DK172106B1 - Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa - Google Patents
Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa Download PDFInfo
- Publication number
- DK172106B1 DK172106B1 DK342489A DK342489A DK172106B1 DK 172106 B1 DK172106 B1 DK 172106B1 DK 342489 A DK342489 A DK 342489A DK 342489 A DK342489 A DK 342489A DK 172106 B1 DK172106 B1 DK 172106B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- formula
- dimethoxyphenyl
- propionitrile
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
- C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 172106 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt kemisk fremgangsmåde til fremstilling af anti-Parkinson-midlet levodopa (INN), der er en aminosyre, der også er til stede i naturen, kemisk kendt som L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihy-5 droxyphenyl)-propionsyre eller som 3-hydroxy-L-tyrosin og mellemprodukter til fremstilling heraf.
Levodopa, kemisk kendt som L-(-)-2-amino-3-(3,4-di-hydroxyphenyl)-propionsyre eller som 3,4-dihydroxyphenyl-L-alamin eller som 3-hydroxy-L-tyrosin, er en aminosyre af 10 naturlig oprindelse, der har været kendt længe for sin farmakologiske aktivitet i behandlingen af Parkinson's sygdom. Dens syntese er beskrevet i flere tidsskrifter, f.eks. Helv. Chem. Acta, 4, side 657, (1921), ud fra 3-nitro-L-tyrosin,
Chem. Pharm. Bull. 10, side 693, (1962) ud fra 3-(3,4-methy-15 lendioxyphenyl)-L-alanin og Ber. 105. side 1168, (1972), ud fra L-tyrosin.
Syntesen af levodopa på forskellige måder beskrives i flere patentskrifter. Asymmetrisk kemisk syntese, enzymatisk og fermentativ syntese og fremgangsmåder til optisk 20 spaltning af forstadier for selve levodopa beskrives. I US-PS nr. 4005127 beskrives en asymmetrisk kemisk syntese ved katalytisk, asymmetrisk hydrogenering af en racemisk blanding af a-acetamido-4-hydroxy-3-alkoxy-kanelsyrer i nærværelse af en stereospecifik katalysator fremstillet af et koordi-25 nationskompleks mellem et ædelmetal og en optisk aktiv phos-phin eller arsin.
Fremgangsmåder på enzymatisk og fermentativ måde beskrives i DE-OS nr. 2102793, ved fermentering af L-tyrosin, i US-PS nr. 3838008, ved stereoselektiv hydrolyse af N-acyl-30 derivater med Escherichia coli-acylase, og i EP-OS nr. 0189938, ved reaktion mellem beskyttede 3,4-dihydroxyphenyl-pyrodruesyrer og glutamin- eller asparaginsyre i nærværelse af aminotransferase produceret af genetisk modificeret Escherichia coli.
35 Fremgangsmåder til optisk spaltning af forstadier
for levodopa, efterfulgt af hydrolyse, beskrives i BE-PS
DK 172106 B1 2 nr. 743496, spaltning af (+),(-)-N-acetyl-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-alamin med (+)-a-methylbenzylamin, i DE-OS nr. 1963991, spaltning af (+),(-)-N-benzoyl-3,4-dihydroxyphenyl-alanin med cinchonidin, i DE-OS nr. 2039253, spaltning af 5 (+),(-)-N-benzoyl-3,4-dimethoxyphenylalanin med D-(-)-threo- 1- m-nitrophenyl-2-amino-l,3-propandiol, og i US-PS nr. 4716246, selektiv krystallisation af (+),(-)-N-acetyl-3-(4-acetoxy-3-methoxyphenyl)-alanin.
Endelig beskriver US-PS nr. 3.336.679 fremstillingen 10 af et medikament, der ligner levodopa, dvs. L-(-)-2-amino- 2- methyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre, der kendes som methyldopa, fortrinsvis ved spaltning af det tilsvarende (+),(-) -acylaminonitril eller ved hjælp af (-)-campher sul fonsyre, efterfulgt af hydrolyse med en halogenidsyre. (-)-Cam- 15 phersulfonsyre er vanskelig at skaffe i større mængder.
Fremgangsmåden til syntese af levodopa, beskrevet i den foreliggende opfindelse, er hidtil ukendt og består i den optiske spaltning af (+),(-)-2-amino-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionitril med (+)-camphersulfonsyre og i den 20 efterfølgende hydrolyse og demethylering af (+)-2-aroino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril.
(+)»(-)-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril kendes fra IL-PS nr. 59048, men fremgangsmåden for dets syntese, beskrevet i den foreliggende opfindelse, er helt 25 anderledes. Desuden er både dets spaltning i de tilsvarende enantiomere og hydrolysen, efterfulgt af demethylering af den (+)-enantiomere til opnåelse af det ønskede slutprodukt , ukendte.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til syntese af L- (-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 1 angivne og går ud fra 3,4-dimethoxyphenylacetaldehyd roed formlen 35 K,C0_
H3 CO -(/ ^- CHj-CHO
5 DK 172106 B1 3 der behandles med et alkalimetalcyanid i nærværelse af ammo-niumchlorid og ammoniumhydroxid, for at give et racemisk aminonitril med formlen Η» CO _
Hj CO . —f V CHj-CH-CN (II) NH2 10 (+),(-) Nævnte racemiske aminonitril eller et salt deraf, 15 f.eks. hydrochloridet, underkastes optisk spaltning ved hjælp af (+)-camphersulfonsyre eller et alkali- eller jord-alkalimetalsalt eller et ammoniumsalt deraf, idet man opnår krystallisationen af diastereoisomersaltet, der udgøres af (+)-camphersulfonsyre og (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl) -20 propionitril roed formlen
Hj CO CH,-S0>H
Hj CO-^ \-CHi ~ CH- CN .
25 \-/ C (CHj >3 < I N ) NH? ( + ) ( + ) 30
Ved at behandle dette salt med formlen (III) i et alkalisk medium i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel opnås (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril med formlen 35 DK 172106 B1 4
HsCOn H, CO —i \~ CH2-CH-CN (IV) | 5 NH* ( + ) hvilket ved behandling med en vandig opløsning af saltsyre og efterfølgende indblæsning af gasformigt hydrogenchlorid 10 eller tilsætning af en koncentreret, vandig opløsning af saltsyre eller et alkalimetalchlorid eller ammoniumchlorid giver (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitrilhydro-chlorid med formlen 15 H3cct
Hj co \ y- CH2-CH-CN (V) NHj . HCl 20 ( + )
Forbindelserne med formlerne (III), (IV) og (V) er hidtil ukendte, og de udgør derfor et yderligere formål med den foreliggende opfindelse.
Hydrolysen og demethyleringen af forbindelserne med 25 formlerne (III), (IV) og (V) i et surt medium giver L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre eller 3-hydroxy-L-tyrosin med formlen 30 H° ' —ff V CHS-CH-C00H (VI) NHj L- C - ) 35 hvilket svarer til det produkt, der er kendt som levodopa.
Den sure hydrolyse af (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxy- DK 172106 B1 5 phenyl)-propionitril eller saltene deraf fører under milde temperatur- og tidsbetingelser til dannelsen af det tilsvarende amid med formlen
H, CO
Ha CO — ’y — C Ha -CH~C0NHj (VI I ) NHa . HC1 10 ( + ) som er hidtil ukendt og derfor udgør et yderligere formål med den foreliggende opfindelse.
Endvidere giver amidet med formlen (VII) det ønskede levodopa ved kogning i sure omgivelser, fortrinsvis i nær-15 værelse af en vandig halogenidsyre.
I overensstemmelse med et foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse omsættes et molækvivalent af 3,4-dimethoxyphenyl-acetaldehyd med formlen (I) med fra 1 til 3 molækvivalenter af et alkalimetalcyanid, fortrinsvis na-20 triumcyanid, og ammoniumchlorid i nærværelse af fra 3 til 10 molækvivalenter af ammoniumhydroxid i vandig opløsning, i nærværelse af et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, udvalgt blandt alkylhalogenider indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og de aromatiske carbonhydrider, 25 fortrinsvis methylenchlorid. Omsætningen finder sted ved en temperatur, der ligger mellem 30°C og 70°C, i en periode på mellem 1 og 8 timer. Det racemiske aminonitril kan isoleres fra reaktionsmediet både som base og som salt. Den racemiske aminonitril med formlen (II) eller et salt deraf under-30 kastes en spaltning ved hjælp af saltdannelse i vand eller i polære, organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf eller blandinger deraf med vand, med fra 0,5 til 2 molækvivalenter (+)-camphersulfonsyre eller et ammonium- eller alkalimetal- eller et jordalkalimetalsalt deraf. (+)-Campher-35 sulfonsyre og dens ammoniumsalt er foretrukne spaltningsmidler. Polære, organiske opløsningsmidler, der med fordel kan DK 172106 B1 6 anvendes, alene eller i indbyrdes sammenblanding eller med vand, er alkoholerne indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, alkylamiderne, acetonitril og dimethylsulfoxid, idet man foretrækker methylalkohol.
5 Når saltdannelsen gennemfores i vand, holdes tempera turen mellem ca. 35 og ca. 90*C, eventuelt under podning af den vandige opløsning med krystaller af (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril-(+)-camphersulfonat ved en temperatur på ca. 35eC. (+)-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl) -10 propionitril-(+)-camphersulfonat med formlen (III) krystalliserer ved afkøling til en temperatur på mellem 15 og 25*C, i en periode mellem 2 og 12 timer.
(+)-2-Amino-3-(3,4-dimethoxypheny1)-propionitril med formlen (IV) opnås ved behandling af en suspension af saltet 15 med formlen (III) i en blanding af vand og et med vand ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid eller et aliphatisk halogenid indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer, fortrinsvis methylenchlorid, med en koncentreret, vandig opløsning af ammoniumhydroxid indtil en 20 pH-værdi på mellem 5 og 7, fortrinsvis 6,5. Forbindelsen ekstraheres over i det organiske opløsningsmiddel, hvorfra den derefter genekstraheres ved hjælp af en fortyndet, vandig opløsning af saltsyre. (+)-2-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril-hydrochlorid med formlen (V) krystalliserer 25 ved tilsætning af gasformig hydrogenchlorid eller en 32%'s (vægt/vol.) vandig saltsyre eller et alkalimetal- eller ammoniurachlorid. Slutreaktionen med hydrolysen af aminonitri-let til aminosyre og fjernelsen af methoxygrupperne gennemføres ved behandling af (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl) -30 propionitril med formlen (IV) eller dets salte, dvs. (+)-camphersul fonatet med formlen (III) og hydrochloridet med formlen (V), ved hjælp af koncentrerede, vandige opløsninger af halogenidsyrer, udvalgt blandt hydrogenbromidsyre, saltsyre og blandinger deraf, ved en temperatur på mellem 40°C og 35 reaktionsblandingens kogepunkt, i en periode på mellem 2 og 12 timer. Reaktionsblandingen afkøles derefter til stue- DK 172106 B1 7 temperatur, eventuelt i nærværelse af en indifferent gasart, fortyndes derefter med vand og bringes op på pH-værdi 4,5 ved tilsætning af en vandig opløsning af ammoniumhydroxid eller et alkalimetalhydroxid. Reaktionsblandingen afkøles 5 derefter til en temperatur mellem 0*C og 10°C, og L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre med formlen (VI), svarende til det middel, der er internationalt kendt som levodopa, opsamles ved filtrering. Det opnåede produkt kan underkastes en yderligere rensning ved hjælp af syre.-base-10 behandling, affarvning på aktivt kul og filtrering på dica-lit.
Når omdannelsen til levodopa gennemføres på forbindelsen med formlen (IV) ((+)-camphersulfonat af (+)-aminoni-tril), foretrækkes det at bringe frigørelsen af aminonitri-15 let med formlen (III) op på pH-værdi 6,5 ved behandling med en koncentreret, vandig opløsning af ammoniumhydroxid forud for den sure hydrolyse for at genvinde spaltningsmidlet (+)-camphersulfonsyre.
Levodopa med formlen (VI) kan ligeledes opnås ved 20 hydrolyse og demethylering af amidet med formlen (VII), som opnås under opvarmning af nitrilet med formlen (IV) eller dets salte med en koncentreret, vandig opløsning af en halo-genidsyre, fortrinsvis saltsyre, til en temperatur, der ligger mellem 40 og 50*C, i en periode på mellem 30 minutter 25 og 2 timer. Det således opnåede amid med formlen VII hydrolyseres og demethyleres derefter ved behandling med en koncentreret, vandig opløsning af en halogenidsyre, fortrinsvis hydrogenbromidsyre, ved reaktionsblandingens kogetemperatur, i en periode på mellem 4 og 8 timer.
30 Det ønskede levodopa opnås i meget høje udbytter ved behandling af reaktionsblandingen på samme måde som for hydrolysen og demethyleringen af aminonitrilet med formlen (IV) .
Udbyttet forbliver meget højt, også efter syre-base-35 rensningsbehandlingen for at opnå et meget rent levodopa, i overensstemmelse med standarden ifølge den officielle far- DK 172106 B1 8 xnakopé.
Opfindelsen angår også anvendelse af forbindelserne ifølge krav 8, 9, 10 og 11 i syntesen af L-(-) -2-amino-3- (3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre.
5 De nedenfor beskrevne eksempler skal anses som en yderligere illustration af opfindelsen.
Eksempel 1 (+).f-l-2-Amino-3-i3.4-dimethoxvphenvl)-propionitril-hvdro-10 chlprid 63,24 g 3,4-dimethoxyphenylacetaldehyd opløst i 50 ml methylenchlorid sættes i løbet af ca. 30 minutter til en opløsning, der er fremstillet af 110 ml vand, 220 ml af en 27%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid, 15 20,9 g natriumcyanid og 35,5 g ammoniumchlorid, medens tempe raturen holdes på ca. 40*C. Reaktionsblandingen holdes mellem 45 og 50’C i to timer, og de to faser adskilles efter afkøling til 2 5* C. Den vandige fase ekstraheres to gange med 100 ml methylenchlorid og kasseres derefter, medens den organiske 20 fase, indeholdende nitrilet, ekstraheres med en blanding af 270 ml vand og 37 ml af en 37%·s (vægt/vol.) vandig saltsyre.
Den vandige opløsning, indeholdende aminonitrilhydrochlorid, omrøres i 12 timer, og på denne måde krystalliserer produktet. Suspensionen mættes derefter med gasformigt hydrogen-25 chlorid, omrøres i to timer ved stuetemperatur og i yderligere to timer ved 10“C, hvorefter den filtreres. Nitril-hydrochloridet tørres under vakuum og viser et smeltepunkt på 191°C med sønderdeling. Der opnås et produkt på 67 g med et udbytte på 78,6%.
30
Eksempel 2 ί+ϊ.(-)-2-Amino-3-(3.4-dimethoxyphenyl)-propionitril
En blanding af 24,3 g (+),(-)-2-amino-3-(3,4-dimeth-oxyphenyl)-propionitrilhydrochlorid, 100 ml vand og 10 ml 35 toluen bringes op på en pH-værdi på 6,5 ved tilsætning af en 27%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid DK 172106 B1 9 under omrøring, medens temperaturen sænkes til 0*C. Udfældningen frafiltreres, vaskes på filteret, først med koldt vand og derefter med petroleumsether, og tørres under vakuum, og der opnås 18,1 g produkt med et udbytte på 88%. Produk-5 tet har et smeltepunkt på 65-66*C.
Eksempel 3 -2-Amino-3-(3.4-dimethoxvphenvl)-propionitril-(+)-camphersulfonat 10 Man opløser 24,93 g ammoniumsalt af (+)-camphersulfon- syre og 24,28 g (+),(-)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril-hydrochlorid i 120 ml vand indeholdende 1 ml 32%'s (vægt/vol.) vandig saltsyre. Blandingen opvarmes til 35*C og podes med (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propio-15 nitril-(+)-camphersulfonat. Reaktionsblandingen holdes under omrøring en nat, medens temperaturen holdes på 25*C, hvorefter den filtreres, og det opnåede faststof vaskes med 15 ml ethylalkohol og tørres under vakuum ved 40*C. Der opnås 20 15,7 g produkt med [a]D = + 29,7° (c=l% i methylalkohol) 20 og smp. = 178*C med sønderdeling, i et udbytte på 76% beregnet i forhold til den (+)-isomere, der er til stede i den racemiske blanding af (+),(-)-nitril.
Eksempel 4 25 (+)-2-Amino-3-(3,4-dimethoxvphenvl)-propionitril- (+)-camphersulfonat
En blanding af 20,62 g (+),(-)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl )-propionitril og 37,5 g (+)-camphersulfonsyremono-hydrat i 150 ml vand opvarmes til en temperatur på ca. 70*C 30 for at færdiggøre opløsningen. Opløsningen afkøles derefter til 35°C og podes med (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril-(+)-camphersulfonat. Reaktionsblandingen holdes på 25*C i 3 timer, hvorefter den filtreres. Det opnåede faststof vaskes med 20 ml ethylalkohol og tørres i ovn under 20 35 vakuum ved ca. 40*C. 28,1 g produkt, der har [e]D = + 29,5* (c = 1% i methylalkohol), opnås i et udbytte på 78%, bereg- DK 172106 B1 10 net som 1 eksempel 3.
Eksempel 5 (+1-2-Amino-3-(3.4-dimethoxvphenvl)-propionitril-5 (+1 -camphersul fonat 10,3 g (+) , (-)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propio-nitril opløses i en opløsning indeholdende 13,75 g (+)-cam-phersulfonsyremonohydrat i 60 ml methylakohol, og krystallisationen podes ved tilsætning af (+)-2-amino-3-(3,4-di-10 methoxypheny1)-propionitril-(+)-camphersulfonat. Reaktionsblandingen holdes under omrøring i 2 timer ved stuetemperatur og får lov at henstå ved 20’C i 12 timer. Efter filtrering vaskes med lidt ethylalkohol og tørres. Der opnås 8,5 g 20 produkt, der har [a]D * +26,5°, i et udbytte på 77%, bereg-15 net som i eksempel 3. En prøve af produktet renses yderligere ved krystallisation fra methylalkohol, idet der opnås et rent produkt, der har [a]* = +29,5°.
Eksempel 6 20 (+)-2-Amino-3-i 3.4-dimethoxvphenvH-propionitril 43,85 g (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril-(+)-camphersul fonat suspenderes i en blanding af 100 ml vand og 100 ml methylenchlorid, og pH-værdien bringes op på 6,5 ved tilsætning af en koncentreret, vandig opløsning af 25 ammoniumhydroxid. Faserne adskilles, den vandige fase kasseres, medens den organiske fase gøres vandfri med vandfrit natriumsulfat, affarves med aktivt kul, filtreres på di-calit og derefter inddampes til tørhed under vakuum. Remanensen behandles med toluen, inddampes delvis under vakuum, 30 og efter afkøling frafiltreres faststoffet, vaskes på filteret med lidt toluen og petroleumsether og tørres under vakuum. Der opnås 18,3 g produkt med et udbytte på 88%. Produktet har smp. = 83-84’C og [a]p0 = + 17° (c = 1% i methylalkohol).
35 DK 172106 B1 11
Eksempel 7 L-(-1 -2-Aroino-3-(3.4-dihvdroxvphenvl)-propionsvre 100 g (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propioni-tril-(+)-camphersulfonat suspenderes i en blanding af 250 ml 5 vand og 100 ml methylenchlorid, og pH-v*rdien bringes op på 6,5 ved tilsætning af en 27%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres tre gange med 50 ml methylenchlorid, og den kasseres derefter. De organiske faser slås sammen og sættes 10 langsomt til 200 ml af en 48%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af hydrogenbromidsyre, medens temperaturen holdes på ca.
50*C, og methylenchloridet afdestilleres. Ved slutningen af tilsætningen holdes temperaturen på ca. 90*C i 3 timer, idet det resterende methylenchlorid afdestilleres, hvorefter 15 destillatet elimineres, indtil reaktionsblandingens kogetemperatur når op på 118*C. Reaktionsblandingen holdes på denne temperatur i 6 timer, hvorefter den afkøles til 20*C under nitrogenatmosfære, sættes til 150 ml vand og 1,5 g af farvende kul og filtreres på dicalit. Opløsningen bringes på pH-værdi 20 4,5 ved hjælp af en 27% (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid, idet temperaturen holdes på ca. 35*C i en halv time og derefter på ca. 10*C i en time. Den opnåede suspension filtreres, og faststoffet vaskes, først med vand og derefter med acetone, og derefter tørres det under vakuum.
20 25 Der opnås 38,8 g produkt, der har [a]D = -11,1* (c = 1 i IN vandig saltsyre), med et udbytte på 86%. 30 g af dette produkt renses ved opløsning i en blanding fremstillet af 150 ml vand og 16,8 ml 32%'s vandig opløsning af saltsyre. Opløsningen behandles med 1 g af farvende kul og filtre-30 res på dicalit. 1 g ascorbinsyre og 2 ml 27% (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid sættes derefter til opløsningen, som langsomt bringes op på pH-værdi 4,5 under nitrogenatmosfære ved tilsætning af en 27%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid, medens temperaturen 35 holdes på ca. 60*C. Efter afkøling til 5*C frafiltreres produktet, vaskes på filteret, først med koldt vand og der- DK 172106 B1 12 efter med acetone, og tørres ved 40°C under vakuum. Der opnås 27,8 g rent produkt, der har [a]^0 = -12,9' (c = 5,12% i IN vandig saltsyre). Rensningsudbyttet svarer til 92,7%, medens det samlede slutudbytte svarer til 79,7%.
5
Eksempel 8 f+)-2-Amino-(3.4-dimethoxvphenvl)-propionitrilhvdrochlorid 23 g (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril-(+)-camphersulfonat suspenderes i en blanding af 60 ml vand 10 og 60 ml methylenchlorid, og pH-værdien bringes op på 6,5 ved tilsætning af en koncentreret, vandig opløsning af ammoniumhydroxid. De to faser adskilles, den vandige fase eks-traheres med 30 ml methylenchlorid og kasseres derefter, medens de organiske faser slås sammen og vaskes med 20 ml 15 vand, hvorefter nitrilet ekstraheres ved hjælp af en blanding fremstillet af 40 ml vand og 6 ml 32%'s (vægt/vol.) vandig saltsyre. (+)-2-Amino-3-(3,4-dimethoxypheny1)-propionitril-hydrochlorid udfældes ved tilsætning af 40 ml 32%'s (vægt/-vol.) vandig saltsyre. Suspensionen afkøles til 4eC og fil-20 treres. Udfældningen vaskes på filteret med acetone og tørres under vakuum, idet der opnås 11 g produkt med et udbytte på 20 86%. Produktet har smp. = 183°C med sønderdeling og [ot]D = 11,9* (c = 1% i methylalkohol).
25 Eksempel 9 L- (-Ί-2-Amino-3-f 3.4-dihvdroxvphenvl)-propionsvre
En blanding af 9 g (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphe-nyl)-propionitrilhydrochlorid og 40 ml af en 48%'s (vægt/-vol.) vandig hydrogenbromidsyre opvarmes til kogepunktet i 30 6 timer, koncentreres derefter til et lille volumen ved inddampning under vakuum og får tilført 80 ml vand. Opløsningen affarves med aktivt kul og filtreres på dicalit, og pH-værdien bringes op på 4,5 ved tilsætning af en 27%'s (vægt/-vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid.
35 Ved afkøling til +3°C opnås et bundfald, der frafil- treres, vaskes på filteret, først med vand og derefter med DK 172106 Bl 13 acetone, og til sidst tørres under vakuum ved 40"C, idet der opnås 6 g produkt med et udbytte på 82%. Produktet har [a]D -12,7* (c = 5,12% i IN vandig saltsyre).
5 Eksempel 10 L-(-)-2-Amino-3-(3.4-dihvdroxyphenvl)-propionsvre
En blanding fremstillet af 10,3 g (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril og 56 ml 48%'s (v*gt/vol.) vandig hydrogenbromidsyre opvarmes til kogepunktet i 3 timer.
10 Reaktionsblandingen afkøles derefter under nitrogenatmosfxre, inddampes under vakuum til et lille volumen, fortyndes med 60 ml vand, affarves med 0,5 g trækul og filtreres på dica-lit. En 27%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid sættes til filtratet under nitrogenatmosfære indtil 15 pH-værdi 4,5. Suspensionen afkøles til 5*C og filtreres. Faststoffet vaskes på filteret med koldt vand og acetone, idet der efter tørring under vakuum opnås 9,2 g levodopa, der har [α]β = -12,6° (c = 1% i 5,12N saltsyre), i et udbytte på 93%.
20
Eksempel 11 (+)-2-Amino-3-(3.4-dimethoxvphenvH-propionamidhvdrochlorid I 100 ml af en 32%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af saltsyre suspenderes 24,3 g (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphen-25 yl)-propionitrilhydrochlorid, og reaktionsblandingen opvarmes til 45*C i ca. 1 time og afkøles derefter til 5eC. Suspensionen filtreres, faststoffet vaskes på filteret med 20 ml af en 32%·s (vægt/vol.) kold, vandig opløsning af saltsyre og acetone og tørres under vakuum. Der opnås 19,3 g pro-30 dukt, der har [a]^0 = +15,7* (c = 1% i methylalkohol) og smp. = 251-252*C med sønderdeling, i et udbytte på 74%.
Eksempel 12 L--2-Amino-3-(3.4-dihvdroxvphenvl1-propionsvre 35 En blanding af 26,1 g (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxy- phenyl)-propionamid-hydrochlorid og 45 ml af en 48%'s (vægt/- DK 172106 B1 14 vol.) vandig opløsning af hydrogenbromidsyre opvarmes til kogepunktet, idet opløsningsmidlet afdestilleres, indtil reaktionsblandingen når op på en kogetemperatur på 118"C. Reaktionsblandingen opvarmes til denne temperatur i yder-5 ligere 5 timer uden destillering. Reaktionsblandingen afkøles derefter til 60*C under nitrogenatmosfære, får tilsat 50 ml vand, og pH-værdien bringes op på 4,5 ved tilsætning af en 27%'s (vægt/vol.) vandig opløsning af ammoniumhydroxid. Suspensionen afkøles i 1 time til 10*C og filtreres derefter.
10 Faststoffet vaskes, først med koldt vand, derefter med acetone, og til sidst tørres det under vakuum, hvilket giver 19,3 g produkt, der har [a]p = -11,7* (c = 5,12% i IN saltsyre), i et udbytte på 97%.
Dette produkt renses ved syre-basebehandling som 15 beskrevet i eksempel 7, hvilket giver 17,4 g ren L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre, der har [a]D = -13* (c= 5,12% i IN vandig saltsyre), med et samlet slut- udbytte på 88%.
Claims (12)
1. Fremgangsmåde til syntese af L-(-)-2-amino-3-5 (3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre med formlen HQ_CHa -CH-C00H (VI) NHj 10 L- ( - ) kendetegnet ved, at den omfatter: a) omsætning af et molækvivalent 3,4-dimethoxyphenyl- 15 acetaldehyd med formlen H, CO CH”CH° u> 20 med fra 1 til 3 molækvivalenter af et alkalimetalcyanid og ammoniumchlorid i nærværelse af fra 3 til 10 molækvivalenter ammoniumhydroxid i vandig opløsning, i nærværelse af et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, udvalgt blandt 25 alkylhalogenider indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer og de aromatiske carbonhydrider, ved en temperatur, der ligger mellem 30“C og 70'C, i en periode på mellem 1 og 8 timer, for at give (+),(-)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propio-nitril med formlen 30 H,C0v H, CO- -// V- CHj-CH-CN (II) NHj (+),(-) 35 DK 172106 B1 b) spaltning af dette (+),(-)-aminonitril med formlen (II) eller et salt deraf, ved saltdannelse med fra 0,5 til 2 molækvivalenter (+)-camphersulfonsyre eller et ammonium-, alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt deraf, i vand eller 5 i polære, organiske opløsningsmidler eller i blandinger deraf eller i blandinger deraf med vand, eventuelt podning med ( + ) -2-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionitril-(+) -camphersul fonat, 10 c) behandling af det således opnåede (+)-2-amino-3-(3,4- dimethoxyphenyl) -propionitril-(+) -camphersulfonat med formlen Ha CO^ CH, -SOj.H H, CO · r~ CH,-CH-CN . (lin 15 \(σν3 ... ( + ) (+) med en koncentreret, vandig opløsning af ammoniumhydroxid op til pH-værdi 6,5 for at opnå (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxy-20 phenyl)-propionitril med formlen H, C0N_ H, CO - -ff y_ CH,-CH-CN (IV) NH, 25 ( + ) som ved behandling med vandig saltsyre giver (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitrilhydrochlorid med formlen H,C0._ 30 >~\ Hj CO -(f y-CH, -CH-CN (V) NH, . HC1 35 ( + ) DK 172106 B1 d) hydrolyse og demethylering af (+)-2-amino-3-(3,4-dime- thoxyphenyl)-propionitril med formlen (IV) eller dets salte med formlerne (III) og (V) ved behandling med koncentrerede, vandige opløsninger af halogenidsyrer eller blandinger 5 deraf ved temperaturer, der ligger mellem 40“C og kogepunktet for reaktionsblandingen, i et tidsrum, der ligger mellem 2 og 12 timer, for efter fortynding med vand, tilsætning af koncentreret, vandig opløsning af ammoniumhydroxid op til pH-værdi 4,5 og afkøling til en temperatur, der ligger mellem 10 0“C og 10“C, at opnå den ønskede L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydr- oxyphenyl)-propionsyre med formlen HQ — H0 -ft \—CH2 -CH-C00H (VI) NHs L- ( - )
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det med vand ikke-blandbare, organiske opløsningsmiddel er methylenchlorid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 25 net ved, at alkalimetalcyanidet er natriumcyanid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at spaltningsmidlerne er udvalgt blandt (+)-cam- phersulfonsyre og dens ammoniumsalt. 30
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at de polære, organiske opløsningsmidler er udvalgt blandt alkoholer indeholdende fra 1 til 4 carbon-atomer, alkylamider, acetonitril og dimethylsulfoxid. 35 DK 172106 B1
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at halogenidsyrerne er udvalgt blandt hydrogen-bromidsyre og saltsyre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at hydrolysen af (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionitril med formlen (IV) eller dets salte med formlerne (III) og (V) gennemføres med en koncentreret, vandig opløsning af en halogenidsyre ved en temperatur, der 10 ligger mellem 40 og 50°C, i et tidsrum, der ligger mellem 0,5 og 2 timer, for at give (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphe-nyl)-propionamid med formlen H3°°\
15 Hj CO _/ y_ CH,-CH-CONHs (VII) NH, . HC l ( + ) 20 som ved behandling med en koncentreret, vandig opløsning af en halogenidsyre ved reaktionsblandingens kogepunkt i et tidsrum, der ligger mellem 4 og 8 timer, giver L-(-)-2-amino- 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre med formlen (VI).
8. Produkt, kendetegnet ved, at det er ( + ) -2-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionitril-(+) -campher-sulfonat.
9. Produkt, kendetegnet ved, at det er 30 ( + ) -2-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionitrilhydrochlorid.
10. Produkt, kendetegnet ved, at det er (+)-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril.
11. Produkt, kendetegnet ved, at det er (+) -2-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -propionamidhydrochlorid. DK 172106 B1
12. Anvendelse af forbindelserne ifølge krav 8, 9, 10 og 11 i syntesen af L-(-)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2132288 | 1988-07-12 | ||
| IT8821322A IT1226902B (it) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Processo per la sintesi del levodopa |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK342489D0 DK342489D0 (da) | 1989-07-11 |
| DK342489A DK342489A (da) | 1990-01-13 |
| DK172106B1 true DK172106B1 (da) | 1997-10-27 |
Family
ID=11180092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK342489A DK172106B1 (da) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4962223A (da) |
| EP (1) | EP0357565B1 (da) |
| JP (1) | JP2507069B2 (da) |
| KR (1) | KR960004185B1 (da) |
| AR (1) | AR248267A1 (da) |
| AT (1) | ATE111439T1 (da) |
| AU (1) | AU615083B2 (da) |
| CA (1) | CA1338672C (da) |
| DD (1) | DD284674A5 (da) |
| DE (1) | DE68918207T2 (da) |
| DK (1) | DK172106B1 (da) |
| ES (1) | ES2063837T3 (da) |
| FI (1) | FI101534B1 (da) |
| HU (1) | HU203318B (da) |
| IE (1) | IE65956B1 (da) |
| IL (1) | IL90844A0 (da) |
| IT (1) | IT1226902B (da) |
| NO (1) | NO174293C (da) |
| NZ (1) | NZ229910A (da) |
| PL (1) | PL160103B1 (da) |
| PT (1) | PT91144B (da) |
| YU (1) | YU47907B (da) |
| ZA (1) | ZA895255B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5459145A (en) * | 1988-01-19 | 1995-10-17 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
| IT1226903B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
| US5395935A (en) * | 1992-05-08 | 1995-03-07 | Pfizer Inc. | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
| DE19502967A1 (de) * | 1995-01-31 | 1996-08-01 | Basf Ag | Verfahren zur Racemattrennung von 2-Aryl-2-omega-alkylaminoalkannitrilen |
| JP3634207B2 (ja) * | 1999-09-14 | 2005-03-30 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 光学活性なα−アミノニトリル並びにα−アミノ酸類の製造方法 |
| US20040002615A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Allen David Robert | Preparation of chiral amino-nitriles |
| AU2003282603A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-05-04 | Depomed Development Ltd | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO2004069146A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | L-dopa amide derivatives and uses thereof |
| EA017983B1 (ru) | 2006-02-17 | 2013-04-30 | Бедс Фарма Гмбх Беролина Инновейтив Ресёч Энд Девелопмент Сёвисиз | Дейтерированные производные катехоламина и лекарственные средства, содержащие указанные соединения |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| MX2016011837A (es) | 2014-03-13 | 2017-04-27 | Neuroderm Ltd | Composiciones de inhibidores de la dopa decarboxilasa. |
| BR112021005955A2 (pt) | 2018-09-28 | 2021-07-27 | Griffith University | agentes e métodos para modular atividade de patógeno |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA504449A (en) * | 1954-07-20 | C. Britton Edgar | Alpha-amino-beta-alkoxy-butyronitriles and method of making same | |
| BE638485A (da) * | 1962-10-11 | |||
| US3845076A (en) * | 1971-04-20 | 1974-10-29 | Sagami Chem Res | Method of preparing aldehydes |
| JPS4920305A (da) * | 1972-06-21 | 1974-02-22 | ||
| HU165026B (da) * | 1972-08-11 | 1974-06-28 | ||
| US4072698A (en) * | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
| YU93877A (en) * | 1977-04-08 | 1982-06-30 | Krka | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils |
| IL59048A (en) * | 1979-12-27 | 1984-01-31 | Plantex Ltd | Process for the preparation of alpha-amino-3-phenyl-propionitriles and novel benzylidene amino acetonitriles as intermediates therefor |
| DE3002543A1 (de) * | 1980-01-25 | 1981-07-30 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-tert.-butoxyphenylglycinnitril sowie verfahren zur herstellung von d-(-)- und l-(+)-4-hydroxyphenylglycin |
| JPS56115749A (en) * | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Sagami Chem Res Center | Dopa derivative |
| JPS61275253A (ja) * | 1985-05-30 | 1986-12-05 | Nippon Kayaku Co Ltd | ３−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２−メチルアラニンの製造法 |
| FR2614626B1 (fr) * | 1987-04-30 | 1989-07-21 | Ranoux Claude | Conteneur pour fecondation des ovocytes et replacement des embryons chez l'homme et l'animal |
-
1988
- 1988-07-12 IT IT8821322A patent/IT1226902B/it active
-
1989
- 1989-07-03 IL IL90844A patent/IL90844A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-07-03 US US07/375,131 patent/US4962223A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 ES ES89830316T patent/ES2063837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-07 AT AT89830316T patent/ATE111439T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-07 DE DE68918207T patent/DE68918207T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-07 EP EP89830316A patent/EP0357565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-11 ZA ZA895255A patent/ZA895255B/xx unknown
- 1989-07-11 DK DK342489A patent/DK172106B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 FI FI893368A patent/FI101534B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NZ NZ229910A patent/NZ229910A/en unknown
- 1989-07-11 PL PL89280528A patent/PL160103B1/pl unknown
- 1989-07-11 DD DD89330685A patent/DD284674A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 NO NO892861A patent/NO174293C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 AR AR89314355A patent/AR248267A1/es active
- 1989-07-11 HU HU893486A patent/HU203318B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-11 IE IE222789A patent/IE65956B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 CA CA000605420A patent/CA1338672C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 JP JP1180152A patent/JP2507069B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 AU AU38057/89A patent/AU615083B2/en not_active Ceased
- 1989-07-12 PT PT91144A patent/PT91144B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-12 YU YU139989A patent/YU47907B/sh unknown
- 1989-07-12 KR KR1019890009905A patent/KR960004185B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172106B1 (da) | Ny fremgangsmåde og mellemprodukter og anvendelse heraf til syntese af levodopa | |
| RU2172315C1 (ru) | Способ получения рацемических или оптически активных метил(2-галогенофенил)(6,7-дигидро-4н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)ацетатов или их солей | |
| JP4279903B2 (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| US4319040A (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine | |
| EP0688760B1 (en) | Addition salts of acyl-amino acids and alpha-aryl-amines and process for the optical resolution of alpha-arylamines | |
| US9120722B1 (en) | Optically active valine complex and a method for producing the same | |
| HU220580B1 (hu) | Eljárás optikailag aktív 2-amino-omega-oxoalkánsav-származékok előállítására és a vegyületek | |
| DK172006B1 (da) | Fremgangsmåde til syntese af optisk aktive aminosyrer | |
| US5792869A (en) | Process for preparing optically active piperazine derivatives and Intermediates for preparation | |
| US4642205A (en) | Diastereomer salts of phenylalanine and N-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and N-acyl derivatives thereof | |
| JP3400105B2 (ja) | 光学活性スルホン酸誘導体およびその製法 | |
| IL144173A (en) | A method for making chiral amino acids | |
| JP3888402B2 (ja) | 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法 | |
| US4226803A (en) | Process for production of optically active bases | |
| JPS63139179A (ja) | Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法 | |
| JPH0259828B2 (da) | ||
| JP2823679B2 (ja) | 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法 | |
| JPS61501704A (ja) | 光学的活性フェニルアラニンおよびそれらのｎ−アシル誘導体並びにそれらの化合物の新規なジアステレオマ−塩の製造方法 | |
| FR2760452A1 (fr) | Procede d'obtention d'enantiomeres d'acides alpha-amines et sels diastereoisomeriques intermediaires | |
| EP0837843B1 (fr) | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique | |
| JPH023627A (ja) | 光学活性１−メチル−３−フェニルプロピルアミンの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |