KR20010022843A - 시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할 방법 - Google Patents

시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할 방법 Download PDF

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Abstract

(R,R)- 및 (S,S)-피롤로피페리딘 또는 (S,R)- 및 (R,S)-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물을 효소에 의해 모노아실화시켜 (R,R)- 및 (S,S)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)- 및 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물 (Ⅰ)을 수득할 경우, 시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘이 그의 거울상 이성질체로 유리하게 분리된다. 이 혼합물 (Ⅰ)을 효소에 의해 더 아실화시켜 (S,S)-1,6-디아실- 및 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실- 및 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물 (Ⅱ)를 얻고, 이 혼합물 (Ⅱ)로부터 효소 및 임의의 용매 및 과량의 아실화제를 분리하고, 나머지는 수성 산으로 처리하고, 추출에 의해 (S,S)-1,6-디아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실-피롤로피페리딘을 분리하고, 추출 잔류물을 알칼리화시켜, 추출에 의해 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 분리한다. 아실화시킨 이성질체가 없는 유도체들로부터 일반적인 아실기 분리 방법에 따라 유리 염기를 임의로 제조할 수 있다.

Description

시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할 방법 {Method for Racemic Biochemical Resolution of Cis- and Trans-pyrrolopiperidine}
본 발명은 시스- 또는 트랜스-피롤로피페리딘의 아실 유도체 혼합물을 효소의 존재하에서 제조하고, 이 혼합물을 산 및 염기로 처리후 추출에 의해 분리하는 것을 포함하는, 시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘 둘다의 라세미체 분할 방법에 관한 것이다.
거울상 이성질적으로 순수한 피롤로피페리딘은 항세균성 효과가 있는 퀴놀론 및 나프티리딘 유도체의 제조에서 중요한 중간체이다(유럽특허공개 제550 903호 참조). 또한 이 유럽특허공개에는 라세미체의 분할을 피롤로피페리딘의 6-벤질 유도체상에서 결정화시켜 수행하는 거울상 이성질적으로 순수한 시스-피롤로피페리딘의 제조 방법이 기재되어 있다. 이와 관련한 단점은 거울상 이성질체를 거울상 이성질체 보조 시약으로 복잡하게 결정화시킨다는 것인데, 즉 두개의 거울상 이성질체를 각각 하나의 부수적인 시약을 사용하여 결정화시킨다.
거울상 이성질적으로 순수한 또다른 이차 아민의 공지된 제조 방법에서는, 가수분해 효소를 사용하는데, 아실화는 산 잔기 중 전자가 풍부한 헤테로 원자(예, 불소)가 카르보닐 작용기 부근에 존재하는 에스테르를 사용하여 수행하여야 한다. 플루오로아세트산 및 그의 에스테르는 비치환 지방족 카르복실산 및 그의 에스테르보다 수득하기 어렵다.
일차 아민의 공지된 라세미체 분할 방법은 일차 아민을 칸디다 안탁티카(Candida antarctica)로부터의 리파제 및 에틸 아세테이트로 처리하여, (R)-이성질체를 선택적으로 아실화시키는 것이다(문헌 [Chimia 48, 570(1994)] 참조). 그러나 이 방법은 일차 아민의 라세미체 분할에 한정된다.
본 발명자들은 이제 (R,R)- 및 (S,S)-피롤로피페리딘 또는 (S,R)- 및 (R,S)-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물을 효소에 의해 모노아실화시켜 (R,R)- 및 (S,S)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)- 및 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물 (Ⅰ)을 얻고, 이 혼합물 (Ⅰ)을 효소에 의해 더 아실화시켜 (S,S)-1,6-디아실- 및 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실- 및 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물 (Ⅱ)를 얻고, 이 혼합물 (Ⅱ)로부터 효소 및 임의의 용매 및 과량의 아실화제를 분리하고, 나머지는 수성 산으로 처리하고, 추출에 의해 (S,S)-1,6-디아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실-피롤로피페리딘을 분리하고, 추출 잔류물을 알칼리화시키고, 추출에 의해 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 분리하는 것을 특징으로 하는 시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할 방법을 알게 되었다.
본 발명에 따른 방법을 하기 반응식으로 간략화할 수 있고, 예로서 시스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할을 이용하여 설명할 수 있다;
만약, 시스-피롤로피페리딘 대신에 트랜스-피롤로피페리딘을 출발물질로 사용한다면, 본 발명에 따른 방법이 유사하게 진행되어 마지막 단계에서 (S,R)-디아실 화합물 및 (R,S)-모노아실 화합물이 제공된다.
일반적으로, 이러한 두 아실화 반응은 단일 반응기(one-pot) 반응으로 수행되고, 혼합물 (Ⅰ)은 단리하지 않는다. 이 과정에서, 예를 들어 시스- 또는 트랜스-피롤로피페리딘 몰당 1 내지 35 ㏖의 화학식 1의 아실화제를 사용하는 것이 가능하다. 이 양은 바람직하게는 2 내지 30 ㏖이다.
적합한 반응 온도는 예를 들어 10 내지 90℃, 바람직하게는 30 내지 60℃의 범위이다.
혼합물 (Ⅱ)의 제조를 위한 반응 시간은 예를 들어 200 내지 450시간, 바람직하게는 250 내지 350시간의 범위일 수 있다.
사용할 수 있는 효소는 예를 들어 프로테아제, 에스테라아제 또는 리파제와 같은 가수분해 효소이다. 바람직한 것은 슈도모나스(Pseudomonas) 또는 칸디다(Candida)로부터의 리파제이다. 특히 바람직한 것은 칸디다 안탁티카로부터의 리파제이다.
효소는 본래의 형태 또는 고정화된 형태로 사용할 수 있다. 고정화는 예를 들어 미소캡슐화 또는 유기 또는 무기 담체 물질과의 배합에 의하여 수행될 수 있다. 적합한 담체 물질은 예를 들어 규조토, 이온 교환체, 제올라이트, 다당류, 폴리아미드 및 폴리스티렌 수지, 특히 셀라이트(Celite)(등록상표) 및 르와티트(Lewatit)(등록상표)이다. 적합한 효소는 예를 들어 상업적으로 입수할 수 있는 제품인 노보자임(Novozym)(등록상표)435(제조회사 노보 노르디스크(Novo Nordisk)) 형태의 칸디다 안탁티카로부터의 리파제이다.
효소의 양은 광범위내에서 변화될 수 있다. 예를 들어, 사용된 시스- 또는 트랜스-피롤로피페리딘을 기준으로 하여, 고정화 효소의 5 내지 700 중량% 또는 본래 효소의 상응하는 양을 사용하는 것이 가능하다. 이 양은 바람직하게는 고정화 효소의 10내지 600 중량% 또는 본래 효소의 상응하는 양이다.
적합한 아실화제는 예를 들어 화학식 1과 같은 화합물이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬이다. 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R2는 C1-C6-알킬이다. 특히 바람직한 것은 에틸 아세테이트를 사용하는 것이다.
아실화 반응에 임의적으로 사용되는 적합한 희석액은 매우 다양한 유기 용매, 예를 들어 디에틸 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르(=MTBE)와 같은 에테르, 톨루엔과 같은 탄화수소, 및 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소이다. 특정 희석액을 추가하지 않고 반응시키는 것도 역시 가능하다. 이 경우에는 화학식 1의 아실화제를 과량으로 사용하는 것이 편리하다.
본 방법은 (S,S)-1,6-디아실- 및 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실- 및 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물 (Ⅱ)를 제공한다. 본 발명에 따르면, 이 혼합물에서 먼저 효소를 예를 들어 여과에 의해 분리 제거하여 마무리처리한다. 분리되고, 임의로 세척된 효소는 시스- 또는 트랜스-피롤로피페리딘의 아실화 또는 다른 목적을 위해서 다시 사용할 수 있다.
존재할 수 있는 희석액 및 존재할 수 있는 과량의 아실화제는 증발에 의해, 필요하다면 감압하에서 제거할 수 있다.
이어서, 효소 및 임의의 희석액 및 과량의 아실화제의 제거 후에 잔류하는 반응 혼합물을 수성 산으로 처리한다. 이 목적에 적합한 산은 예를 들어 2 내지 50 중량% 농도의 수성 황산, 염산, 인산 또는 아세트산이다. 수성 산의 양은 예를 들어 산 첨가 후의 pH가 4 이하, 바람직하게는 2 이하가 되게 하는 양일 수 있다.
수성 산으로의 처리는 예를 들어 0 내지 90℃, 바람직하게는 10 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
수성 산으로의 처리 후에 존재하는 혼합물의 추출을 위해서, 수불혼화성이거나, 또는 물과 단지 약간 혼화될 수 있는 불활성 유기 용매를 사용하는 것이 가능하다. 그 예로서는 염소화 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 에테르가 있다.
바람직한 것으로는 톨루엔, MTBE, 디에틸 에테르, 염화메틸렌 및 클로로포름이 있다. 추출은 예를 들어 10 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.
그러면 추출물은 제조된 (S,S)-1,6-디아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실-피롤로피페리딘을 포함한다. 이는 추출 용매를 예를 들어 증발에 의해 필요하다면 감압하에서 제거하여 단리시킬 수 있다.
이어서, 추출 잔류물을 알칼리화시킨다. 이 목적을 위하여, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 수산화칼슘 또는 암모니아를 그 자체로 또는 수용액 또는 수현탁액으로 사용하는 것이 가능하다. 바람직한 것은 20 내지 50 중량% 농도의 수산화나트륨 및 수산화칼륨 수용액이다. 알칼리화제의 양은 예를 들어 그의 첨가 후의 pH가 7.5 이상, 바람직하게는 9 이상이 되게 하는 양일 수 있다.
이어서, 존재하는 알칼리성 혼합물을 상기와 마찬가지로 추출한다. 이 목적에 적합한 유기 용매 및 온도는 상기 기재된 바와 같다. 추출물은 제조된 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함한다. 이는 추출용매를 예를 들어 증발에 의해 필요하다면 감압하에서 제거하여 단리시킬 수 있다.
이러한 방법으로 시스- 또는 트랜스-피롤로피페리딘을 그의 거울상 이성질체로 분리시켜 (S,S)- 또는 (S,R)-이성질체를 1,6-디아실 유도체의 형태로, (R,R)- 또는 (R,S)-이성질체를 6-아실 유도체의 형태로 수득하는 것이 가능하다. 이러한 아실 유도체로부터 필요하다면 공지된 방법으로(문헌 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods in Organic Chemistry), 제4판, 432쪽] 참조) 아실기(들)을 떼어내어 각각의 피롤로피페리딘을 유리 형태로 수득하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 라세미체의 분할을 사용함으로써, 거울상 이성질체를 일반적으로 광학 수율 90%ee 이상 및 화학 수율 25% 이상으로 수득한다. 종종 광학 수율은 95%ee 초과이고 화학 수율은 35% 초과이다.
본 발명에 따른 라세미체의 분할은 양자의 거울상 이성질체를 한 단계로 제조하고, 적합한 가격으로 얻을 수 있는 아실화제를 사용하여 수행할 수 있다는 부가적인 장점이 있다.
또한, 본 발명은 (R,R)- 및 (S,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물(이 혼합물은 또한 상기에 혼합물 (Ⅰ)이라 지칭되어 있음)에 관한 것이다. 예를 들어, 아실기는 C1-C12-알킬 라디칼을 갖는 것일 수 있다. 바람직하게는 C1-C12-알킬 라디칼이고, 특히 메틸 라디칼이다. 바람직한 혼합물은 (R,R)- 및 (S,S)-6-아세틸피롤로피페리딘을 포함하는 것이다.
본 발명에 따른 혼합물 (Ⅰ)은 대체로 혼합물 (Ⅱ)의 제조에 대해 상기에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으나, 이와는 상이하게 더 짧은 반응 시간이 아실화 반응에서 관찰된다. 예를 들어, 혼합물 (Ⅰ)의 제조를 위한 반응 시간은 10분 내지 20시간, 바람직하게는 0.5 내지 10시간일 수 있다.
본 발명은 또한 (S,S)-1,6-디아실-피롤로피페리딘 그 자체에 관한 것이다. 예를 들어, 아실기는 C1-C12-알킬 라디칼을 갖는 것일 수 있다. 바람직하게는 C1-C12-알킬 라디칼이고, 특히 메틸 라디칼이다. 이 유형의 바람직한 디아실-피롤로피페리딘은 (S,S)-1,6-디아세틸-피롤로피페리딘이다.
최종적으로 본 발명은 또한 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 및 (R,R)-1,6-디아실-피롤로피페리딘에 관한 것이다.
거울상 이성질체 초과율(enantiomer excess)은 시클로덱스트린 컬럼상의 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 측정하고, 배열은 확실하게 합성된 피롤로피페리딘과의 비교에 의해 결정하였다.
＜실시예 1＞
라세미체 시스-피롤로피페리딘 10ｇ을 에틸 아세테이트 250 ㎖에 용해하고, 노보자임(등록상표)435 60ｇ을 가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 14일 동안 천천히 교반시켰다. 효소를 여과하여 제거하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기 용액을 증발시켰다. 잔류물을 10 중량% 농도의 수성 염산 100 ㎖에 용해하고, 클로로포름 100 ㎖씩으로 4회 추출하였다. 유기상들을 합치고, 건조 증발시켜 (S,S)-1,6-디아세틸-피롤로피페리딘 6.43ｇ(이론치의 38%, 순도 95% 이상, 융점 58 내지 60℃)을 얻었다. 수성상을 45 중량% 농도의 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화(pH 10 이상)시키고, 클로로포름 100 ㎖씩으로 4회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 함량 96.5 중량%의 (R,R)-6-아세틸피롤로피페리딘 8.2ｇ(이론치의 62%, 융점 83.6 내지 84.2℃)을 얻었다.
＜실시예 2＞
(S,S)-1,6-디아세틸-피롤로피페리딘 1ｇ을 진한 수성 염산 10 ㎖중에 용해하고, 24시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리화시키고, 클로로포름 20 ㎖씩으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 (S,S)-피롤로피페리딘 0.55ｇ(이론치의 95%)을 얻었다. 라세미화는 관찰되지 않았다.
＜실시예 3＞
(R,R)-6-아세틸-피롤로피페리딘 1ｇ을 진한 수성 염산 10 ㎖중에 용해하고, 24시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리화시키고, 클로로포름 20 ㎖씩으로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 (R,R)-피롤로피페리딘 0.7ｇ(이론치의 93%)을 얻었다. 라세미화는 관찰되지 않았다.

Claims (9)

  1. (R,R)- 및 (S,S)-피롤로피페리딘 또는 (S,R)- 및 (R,S)-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물을 효소에 의해 모노아실화시켜 (R,R)- 및 (S,S)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)- 및 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물 (Ⅰ)을 얻고, 이 혼합물 (Ⅰ)을 효소에 의해 더 아실화시켜 (S,S)-1,6-디아실- 및 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실- 및 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물 (Ⅱ)를 얻고, 이 혼합물 (Ⅱ)로부터 효소 및 임의의 용매 및 과량의 아실화제를 분리하고, 나머지는 수성 산으로 처리하고, 추출에 의해 (S,S)-1,6-디아실-피롤로피페리딘 또는 (S,R)-1,6-디아실-피롤로피페리딘을 분리하고, 추출 잔류물을 알칼리화시키고, 추출에 의해 (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘 또는 (R,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 분리하는 것을 특징으로 하는 시스- 및 트랜스-피롤로피페리딘의 라세미체 분할 방법.
  2. 제1항에 있어서, 사용된 아실화제가 하기 화학식 1의 화합물이고, 두 아실화 반응은 10 내지 90℃에서 단일 반응기 반응으로서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
    ＜화학식 1＞
    상기 식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C12-알킬이다.
  3. 제1항 및 제2항에 있어서, 사용된 효소가 본래의 형태 또는 고정화된 형태의 가수분해 효소인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 수성 산은 그 양이 산 첨가 후의 pH가 4 이하가 되는, 2 내지 50 중량% 농도의 황산, 염산, 인산 또는 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 추출 잔류물은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 수산화칼슘 또는 암모니아를 이용하여 pH 7.5 이상으로 알칼리화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. (R,R)- 및 (S,S)-6-아실-피롤로피페리딘을 포함하는 혼합물.
  7. (S,S)-1,6-디아실-피롤로피페리딘.
  8. (R,R)-6-아실-피롤로피페리딘.
  9. (R,R)-1,6-디아실-피롤로피페리딘.
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