JP2001514901A - シス−およびトランス−ピロロピペリジンの生化学的ラセミ分割法 - Google Patents

シス−およびトランス−ピロロピペリジンの生化学的ラセミ分割法

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Abstract

(57)【要約】 シス−およびトランス−ピロロピペリジンは、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−ピロロピペリジンを含有する混合物を、酵素法によってモノアシル化し、それによって（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンを含有する混合物（Ｉ）を得る場合に、それらの光学異性体に有利に分離される。次いで、該混合物（Ｉ）は、酵素法によって再びアシル化され、それによって（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−１，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンを含有する混合物（ＩＩ）を得る；次いで、酵素および場合によっては溶媒および過剰のアシル化剤が混合物（ＩＩ）から分離され、そして残留物が酸水溶液で処理され、そして（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジンが抽出によって分離され、そして抽出残液がアルカリ性にされ、そして（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンが抽出によって分離される。これらのアシル化された異性体を含まない誘導体から、場合によっては、遊離塩基が、アシル基を切り離す通常の方法にしたがって製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、両シス−およびトランス−ピロロピペリジンのラセミ化合物の分割
方法であって、シス−もしくはトランス−ピロロピペリジンのアシル誘導体の混
合物を、酵素の存在下で製造し、そしてこの混合物を、酸および塩基による処理
の後に、分離し、次いで抽出する方法に関する。
【０００２】 鏡像異性的に純粋なピロロピペリジンは、抗細菌効力をもつキノロンおよびナ
フチリジン誘導体の製造のための重要な中間体である（欧州特許出願公開第５５
０ ９０３号、参照）。また、この欧州特許出願公開は、ラセミ分割が、ピロロ
ピペリジンの６−ベンジル誘導体に対する結晶化によって実施される、鏡像異性
的に純粋なシス−ピロロピペリジンの製造方法を記述している。これに関連する
欠点は、鏡像異性補助試薬による鏡像異性体の複雑な結晶化であり、２種の鏡像
異性体の各々は、１種の補助試薬を用いて結晶化される。
【０００３】 他の鏡像異性的に純粋な第２級アミンの既知の製造方法では、加水分解酵素が
使用され、そしてアシル化は、酸部分において、電子に富むヘテロ原子（例えば
フッ素）がカルボニル官能基の近くに存在しているエステルを用いて実施されね
ばならない（ドイツ特許出願公開第４３ ３２ ７３８号、参照）。フルオロ酢
酸およびそのエステルは、非置換脂肪族カルボン酸およびそのエステルよりも得
ることが困難である。
【０００４】 第１級アミンのラセミ分割の既知の方法では、アミンが、カンジダ・アンタル
クチカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）からのリパーゼと酢酸エチル
により、（Ｒ）−異性体の選択的アシル化を伴いながら処理される（Ｃｈｉｍｉ
ａ ４８，５７０（１９９４））。しかしながら、この方法は、第１級アミンの
ラセミ分割に限定される。
【０００５】 本発明者らは、シス−およびトランス−ピロロピペリジンのラセミ分割法であ
って、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−お
よび（Ｒ，Ｓ）−ピロロピペリジンを含有する混合物を、酵素的にモノアシル化
して（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（Ｓ
，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンを含有する混合物（
Ｉ）を生成し、この混合物（Ｉ）を酵素的にさらにアシル化して（Ｓ，Ｓ）−１
，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（Ｓ
，Ｒ）−１，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジン
を含有する混合物（ＩＩ）を生成し、酵素および場合によっては溶媒および過剰
のアシル化剤を、混合物（ＩＩ）から分離し、そして残留物を酸水溶液で処理し
、そして（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−
１，６−ジアシル−ピロロピペリジンを抽出によって分離し、そして抽出残液を
アルカリ性にし、そして（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（Ｒ
，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンを、抽出によって分離することを特徴と
する方法をここに見い出した。
【０００６】 本発明による方法は、次の式によって単純化され、そして例としてシス−ピロ
ロピペリジンのラセミ分割を用いて具体的に説明することができる：
【０００７】
【化２】
【０００８】 もし、シス−ピロロピペリジンの代わりに、トランス−ピロロピペリジンが出
発材料として使用された場合に本発明による方法が同様に進行するなら、最終段
階では、（Ｓ，Ｒ）−ジアシル化合物および（Ｒ，Ｓ）−モノアシル化合物を生
成する。
【０００９】 一般に、２種のアシル化反応は、ワン・ポット反応として実施され、そして混
合物（Ｉ）は単離されない。この工程では、例えば、シス−もしくはトランス−
ピロロピペリジン１モル当たり、式（Ｉ）のアシル化剤１〜３５ｍｏｌを使用す
ることが可能である。この量は、好ましくは２〜３０ｍｏｌである。
【００１０】 適当な反応温度は、例えば、範囲１０〜９０℃、好ましくは３０〜６０℃の温
度である。
【００１１】 混合物（ＩＩ）の製造のための反応時間は、例えば、範囲２００〜４５０時間
、好ましくは２５０〜３５０時間内であってもよい。
【００１２】 使用できる酵素は、例えば、プロテアーゼ、エステラーゼもしくはリパーゼの
ような加水分解酵素である。好適には、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ）もしくはカンジダからのリパーゼである。特に好適には、カンジダ・アンタ
ルクチカからのリパーゼである。
【００１３】 酵素は、天然の形態もしくは固定化された形態において使用できる。固定化は
、例えば、マイクロカプセル化によるか、または有機もしくは無機担体材料との
組み合わせによって実施することができる。適当な担体材料は、例えば、ケイソ
ウ土、イオン交換体、ゼオライト、多糖、ポリアミドおよびポリスチレン樹脂、
特にＣｅｌｉｔｅ（商標）およびＬｅｗａｔｉｔ（商標）である。適当な酵素は
、例えば、市販製品Ｎｏｖｏｚｙｍ（商標）４３５（製造者Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄ
ｉｓｋ）の形態におけるカンジダ・アンタルクチカからのリパーゼである。
【００１４】 酵素量は、広い範囲内で変えることができる。例えば、使用されるシス−もし
くはトランス−ピロロピペリジンに基づいて、固定化酵素５〜７００重量％、ま
たは生来の酵素の対応する量を使用することができる。この量は、好ましくは、
固定化酵素１０〜６００重量％、または生来の酵素の対応する量である。
【００１５】 適当なアシル化剤は、式（Ｉ）
【００１６】
【化３】
【００１７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して水素もしくはＣ1−Ｃ12−アルキルで ある］の化合物である。アルキル基は、直鎖もしくは分枝していてもよい。好ま
しくは、Ｒ1は水素もしくはＣ1−Ｃ4−アルキルであり、そしてＲ2はＣ1−Ｃ6−
アルキルである。特に好適には、酢酸エチルを使用することである。
【００１８】 場合によってはアシル化反応のために使用される適当な希釈剤は、広範な種類
の有機溶媒、例えば、エーテル類、例えばジエチルエーテルもしくはメチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル（＝ＭＴＢＥ）、炭化水素類、例えばトルエン、そしてハ
ロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンである。また、特定の希釈剤の添加な
しに作業することも可能である。次に、式（Ｉ）のアシル化剤の過剰量を使用す
ることが得策である。
【００１９】 この方法は、（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｒ）−６−アシル
−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−１，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｓ）−
６−アシル−ピロロピペリジンを含有する混合物（ＩＩ）を生成する。本発明に
よれば、この混合物は、最初に、例えば濾過により酵素を分離することによって
精製される。分離され、場合によっては洗浄された酵素は、シス−もしくはトラ
ンス−ピロロピペリジンのアシル化において、または他の目的のために、再び使
用することができる。
【００２０】 存在してもよい希釈剤および存在してもよい過剰のアシル化剤は、必要ならば
減圧下で、蒸発によって除去することができる。
【００２１】 酵素および場合によっては希釈剤および過剰のアシル化剤の除去の後に残留し
ている反応混合物は、次いで酸水溶液で処理される。この目的のための適当な酸
は、例えば、濃度２〜５０重量％の硫酸、塩酸、リン酸もしくは酢酸水溶液であ
る。酸水溶液の量は、例えば、酸添加後のｐＨが４以下、好ましくは２以下であ
るように計量できる。
【００２２】 酸水溶液による処理は、例えば、温度０〜９０℃、好ましくは１０〜５０℃に
おいて実施できる。
【００２３】 酸水溶液による処理の後に存在している混合物の抽出では、水と混和しないか
、わずかしか混和しない不活性有機溶媒を使用することが可能である。例は、塩
素化炭化水素類、芳香族炭化水素類およびエーテル類である。
【００２４】 好適には、トルエン、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、塩化メチレンおよびクロ
ロホルムである。抽出は、例えば１０〜５０℃において実施できる。
【００２５】 次いで、抽出液は、製造された（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリ
ジンまたは（Ｓ，Ｒ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジンを含有する。例え
ば、必要ならば減圧下で、蒸発によって抽出溶媒を除去することによって、それ
を単離することが可能である。
【００２６】 次いで、抽出残液をアルカリ性にする。この目的では、例えば、アルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、水酸化カルシウムも
しくはアンモニアを、それ自体または水溶液もしくは懸濁液において使用するこ
とができる。好適には、濃度２０〜５０重量％の水酸化ナトリウムおよびカリウ
ム水溶液である。アルカリ性にする薬剤量は、例えば、その添加後にｐＨが７．
５以上、好ましくは９以上であるように計量できる。
【００２７】 次いで、存在するアルカリ性混合液が同様にして抽出される。この目的のため
の適当な有機溶媒および温度は、前記のとおりである。次いで、抽出液は、製造
された（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（Ｒ，Ｓ）−６−アシ
ル−ピロロピペリジンを含有する。例えば、必要ならば減圧下で、蒸発によって
抽出溶媒を除去することによって、それを単離することが可能である。
【００２８】 この方法において、シス−もしくはトランス−ピロロピペリジンを、その光学
鏡像体に分離し、そして１，６−ジアシル誘導体の形態で（Ｓ，Ｓ）−もしくは
（Ｓ，Ｒ）−異性体、そして６−アシル誘導体の形態で（Ｒ，Ｒ）−もしくは（
Ｒ，Ｓ）−異性体を得ることが可能である。これらのアシル誘導体から、所望な
らば、それ自体既知の方法（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ［ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ４３
２］）によりアシル基を切り離すことによって、遊離形態でのそれぞれのピロロ
ピペリジンを得ることができる。
【００２９】 本発明によるラセミ化合物分割を使用すれば、光学鏡像体は、一般に、少なく
とも９０％ｅｅの光学的収率において、そして少なくとも２５％の化学的収率に
おいて得られる。光学的収率は、しばしば９５％ｅｅを、そして化学的収率は３
５％を超えている。
【００３０】 本発明によるラセミ化合物分割は、それが、両鏡像異性体を１段階で製造し、
そして有利な費用で得ることができるアシル化剤を使用して実施できるという付
加的な利点をもつ。
【００３１】 さらに、本発明は、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペ
リジンを含有する混合物に関する（また、そのような混合物は、混合物（Ｉ）と
して先に言及されている）。アシル基は、例えば、Ｃ1−Ｃ12−アルキル基をも つものであってもよい。それは、好ましくはＣ1−Ｃ4−アルキル基、特にメチル
基である。好適な混合物は、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−６−アセチルピロ
ロピペリジンを含有する混合物である。
【００３２】 本発明による混合物（Ｉ）は、原則として、混合物（ＩＩ）の製造について先
に記述されたように製造することができるが、アシル化反応ではより短い反応時
間が観察されるという差異をもつ。混合物（Ｉ）の製造のための反応時間は、例
えば、１０分〜２０時間、好ましくは０．５〜１０時間であってもよい。
【００３３】 また、本発明は、（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジンそれ自体
に関する。アシル基は、例えば、Ｃ1−Ｃ12−アルキル基をもつものであっても よい。それは、好ましくはＣ1−Ｃ4−アルキル基、特にメチル基である。このタ
イプの好適なジアシル−ピロロピペリジンは、（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアセチル
−ピロロピペリジンである。
【００３４】 最後にまた、本発明は、（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンおよび（
Ｒ，Ｒ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジンに関する。
【００３５】
【実施例】
鏡像体過剰は、シクロデキストリン・カラムでのＧＣによって測定され、そし
て立体配置は、基準合成ピロロピペリジンとの比較によって決定された。
【００３６】 例１ ラセミ化合物シス−ピロロピペリジン１０ｇを、酢酸エチル２５０ｍｌに溶解
し、そしてＮｏｖｏｃｙｍ（商標）４３５ ６０ｇを添加した。次いで、混合液
を、１４時間４０℃においてゆっくりと撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケ
ーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機溶液を蒸発した。残渣を、濃度１０
重量％の塩酸水溶液１００ｍｌに溶解し、そしてクロロホルム４ｘ１００ｍｌで
抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、そして蒸発して、（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジ
アセチル−ピロロピペリジン６．４３ｇ（理論量の３８％、純度９５％超、ｍ．
ｐ．５８〜６０℃）を得た。水相を、濃度４５重量％の水酸化ナトリウム水溶液
を用いてアルカリ性（ｐＨ１０＜）にして、クロロホルム４ｘ１００ｍｌで抽出
した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして蒸発して、含
量９６．５重量％をもつ（Ｒ，Ｒ）−６−アセチルピロロピペリジン８．２ｇ（
＝理論量の６２％、ｍ．ｐ．８３．６〜８４．２℃）を得た。
【００３７】 例２ （Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアセチル−ピロロピペリジン１ｇを、濃塩酸水溶液１
０ｍｌに溶解し、そして２４時間還流した。次いで、混合液を、水酸化ナトリウ
ム水溶液を用いてアルカリ性にして、クロロホルム３ｘ２０ｍｌで抽出した。合
わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して、（Ｓ，Ｓ）−ピロ
ロピペリジン０．５５ｇ（＝理論量の９５％）を得た。ラセミ化は観察されなか
った。
【００３８】 例３ （Ｒ，Ｒ）−６−アセチル−ピロロピペリジン１ｇを、濃塩酸水溶液１０ｍｌ
に溶解し、そして２４時間還流した。次いで、混合液を、水酸化ナトリウム水溶
液を用いてアルカリ性にして、クロロホルム３ｘ２０ｍｌで抽出した。合わせた
有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発して、（Ｒ，Ｒ）−ピロロピペ
リジン０．７ｇ（＝理論量の９３％）を得た。ラセミ化は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B064 AE56 BC01 CA21 CB26 CC03 CD05 CD12 CD27 DA01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 HH01 HH09 JJ01 KK09 LL01 PP01 QQ07

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 シス−およびトランス−ピロロピペリジンのラセミ分割法で
    あって、（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）−
    および（Ｒ，Ｓ）−ピロロピペリジンを含有する混合物を、酵素的にモノアシル
    化して（Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（
    Ｓ，Ｒ）−および（Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンを含有する混合物
    （Ｉ）を生成し、この混合物（Ｉ）を酵素的にさらにアシル化して（Ｓ，Ｓ）−
    １，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（
    Ｓ，Ｒ）−１，６−ジアシル−および（Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジ
    ンを含有する混合物（ＩＩ）を生成し、酵素および場合によっては溶媒および過
    剰のアシル化剤を、混合物（ＩＩ）から分離し、そして残留物を酸水溶液で処理
    し、そして（Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジンまたは（Ｓ，Ｒ）
    −１，６−ジアシル−ピロロピペリジンを抽出によって分離し、そして抽出残液
    をアルカリ性にし、そして（Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジンまたは（
    Ｒ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリジンを、抽出によって分離することを特徴
    とする方法。
  2. 【請求項２】 使用されるアシル化剤が、式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立して水素もしくはＣ1−Ｃ12−アルキルで ある］の化合物であり、そして２種のアシル化反応が、１０〜９０℃においてワ
    ン・ポット反応として実施されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 使用される酵素が、天然の形態または固定化された形態の加
    水分解酵素であることを特徴とする、請求項１および２記載の方法。
  4. 【請求項４】 使用される酸水溶液が、酸添加後のｐＨが４以下であるよう
    な量における、濃度２〜５０重量％の硫酸、塩酸、リン酸もしくは酢酸水溶液で
    あることを特徴とする、請求項１〜３記載の方法。
  5. 【請求項５】 抽出残液が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、
    アルカリ金属炭酸水素塩、水酸化カルシウムもしくはアンモニアを用いてｐＨ７
    ．５以上までアルカリ性にされることを特徴とする、請求項１〜４記載の方法。
  6. 【請求項６】 （Ｒ，Ｒ）−および（Ｓ，Ｓ）−６−アシル−ピロロピペリ
    ジンを含有する混合物。
  7. 【請求項７】 （Ｓ，Ｓ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジン。
  8. 【請求項８】 （Ｒ，Ｒ）−６−アシル−ピロロピペリジン。
  9. 【請求項９】 （Ｒ，Ｒ）−１，６−ジアシル−ピロロピペリジン。
JP2000509862A 1997-08-14 1998-08-01 シス−およびトランス−ピロロピペリジンの生化学的ラセミ分割法 Pending JP2001514901A (ja)

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