KR100463791B1 - 광학활성아민의제조방법 - Google Patents

광학활성아민의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 첫 번째 단계에서, 가수분해 효소의 존재하 및 적합하다면 희석제의 존제하에서, 화학식(I)의 라세미 아민을 화학식(II)의 에스테르(여기에서, R3 및 R4는 상세한 설명에서 주어진 의미를 갖는다)와 반응시키고,
b) 두 번째 단계에서, 수득된 혼합물을 화학식(I-S)의 (S)-아민 및 화학식 (III)의 아실화된 (R)-아민으로 분리시키고,
c) 임의적인 세 번째 단계에서, 적합하다면 희석제의 존재하에서, 산 또는 염기로 처리함에 의해 화학식(III)의 아실화된 (R)-아민으로 부터 화학식(I-R)의 (R)-아민을 유리시킴에 의하여 화학식(I*)의 광학 활성 아민(여기에서, R 및 R1은 상세한 설명에서 주어진 의미를 갖는다)을 제조할 수 있는 신규한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식(IIIa)의 아실화된 (R)-아민(여기에서, R11, R12, R13, X 및 p는 상세한 설명에서 주어진 의미를 갖는다)에 관한 것이다.

Description

광학 활성 아민의 제조방법
본 발명은 약제 및 작물 보호제를 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있는 공지된 광학적으로 활성인 아민을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 광학적으로 활성인 아실화된 아민에 관한 것이다.
광학 활성의 일차 및 이차 아민은 가수분해효소의 존재하에서 카르보닐 탄소원자에 인접한 산(acid) 부분에 전자-다함유 헤테로원자 (electron-rich heteroatom) 를 갖는 에스테르를 사용하여 라세미 아민을 초기에 거울상이성체선택적으로 아실화한 후, 생성된 광학 활성(S)-아민 및 광학 활성 아실화된 (R)-아민(=아미드)의 혼합물을 분리함에 의해 (S)-아민을 수득하고, 원한다면 아미드 쪼개짐에 의해 아실화된 (R)-아민으로 부터 다른 거울상이성체를 수득함에 의해 제조될 수 있음이 DE-A 4 332 738에 이미 공지되어있다. 적당한 가수분해효소는 슈도모나스(Pseudomonas), 예를 들면, 아마노 P(Amano P)로 부터, 또는 슈도모나스 종(Pseudomonas, spec.) DSM 8246 로 부터의 리파아제이다. 수득되는 거울상이성체의 광학적 순도의 정도는 매우 높다. 그러나, 이 방법은 효소에 의한 아실화를 위해 비교적 긴 반응시간이 요구되며, 반응이 매우 희석된 용액중에서 수행된다는 단점을 갖는다. 비교적 긴 반응시간 후에 남는 것은 단지 충분히 높은 광학적 수율로 수득된 (S)-거울상이성체이다. 따라서, 실제적인 목적을 위해서, 달성될 수 있는 공간-시간 수율(space-time yield) 은 부적당하다. 기질에 대하여 상대적으로 많은 양의 효소가 필요하다는 추가적 단점이 있다. 또한, 효소는 매우 높은 활성을 갖기 때문에, 정제, 농축 및 후처리에는 상당한 노력을 요한다. 더구나, 비교적 값비싼 아실화 성분이 필요하다.
또한, Chimica 48, 570 (1994) 은 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)로 부터의 리파아제의 존재하에서 라세미 아민을 에틸아세테이트와 거울상이성체선택적으로 반응시켜, (S)-아민 및 아세틸화된 (R)-아민이 분리될 수 있는 (S)-아민 및 아세틸화된 (R)-아민(=아미드)의 혼합물을 수득하고, 순차적 아미드 쪼개짐에 의해 아세틸화된 (R)-아민을 유리시킬 수 있는 방법을 공개하고 있다. 이러한 방법의 단점은 이 또한 비교적 긴 반응시간이 필요하며, 추가로 수율도 항상 만족할만하지 않다는 점이다. 추가로, 기질에 대한 효소의 비율도 또한 이 방법의 경제적 이용을 거의 불가능하게 한다.
이제 본 발명에서, 화학식(I*)의 광학 활성 아민이
a) 첫 번째 단계에서, 가수분해 효소의 존재하 및 적합하다면 희석제의 존재하에서, 화학식(I)의 라세미 아민을 화학식(II)의 에스테르와 반응시키고,
b) 두 번째 단계에서, 생성된 화학식(I-S)의 (S)-아민 및 화학식 (III)의 아실화된 (R)-아민 혼합물을 분리시키고,
c) 적합하다면, 세 번째 단계에서, 적합하다면 희석제의 존재하에서, 산 또는 염기로 처리함에 의해 화학식(III)의 아실화된 (R)-아민으로 부터 화학식(I-R)의 (R)-아민을 유리시킴에 의해 수득된다는 것을 밝혀냈다:
상기식에서,
R은 1-10개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-10개의 탄소원자 및 1-5개의 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬, 알킬부분에 1-10개의 탄소원자를 갖고 알콕시부분에 1-3개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬, 또는 2-10개의 탄소원자를 갖는 알케닐을 나타내거나, 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
-(CH2)m-R2
여기에서,
R2는 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일- 내지 삼치환되는 아릴 또는 아릴옥시[단, 연결점(linking point)에 인접한 아릴기의 위치에는 어떠한 치환도 일어나지 않는다]를 나타내거나,
R2는 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일- 내지 삼치환되는 임의로 벤조-융합된 헤테로아릴[단, 연결점(linking point)에 인접한 헤테로아릴기의 위치에는 어떠한 치환도 일어나지 않는다]을 나타내며,
m은 숫자 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고,
R1은 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3는 수소, 1-12개의 탄소원자를 갖는 알킬, 2-12개의 탄소원자를 갖는 알케닐, 2-12개의 탄소원자를 갖는 알키닐, 1-10개의 탄소원자 및 1-5개의 불소 및/또는 염소원자를 갖는 할로게노알킬을 나타내거나, 화학식의 라디칼을 나타내고,
여기에서,
R5는 할로겐, 아미노, 하이드록실, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 페닐 및 페녹시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐을 나타내며,
n은 숫자 0, 1, 2 또는 3 을 나타내거나,
R3는 화학식 -CH2-COOR6의 라디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬을 나타내며,
R4는 1-10개의 탄소원자를 갖는 알킬을 나타내거나, 1-6개의 탄소원자 및 1-5개의 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬을 나타내고,
단, R4가 에틸을 나타낼 때, R3는 메틸을 나타내지 않는다.
(R)-아민은 비대칭적으로 치환된 탄소원자에서 (R) 배열을 나타내는 화학식(I)의 광학 활성 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 상응하게, (S)-아민은 키랄센터에서 (S) 배열을 나타내는 화학식(I)의 광학 활성 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 화학식에 있어서, 비대칭적으로 치환된 탄소원자는 각각의 경우에 (*)으로 나타낸다.
화학식(I*)의 광학 활성 아민이 본 발명에 따른 방법에 의해 고수율 및 매우 양호한 광학적 순도로 제조될 수 있다는 것은 대단히 놀라운 일이다. 카르보닐 탄소원자에 인접한 산(acid) 부분에 전자-다함유 헤테로원자(electron-rich heteroatom)를 갖지 않는 에스테르 사용하면서도 거울상이성체선택적 아민을 합성하는 것이 가능할 것이라는 것은 공지된 선행기술로부터 예견할 수 없는 것이었다. 또한, 아실화 성분으로서 에틸아세테이트를 사용하는 상응하는 반응에 의해서 보다, 본 발명에 따른 방법에 의해서 더 나은 결과가 얻어질 수 있다는 것은 예견될 수 없었다.
본 발명에 따른 방법은 많은 이점을 가진다. 그래서, 고수율 및 뛰어난 광학적 순도로 많은 수의 광학 활성 아민을 제조할 수 있게한다. 또한, 반응이 비교적 고기질농도에서 수행될 수 있고, 반응시간이 짧다는 이점도 갖는다. 따라서, 실제적인 목적에 있어서도 만족할 만한 공간-시간 수율(space-time yield)을 얻을 수 있다. 또한, 아실화 성분은 합리적인 가격이며, 손쉽게 접근가능한 물질이다. 요구되는 생물학적촉매를 비교적 많은 양으로 구매할 수 있다는 점 및 그것이 상승된 온도에서도 안정하다는 점이 추가적 이점이다. 기질에 비례하는 효소의 양이라는 용어에 있어서, 생물학적촉매는 비교적 소량 및 저효소활성으로 사용된다. 결국, 어려움 없이 반응을 수행하고, 원하는 물질, 즉 (S)- 또는 (R)-아민을 분리할 수 있다는 것이다.
칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)로부터의 리파아제의 존재하에서 라세미 1-(4-클로로페닐)-에틸아민이 부틸 n-아세테이트와 반응된다면, 그 결과의 성분은 분리되고, N-1-(4-클로로페닐)-에틸아세트아미드의 (R)-거울상이성체가 염산으로 처리되는데, 본 발명에 따른 방법의 과정을 하기의 반응도식으로 설명할 수 있다.
화학식(I)은 본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 출발물질로서 요구되는 라세미 아민의 일반적 정의를 제공한다.
R은 바람직하게 1-7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 1-5개의 탄소원자 및 1-5개의 불소 및/또는 염소원자를 갖는 할로게노알킬, 알킬 부분에 1-5개의 탄소원자를 갖고 알콕시 부분에 1-3개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬, 2-8개의 탄소원자를 갖는 알케닐을 나타내거나, 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
-(CH2)m-R2
여기에서,
R2는 바람직하게 화학식 의 임의로 치환된 페닐을 나타내며,
여기에서,
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오, 1-4개의 탄소원자 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬, 1-4개의 탄소원자 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알콕시, 시아노, 각각의 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 벤질을 나타내거나,
R2는 할로겐, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오, 및 1-4개의 탄소원자 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 나프틸[단, 나프틸기가 결합된 탄소원자의 오르토 위치는 치환되지 않는다]을 나타내거나,
R2는 화학식 의 임의로 치환된 페녹시를 나타내고,
여기에서,
R10은 수소, 할로겐, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오, 1-4개의 탄소원자 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬, 시아노, 각각의 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 벤질을 나타내거나,
R2는 할로겐, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 및 1-4개의 탄소원자를 갖는 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있고, 헤테로고리에 1-3개의 질소, 산소 및/또는 황과 같은 헤테로원자 및 5 또는 6개의 고리원을 갖는 임의로 벤조-융합된 헤테로아릴[단, 연결점(linking point)에 인접한 헤테로아릴기의 위치에는 어떠한 치환도 일어나지 않는다]을 나타내며,
m은 또한 바람직하게 숫자 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
R1은 바람직하게 수소, 또는 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬을 나타낸다.
화학식(I)의 아민에 있어서, R 및 -CH2-R1은 각각의 경우에 다른 라디칼을 나타낸다.
특히 바람직한 것은:
R이 1-7개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 1-5개의 탄소원자 및 1-3개의 불소 및/또는 염소원자를 갖는 할로게노알킬을 나타내거나, 알킬 부분에 1-3개의 탄소원자를 갖고 알콕시 부분에 1-3개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬, 2-6개의 탄소원자를 갖는 알케닐을 나타내거나, 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
-(CH2)m-R2
여기에서,
R2는 특히 바람직하게 화학식 의 임의로 치환된 페닐을 나타내며,
여기에서,
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 시아노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 벤질을 나타내거나,
R2는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시 및 디플루오로메톡시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해서 임의로 일- 내지 삼치환된 나프틸[단, 나프틸기가 결합된 탄소원자의 오르토 위치는 치환되지 않는다]을 나타내거나,
R2는 화학식 의 임의로 치환된 페녹시를 나타내고,
여기에서,
R10은 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-부틸, sec-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 시아노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 벤질을 나타내거나,
R2는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸로 구성되는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 임의로 벤조-융합된 퓨릴, 티에닐, 피리딜 또는 피리미딘[단, 연결점(linking point)에 인접한 헤테로아릴기의 위치에는 어떠한 치환도 일어나지 않는다]을 나타내며,
m은 숫자 0, 1 또는 2 를 나타내고,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필을 나타내는 화학식(I)의 아민이다.
화학식(I)의 라세미 아민의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
화학식(I)의 라세미 아민은 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식(II)는 본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계를 수행하기 위한 반응 성분으로서 요구되는 에스테르의 일반적 정의를 제공한다.
R3는 바람직하게 수소, 1-8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬, 2-8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알케닐, 2-8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알키닐, 1-4개의 탄소원자 및 1-3개의 불소 및/또는 염소원자를 갖는 직쇄 할로게노알킬을 나타내거나, 화학식 의 라디칼을 나타내고,
여기에서,
R5는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페닐 및 페녹시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 임의로 일- 내지 삼치환된 페닐을 나타내며,
n은 숫자 0, 1 또는 2 를 나타내거나,
R3는 바람직하게 화학식 -CH2-COOR6의 라디칼을 나타내고,
여기에서,
R6는 바람직하게 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타낸다.
R4는 바람직하게 1-8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬을 나타내거나, 1-4개의 탄소원자 및 1-3개의 불소 및/또는 염소원자를 갖는 직쇄 할로게노알킬을 나타낸다.
특히 바람직한 것은:
R3가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐, 알릴, 프로파길, 클로로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸을 나타내거나, 화학식 의 라디칼을 나타내고,
여기에서,
R5는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 하이드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 페닐 및/또는 페녹시에 의해서 임의로 일- 또는 이치환되는 페닐을 나타내고,
n은 숫자 0, 1 또는 2를 나타내거나,
R3는 화학식 -CH2-COOR6의 라디칼을 나타내며,
여기에서,
R6는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타내고,
R4는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 클로로메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸을 나타내는 화학식(II)의 에스테르이다.
그러나, 화학식(II)에 있어서, R4가 에틸을 나타낼 때, R3는 메틸을 나타내지 않는다.
화학식(II)의 에스테르의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
화학식(II)의 에스테르는 공지되어 있거나, 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계를 수행하기 위한 적당한 가수분해효소는 리파아제 및 프로테아제이다. 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)로 부터의 리파아제, 슈도모나스(Pseudomonas), 예를 들면, 아마노 P(Amano P)로 부터의 리파아제, 및 또한 서브틸리신(Subtilisin)을 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것은 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)(=Novozym 435R)로 부터의 리파아제를 사용하는 것이다.
전술한 물질은 공지되어 있다. 이렇게, 문헌(참조. Ind. J. Chem. 32B, 76-80 (1993) 및 EP-A 0 287 634)에 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)로 부터의 리파아제의 제조방법이 기술되어 있다. 칸디다 안타륵티카(Candida antarctica)로 부터의 리파아제는 Novozym 435R라는 이름으로 상업적으로 구매가능하다.
예를 들면, 이름이 아마노 P(Amano P)(=리파아제 P) 또는 아마노 PS(=리파아제 PS)인 생성물과 같은 슈도모나스(Pseudomonas)로 부터의 리파아제는 슈도모나스 세파시아(Pseudomonas cepacia)로 부터 분리될 수 있다. 그것은 IUB-번호 3.1.1.3으로 등록되어 있고, 상업적으로 구매가능하다.
또한, 서브틸리신 A (Subtilisin A)로서 공지된 서브틸리신(Subtilisin)은 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis)로 부터 분리될 수 있다. 그것은 IUB-번호 3.4.21.62로 등록되어 있고, 또한 상업적으로 구매가능하다.
가수분해효소는 예를 들면, 무기 또는 유기 지지물질에 결합되거나 미세캡슐화된 변형된 형태로, 또는 원래대로 사용될 수 있다. 이러한 관계에 있어서 적당한 지지물질의 예로는 셀라이트(Celite), 레와티트(Lewatit), 제올라이트(zeolite), 폴리사카라이드(polysaccharide), 폴리아미드(polyamide) 및 폴리스티렌(polystyrene) 수지가 있다.
본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계를 수행하기위한 적당한 희석제는 그러한 반응용의 통상적인 모든 유기용매이다. 메틸 tert-부틸 에테르, 디메톡시에탄 또는 tert-아밀 메틸에테르와 같은 에테르, 추가로, 헥산, 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 부가적으로, 아세토니트릴 또는 부티로니트릴과 같은 니트릴, 또한 tert-부탄올 또는 3-메틸-3-펜타놀과 같은 알콜, 마지막으로 또한 아실화용으로 사용되는 에스테르등을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계를 수행할 때, 온도는 일정 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 0℃ 및 80℃사이, 바람직하게 10℃ 및 60℃사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계는 일반적으로 적합하다면, 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 기체하에서, 대기압하에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계를 수행할 때, 화학식(I)의 라세미 아민 1 몰당 일반적으로 0.6 내지 10 몰, 바람직하게 1 내지 3 몰의 화학식(II)의 에스테르가 사용된다. 가수분해효소의 양은 또한 일정한 범위내에서 변화될 수 있다. 라세미 아민 1 몰당 가수분해효소 10,000 내지 112,000단위의 활성에 상응하도록, 일반적으로 라세미 아민에 기초하여 1 내지 10 중량%의 고정된 가수분해효소가 사용된다. 특히, 본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계는 성분이 어떤 순서로 첨가되고, 그 결과 혼합물은 원하는 전환이 달성될 때까지 특정 반응 온도에서 교반된다. 반응을 종결시키기 위하여, 생물학적 촉매는 일반적으로 여과에 의해 제거된다.
두 번째 단계에서는, 본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계에서 수득된 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리한다. 일반적으로, 목적 성분은 증류, 분별 결정, 산-염기 용매 추출에 의해서, 또는 다른 수단에 의해서 분리된다. 그래서, 예를 들면, 반응 혼합물을 분별 증류시킬 수 있다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물에 난용성인 유기용매중에 남아있는 잔류물을 용해시키며, 결과 용액을 물 및 무기산으로 처리한 후, 그 상을 분리할 수 있다. 유기상의 농축물은 아실화된 (R)-아민을 제공한다. (S)-아민은 처음에 염기로 처리하고, 이어서 물에 난용성인 유기용매로 추출하고, 건조시킨 후, 유기상을 모아 농축시킴에 의해 수성상으로 부터 분리될 수 있다. -적합하다면, 분리된 생성물은 예를 들면, 크로마토그래피 또는 증류에 의해 추가적으로 정제될 수 있다.
화학식(IIIa)의 아실화된 (R)-아민은 신규하다:
상기식에서,
R13 및 R12는 각각 메틸을 나타내고,
R11은 수소를 나타내며,
p는 숫자 2 를 나타내고,
X는 염소 또는 시아노를 나타내거나,
R13, R11 및 R12는 각각 수소를 나타내며,
p는 숫자 1 또는 2 를 나타내고,
X는 염소 또는 시아노를 나타내거나,
R11은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 메틸티오를 나타내며,
R13 및 R12는 각각 수소를 나타내고,
p는 숫자 0, 1 또는 2 를 나타내며,
X는 염소 또는 시아노를 나타낸다.
화학식(IIIa)의 아실화된 (R)-아민의 예는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
본 발명에 따른 방법의 세 번째 단계를 수행하기 위한 적당한 산은 모든 통상적인 강산이다. 바람직하게 사용할 수 있는 것은 황산 또는 염산과 같은 무기산이다.
본 발명에 따른 방법의 세 번째 단계를 수행하기 위한 적당한 염기는 모든 통상적인 강염기이다. 바람직하게 사용할 수 있는 것은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기염기이다.
본 발명에 따른 방법의 세 번째 단계를 수행하기 위한 적당한 희석제는 그러한 반응용의 통상적인 모든 유기용매, 및 물이다. 바람직하게 사용할 수 있는 것은 물, 또는 예를 들면 물 및 톨루엔의 혼합물을 포함하는 물 및 유기용매의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법의 세 번째 단계를 수행할 때, 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 반응은 20 및 180℃사이, 바람직하게 30 및 150℃사이의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 세 번째 단계는 일반적으로 대기압하에서 수행된다. 그러나, 또한 가압 또는 감압하에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 세 번째 단계를 수행할 때, 화학식(III)의 아실화된 (R)-아민 1 몰당 일반적으로, 1-5 당량, 또는 좀더 많은 양의 산 또는 염기가 사용된다. 후처리는 통상적인 방법으로 수행된다. 일반적으로, 쪼개짐이 끝난 후, 중화 후, 반응 혼합물을 물에 난용성인 유기용매로 추출하고, 유기상을 모아 건조시키고, 농축한다. 적합하다면, 통상적인 방법을 사용하여 결과 생성물중의 불순물을 제거할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식(I*)의 아민은 살충, 살진균 또는 제초성을 갖는 활성 화합물 또는 약제 제조용으로 유용한 중간체이다 (참조: EP-A 0 519 211, EP-A 0 453 137, EP-A 0 283 879, EP-A 0 264 217 및 EP-A 0 341 475). 그래서, 예를 들면, 화학식(IV)의 살진균 활성 화합물은 산결합제의 존재 하 및 비활성 유기 희석제의 존재하에서, 화학식(I-1)의 (R)-1-(4-클로로-페닐)-에틸아민을 화학식(V)의 2,2-디클로로-1-에틸-3-메틸-1-사이클로프로판카르보닐 클로라이드와 반응시킴에 의해 수득된다:
하기의 실시예는 본 발명에 따른 발명의 실례를 설명한다.
제조실시예
실시예 1
제 1 단계
실온에서, 메틸 tert-부틸에테르 40㎖중의 라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 4.67g(0.03몰) 용액을 에틸클로로아세테이트 5.5g(0.045몰) 및 Novozym 435R 0.4g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로 부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g)과 함께 계속 교반하여 혼합시켰다. 실온에서 교반을 게속하고, 반응의 진행을 가스 크로마토그래피 샘플 분석법에 의해서 모니터링한다. 1시간 후, 51%가 전환된다. 이 단계에서, 효소를 여과해내서 반응을 종결시킨다. 남아있는 여액중에, 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (S)-거울상이성체는 89.1%의 ee값을 갖는 한편, N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]클로로아세트아미드의 (R)-거울상이성체는 95.5%의 ee값으로 수득된다.
제 2 단계
효소를 여과해낸 후 남아있는 여액을 감압하에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 5%세기 수성 염산 40㎖와 혼합한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 세 번 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 95.7%의 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]클로로아세트아미드의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물 3.08g을 수득한다. ee값은 97.5%이다.
실시예 2
제 1 단계
35℃에서, 메틸 tert-부틸에테르 45㎖중의 라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 6.3g(0.04몰) 용액을 에틸클로로아세테이트 4.9g(0.04몰) 및 Novozym 435R 0.5g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로 부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g)과 함께 계속 교반하여 혼합시켰다. 35℃에서 교반을 게속하고, 반응의 진행을 가스 크로마토그래피 샘플 분석법에 의해서 모니터링한다. 4시간 후, 54%가 전환된다. 이 단계에서, 효소를 여과해내서 반응을 종결시킨다. 남아있는 여액중에, 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (S)-거울상이성체는 96.2%의 ee값을 갖는 한편, N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]클로로아세트아미드의 (R)-거울상이성체는 95.1%의 ee값으로 수득된다.
제 2 단계
효소를 여과해낸 후 남아있는 여액을 감압하에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 5%세기 수성 염산 40㎖와 혼합한 후, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 세 번 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 15%세기 수성 염산 40㎖와 혼합한 후, 3시간 동안 환류하에서 가열한다. 그리고나서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 반복해서 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 97%의 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물 4.23g을 수득한다. ee값은 95.1%이다.
제 3 단계
상기에서 기술된 5%세기 수성 염산으로 처리한 후 수득된 수성상은 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 염기성으로 되며, 메틸렌클로라이드로 반복하여 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 93%의 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (S)-거울상이성체로 구성되는 생성물 2.38g을 수득한다. ee값은 96.2%이다.
실시예 3
제 1 단계
45℃에서, 메틸 tert-부틸에테르 40㎖중의 라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 4.67g(0.03몰) 용액을 에틸페닐아세테이트 7.38g(0.045몰) 및 Novozym 435R 0.4g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로 부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g)과 함께 계속 교반하여 혼합시켰다. 혼합물을 추가로 8.5시간 동안 45℃에서 교반시키고, 반응의 진행을 가스 크로마토그래피 샘플 분석법에 의해서 모니터링한다. 8.5시간 후, 40.5%가 전환된다. 이 단계에서, 효소를 여과해내서 반응을 종결시킨다.
제 2 단계
효소를 여과해낸 후 남아있는 여액을 감압하에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 5%세기 수성 염산 40㎖와 혼합한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 세 번 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 이동상으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 시킨다. 용출액을 감압하에서 농축시켜, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 99%의 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]페닐아세트아미드의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물 2.85g을 수득한다. ee값은 98.7%이다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS):
δ= 1.35 (d, 3H, CH3); 3.55 (s, 2H, CH2); 5.06 (m, 1H, CH); 7.09 - 7.38 (m, 9H, 방향족 양성자) ppm.
[α]D 20= +112.2°;c = 1.06 (CH3OH 중에서)
실시예 4
제 1 단계
45℃에서, tert-아밀메틸에테르 30㎖중의 라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 3.11g(0.02몰) 용액을 에틸부티레이트 11.6g(0.1몰) 및 Novozym 435R 0.3g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g)과 함께 계속 교반하여 혼합시켰다. 혼합물을 추가로 6시간 동안 45℃에서 교반시키고, 반응의 진행을 가스 크로마토그래피 샘플 분석법에 의해서 모니터링한다. 6시간 후, 43%가 전환된다. 이 단계에서, 효소를 여과해내서 반응을 종결시킨다. 제 2 단계
효소를 여과해낸 후 남아있는 여액을 감압하에서 농축시킨다. 얻어진 잔류물을 5%세기 수성 염산 40㎖와 혼합한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 세 번 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 이동상으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 시킨다. 용출액을 감압하에서 농축시켜, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 99%의 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]부티르아미드의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물을 수득한다. ee값은 99%이다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS):
δ= 0.921 (t, 3H, CH3); 1.44 (d, 3H, CH3); 1.64 (m, 2H, CH2); 2.14 (t, 2H, CH2); 5.08 (오중선, H, CH); 5.92 (d, H, NH); 7.21 - 7.30 (m, 4H, 방향족 양성자) ppm
실시예 5
45℃에서, tert-아밀메틸에테르 30㎖중의 라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 3.11g(0.02몰) 용액을 부틸아세테이트 11.6g(0.1몰) 및 Novozym 435R 0.3g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로 부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g)과 함께 계속 교반하여 혼합시켰다. 45℃에서, 계속 교반시키고, 반응의 진행을 가스 크로마토그래피 샘플 분석법에 의해서 모니터링한다. 4.5시간 후, 40.9%가 전환된다. 이 단계에서, 효소를 여과해내서 반응을 종결시킨다. 남아있는 여액중, N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]아세트아미드의 (R)-거울상이성체는 99%의 ee값을 갖는다.
실시예 6
및
제 1 단계
실온에서, 디메톡시에탄 400㎖중의 라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 126.2g(0.8몰) 용액을 에틸클로로아세테이트 98g(0.8몰) 및 Novozym 435R 6.2g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로 부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g)과 함께 계속 교반하여 혼합시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 15분 동안 교반하고나서, 효소를 여과해내고, 디메톡시에탄 25㎖로 세척하여 반응을 중단시킨다.
제 2 단계
효소를 여과해낸 후 남아있는 여액을 빙수 250㎖ 및 진한 수성 염산 68.5㎖(0.8몰)와 혼합시키고나서, 감압(40-100 mbar)하에서 농축시킨다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, 빙수 150㎖로 세척한다. 이어서, 무색의 고체를 클레이상에서 건조시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 99.85%의 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]클로로아세트아미드의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물 85.5g을 수득한다. ee값은 99.1%이다. 계산된 수율은 이론치의 92.1%이다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS)
δ= 1.52 (d, 3H, CH3); 4.05 (d, 2H, CH2); 5.10 (m, 1H, CH); 7.24 - 7.37 (m, 4H, 방향족 양성자) ppm
남아있는 수성상을 메틸렌클로라이드로 매번 100㎖로 두 번 추출한 후, 진한 수성 수산화나트륨 100㎖와 냉각시키면서 혼합시키고, 메틸렌클로라이드로 재추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 93.2%의 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (S)-거울상이성체로 구성되는 생성물 58.7g을 수득한다. ee값은 97.2%이다. 계산된 수율은 이론치의 88.1%이다.
제 3 단계
물 300㎖중의 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]클로로아세트아미드의 (R)-거울상이성체 85.3g의 현탁액을 진한 수성 염산 94.5㎖와 혼합시키고, 18시간 동안 환류하에서 가열한다. 그리고나서, 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 염기화시키고, 메틸렌클로라이드로 반복해서 추출한다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 99.7%의 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물 54.35g을 수득한다. ee값은 97.7%이다. 계산된 수율은 이론치의 87.4%이다.
생물학적촉매를 사용하여 동일한 방법으로 6 번 실험하였다. 활성의 상실이 10-15%로 관찰되었다.
실시예 7
실온에서, 에틸 2-시아노-아세테이트 30㎖중의 라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 6.5g(0.04몰) 용액을 Novozym 435R 0.31g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로 부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g)과 혼합시킨다. 혼합물을 40℃에서, 3시간 동안 교반시키고나서, 효소를 흡인여과해내고, 메틸렌클로라이드 150㎖로 세척하여 반응을 중단시킨다.
효소를 여과해낸 후 남아있는 여액을 여과하고, 묽은 수성 염산 50㎖와 혼합한다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 98.5%의 N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-시아노아세트아미드의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물 3.76g을 수득한다. ee값은 95.7%이다. 계산된 수율은 이론치의 83.4%이다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS)
δ= 1.52 (d, 3H, CH3); 3.37 (s, 2H, CH2); 5.07 (m, 1H, CH); 6.3 (s, 1H, NH); 7.23 - 7.35 (m, 4H, 방향족 양성자) ppm
실시예 8
및
라세미 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민 6.2g(0.04몰), Novozym 435R 0.3g(=칸디다 안타륵티카(Candida antarctia)로부터의 고정된 리파아제; 7300 U/g) 및 디메톡시에탄 65㎖의 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반한다. 그리고나서, 효소를 흡인여과시켜 반응을 중단시킨다.
효소를 흡인 여과해낸 후 남아있는 여액을 10%세기 수성 염산 50㎖와 혼합하고 나서, 감압하에서 농축시킨다. 수득된 혼합물을 메틸렌클로라이드로 매번 50㎖로 세 번 추출하고나서, 진한 수성 수산화나트륨 용액으로 염기화시킨다. 수성상을 메틸렌클로라이드로 반복해서 재추출한 후, 배합된 유기상을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 95%의 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (S)-거울상이성체로 구성되는 생성물 2.9g을 수득한다. ee값은 72%이다. 수율: 이론치의 44.8%
수산화나트륨 용액으로 처리하기 전에 얻어진 메틸렌 클로라이드 용액(첫 번째 추출)을 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로 필수적으로 N-[1-(4-클로로-페닐-에틸]메틸말론아미드의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (CDCl3/TMS)
δ= 1.48 (d, 3H, CH3); 3.35 (s, 2H, CH2); 3.75 (s, 3H, CH3); 5.1 (m, 1H, CH); 7.26 - 7.29 (m, 4H, 방향족 양성자) ppm
N-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]메틸말론아미드의 (R)-거울상이성체로 부터 일찍이 수득된 생성물을 중간농도의 수성 염산 20㎖와 혼합하고, 9시간 동안 환류하에서 가열한다. 그리고나서, 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물을 염기화시키고, 메틸렌클로라이드로 반복해서 추출한다. 유기상을 모아 황산나트륨으로 건조시키고나서, 감압하에서 농축시킨다. 이러한 방법으로, 가스 크로마토그래피 분석에 따라, 95%의 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민의 (R)-거울상이성체로 구성되는 생성물 2.8g을 수득한다. ee값은 93%이다. 계산된 수율은 이론치의 42.8%이다.

Claims (5)

  1. a) 첫 번째 단계에서, 칸디다 안타륵티카( Candida antarctica )로부터의 리파아제 존재하 및 희석제의 존제하에서, 화학식(I)의 라세미 아민을 화학식(II)의 에스테르와 반응시키고,
    b) 두 번째 단계에서, 생성된 화학식(I-S)의 (S)-아민 및 화학식 (III)의 아실화된 (R)-아민 혼합물을 분리시키고,
    c) 적합하다면, 세 번째 단계에서, 적합하다면 희석제의 존재하에서, 산 또는 염기로 처리함에 의해 화학식(III)의 아실화된 (R)-아민으로 부터 화학식(I-R)의 (R)-아민을 유리시킴을 특징으로하여 화학식(I*)의 광학 활성 아민을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    R은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고:
    -(CH2)m-R2
    여기에서,
    R2는 화학식 의 임의로 치환된 페닐을 나타내며,
    여기에서,
    R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오, 1-4개의 탄소원자 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알킬, 1-4개의 탄소원자 및 1-5개의 동일하거나 상이한 할로겐원자를 갖는 할로게노알콕시, 시아노, 각각의 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 니트로, 페닐, 페녹시 또는 벤질을 나타내고,
    m은 숫자 0, 1, 2 또는 3 을 나타내며,
    R1은 수소를 나타내고,
    R3는 1-4개의 탄소원자 및 1-3개의 불소 및/또는 염소원자를 갖는 직쇄 할로게노알킬을 나타내거나, 화학식 -CH2-C≡N 의 라디칼을 나타내거나,
    R3는 화학식 -CH2-COOR6의 라디칼을 나타내며,
    여기에서,
    R6는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸을 나타내고,
    R4는 1-8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 사용된 화학식(I)의 라세미 아민이 하기 화학식의 1-(4-클로로페닐)-에틸아민임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 사용된 화학식(II)의 에스테르가 하기 화학식의 에틸클로로아세테이트임을 특징으로하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 첫 번째 단계가 0℃ 및 80℃사이의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 화학식(IIIa)의 아실화된 (R)-아민:
    상기식에서,
    R13 및 R12는 각각 메틸을 나타내고,
    R11은 수소를 나타내며,
    p는 숫자 2 를 나타내고,
    X는 염소 또는 시아노를 나타내거나,
    R13 , R11 및 R12는 각각 수소를 나타내며,
    p는 숫자 1 또는 2 를 나타내고,
    X는 염소 또는 시아노를 나타내거나,
    R11은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 메틸티오를 나타내며,
    R13 및 R12는 각각 수소를 나타내고,
    p는 숫자 0, 1 또는 2 를 나타내며,
    X는 염소 또는 시아노를 나타낸다.
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JPH03191797A (ja) * 1989-12-20 1991-08-21 Fuji Photo Film Co Ltd Ｄ，ｌ―アミン類の酵素的光学分割方法
WO1991019002A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 Carlbiotech Ltd. A/S A process for chiral enrichment of asymmetric primary amines

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