NL1007113C2 - Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten. - Google Patents

Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1007113C2
NL1007113C2 NL1007113A NL1007113A NL1007113C2 NL 1007113 C2 NL1007113 C2 NL 1007113C2 NL 1007113 A NL1007113 A NL 1007113A NL 1007113 A NL1007113 A NL 1007113A NL 1007113 C2 NL1007113 C2 NL 1007113C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
atoms
amino acid
acid amide
amino
formula
Prior art date
Application number
NL1007113A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelmus Hubertus Jos Boesten
Quirinus Bernardus Broxterman
Marcus Joseph Maria Plaum
Original Assignee
Dsm Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=19765731&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1007113(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dsm Nv filed Critical Dsm Nv
Priority to NL1007113A priority Critical patent/NL1007113C2/nl
Priority to DE69823941T priority patent/DE69823941T3/de
Priority to EP98202972A priority patent/EP0905257B2/en
Priority to AT98202972T priority patent/ATE267265T1/de
Priority to ES98202972T priority patent/ES2221974T5/es
Priority to SG1998003660A priority patent/SG74077A1/en
Priority to CA002247952A priority patent/CA2247952A1/en
Priority to IL12631398A priority patent/IL126313A/en
Priority to KR1019980040182A priority patent/KR19990030181A/ko
Priority to HU9802146A priority patent/HU220580B1/hu
Priority to CN98120647.6A priority patent/CN1218797A/zh
Priority to JP10306243A priority patent/JPH11236361A/ja
Priority to NO984447A priority patent/NO984447L/no
Priority to US09/160,342 priority patent/US6133002A/en
Priority to CZ983086A priority patent/CZ308698A3/cs
Priority to TW087116386A priority patent/TW430641B/zh
Publication of NL1007113C2 publication Critical patent/NL1007113C2/nl
Application granted granted Critical
Priority to US09/641,619 priority patent/US6222052B1/en
Priority to US09/640,916 priority patent/US6291701B1/en
Priority to US09/640,796 priority patent/US6720169B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

- 1 -
WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN OPTISCH ACTIEVE
2-AMINO-(d-OXOALKAANZUURDERIVATEN 5
De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van een optisch actief 2-amino-<*>-oxoalkaanzuurderivaat met formule 1 waarin n gelijk is 10 aan 0, 1, 2, 3 of 4 en Rx en R2 elk afzonderlijk een alkylgroep met 1-10 C-atomen voorstellen of samen met de O-atomen waaraan ze gebonden zijn en het C-atoom waaraan de O-atomen gebonden zijn, een ring vormen met 3 of 4 C-atomen.
15 De bereiding van een racemisch mengsel van een 2-amino-ü)-oxoalkaanzuur der ivaat met formule 1 is beschreven in Biorg. & Med. Chem. (1995), 1237-1240. De daarin beschreven bereidingswijze verloopt echter via een 8-staps proces, uitgaande van 3,4-dihydro-2H-20 pyraan, met diverse bescherm- en ontschermstappen, en is derhalve zeer omslachtig.
De uitvinding voorziet in een nieuw en eenvoudig concept voor de bereiding van 2-amino-<*)-oxoalkaanzuurder ivaten.
25 Dit wordt volgens de uitvinding bereikt met een werkwijze waarin het overeenkomstige aldehyde met formule 2 met n als bovenbeschreven wordt omgezet in het overeenkomstige acetaal beschermd aldehyde met formule 3 met n, Rx en R2 als boven beschreven, het 30 acetaal beschermd aldehyde wordt omgezet in het overeenkomstige aminonitril met formule 4 met n, Rx en R2 als boven beschreven, het aminonitril wordt omgezet in het overeenkomstige aminozuuramide met formule 5 met n, Rx en R2 als boven beschreven, het aminozuuramide 35 wordt onderworpen aan een enzymatische, enantioselectieve hydrolyse waarbij het R-enantiomeer van het aminozuuramide overblijft en het S-enantiomeer 1 007 1 1 3 - 2 - wordt omgezet in het S-aminozuur, en het S-aminozuur wordt geïsoleerd.
Gebleken is namelijk dat, ondanks het feit dat de selectiviteit in de le stap van het proces 5 relatief laag is, toch een economisch aantrekkelijk proces kan worden verkregen.
De optisch actieve verbindingen met formule 1 zijn nieuw, en zijn bijzonder geschikt om te worden toegepast in de bereiding van bijvoorbeeld allysine, 10 een belangrijke crosslinker in eiwitten, zoals beschreven in Int. J. Pept. Protein Res (1988), 307-20, en in de bereiding van farmaceutica, bijvoorbeeld zoals beschreven in EP-A-629627.
In de werkwijze volgens de uitvinding wordt 15 eerst één van de twee aldehyde-functies in het aldehyde met formule 2, beschermd door omzetting op een op zich bekende wijze in een acetaal. Dit kan bijvoorbeeld met behulp van een alcohol, bijvoorbeeld een alcohol met 1-5 C-atomen, wanneer Rx en R2 een alkyl-groep 20 voorstellen, of met behulp van een diol, in het bijzonder een 1,2-ethaandiol of een 1,3-propaandiol, al dan niet gesubstitueerd met bijvoorbeeld een alkylgroep met 1-5 C-atomen, bijvoorbeeld 1,2-ethaandiol, 1,2-propaandiol, 1,3-propaandiol of 2,3-butaandiol, wanneer 25 Rz en R2 onderdeel uitmaken van een ringstructuur; of via omacetalisering, bijvoorbeeld met behulp van orthoformiaatesters.
De acetalisering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door het aldehyde met formule 2 onder zure 30 condities bijvoorbeeld in aanwezigheid van een sulfonzuur, in het bijzonder p-tolueensulfonzuur, in contact te brengen met een alcohol of met een diol. De acetalisering wordt eventueel uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel. Als oplosmiddel 35 kunnen in principe alle oplosmiddelen worden toegepast die de reactie niet storen, bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, in het bijzonder benzeen, tolueen en
' Γ: f -;· J
- 3 - xyleen; gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan;esters, bij voorkeur gehinderde esters, in het bijzonder isopropyl- of isobutylacetaat en ethers, in het bijzonder methyl-t-butylether (MTBE). De 5 acetalisering met een alcohol of diol wordt bij voorkeur uitgevoerd bij verhoogde temperatuur, bijvoorbeeld bij een temperatuur tussen 50 en 150°C, bij voorkeur bij refluxtemperatuur.
Vervolgens wordt het verkregen acetaal-10 beschermd aldehyde, bijvoorbeeld via de op zich bekende Strecker-chemie omgezet in het overeenkomstige aminonitril. Hiertoe kan bijvoorbeeld het acetaal-beschermd aldehyde via de bekende strecker-chemie in aanwezigheid van ammonia met behulp van een cyanide-15 verbinding, bijvoorbeeld HCN, NaCN of KCN, worden omgezet in het aminonitril.
De als tussenproduct gevormde amino-nitrilverbindingen met formule 4 zijn op zich nieuwe verbindingen. De uitvinding heeft dan ook tevens 20 betrekking op deze tussenproducten.
Vervolgens wordt het aminonitril omgezet in het overeenkomstige racemische aminozuuramide bijvoorbeeld, zoals beschreven in GB-A-1548032, door het aminonitril bij een pH tussen 11 en 14, bij 25 voorkeur tussen 12,5 en 13,5, in aanwezigheid van een base en een keton of aldehyde om te zetten, eventueel gevolgd door hydrolyse van de intermediair gevormde Schiffse base in aanwezigheid van water. Bij voorkeur wordt daarbij als base KOH of NaOH of een 30 overeenkomstige base toegepast en als keton of aldehyde een alifatisch keton, bijvoorbeeld aceton, methylethylketon of cyclohexanon of een aromatisch aldehyde, bijvoorbeeld benzaldehyde.
Bij voorkeur wordt het reactiemengsel na de 35 omzetting van het aminonitril in het aminozuuramide eerst onderworpen aan een behandeling met een aldehyde, bijvoorbeeld een benzaldehyde waarbij de Schiffse base .* r\ r* "? i i 0.
lü'Jf » * ^ - 4 - van het aminozuuramide wordt verkregen en eventueel ontstaan racemisch aminozuur in oplossing achterblijft. Een dergelijke behandeling heeft als voordeel dat het gewenste (S)-aminozuur in hogere enantiomere overmaat 5 kan worden verkregen.
Bij voorkeur wordt benzaldehyde toegepast bij de vorming van de Schiffse base van het aminozuuramide.
Voordeel van de benzaldehyde is dat de scheiding van de Schiffse base en de terugwinning van 10 benzaldehyde eenvoudig is. Een ander voordeel van benzaldehyde is, dat het niet met water mengbaar is, waardoor het tevens als extractiemiddel veruit de voorkeur heeft boven andere extractiemiddelen omdat de ontstane Schiffse base van het optisch aktieve 15 aminozuuramide oplost in het benzaldehyde en de andere componenten van het reaktie-mengsel in de waterfase.
Verrassenderwijze is gebleken dat bij hydrolyse van de Schiffse base van het aminozuuramide tot het zout van het aminozuuramide kan worden uitgevoerd zonder dat 20 daarbij significante afbraak van de acetaalfunctie plaatsvindt.
Onder benzaldehyde worden tevens verstaan gesubstitueerde benzaldehyden zoals lagere (1-4 C) alkylbenzaldehyden, halogeenbenzaldehyden, nitro-25 benzaldehyden en lagere (1-4 C) alkoxybenzaldehyden.
De reaktie met benzaldehyde onder vorming van Schiffse base kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij een temperatuur tussen 20 en 60°C, bij voorkeur tussen 35 en 45°C. Als men bij de Schiffse base vorming 30 equimolaire hoeveelheden benzaldehyde bijvoorbeeld 0,9-2 in het bijzonder 0,95-1,1 equivalent t.o.v. het aminozuuramide toepast zonder ander oplosmiddel voor de Schiffse base van het amide, dan verkrijgt men een neerslag van de Schiffse base van het aminozuuramide.
35 De andere componenten blijven in de moederloog opgelost. Wordt een overmaat benzaldehyde toegepast dan fungeert het benzaldehyde niet alleen als reactiemiddel 10 0 7 1 13 - 5 - maar ook als oplosmiddel en worden twee lagen verkregen. Ook kan men mengsels van benzaldehyde en andere oplosmiddelen toepassen, bijvoorbeeld mengsels met aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld tolueen, 5 ketonen, bijvoorbeeld methylisobutylketon, gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloormethaan; esters, bijvoorbeeld ethylacetaat en butylacetaat. De organische fase kan vervolgens als zodanig worden toegepast in de hydrolyse 10 van de Schiffse base van het aminozuuramide tot het aminozuuramide danwel worden onderworpen aan een concentratie waarbij de Schiffse base van het aminozuuramide als vaste stof neerslaat.
Het winnen van het aminozuuramide uit de 15 overeenkomstige Schiffse base kan op eenvoudige wijze uitgevoerd worden door aanzuren met een sterk zuur, bv. zwavelzuur, tot een pH tussen 3 en 5, bij voorkeur tussen 3,5 en 4,5 is bereikt, waarbij ontleding optreedt van de Schiffse base tot het aldehyde en het 20 overeenkomstige zout van het aminozuuramide.
Het vrije aminozuuramide kan vervolgens uit het zout worden verkregen door behandeling met een base, bijvoorbeeld met triethylamine. Bij voorkeur wordt de omzetting van het zout in het vrije 25 aminozuuramide uitgevoerd met behulp van een (sterk) basische ionenwisselaar, bijvoorbeeld Amberlyst 26 of IRA 900.
De als tussenproduct verkregen aminozuuramiden met formule 5 en de Schiffse basen 20 daarvan met formule 6 zijn op zich nieuwe verbindingen. De uitvinding heeft dan ook tevens betrekking op deze tussenproducten zowel in racemische vorm als in optisch actieve vorm, in het bijzonder de aminozuuramiden met een e.e. groter dan 80%, bij voorkeur groter dan 90%, 25 met meer voorkeur groter dan 95%, met de meeste voorkeur groter dan 98%, in het bijzonder groter dan 99%.
1 0 o 7 1 1 3 - 6 -
Het aminozuuramide wordt vervolgens onderworpen aan een enantioselectieve, enzymatische hydrolyse waarbij het S-enantiomeer selectief wordt omgezet in het overeenkomstige zuur, en het R-5 enantiomeer onaangetast blijft. Het (S)-2-amino-oo- oxoalkaanzuurderivaat kan daarbij worden verkregen met een e.e. van meer dan 90%, in het bijzonder meer dan 95%, bij voorkeur meer dan 98%, in het bijzonder meer dan 99%. De enantioselectieve enzymatische hydrolyse 10 wordt bij voorkeur uitgevoerd in een waterig milieu.
Het gebruik van een organisch oplosmiddel is echter ook mogelijk. De temperatuur is daarbij niet bijzonder kritisch en ligt bijvoorbeeld tussen 0 en 60°C, bij voorkeur tussen 20 en 50°C. De pH waarbij de 15 enzymatische hydrolyse wordt uitgevoerd ligt bij voorkeur tussen 5 en 10,5, in het bijzonder tussen 8,0 en 9,5. Als enzym kan geschikt worden toegepast een amidase, bijvoorbeeld een amidase afkomstig uit het genus, Aspergillus, Mycobacterium. Aeromonas. Bacillus, 20 Pseudomonas of Ochrobactrum. Bij voorkeur wordt een amidase afkomstig uit Pseudomonas putida of uit Ochrobactrum anthropi toegepast.
Na bijvoorbeeld verwijdering van het (R)-enantiomeer van het aminozuuramide als Schiffse base, 25 of concentreren en behandelen met alcohol, bijvoorbeeld isopropanol, kan het optisch actieve (S)-2-amino-u}-oxoalkaanzuurderivaat worden verkregen. Desgewenst kan de Schiffse base van het (R)-enantiomeer van het aminozuur-amide nog worden omgezet in het vrije 30 aminozuuramide, dat eventueel weer onder milde condities kan worden gehydrolyseerd, bijvoorbeeld via een (niet stereoselectieve) enzymatische hydrolyse als beschreven in EP-A-179523, gebruik makend van Rhodococcus ervthropolis of een extract daarvan, tot 35 het (R)-2-amino-c*)-oxoalkaanzuurderivaat. De optisch actieve (R)-2-amino-üi-oxoalkaanzuurderivaten zijn nieuwe verbindingen met diverse zeer interessante 1 0 0 7 1 1 3 - 7 - toepassingen. Zo kunnen de verbindingen met formule 7 bijzonder geschikt worden toegepast in de bereiding van D-pipecolinezuurderivaten, zoals bijvoorbeeld beschreven in J.O.C. (1990) 5551-3 en in Bioorg & Med.
5 Chem. (1995), 1237-1240, die op zich weer worden toegepast in de bereiding van diverse farmaceutica zoals bijvoorbeeld beschreven in EP-A-672665, DE-A-3702943 en US-A-5409946. Een andere interessante toepassing van de verbindingen met formule 7 is de 10 toepassing als tussenproduct in de bereiding van D-proline dat bijvoorbeeld wordt toegepast in de bereiding van Elitriptan zoals beschreven in Drugs of the Future (1997), 221-223. De uitvinding heeft tevens betrekking op deze nieuwe verbindingen, in het 15 bijzonder op de optisch actieve (R)-2-amino-w- oxoalkaanzuurderivaten met een e.e. groter dan 80%, bij voorkeur groter dan 90%, in het bijzonder groter dan 95%.
De uitvinding zal nu verder worden toegelicht 20 aan de hand van de voorbeelden zonder daardoor te worden beperkt.
Voorbeeld I
Bereiding van 4-f1,3-dioxolaan-2-vl)-l-butanal via de 25 acetalvsering van alutaardialdehvde met ethvleenalvcol
Aan een 50%-ige oplossing van glutaardialdehyde in water (500 gram, 2,5 mol) werd achtereenvolgens tolueen (1 liter), ethyleenglycol (155 gram, 2,5 mol) en para-tolueensulfonzuur (1 gram) 30 gedoseerd. Het mengsel werd verwarmd tot refluxtemperatuur. Met behulp van een Dean-Stark apparaat werd het water azeotropisch verwijderd. Zodra al het water m.b.v. het Dean-Stark apparaat was afgevangen (ca. 6 uur) werd de oplossing gekoeld tot 35 kamertemperatuur.
Aan de oplossing werd natriumbicarbonaat toegevoegd (2,1 gram) en water (250 ml). Na een half 1 0 0 7 1 1 3 - 8 - uur stevig roeren werden de lagen gescheiden. Deze wassing van de tolueenfase werd nog tweemaal herhaald. Vervolgens werd de tolueenfase aan een rotatiefilm-verdamper ingedampt tot een lichtgeel gekleurde olie.
5 Gehalte aan 4-(1,3-dioxolaan-2-yl)-l-butanal= 50% (G.C.). Opbrengst = 35%.
Voorbeeld II
Bereiding van Schiffse base van 2-amino-5-(1,3-10 dioxolaan-2-vl)-pentaanzuuramide via de Strecker reactie op 4-(1,3-dioxolaan-2-vl)-l-butanal
Aan een 25%-ige oplossing van een ammonia in water (500 ml) werd achtereenvolgens natriumcyanide (49 gram, 1 mol) en ammoniumacetaat (77 gram, 1 mol) 15 toegevoegd. Aan deze oplossing werd in een uur tijd de in voorbeeld I verkregen olie (288 gram, 1 mol) toegedruppeld. Na 5 uur naroeren werd aan deze oplossing achtereenvolgens aceton (100 ml) en een 45%-ige oplossing van kaliumhydroxide in water (10 ml) 20 gedoseerd. Na 3 uur werd ijsazijn (7 ml) toegevoegd.
Met behulp van een rotatiefilmverdamper werd de oplossing tot ca. 400 gram geconcentreerd. Aan het concentraat werd water (600 ml) en tolueen (150 ml) toegevoegd. Na een half uur roeren werden de lagen 25 gescheiden. Aan de waterfase werd onder stevig roeren langzaam benzaldehyde (74 gram) gedoseerd. Het gevormde witte neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met water. Na drogen was de opbrengst aan Schiffse base van 2-amino-5-(l,3-dioxolaan-2-yl)-pentaanzuuramide 195 30 gram (opbrengst 70%). Zuiverheid >98% (XH-NMR).
Voorbeeld III
Bereiding van (S)-2-amino-5-(1.3-dioxolaan-2-vl)-pentaanzuur via de enzymatische resolutie op 2-amino-5-35 (1,3-dioxolaan-2-vl)-pentaanzuuramide
De Schiffse base van 2-amino-5-(1,3-dioxolaan-2-yl)-pentaanzuuramide (240 gram, 0,87 mol) 1007113 - 9 - werd gesuspendeerd in tolueen (1000 ral) en water (1500 ml). Onder stevig roeren werd zeer langzaam geconcentreerd zwavelzuur gedoseerd (44,5 gram, 0,44 mol), zodanig dat de pH hoger bleef dan 4,0. Na doseren 5 van het zwavelzuur werden de lagen gescheiden. De waterfase werd vervolgens over een sterk basische ionenwisselaar (type IRA 900) geleid. De sulfaatvrije waterfase werd hierna met azijnzuur naar pH = 9,0 gebracht. Aan deze oplossing werd Pseudomonas putida 10 (40 gram) toegevoegd. Na 8 uur roeren bij 37°C werd aan de suspensie achtereenvolgens decalite (30 gram) en druppelend benzaldehyde (51 gram, 0,48 mol) gedoseerd. Het gevormde neerslag werd met behulp van filtratie verwijderd. Het verkregen filtraat werd geconcentreerd 15 met behulp van een rotatiefilm-verdamper tot ca. 450 gram. Na verwarmen tot 65°C werd aan de oplossing isopropanol (900 gram) toegevoegd. Na langzaam afkoelen tot -5°C werden de gevormde witte kristallen gefiltreerd en achtereenvolgens gewassen met ijswater 20 en isopropanol.
Opbrengst (S)-2-amino-5-(l,3-dioxolaan-2-yl)-pentaanzuur: 42 gram (26%).
Smeltpunt = 258°C Zuiverheid >99% (titratie) 25 E.e. >99% (HPLC).
Voorbeeld IV
Bereiding van (S)-2-amino-5-(1.3-dioxolaan-2-vl)-pentaanzuur via de enzymatische resolutie op 2-amino-5-30 (1,3-dioxolaan-2-vl)-pentaanzuuramide
Aan de waterfase verkregen na de tolueenextractie (zie voorbeeld II) werd ijsazijn toegevoegd zodat de pH 9,0 werd. Aan deze waterfase werd bij 37°C Pseudomonas putida toegevoegd, na 8 uur 35 roeren werd de waterfase behandeld zoals staat beschreven in voorbeeld III.
Opbrengst (S)-2-amino-5-(l,3-dioxolaan-2-yl)- i - 10 - pentaanzuur = 11%.
Zuiverheid = 95% (HPLC), E.e. > 99% (HPLC).
Voorbeeld V
5 Bereiding van (S)-2-amino-5-(1.3-dioxolaan-2-vl)- pentaanzuur via de enzymatische resolutie op 2-amino-5-(1,3-dioxolaan-2-vl)-pentaanzuuramide
De waterfase verkregen na de hydrolyse van de Schiffse base met zwavelzuur (zie voorbeeld III) werd 10 met behulp van triethylamine naar pH = 9,0 gebracht.
Aan deze oplossing werd vervolgens bij 37°C Pseudomonas putida gedoseerd en na 8 uur roeren opgewerkt zoals in voorbeeld III staat beschreven.
Opbr engst (S)-2-amino-5-(1,3-dioxolaan-2-yl)-15 pentaanzuur = 24%.
Zuiverheid = 76% (HPLC), E.e. > 99% (HPLC).
* O O "7 'i 1 o ' > > i f ! ! O

Claims (11)

1. Werkwijze voor de bereiding van een (S)-2-amino-w- 5 oxoalkaanzuurderivaat met formule 1 waarin n gelijk is aan 0, 1, 2, 3 of 4 en Rj. en R2 elk afzonderlijk een alkylgroep met 1-10 C-atomen voorstellen of samen met de O-atomen waaraan ze gebonden zijn en het C-atoom waaraan de O-atomen 10 gebonden zijn, een ring vormen met 3 of 4 C- atomen, met het kenmerk, dat het overeenkomstige aldehyde met formule 2 met n als bovenbeschreven wordt omgezet in het overeenkomstige acetaal beschermd aldehyde met formule 3 met n, Rx en R2 15 als boven beschreven, het acetaal beschermd aldehyde wordt omgezet in het overeenkomstige aminonitril met formule 4 met n, Rx en R2 als boven beschreven, het aminonitril wordt omgezet in het overeenkomstige aminozuuramide met formule 5 met 20 n, Rx en R2 als boven beschreven, het aminozuuramide wordt onderworpen aan een enzymatische, enantioselectieve hydrolyse waarbij het (R)-enantiomeer van het aminozuuramide overblijft en het S-enantiomeer wordt omgezet in 25 het (S)-aminozuur, en het (S)-aminozuur wordt geïsoleerd.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het na de omzetting van het aminonitril in het aminozuuramide verkregen reactiemengsel wordt 30 behandeld met een benzaldehyde, waarbij de Schiffse base van het aminozuuramide wordt gevormd, de Schiffse base wordt afgescheiden en wordt omgezet in het vrije aminozuuramide.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 waarin het (R)- 35 aminozuuramide wordt gehydrolyseerd tot het (R)- aminozuur, en het (R)-aminozuur wordt gewonnen. - 12 -
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, waarin en R2 samen met O-atomen waaraan ze gebonden zijn en het C-atoom waaraan de zuurstofatomen gebonden zijn, een ring vormen met 3 of 4 C-5 atomen.
5. 2-Aminonitril met formule 4, waarin n gelijk is aan 0, 1, 2, 3 of 4 en Rx en R2 elk afzonderlijk een alkylgroep met 1-10 C-atomen voorstellen of samen met de O-atomen waaraan ze gebonden zijn en 10 het C-atoom waaraan de O-atomen gebonden zijn, een ring vormen met 3 of 4 C-atomen.
6. 2-Aminozuuramide met formule 5 of 6 waarin n gelijk is aan 0, 1, 2, 3 of 4 en Rx en R2 elk afzonderlijk een alkylgroep met 1-10 C-atomen 15 voorstellen of samen met de O-atomen waaraan ze gebonden zijn en het C-atoom waaraan de O-atomen gebonden zijn, een ring vormen met 3 of 4 C-atomen, en R1 staat voor 1-4 groepen elk onafhankelijk gekozen uit halogeen, nitro, een 20 alkyl- of alkoxygroep met 1-4 C-atomen.
7. (R)-2-amino-w-oxoalkaanzuurderivaat met formule 7, waarin, n gelijk is aan 0, 1, 2, 3 of 4 en Rx en R2 elk afzonderlijk een alkylgroep met 1-10 C-atomen voorstellen of samen met de O-atomen waaraan ze 25 gebonden zijn en het C-atoom waaraan de O-atomen gebonden zijn, een ring vormen met 3 of 4 C-atomen.
8. Optisch actieve verbinding volgens conclusie 6 of 7, met een e.e. > 95%, bij voorkeur > 98%.
9. Verbindingen volgens een der conclusies 5-8, waarin n gelijk is aan 2 of 3.
10. Verbindingen volgens een der conclusies 5-9, waarin Rj_ en R2 samen met de O-atomen waaraan ze gebonden zijn en het C-atoom waar de O-atomen 35 gebonden zijn een ring vormen met 3 of 4 C-atomen. . ,*>. --C „4 ,ü 1. u .·' i j ü - 13 -
11. Toepassing van de verbindingen volgens een der conclusies 5-10 of verkregen met de werkwijze volgens een der conclusies 1-4, in de bereiding van farmaceutica. 5 12. 2-Amino-u)-oxoalkaanzuurderivaten, overeenkomstige amiden en nitrillen, de bereiding en de toepassing ervan zoals beschreven en toegelicht aan de hand van de voorbeelden. i -
NL1007113A 1997-09-25 1997-09-25 Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten. NL1007113C2 (nl)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1007113A NL1007113C2 (nl) 1997-09-25 1997-09-25 Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten.
DE69823941T DE69823941T3 (de) 1997-09-25 1998-09-04 Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven 2-omega-oxoalkansäurederivaten
EP98202972A EP0905257B2 (en) 1997-09-25 1998-09-04 Process for preparing optically active 2-amino-Omega-oxoalkanoic acid derivatives
AT98202972T ATE267265T1 (de) 1997-09-25 1998-09-04 Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven 2- omega-oxoalkansäurederivaten
ES98202972T ES2221974T5 (es) 1997-09-25 1998-09-04 Proceso para preparar derivados de acidos 2-amino-omega-oxoalcanoicos opticamente activos.
SG1998003660A SG74077A1 (en) 1997-09-25 1998-09-15 Process for preparing optically active 2-amino-omega-oxoalkanoic acid derivatives
CA002247952A CA2247952A1 (en) 1997-09-25 1998-09-23 Process for preparing optically active 2-amino-w-oxoalkanoic acid derivatives
IL12631398A IL126313A (en) 1997-09-25 1998-09-23 PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 2-AMINO-ω-DIOXOALKANOIC ACID DERIVATIVES AND SOME INTERMEDIATES THEREOF
KR1019980040182A KR19990030181A (ko) 1997-09-25 1998-09-24 광학적 활성 ２-아미노-ω-옥소알카노산 유도체의 제조방법
HU9802146A HU220580B1 (hu) 1997-09-25 1998-09-24 Eljárás optikailag aktív 2-amino-omega-oxoalkánsav-származékok előállítására és a vegyületek
CN98120647.6A CN1218797A (zh) 1997-09-25 1998-09-24 一种制备旋光的2－氨基－ω－氧代链烷酸衍生物的方法
JP10306243A JPH11236361A (ja) 1997-09-25 1998-09-24 光学活性な２−アミノ−ω−オキソアルカン酸誘導体の製造法
NO984447A NO984447L (no) 1997-09-25 1998-09-24 FremgangsmÕte ved fremstilling av optisk aktive 2-amino-w-oksoalkanonsyrederivater
US09/160,342 US6133002A (en) 1997-09-25 1998-09-25 Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
CZ983086A CZ308698A3 (cs) 1997-09-25 1998-09-25 Způsob přípravy opticky aktivních derivátů kyseliny 2-amino-omega-oxoalkanové
TW087116386A TW430641B (en) 1997-09-25 1998-09-29 Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
US09/641,619 US6222052B1 (en) 1997-09-25 2000-08-18 Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
US09/640,916 US6291701B1 (en) 1997-09-25 2000-08-18 Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
US09/640,796 US6720169B1 (en) 1997-09-25 2000-08-18 Process for preparing optically active 2-amino-w-oxoalkanoic acid

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1007113A NL1007113C2 (nl) 1997-09-25 1997-09-25 Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten.
NL1007113 1997-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1007113C2 true NL1007113C2 (nl) 1999-03-26

Family

ID=19765731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1007113A NL1007113C2 (nl) 1997-09-25 1997-09-25 Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten.

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0905257B2 (nl)
JP (1) JPH11236361A (nl)
KR (1) KR19990030181A (nl)
CN (1) CN1218797A (nl)
AT (1) ATE267265T1 (nl)
CA (1) CA2247952A1 (nl)
CZ (1) CZ308698A3 (nl)
DE (1) DE69823941T3 (nl)
ES (1) ES2221974T5 (nl)
HU (1) HU220580B1 (nl)
IL (1) IL126313A (nl)
NL (1) NL1007113C2 (nl)
NO (1) NO984447L (nl)
SG (1) SG74077A1 (nl)
TW (1) TW430641B (nl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166225A (en) * 1998-02-17 2000-12-26 Daicel Chemical Industries, Ltd. Processes for producing dialdehyde monoacetals
US6174711B1 (en) 1998-07-05 2001-01-16 Mitsubishi Gas Chemical Company Method for producing L-allysine acetal
HUP0105151A3 (en) 1998-07-15 2004-11-29 Bristol Myers Squibb Co Preparation of (s)-2-amino-6,6-dimethoxyhexanoic acid methyl ester via novel dioxolanes
US6620600B2 (en) 2000-09-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Co. Enzymatic resolution of aryl and thio-substituted acids
JP2003081964A (ja) * 2001-09-13 2003-03-19 Japan Hydrazine Co Inc α−アミノ酸アミドの製造方法
JP4851668B2 (ja) * 2001-09-13 2012-01-11 株式会社日本ファインケム ジアルデヒドモノエチレンアセタールアミノニトリルの製造方法
DE10155065A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Degussa Verfahren zur Kristallisation von Oxonorleucinacetal
WO2004089878A1 (ja) * 2003-04-02 2004-10-21 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 光学活性α－アミノニトリル化合物の製法
CN114988989A (zh) * 2021-03-02 2022-09-02 汉淇生医科技有限公司 戊二醛与1,6-己二醇之加成物、包含其之医药组合物及应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839416A (nl) * 1971-10-02 1973-06-09
EP0052200A1 (de) * 1980-11-15 1982-05-26 Degussa Aktiengesellschaft Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure-gamma-semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP0052201A1 (de) * 1980-11-15 1982-05-26 Degussa Aktiengesellschaft Cyclische Acetale des Glutaminsäure-gamma-semialdehyds, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP0307023A1 (en) * 1987-08-17 1989-03-15 Novo Nordisk A/S Process for preparation of organic chemicals
EP0383403A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-22 Stamicarbon B.V. Process for preparation of organic chemicals
US5332826A (en) * 1993-10-13 1994-07-26 Eastman Kodak Company Process for preparing aminoacetonitriles in one vessel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10295392A (ja) † 1997-04-22 1998-11-10 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｌ−アルリジンアセタールの製造方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4839416A (nl) * 1971-10-02 1973-06-09
EP0052200A1 (de) * 1980-11-15 1982-05-26 Degussa Aktiengesellschaft Cyclische Acetale von N-Acylglutaminsäure-gamma-semialdehyden, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP0052201A1 (de) * 1980-11-15 1982-05-26 Degussa Aktiengesellschaft Cyclische Acetale des Glutaminsäure-gamma-semialdehyds, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
EP0307023A1 (en) * 1987-08-17 1989-03-15 Novo Nordisk A/S Process for preparation of organic chemicals
EP0383403A1 (en) * 1989-02-16 1990-08-22 Stamicarbon B.V. Process for preparation of organic chemicals
US5332826A (en) * 1993-10-13 1994-07-26 Eastman Kodak Company Process for preparing aminoacetonitriles in one vessel

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE WPI Section Ch Week 7422, Derwent World Patents Index; Class E17, AN 74-40592V, XP002065170 *
SHAM, HING L. ET AL: "Novel non-basic bioisostere of histidine synthesized from L-aspartic acid", J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN. (1987), (23), 1792-3 CODEN: JCCCAT;ISSN: 0022-4936, 1987, XP002065169 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1218797A (zh) 1999-06-09
HUP9802146A2 (hu) 1999-04-28
HU9802146D0 (en) 1998-12-28
IL126313A0 (en) 1999-05-09
DE69823941T3 (de) 2007-10-18
ES2221974T3 (es) 2005-01-16
ES2221974T5 (es) 2007-10-16
NO984447L (no) 1999-03-26
HU220580B1 (hu) 2002-03-28
CA2247952A1 (en) 1999-03-25
DE69823941T2 (de) 2005-08-11
SG74077A1 (en) 2000-07-18
IL126313A (en) 2001-04-30
DE69823941D1 (de) 2004-06-24
JPH11236361A (ja) 1999-08-31
EP0905257A1 (en) 1999-03-31
NO984447D0 (no) 1998-09-24
CZ308698A3 (cs) 1999-05-12
EP0905257B1 (en) 2004-05-19
TW430641B (en) 2001-04-21
KR19990030181A (ko) 1999-04-26
HUP9802146A3 (en) 1999-09-28
ATE267265T1 (de) 2004-06-15
EP0905257B2 (en) 2007-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1007113C2 (nl) Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 2-amino-omega- oxoalkaanzuurderivaten.
DK172106B1 (da) Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa
NL9000386A (nl) Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide.
US6133002A (en) Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives
KR100416927B1 (ko) 광학적활성아민의제조방법
JP3714964B2 (ja) 光学活性アミン類の製造方法
NL9201230A (nl) Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide.
CA2256396C (en) Process for producing optically active amines
EP0341462B1 (en) Diastereoselective process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of peptide derivatives
JP4995429B2 (ja) マンデル酸類の精製方法
CN117069612B (zh) 一种合成氰基丙烯酸酯的新方法
IL144173A (en) A method for making chiral amino acids
HK1018952A (en) PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE 2-AMINO-ω-OXOALKANOIC ACID DERIVATIVES
US5763638A (en) Preparation of aromatic nitriles
SU1321723A1 (ru) Способ получени 4-замещенных 5-алкилпиразолидонов-3
CA1238918A (fr) Thioamides, leurs preparation et applications
JPH11508567A (ja) β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸及びその誘導体の製造方法
KR100320772B1 (ko) (ｓ)-벤족사진 유도체의 제조방법 및 (ｒ)-벤족사진 유도체의 라세미화 방법
KR100463791B1 (ko) 광학활성아민의제조방법
KR20010022843A (ko) 시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할 방법
CA2574625A1 (en) Process for the preparation of (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionamide and (2r, 3r)-2-hydroxy-3-amino-3-aryl-propionic acid alkyl ester
JP2004155696A (ja) 光学活性２−アミノ−２−フェニルエタノール類の製造方法およびその中間体
Hadad et al. Selective intracomplex reaction of pendant groups in a purine-pyrimidines base pair
JPH06733B2 (ja) 光学活性３−ハイドロキシ−４−ハロゲノ−ブチロニトリルの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20020401

VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20020401