирован- ный углеводород, как хлористый метилен, хлороформ, тетрахлорметан. сложный эфир низшей жирности кислоты, как этилацетат, или циклический простой эфир, как тетра- ги дрофу ран.

Если дл ацилировани используют соединени с формулы (II), где Y и Z вл ютс -51(СНз)з или Y - водород, Z - -51(СНз)з, соединени общей формулы (II) получают из соответствующего соединени при Y и Z - водород, силилированием.

В качестве акцепторов дл хлористого водорода используют амины, как триэтила- мин.

Компоненты реакции могут участвовать в процессе ацилировани в эквимол рных количествах. Дл повышени выхода конечного продукта и уменьшени расхода соеди- нений общей формулы (И) карбамоилхлориды используют с избытком 0,1-0,3 моль в зависимости от органического растворител и от условий, в которых происходит процесс. Непрореагировавшие карбамоилхлориды в процессе выделени

10

15

20

25

30

35 40

45

50

55

соответствующих производных ацилуреи- дотиазола превращают в нейтральные легко растворимые продукты, что облегчает выделение и очистку конечного продукта,

Ацилирование соединений общей формулы (II) можно осуществл ть в широкой области температур от 0°С до температуры кипени соответствующего растворител в течение 2-28 ч. Низкие температуры замедл ют скорость реакции,

Услови , в которых происходит реакци ацилировани , и выделение полученных производных аминотиазолила обеспечивают сохранение син-конфигурации исходного соединени формулы (II), где X -сн

N

СН,

П р и м е р 1. Получение сложного метилового эфира (2-оксо-имидазолидин-1- карбоксамидо)-тиазол-4-ил -2-син-метоксии.- миноуксусной кислоты.

Результаты испытаний этого соединени на противовоспалительное действие по способу Винтера приведены в табл. 1,

К 60 мл хлористого метилена добавл ют 4,3 г (20 ммоль) сложного метилового эфира 2 (2-аминогиазол-4-ил)-2-метоксииминоук- сусной кислоты. Смесь охлаждают до 0-5°С. К ней добавл ют 3,3 мл триэтиламина и 3,5 г(24 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазоли- дона-2, Реакционную смесь нагревают 4 ч с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают сначала раствором HCI, затем раствором бикарбоната натри и наконец водой. Его сушат безводным сульфатом натри и концентрируют в вакууме. Осаждение происходит благодар добавлению простого диизопропилового эфира.

Получают 5,7 г конечного продукта.

Вычислено. %: С 40,36; Н 4,00; N 21,40.

CnHi3N505(327,31)

Найдено, %: С 40,38; Н4,П; N21,44.

Н ЯМР-спектр () д . ррт: 3,18, 3,60 (4Н,м., 4СНг и 5СН2); 3,60 (ЗН.с.); 3,85 (ЗН.с., -СООСНз и -М-ОСНз); 7,04 (1 Н,с., Hs); 7,70 (1Н, шир., -2-CONH); 11,10 (1Н, с., шир„ -2-CONH).

ИК-спектр (КВг); 3300; 3180; 1720; 1690; 1525; 1260, 1020.

П р и м е р 2 Получение сложного метилового эфира (4-этил-2,3-диоксо- -пипе- разинкарбоксамидо )-тиазоп-4-ил -2- синметоксииминоуксусной кислоты. Результаты испытаний этого соединени на противовоспалительное действие приведены в табл. 2. Соединение получают по примеру 1, осуществл реакцию 4,3г (2 Ом моль) сложного метилового эфира 2 -аминотиазол -4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты 3,6 мл (26 ммоль) триэтиламина и 5,3 г (26 ммоль) 4-этил-2,3-диоксо-1 -пиперазийкар- бонилхлорида. Реакционную смесь после концентрировани в вакууме подают на хроматографическую колонку с силикаге- лем. Элюируют смесью, состо щей из эти- лацетата и тетрагидрофурана. Элюат концентрируют в вакууме.

Выход конечного продукта составл ет 5,8г.

Вычислено, %: С 43,86; Н 4,47; N 18,27.

СмНпОеЗ (383,38)

Найдено ,% : С 43,77 ; Н 4,39 ; N 18,31.

Н ЯМР-спектр ()5, ррт: 1,14 (ЗН,т.); 3,36 (2Н,кв., -N-C2H3; 3,45 (2Н,м.); 4,00 (2Н,м., 5СН2 и 6СН2; 3,73 (ЗН.с); 3,85 (ЗН,с., -N-ОСНз и -СООСНз); 6,94 (1Н .с., 5 Н); 11,82 (1 Н, шир. обмен с D20, -2-CONH).

ИК-спектр (КВг), см1 : 3,400; 3,18р: 1730; 1690; 1438; 1525; 1720; 1280; 1038.

П р и м е р 3. Получение (2-оксоими- дазолидин-1-карбоксамидо)-тиазол-4-ил -2 -син-метоксииминоуксусной кислоты

К суспензии 4,0 г (20 ммоль 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты в 30 мл хлороформа добавл ют 67 мл (44 ммоль) триэтиламина и 5,6 мл (44 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционную смесь нагревают при перемешивании 3 ч с обрат- ным холодильником и после этого фильтруют . К охлажденному до -5°С фильтрату добавл ют 2,9 мл (21 ммоль) триэтиламина и 3,1 г (21 ммоль) 1-хлор-карбонилимидазо- лидона-2. Реакционную смесь перемешива- ют 8 ч при комнатной температуре. Фильтруют, добавл ют 30 мл воды и перемешивают еще 20 мин. Величину рН смеси довод т до 1,5 и раздел ют слои. Концентрат хлороформа промывают сначала раство- ром HCI и затем водой. Сушат с безводным сульфатом магни и концентрируют в вакууме .

Получают 5 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 38,34; Н 3,54; N 22,36.

CioHnNsOs (313,29)

Найдено, %: С 38,39; Н 3,61; N 22,41

Н ЯМР-спектр (DMSO-de)(5 , ppm; 3,26 и 3,72 (4Н,м., 4 СН2 и 5 СН2); 3,72 (ЗН.с., -М-ОСНз); 7,16 (1Н,с., Hs; 7,82 (1Н,с., обмен с 020, -2--CONH); 11,24 (1 Н,с.. шир., обмен

с D20, -2-CONH).

П р и м е р 4.11олучение (4-этил-2,3- диоксо- -пиперазинкарбоксамидо)-тиазол -4-ил -2-син-метоксииминоуксусной кисло- ты.

К суспензии 4,0 г (20 ммоль) 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксус.ной кислоты в 15 мл хлористого метилена

добавл ют 4,6 мл (22 ммоль) гексаметилди- силазана. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч и после этого охлаждают до -5°С. К охлажденной смеси добавл ют 3,0 мл (22 ммоль) тризтиламина и 4,5 г (22 ммоль) 4- этил-2,3-диоксо- -пиперазинкарбонилхлор- ида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, фильтруют и добавл ют 30 мл воды. Гидролизуют 20 мин и затем довод т величину рН до 1,5. Раздел ют слои. Органический слой концентрируют в вакууме, и сырой продукт подают на хроматографическую колонку с силикагелем. Элюируют смесью хлороформ тетрагидрофуран 18:12. Элюат концентрируют .

Получают 5,6 г продукта.

Вычислено, %: С 42,28; Н 4,09; N 18.96.

Ci3Hi5N506S (369,38)

Найдено, %: С 42,25; Н 4,12; N 18,77.

Н ЯМР-спектр (DMSO-d6)5 , ppm: 1,17 (ЗН,т.); 3,40 (2Н,кв., -N-C2H5); 3,50 (2Н,м.); 4,08 (2Н,м., 5 СН2 и 6 СН2); 3,72 (ЗН,с.. -N- ОСНз);7,02(1Н ,с., Hs); 11,6(1Н , шир..обмен с D20, -2-CONH).

П р и м е р 5. Получение сложного этилового эфира 2- 2-|2-оксоимидазолидин-1- карбоксам ид о)-тиазол-4-ил -уксус ной кислоты.

Результаты испытаний данного соединени на противовоспалительное действие приведено в табл. 3.

Соединение получают по примеру 1 реакцией 1,9 г (10 ммоль) этил 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-ацетата с 1,6 г (11 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2 в присутствии 1,5 мл (11 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода.

Получают 2,2 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 44,29; Н 4,73; N 18,78.

CnHuN4CMS (208,31)

Найдено, %: С 44,32; Н 4,80: N 18,82.

Н ЯМР-спектр (DMSO-d6)5, ppm: 1,10 (ЗН,т.); 3.9 (2Н,кв., -OC2Hs); 3,47 (2Н,с.. 4СН2); 3,24 и 3,69 (4Н,м., 4СН2 и 5 СН2); 6,67 (1Н,с., Н); 7,75 (1Н,с., шир.); 11,13 (1Н,с.. шир., обмен с D20, -2 -CONH и -2-CONH).

ИК-спектр (КВг), см 1:3295; 3175; 1735; 1720; 1680; 1410; 1425; 1435; 1350; 1250: 1020.

П р и м е р 6. Получение сложного этилового эфира (4-этил-2,3-диоксо- 1-пи- перазинкарбоксамидо)-тиазол-4-ил -уксус - на кислота.

Результаты испытаний этого соединени на противовоспалительное действие по методу Винтера приведены в табл. 4.

Соединение получают по примеру 2, подверга реакции 1,9 г (10 ммоль) этил 2-{2- аминотиазол-4-ил)-ацетата с 2,7 г (13 ммоль) 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонилхл- орида в присутствии 1,8 мл (13 ммоль) триэ- тиламина в качестве акцептора хлористого водорода.

Получают 2,9 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 47,45; Н 5,12, N 15,81.

CuHieN OsS (354,34)

Найдено, %: С 47,48; Н 5,11; N 15,79.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) б , ррт: 1,03 (ЗН,т.); 3,27(2Н,кв„ -N-C2H5); 1,12 (ЗН,т); 3,92 (2Н,кв. -COOCaHs); 3,50 и 3,88 (4Н,м., 5 СНа и 6 СН2); 3,54 (2Н,с. 4-СН2); 6,81 (2Н,с.); 11,28 (IH.c., шир., обмен с D20. -CONH).

ИК-спектр (КВг), см 3390,1710;1680;1520 1410; 1425; 1435; 1350; 1285; 1138.

Пример. Получение 2-{2 -оксоими- дазолидин-1-карбоксамидо)-тиазол-4-ил - уксусной кислоты.

Соединение получают по примеру 3, при силилировании 3,2 г (20 ммоль) 2-{2-ами- нотиазол-4-ил)-уксусной кислоты и 5,6 мл (44 ммоль) триэтилхлорсилана в присутствии 1,6 мл (44 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода и при последующем ацилировании полученного сложного силилового эфира 3,1 г (21 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2.

Получают 3,9 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 39,00; Н 3,73; N 20,73.

C9HioN4O4S (270,26)

Найдено, %; С 40,01; Н 3,78; N 20,76.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) 5 , ррт: 3,53 (ЗН.с.); 3,28 (2Н,кв); 3,72 (4Н,м.( 4 СН2 и 5-СН2): 6,67 (IH.c., НБ; 7,78 (IH, Вг); 11,13 (IH.c., шир. обмен с D2O, -2 СОМН и -2- CONH).

ПримерВ. Получение (4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-тиазол- 4-ил -уксусной кислоты.

Соединение получают по примеру 4 си- лилированием 3,2 г (20 ммоль) 2-{2-аминотиа- ЗОЛ-4-йл)-уксусной кислоты, 4,6 мл (22 ммоль) гексаметилдисилазана и последующим ацилированием полученного сложного силилового эфира 4,5 г(22 ммоль) 4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинокарбонилхлорида в присутствии акцептора хлористого водоро- да.

Получают 4,8 конечного продукта.

Вычислено, %: С 44.17; Н 4,32; N 17,7.

Ci2Hi4N40s (326,32)

Найдено, %: С 44,21; Н 4,35; N 17,27.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de)5, ppm: 1,07 (ЗН.т); 3,25 (2Н,кв., -N-CaHs); 3,35 и 3,78 (4Н,т., 5СН2 и 6 СН2); 3,54 (2Н,с., 4СН2); 6,81

(2Н,с., Hs); 11,27 (1Н,с., шир., обмен с D20, -CONH).

П р и м е р 9. Получение сложного этилового эфира 2-{2-(2-оксоимидазолидин-1- карбоксамидо)-тиазол-4-ил -глиоксиловой кислоты. ,

Результаты испытаний этого соединени на противовоспалительное действие приведены в табл. 5.

К 50 мл тетрагидрофурана добавл ют 4,0 г (20 ммоль) сложного этилового эфира 2 (2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты . Охлаждают до 0+5°С и добавл ют 3,2 мл триэтиламина и 3,3 г (23 ммоль) 1-хлоркар- бонилимидазолидона-2. Реакционную смесь нагревают 5-6 ч при обратном холодильнике . Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток раствор ют в 50 мл хлороформа, раствор хлороформа промывают сначала раствором HCI, затем раствором Ма2СОз и водой. Сушат с безводным Na2S04 и концентрируют в вакууме. Осаждают, добавл диизопропиловый эфир.

Выход конечного продукта составл ет 4,6г.

Вычислено, %: С 42,30; Н 3,87; N 17,94.

CnHi2N/i05S (312,30)

Найдено, %: С 42,43; Н 3,92; N 18,03.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) , ppm: 1,22 (ЗН.т.); 4,19 (2Н,кв., -ОС2Н5); 3,24 и 3,27 (4Н,м., 4;СН2 и 5 СН2); 8,15 (1Н,с., HS); 7,90 (Н,с., шир.); 11,58 (1Н,с„ шир., обмен с D20, -2 -GONH и-2-CONH).

Примерю. Получение сложного этилового эфира 2-{2-(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-тиазол-4-ил -гли- оксиловой кислоты.

Результаты испытаний этого соединени на противовоспалительное действие приведены в табл. 6.

Соединение получают по примеру 9, подверга реакции 4,0 г (20 ммоль) сложного этилового эфира 2-(2-аминотиазол-4-ил)- глиоксиловой кислоты, 3,3 мл (24 ммоль)три- этиламина и 4,9 г (24 ммоль) 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонилхл- орида. Раствор хлороформа после концентрировани в вакууме подают на хроматогра- фическую колонку с силикагелем. Элюат концентрируют в вакууме.

Получают 6,1 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 45.65; Н 4.38; N 15,21.

Ci4Hi6N406S (368,36)

Найдено, %: С 45,74; Н 4,43; N 15,17.

н ЯМР-спектр (DMSO-de) д , ррт: 1,05 (ЗНд.); 3,30 (2Н,кв., -N-C2H5); 1,25 (ЗН,т.); 4,18 (2Н,кв., -COOC2Hs; 3,50 (2Н,м.); 3,89 (2Н,м., 5-СН2 и 6-СН2); 8,18 (IH.c., Hs); 11,68 ОН,с., шир., обмен с D20, -CONH).

Пример 11. Получение сложного метилового эфира (3-метилсульфонил- 2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо)-тиа- зол-4ил -2-син-метоксииминоуксусной кислоты .

К 70 мл этилуксусного эфира добавл ют 4,3 г (20 ммоль) сложного метилового эфира 2-(2-аминотиазол-4 ил)-2-метоксииминоук- сусной кислоты. Охлаждают до 0-5°С и добавл ют 3,3 мл триэтиламина и 5,7 г (25 ммоль) 1-хлоркарбонил-З-метилсульфо- нилимидазолидона-2. Реакционную смесь нагревают 6 ч с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают скачала раствором НС1, затем раствором бикарбоната натри и водой. Его сушат безводным сульфатом магни и концентрируют в вакууме . Осаждают добавлением гексана.

Получают 6,2 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 35,52; Н 3,70; N 17,28.

Ci2Hi5N507S2 (405,3)

Найдено, %: С 35,48; Н 3,78; N 17,33.

Н ЯМР-спектр (CDCb) д, ррт: 3,20 и 3,55 (4Н,м„ 4СН2 и 5СН2); 3,32 (ЗН.м., - CH2S02): 3,60 и 3,80 (ЗН.с., -СООСНз и - МОСН2); 7,10 (1Н,с„ Н5); 11,10 (1Н,с., Вг, -CONH).

П р и м е р 12. Получение сложного этилового эфира (3-метилсульфонил-2- оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо)-тиазол-4- ил -уксусной кислоты.

Соединение получают по примеру 1 реакцией 1,9 г (10 ммоль) этил 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-ацетата с 2,7 г (12 ммоль) 1-хлоркарбонил-З-метилсульфонилимидаз- олидона-2 в присутствии 1,6 мл (12 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода.

Получают 2,8 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 38,26; Н 4,25; N 14,88.

Ci2Hi6N40eS2 (376,3)

Найдено, %: С 38,30; Н 4,27; N 14,93,

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) б , ррт,: 1,15 и4,15(ЗН,т. и2Н,кв.,-СООС2Н5);3,50(2Н,с., -СН2СО); 3,20 и 3,58 (4Н,м., -NCH2CH2N); 3,34 (ЗН.с., -СНз502); 6,67 (IH.c., 5H); 7,78 (IH.c., Вг, обмен с D20, -CONH); 11,20 (IH,c., Вг, обмен с D20, -CONH).

Изучение биологически активных свойств производных ацилуреидотиазола общей формулы (I).

Производные ацилуреидотиазола исследованы на противовоспалительную активностьпоследующим фармакологическим методам.

1. Определение противовоспалительной активности на острой фазе экспериментальной модели воспалени .

На 30 белых крысах испытывали противовоспалительное действие по методу Винтера Соединени вводили перорально в дозах 1; 3; 5 и 10 мг/кг. Через 1 ч после этого животным в обе задние лапы субплантарно вводили по 0,10 мл 1 %-ной суспензии кара- генина в физиологическом растворе. Объем лап животных измер ли плетизиометрично в начале 1-го, 2-го, 3-го, 4-го, 5-го и 24-го часа после инъекции.

2. Испытание токсичности.

На 72 белых мышах весом в 18-20 г проводили испытание токсичности каждого из соединений. 30 белым мышам вводили дозы 20, 50, 100, 500, 1000 и 2000 мг/кг интраперитонально и 42 введены перорально дозы 10, 20, 50. 100, 500, 1000 и 2000 мг/кг. Животных наблюдали на прот жении 14 дней. LDso исследованных соединений составл ют около 160 мг/кг при интраперитональном и около 240 мг/кг при пероральном введении.

Предлагаемые соединени про вл ют статистически достоверную противовоспалительную активность в дозах 5 и 10 мг/кг при том, что LDso составл ет 160 мг/кг, т.е.зти дозы вл ютс 1/32 и 1/16 частью допустимой дозы.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединени характеризуютс низкой токсичностью и хорошей противовоспалительной активностью и вл ютс перспективными дл применени в медицине.

Claims

1. Способ получени производных ацилуреидотиазола общей формулы

-CONH-jQ

N Л

COOR,

где RI - группа общей формулы;

ИЛИ

C,H,-N

5-«Ч /Nн2с снг

где R - водород или метилсульфонил; R2 - водород или низший алкил; X - группа формулы

Н- #- и/-Vi СЯ

ч

осна,

отличающийс тем, что соедин общей формулы

Y-HN-A

ri- X-COOZ

где X имеет указанные значени ;

Y - водород или триметилсилил;

Z - низший алкил или триметилсилил, ацилируют соединением общей формулы

RiCOCI, где RI имеет указанные значени .

2. Способ по п. 1,отличающийс тем, что ацилирование ведут в безводном органическом растворителе, выбранном из

группы салоидугтеводород. сложный эфир низшей жирной кислоты и циклический простой эфир.

3.Способ по п. отличающийс тем, что ацилирование ведут в присутствии акцептора хлористого водорода,

4.Способ по п. 1,отличающийс тем, что ацилирование ведут при температуре от 0°С до температуры кипени растворител .

Таблица 1

ТаблицаЗ

Таблица

Таблица5